نقدم هنا بروتوكولاً لتجميع المجموعات، والمواءمة المختبرية، وتطوير نموذج مجزأ (penalized model)، والتحقق من صحته، وبناء نظام تسجيل سريري للفرز المبكر للمخاطر المتعلقة بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد في حالات التهاب البنكرياس الحاد.
مقالة بحثية
بروتوكول قابل للتكرار لتسجيل درجات التخثر والكيمياء الحيوية عند الإدخال لمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد في التهاب البنكرياس الحاد
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
لا يزال التعرف المبكر على متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد في حالات التهاب البنكرياس الحاد أمراً صعباً، لأن تدهور وظائف الأعضاء قد يحدث قبل اكتمال تقييمات الشدة التقليدية. يصف هذا المقال بروتوكولاً قابلاً للتكرار لتطوير والتحقق من صحة وتطبيق درجة مركبة كيميائية حيوية وتخثرية عند التنويم، بناءً على الاختبارات المختبرية الروتينية التي يتم الحصول عليها خلال 24 h من دخول المستشفى. تم اختيار متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد كـنقطة نهاية أولية لأنها تعكس خللاً وظيفياً ذا عواقب سريرية يشمل أكثر من جهاز عضوي واحد، وتوجه بشكل مباشر كثافة المراقبة المبكرة، وتخطيط التصعيد العلاجي، وتوزيع موارد الرعاية الحرجة. يغطي البروتوكول تجميع مجموعة دراسية متعددة المراكز، وفحص الأهلية، والبت في نقطة النهاية، وتوحيد الوحدات المختبرية، ومعالجة البيانات المفقودة، ومقياس المتنبئ، وتطوير نموذج انحدار مُعاقب، والتحقق من الصحة باستخدام عينة مستقلة، وبناء الدرجة، والمقارنة المرجعية مع درجات الشدة المعتمدة، وتحليلات الحساسية. يتم الاحتفاظ بالمتغيرات المختبرية المستمرة أثناء تطوير النموذج لتقليل فقدان المعلومات، بينما تُستخدم الفئات القابلة للتفسير سريرياً فقط عند تحويل النموذج النهائي إلى درجة عملية تُطبق بجانب السرير. وتشمل نقاط التحقق الإجرائية تأكيد تجميع المجموعة الدراسية، وعتبات البيانات المفقودة، وقواعد المعالجة المسبقة المقفلة، ومخرجات اختيار النموذج، ومخرجات التحقق من الصحة، والتفسير النهائي للدرجة. وباستخدام سير العمل هذا، يمكن دمج المؤشرات الكيميائية الحيوية ومؤشرات التخثر التي تُقاس روتينياً في أداة مهيكلة لتقسيم المخاطر عند التنويم لمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد المرتبطة بالتهاب البنكرياس الحاد. تهدف هذه الدرجة إلى دعم المراقبة اللصيقة، والتقييم المختبري المتكرر، والتحضير لمسارات دعم الأعضاء، ولكن يجب أن تكون مكملة للحكم السريري أو أطر الشدة المعتمدة لا بديلة عنها.
المقدمة
يُعد التهاب البنكرياس الحاد حالة طوارئ هضمية شائعة، يتراوح مسارها السريري من التهاب خفيف محدود ذاتياً إلى مرض يتقدم بسرعة وتصاحبه اختلالات في وظائف الأعضاء. وعادةً ما يستند تقييم الشدة الحالي إلى تصنيف أتلانتا المعدل، الذي يحدد شدة المرض وفقاً للمضاعفات الموضعية، والمضاعفات الجهازية، ووجود فشل الأعضاء ومدته1. كما تُستخدم أنظمة تسجيل النقاط بجانب السرير خلال فترة الاستشفاء المبكرة لدعم تقييم المخاطر وقرارات تصعيد الرعاية. ويستخدم مؤشر السرير لشدة التهاب البنكرياس الحاد خمسة متغيرات تكون متاحة خلال أول 24 h، وقد تم تطويره لتقدير خطر الوفاة داخل المستشفى2. وتستمر الإرشادات السريرية الحديثة في التأكيد على التعرف المبكر على الحالات الشديدة، وإعادة التقييم المتكرر، والإنعاش المناسب بالسوائل، والتخطيط لدعم الأعضاء، وتصعيد الرعاية في الوقت المناسب3.
لا يزال التقييم المبكر للمخاطر صعباً في الممارسة الروتينية. فـالاستجابة الالتهابية في التهاب البنكرياس الحاد تتغير بسرعة، وتتطلب بعض أنظمة التقييم التقليدية قياسات متكررة، أو متغيرات فسيولوجية تتطور بعد الدخول للمستشفى، أو نتائج تصويرية قد لا تكون متاحة عند أول مواجهة سريرية4. ونتيجة لذلك، قد يختلف تصنيف المخاطر باختلاف وقت أخذ العينات، وسير العمل المحلي، ومسار العلاج. ويمكن أن تؤدي هذه الشكوك إلى مراقبة مكثفة أو تدخلات غير ضرورية للمرضى منخفضي المخاطر، بينما قد يواجه المرضى الذين تتدهور حالتهم بسرعة تأخراً في تصعيد الرعاية الطبية. وقد أشارت مراجعة حديثة للتنبؤ بالشدة في حالات التهاب البنكرياس الحاد إلى أن أداء المقاييس السريرية والمؤشرات الحيوية الفردية يتفاوت عبر المجموعات السكانية للمرضى، وتوزيعات شدة المرض، ونوافذ التقييم5.
حاولت معظم دراسات التنبؤ الحديثة استخدام المتغيرات التي يتم جمعها خلال 24 ساعة من دخول المستشفى، وغالبًا ما يكون الهدف هو التنبؤ بالفشل العضوي المستمر أو التهاب البنكرياس الحاد الشديد. وعلى الرغم من الفائدة السريرية لهذا النهج، إلا أن العديد من النماذج المنشورة لا تزال محدودة بسبب التصميم المعتمد على مركز واحد، وعدم اكتمال التحقق من الصحة، وعدم كفاية التقارير حول طرق المعالجة المسبقة والتعامل مع البيانات المفقودة6. وتكتسب التقارير الشفافة أهمية خاصة في نماذج التنبؤ لأن معايير الأهلية، وتعاريف المتنبئات، وحجم العينة، وطرق التعامل مع البيانات المفقودة، وقرارات بناء النموذج، وإجراءات التحقق من الصحة تؤثر بشكل مباشر على إمكانية تكرار النتائج والتفسير السريري7. ولكي تكون الطريقة القائمة على بيانات الدخول قابلة للاستخدام عبر المؤسسات المختلفة، يجب أن تعتمد على الاختبارات المتاحة روتينيًا، وتحدد إجراءات تحويل الوحدات، وتوضح كيفية توحيد القيم المخبرية، وتحدد كيفية التعامل مع قيم المتنبئات غير المكتملة قبل ملاءمة النموذج.
ترتبط كل من الاضطرابات البيوكيميائية واضطرابات التخثر بالتدهور المبكر في حالات التهاب البنكرياس الحاد. وقد يحدث التنشيط الالتهابي، وإصابة البطانة الغشائية، وتركيز الدم، ونقص تروية الكلى، واضطراب الدورة الدموية الدقيقة في وقت مبكر، مما يساهم في حدوث خلل في وظائف الأعضاء. ويرتبط تنشيط التخثر ارتباطاً وثيقاً بالالتهاب، وقد وُصف اعتلال التخثر المرتبط بالتهاب البنكرياس الحاد كجزء من التطور نحو فشل الأعضاء المستمر والنتائج السلبية8. كما أُشير إلى أن D-dimer يعد مؤشراً عند الدخول يرتبط بفشل الأعضاء، والمضاعفات الموضعية، والدخول إلى وحدة العناية المركزة، والوفاة في حالات التهاب البنكرياس الحاد9. ومع ذلك، غالباً ما يتم تفسير مؤشرات التخثر بشكل منفصل بدلاً من دمجها مع المتغيرات البيوكيميائية الروتينية ضمن سير عمل مهيكل عند الدخول.
تم اختيار متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد كـنقطة نهاية أولية في هذا البروتوكول لأنها تمثل خللاً وظيفياً ذا أهمية سريرية يشمل أكثر من جهاز عضوي واحد. لا يزال الفشل العضوي المستمر محورياً في تصنيف شدة التهاب البنكرياس الحاد، إلا أن متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد تكون أقرب إلى التساؤل العملي عند التنويم: ما إذا كان المريض من المرجح أن يتطلب مراقبة أدق، أو إعادة تقييم مخبري متكررة، أو تحضيراً لدعم الأعضاء، أو موارد العناية المركزة. كما تسمح نقطة النهاية هذه بتقييم الإشارات البيوكيميائية وعوامل تخثر الدم فيما يتعلق بنمط أوسع من التدهور الجهازي بدلاً من نتيجة تعتمد على عضو واحد.
يصف مقال هذه الطريقة بروتوكولاً قابلاً للتكرار لتسجيل درجات التخثر الكيميائي الحيوي عند الدخول من أجل التقييم المبكر لمخاطر متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة في حالات التهاب البنكرياس الحاد. يستخدم البروتوكول متغيرات مخبرية روتينية تم الحصول عليها خلال 24 h من الدخول، ويعمل على توحيد وحدات القياس ومعالجة البيانات المفقودة، ويطبق تطوير نموذج جزائي، ويحول النموذج النهائي إلى درجة مركبة قابلة للتفسير سريرياً. لا يهدف هذا البروتوكول إلى استبدال التقدير السريري أو أطر تحديد الشدة المعتمدة، بل يهدف إلى توفير سير عمل شفاف وقابل للتكرار يساعد المؤسسات على تنظيم البيانات المخبرية عند الدخول وتحويلها إلى معلومات مخاطر قابلة للتنفيذ.
البروتوكول
تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة أخلاقيات البحوث الطبية الحيوية التي تشمل البشر في مستشفى الشعب الأول في جيشان، مستشفى جيشان التابع لجامعة جياكسينغ (رقم الموافقة: 2026 Research Approval No. 005؛ رقم القبول: LW2026004؛ تاريخ الموافقة: 13 يناير 2026). وقد تم الإعفاء من شرط الحصول على موافقة مستنيرة فردية لأن هذه الدراسة الاستعادية استخدمت بيانات سريرية مجهولة الهوية. وقبل التحليل، تمت إزالة المعرفات المباشرة، بما في ذلك الاسم، ورقم تعريف المستشفى، ورقم الهاتف، والعنوان، والرقم الوطني للتعريف. كما اتبع التعامل مع البيانات متطلبات حماية البيانات المؤسسية وإعلان هلسنكي10.
تصميم الدراسة وتجميع مجموعة دراسية متعددة المراكز
استخدمت هذه الدراسة الاسترجاعية القائمة على مجموعة دراسية متعددة المراكز بيانات الكيمياء الحيوية وتخثر الدم عند الدخول لبناء سير عمل تسجيل قابل للتكرار من أجل التصنيف المبكر للمخاطر في متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) في حالات التهاب البنكرياس الحاد (AP). عُرِف التهاب البنكرياس الحاد (AP) باستيفاء اثنين على الأقل من المعايير التالية: ألم بطني نموذجي، أو مستوى الأميليز أو الليباز في المصل بما لا يقل عن ثلاثة أضعاف الحد العلوي الطبيعي، أو نتائج تصوير متوافقة مع التهاب البنكرياس الحاد (AP). حُددت النافذة المرجعية بأنها أول 24 h بعد الدخول إلى المستشفى. وبالنسبة لكل مؤشر مخبري، استُخدمت القيمة المؤهلة الأبكر ضمن هذه النافذة. ولم تُستخدم القيم التي تم الحصول عليها بعد أول ظهور موثق لمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) في بناء المؤشرات.
تمت مراجعة حالات الدخول المتتالية إلى المستشفى بسبب التهاب البنكرياس الحاد (AP) من المراكز المشاركة في الفترة من 1 يناير 2023 إلى 20 ديسمبر 2025، وذلك باستخدام سجل فحص موحد، وقائمة مرجعية للأهلية، وقاموس بيانات، ونموذج تحكيم للنقاط النهائية. وقد سجل سجل الفحص إجمالي حالات الدخول التي تم فحصها، وحالات الدخول المكررة، والاستبعادات بسبب عدم تأكيد تشخيص AP، أو السن الذي يقل عن 18 سنة، أو التهاب البنكرياس المزمن، أو التهاب البنكرياس المرتبط بأورام خبيثة في البنكرياس، أو عدم موثوقية وقت الدخول، أو عدم توفر البيانات المختبرية لـ 24 h، أو سجلات النقاط النهائية غير المكتملة، والمجموعة التحليلية النهائية. استُخدم سجل الفحص المقفل لإنشاء الشكل 1. وتم التحقق من أعداد المرضى في الشكل 1 مقارنة بمجموعة البيانات التحليلية النهائية قبل البدء في التحليل.
بعد تحديد المجموعة التحليلية، تم توزيع المرضى على مجموعة تطوير ومجموعة تحقق مستقلة بنسبة 7:3. تم إجراء هذا التقسيم باستخدام إصدار R 4.3.2 وباستعمال حزمة caret إصدار 6.0-94، مع تثبيت البذرة العشوائية عند 20260420. وقد نُفذت عملية أخذ العينات الطبقية بناءً على حالة MODS والمركز. وفي حال اختلاف توزيع المراكز بنسبة تزيد عن 5 نقاط مئوية بين المجموعتين، تم استخدام طبقات مدمجة من المركز وحالة MODS. كما تم حفظ تخصيص المجموعات قبل ملاءمة النموذج ولم يتم تعديله بعد ذلك. وقد استُمدت قواعد المعالجة المسبقة، وإعدادات تعويض البيانات المفقودة، وضبط النموذج، وتقدير المعاملات، وبناء الدرجات، واختيار نقطة القطع حصرياً من مجموعة التطوير. أما مجموعة التحقق المستقلة فقد استُخدمت فقط لتقييم النموذج المعتمد.
معايير الأهلية وإجراءات التسجيل
كان المرضى المؤهلون من البالغين الذين تبلغ أعمارهم 18 عاماً أو أكثر والذين تم تأكيد إصابتهم بالتهاب البنكرياس الحاد (AP)، مع وجود وقت دخول مستشفى يمكن تتبعه، ولوحة مختبر كيميائية حيوية أو تخثر واحدة على الأقل خلال 24 h بعد الدخول، وسجلات كاملة داخل المستشفى للبت في النتائج النهائية. تم استبعاد المرضى إذا تعذر تأكيد الإصابة بـ AP، أو في حال وجود التهاب بنكرياس مزمن أو التهاب بنكرياس مرتبط بورم خبيث في البنكرياس، أو إذا تعذر إعادة بناء وقت أول دخول للمستشفى بشكل موثوق. كما استُبعدت حالات النقل عندما لم يكن وقت الدخول الأول، أو وقت أخذ العينات المخبرية الأول، أو حالة خلل وظائف الأعضاء المبكر قابلة للتتبع عبر المؤسسات. وبالنسبة لحالات الدخول المتكررة لنفس المريض خلال فترة الدراسة، تم الاحتفاظ فقط بأول دخول مؤهل للمستشفى. وتم تسجيل سبب استبعاد أساسي واحد لكل حالة مستبعدة.
النتائج والبت في نقطة النهاية
تمثلت النتيجة الأولية في حدوث متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) داخل المستشفى، والتي عُرِّفت بأنها قصور في وظائف نظامين أو أكثر من أنظمة الأعضاء أثناء فترة التنويم. تم تقييم خلل وظائف الأعضاء من خلال السجلات التنفسية، والقلبية الوعائية، والكلوية، والكبدية، وسجلات التخثر، والسجلات العصبية في السجل الطبي الإلكتروني. تم تطبيق معايير أنظمة الأعضاء المحددة مسبقاً ذاتها عبر جميع المراكز قبل تطوير النموذج، وتلخص المعايير التشغيلية المستخدمة للبت في نقطة النهاية في الجدول التكميلي 1.
قام مراجعان مدربان بتقييم كل سجل مجهول الهوية بشكل مستقل باستخدام ملاحظات الدخول، وملاحظات سير الحالة، وسجلات وحدة العناية المركزة، وسجلات الإجراءات، والتقارير المختبرية، وسجلات العلامات الحيوية، وملخصات الخروج. وقد سجل نموذج التحكيم رمز دراسة المريض، وجهاز الجسم المعني، والسجل المصدر، وتاريخ ووقت البدء، والقيمة المختبرية أو الفسيولوجية الداعمة، وقرار المراجع، وحالة التحكيم النهائية. وكان الاتفاق بين المراجعين يُعتمد كقرار نهائي، بينما تم حل نقاط الخلاف بواسطة مراجع ثالث أقدم. شملت النتائج الثانوية الدخول إلى وحدة العناية المركزة، والتهوية الميكانيكية الغازية أو غير الغازية، والعلاج التعويضي الكلوي، والوفيات داخل المستشفى، والنخر المصاب بالعدوى أو إجراءات التصريف، ومدة الإقامة في المستشفى. وقد حُسبت مدة الإقامة عن طريق طرح تاريخ الدخول من تاريخ الخروج مع إضافة يوم واحد.
المتنبئات المرشحة عند الإدخال
اقتصرت المتنبئات المرشحة على المتغيرات الروتينية المتاحة خلال 24 h من الإدخال. وبالنسبة للاختبارات المتكررة خلال نافذة الـ 24 h، تم الاحتفاظ بأول قيمة مؤهلة. شملت المتغيرات الكيميائية الحيوية عدد خلايا الدم البيضاء، والبروتين التفاعلي C، والبروكالسيتونين عند توفره، واللاكتات، والجلوكوز، والكالسيوم الكلي، ونيتروجين يوريا الدم، والكرياتينين، وناقلة أمين الألانين، والبيليروبين الكلي، والألبومين، ولاكتات ديهيدروجيناز. وشملت متغيرات التخثر عدد الصفائح الدموية، ووقت البروثرومبين، والنسبة المعيارية الدولية لوقت البروثرومبين، ووقت الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط، والفيبرينوجين، وD-dimer.
تم جمع المتغيرات السريرية الأساسية لوصف مزيج الحالات وحساب درجات القياس المرجعية. وشملت هذه المتغيرات العمر، والجنس، ومؤشر كتلة الجسم، والوقت المنقضي من بداية ظهور الأعراض حتى التنويم، ومسبب التهاب البنكرياس الحاد (AP etiology)، وحالة التدخين، والتاريخ المرضي لالتهاب البنكرياس، والأمراض المصاحبة، ومعدل ضربات القلب عند التنويم، ومتوسط الضغط الشرياني، وحالة متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، ودرجة مؤشر سريرية شدة التهاب البنكرياس الحاد (Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis score)، ودرجة تقييم الفسيولوجيا الحادة والصحة المزمنة الثانية (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score)، ودرجة تقييم فشل الأعضاء المتتابع (Sequential Organ Failure Assessment score). وعند توفر كل من وقت البروثرومبين والنسبة المعيارية الدولية لوقت البروثرومبين، استُخدمت النسبة المعيارية الدولية لوقت البروثرومبين في النمذجة، بينما تم الاحتفاظ بوقت البروثرومبين للتقارير الوصفية. تضمن ملف الاستخراج صفاً واحداً لكل حالة تنويم، واحتفظ برمز المركز، ورمز دراسة المريض، ووقت التنويم، ووقت أخذ العينة، والقيمة الخام، والوحدة الخام، والقيمة الموحدة، والوحدة الموحدة، وجدول المصدر، وعلامة البيانات المفقودة.
التوحيد المختبري عبر المراكز
تم تحويل جميع المتغيرات المختبرية إلى وحدات مستهدفة محددة مسبقاً قبل التحليل: عدد خلايا الدم البيضاء وعدد الصفائح الدموية، 109/L؛ والبروتين التفاعلي C، mg/L؛ والبروكالسيتونين، ng/mL؛ واللاكتات، والجلوكوز، والكالسيوم الكلي، ونيتروجين يوريا الدم، mmol/L؛ والكرياتينين والبيليروبين الكلي، µmol/L؛ وناقلة أمين الألانين ونزع هيدروجيناز اللاكتات، U/L؛ والألبومين والفيبرينوجين، g/L؛ ووقت البروثرومبين ووقت الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط، بالثواني؛ والنسبة المعيارية الدولية لوقت البروثرومبين، نسبة بلا وحدة؛ والـ D-dimer، mg/L من وحدات مكافئة للفيبرينوجين. أما قيم الـ D-dimer التي تم الإبلاغ عنها بوحدات µg/mL مكافئة للفيبرينوجين، فقد حُوّلت إلى mg/L من وحدات مكافئة للفيبرينوجين باستخدام تحويل عددي بنسبة 1:1. وقُوم بتحويل قيم الـ D-dimer المبلغ عنها كـ "وحدات D-dimer" فقط عندما وفر المختبر المحلي عامل تحويل معتمد. أما القيم التي تفتقر إلى عامل تحويل معتمد فقد عوملت كقيم مفقودة لأغراض النمذجة.
تمت مراجعة وحدات التقارير، والنطاقات المرجعية، وسجلات المقايسة، وملاحظات المحلل في كل مركز قبل التجميع. واحتفظ ملف التوحيد بالوحدة الأصلية، والوحدة المستهدفة، وقاعدة التحويل، والمراجع المسؤول عن التحقق من التحويل. لم يتم تطبيع القيم المخبرية وفقاً للنطاقات المرجعية الخاصة بكل مركز في التحليل الأولي لأن الدرجة كانت تهدف إلى استخدام القيم السريرية المطلقة. كما تم الاحتفاظ برمز المركز أثناء عملية التضمين وتحليل الحساسية. وتم تمييز القيم السالبة للاختبارات غير السالبة، والوحدات غير المتوافقة، والطوابع الزمنية خارج نافذة 24 h، والقيم غير المدعومة بسجلات المصدر. ولم يتم تصحيح القيمة إلا عندما أكد سجل المصدر وجود خطأ في النسخ أو في تحويل الوحدات؛ وخلاف ذلك، تم اعتبارها قيمة مفقودة.
المعالجة المسبقة للبيانات والتعامل مع البيانات المفقودة
تم تلخيص حالة الفقدان حسب المتغير، والمركز، وحالة MODS قبل ملاءمة النموذج. تم استبعاد المتغيرات التنبؤية المرشحة من تطوير النموذج إذا تجاوز الفقدان الإجمالي 30% أو إذا تجاوز الفقدان 50% في أي مركز واحد. كما تم استبعاد المرضى من مجموعة بيانات النمذجة إذا كانت أكثر من 40% من المتغيرات التنبؤية المرشحة مفقودة أو إذا تعذر الفصل في النتيجة الأولية.
تم إجراء عملية وينسور (winsorized) للمتنبئات المستمرة عند المئويين الأول والتاسع والتسعين المقدرين في مجموعة التطوير. وطُبقت نفس العتبات على مجموعة التحقق المستبعدة، ولم يتم إعادة تقدير العتبات في بيانات التحقق. أما المتغيرات التي تجاوز التواءها (skewness) قيمة 2 بعد عملية وينسور، فقد تم تحويلها باستخدام اللوغاريتم الطبيعي؛ حيث استُخدم log(x + 0.01) للمتغيرات التي قد تحتوي على القيمة صفر. كما تم تقييس المتنبئات المستمرة باستخدام المتوسط والانحراف المعياري لمجموعة التطوير، وطُبقت المعلمات نفسها على بيانات التحقق.
أُجري التعويض المتعدد باستخدام المعادلات المتسلسلة في برنامج R عبر حزمة mice الإصدار 3.16.0. تم إنشاء عشرين مجموعة بيانات معوضة بواقع 20 تكرارًا لكل مجموعة بيانات. استُخدمت طريقة مطابقة المتوسطات التنبؤية للمتغيرات المستمرة، والانحدار اللوجستي للمتغيرات الثنائية، والانحدار اللوجستي متعدد الفئات للمتغيرات الفئوية الاسمية. تضمن نموذج التعويض المتنبئات المرشحة، ورمز المركز، ومؤشر المجموعة، وحالة MODS لتطوير النموذج. لم تُستخدم نتائج التحقق لتعديل قواعد المعالجة المسبقة، أو أهلية المتغيرات، أو العتبات. جُمِعت تقديرات الانحدار باستخدام قواعد Rubin عند الإبلاغ عنها. حُسبت مقاييس التنبؤ ضمن كل مجموعة بيانات معوضة ولُخِّصت كتقديرات مجمعة أو متوسطة مع تحديد النطاقات. تم تحديد تحليلين للحساسية مسبقًا: تحليل الحالات الكاملة باستخدام المرضى الذين لا توجد لديهم بيانات مفقودة للمتنبئات في النموذج النهائي، وتحليل القيمة الأساسية باستخدام أسوأ قيمة مخبرية مؤهلة خلال 24 h بدلاً من القيمة الأولى.
التحليل الإحصائي وتطوير النموذج
تم تلخيص الخصائص الأساسية بشكل منفصل في مجموعتي التطوير والتحقق المستقلة. تم تقديم المتغيرات المستمرة في صورة المتوسط ± الانحراف المعياري أو الوسيط مع المدى الربيعي، والمتغيرات الفئوية في صورة n (%). كما تمت مقارنة متغيرات الكيمياء الحيوية وتخثر الدم عند الدخول بين المرضى المصابين بمتلازمة فشل الأعضاء المتعدد (MODS) وغير المصابين بها. استُخدم اختبار Student’s t-test أو اختبار Wilcoxon rank-sum للمتغيرات المستمرة، واختبار chi-square أو اختبار Fisher’s exact للمتغيرات الفئوية. كانت قيم P هذه وصفية ولم تُستخدم بمفردها لاختيار المتنبئات.
اقتصر تطوير النموذج على مجموعة التطوير. واستُخدم انحدار لوجستي مُقيد (Penalized logistic regression) كنموذج أساسي للحد من الإفراط في التخصيص (overfitting) في ظل وجود أعداد محدودة من الأحداث ومتنبئات مخبرية مترابطة. تم ضبط النموذج في برنامج R الإصدار 4.3.2 باستخدام حزمة glmnet الإصدار 4.1-8 مع توزيع ثنائي (binomial family)، ومتنبئات معيارية، وتقنية مشغل الاختيار والتقليص المطلق الأدنى (LASSO)، المحددة بالقيمة alpha = 1. استُخدم التحقق المتقاطع العشري (Ten-fold cross-validation) المكرر 10 مرات لضبط قيمة العقوبة (penalty tuning)، مع تثبيت البذرة العشوائية عند 20260420. واختير معامل العقوبة باستخدام قاعدة الخطأ المعياري الواحد. كما تم حفظ مسار المعاملات، وقيم خطأ التحقق المتقاطع، ومعامل العقوبة المختار، والمتنبئات التي تم الاحتفاظ بها. يظهر سير عمل التحليل في الشكل 2. والبرمجيات، والحزم الإحصائية، وأنظمة قواعد البيانات، والمنصات المخبرية المستخدمة في البروتوكول مدرجة في جدول المواد.
لم يُستخدم الانحدار اللوجستي غير المقيد كنموذج استدلالي أساسي بعد عملية الاختيار المقيد. وفي حال الإبلاغ عن نسب الأرجحية للتفسير السريري، فقد تم تصنيفها كتقديرات وصفية ما بعد الاختيار. كما قُدرت القدرة التمييزية باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل، مع حساب فواصل الثقة 95% باستخدام طريقة DeLong في حزمة pROC الإصدار 1.18.5. وتم تقييم المعايرة باستخدام تقاطع المعايرة، ومنحدر المعايرة، ودرجة Brier، ومخططات المعايرة. واستُخدمت إعادة أخذ العينات بطريقة Bootstrap مع 1,000 تكرار في مجموعة التطوير لتقدير الأداء المصحح للتفاؤل. ولم يتم الإبقاء على تحليل منحنى القرار في مجموعة التحليل المنقحة؛ وبناءً على ذلك، تم حذف الادعاءات المتعلقة بالمنفعة السريرية الصافية من المخطوطة.
اشتقاق الدرجات وتفسيرها
تم اشتقاق الدرجة المركبة الكيميائية الحيوية والتخثر القائمة على النقاط للقبول من معاملات النموذج المعاقب والمغلق. استُخدمت المتغيرات المستمرة أثناء ملاءمة النموذج، بينما أُدخلت العتبات المصنفة فقط بعد نهائية النموذج لدعم الحسابات بجانب السرير. تم اختيار العتبات وفقاً للنطاقات المرجعية السريرية المعتمدة، أو عتبات المختبر الشائعة لعدم الطبيعية، أو نقاط القطع القائمة على المعاملات والمحددة في مجموعة التطوير قبل التحقق من الصحة. لم يتم تحسين العتبات في مجموعة التحقق من الصحة.
تم تخصيص نقاط صحيحة وفقاً لاتجاه وحجم المعاملات المقيدة بالنسبة لبعضها البعض. وقد أشارت النقاط الأعلى إلى ملفات تعريف مختبرية أكثر سوءاً. وحُسب المجموع الكلي عن طريق جمع النقاط عبر المكونات المستبقاة. استُخدمت فئات المخاطر المحددة مسبقاً لغرض تقسيم المخاطر فقط، ولم تُستخدم لتعريف متلازمة فشل الأعضاء المتعدد (MODS). كان الهدف من النتيجة هو تحديد المرضى الذين قد يحتاجون إلى مراقبة أدق، أو تقييم مختبري متكرر، أو تحضير لمسارات دعم الأعضاء. ولم تُستخدم هذه النتيجة كقاعدة تشخيصية مستقلة، أو كمحفز لبدء مضادات التخثر، أو كبديل لإعادة التقييم السريري من قبل الطبيب.
التحقق من صحة مجموعة البيانات المستبعدة والمقارنة المرجعية
تم تطبيق قواعد المعالجة المسبقة المقفلة، وهيكل التعويض، وعتبات الوينسوريزيشن (winsorization)، ومعلمات التقييس، ومعاملات النموذج، وقواعد التسجيل، ونقاط القطع المحددة مسبقاً على مجموعة التحقق المستبعدة. ولم يتم إجراء أي فحص إضافي للتنبؤات، أو إعادة ملاءمة للنموذج، أو إعادة معايرة للمعاملات، أو تحسين للعتبات. وقد تم تلخيص أداء التحقق باستخدام التمييز، والمعايرة، ودرجة برير (Brier score)، والحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية، والقيمة التنبؤية السلبية.
تم حساب أدوات قياس الشدة المعتمدة من نفس نافذة الدخول عندما كانت البيانات متاحة، بما في ذلك مؤشر السرير لشدة التهاب البنكرياس الحاد، ودرجة تقييم الفيزيولوجيا الحادة والصحة المزمنة II، ودرجة تقييم فشل الأعضاء المتتابع، ودرجة رانسون، ودرجة التهاب البنكرياس الحاد غير الضار، ومعايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية. واستخدمت المقارنات نفس النقطة النهائية، ومجتمع التحليل، وإطار التحقق. كما أُجريت مقارنات مزدوجة للمساحة تحت المنحنى باستخدام اختبارات DeLong.
تم إنشاء جميع مخططات التحقق والمخططات الطبقية حسب الدرجة من مجموعة البيانات التحليلية المقفلة. وقد تم التحقق من حجم العينة في كل لوحة من لوحات الأشكال مقابل المجموعة التحليلية النهائية، أو مجموعة التطوير، أو مجموعة التحقق المستبعدة، أو طبقة الدرجة المحددة مسبقاً قبل إعداد الأشكال. ولم تُستخدم الطرق المرئية المصممة للبيانات الأوميكس عالية الأبعاد، أو بيانات التعداد البيئي، أو تحليل الوفرة التفاضلية للبيانات المختبرية السريرية الروتينية.
النتائج
خصائص المجموعة والمقارنة المرجعية
شملت المجموعة التحليلية النهائية ما مجموعه 300 مريض يعانون من التهاب البنكرياس الحاد. ووفقاً لتقسيم الاستبعاد الطبقي المحدد مسبقاً بنسبة 7:3، تم تخصيص 210 مرضى لمجموعة التطوير و90 مريضاً لمجموعة التحقق المستبعدة. كان لدى جميع المرضى المشمولين قياسات كيميائية حيوية وتخثر مؤهلة خلال 24 h من دخول المستشفى.
تظهر الخصائص الأساسية في الجدول 1. وكانت مجموعات التطوير والتحقق المستبعدة متشابهة من حيث العمر (54.0 years ± 16.4 years مقابل 55.3 years ± 15.2 years، P = 0.486)، وتوزيع الجنس (ذكر: 61.9% مقابل 61.1%، P = 0.898)، ومؤشر كتلة الجسم (25.0 [22.6–27.9] kg/m2 مقابل 24.7 [22.2–27.5] kg/m2، P = 0.293)، والوقت من ظهور الأعراض حتى التنويم (13.2 [7.1–22.6] h مقابل 12.8 [6.8–21.7] h، P = 0.612)، وسبب التهاب البنكرياس الحاد (P = 0.931). كما كانت الأمراض المصاحبة، والعلامات الحيوية عند التنويم، وحالة متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، ودرجة مؤشر السرير لشدة التهاب البنكرياس الحاد (BISP)، ودرجة تقييم فشل الأعضاء المتتابع (SOFA)، ومتغيرات الكيمياء الحيوية وتخثر الدم المذكورة عند التنويم متوازنة أيضاً بين المجموعتين. وأكدت هذه المقارنات أن تقسيم مجموعة التحقق المستبعدة لم يؤدِ إلى خلل أساسي ذو دلالة سريرية.
الملفات الكيميائية الحيوية وتخثر الدم عند الدخول حسب حالة MODS
من بين 300 مريض، أصيب 50 مريضاً بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) أثناء فترة الاستشفاء، بينما لم يصب بها 250 مريضاً. تم تلخيص الملفات الكيميائية الحيوية وتخثر الدم عند الدخول حسب حالة MODS في الجدول 2. وبالمقارنة مع المرضى الذين لم يصابوا بـ MODS، أظهر المرضى الذين أصيبوا بـ MODS ارتفاعاً في عدد خلايا الدم البيضاء (14.4 × 109/L ± 5.2 × 109/L مقابل 12.3 × 109/L ± 4.6 ×109/L، P = 0.008)، ونسبة العدلات إلى اللمفاويات (13.4 [9.1–21.3] مقابل 9.0 [5.9–14.2]، P < 0.001)، والبروتين التفاعلي C (138.6 [86.9–226.7] mg/L مقابل 61.4 [29.2–123.8] mg/L، P < 0.001)، والبروكالسيتونين (1.25 [0.56–3.28] ng/mL مقابل 0.43 [0.18–1.02] ng/mL، P < 0.001)، واللاكتات (2.7 [2.0–4.0] mmol/L مقابل 1.7 [1.2–2.4] mmol/L، P = 0.004)، والجلوكوز (11.2 [8.9–15.1] mmol/L مقابل 8.9 [7.3–11.4] mmol/L، P = 0.010).
أظهرت مجموعة MODS أيضاً انخفاضاً في مستويات الكالسيوم (1.96 mmol/L ± 0.21 mmol/L مقابل 2.06 mmol/L ± 0.17 mmol/L، P = 0.013) والألبومين (32.5 g/L ± 5.6 g/L مقابل 35.9 g/L ± 4.8 g/L، P < 0.001)، بالتزامن مع ارتفاع في نيتروجين يوريا الدم (9.4 [7.4–13.2] mmol/L مقابل 6.6 [5.1–8.9] mmol/L، P < 0.001)، والكرياتينين (108.9 [84.7–163.4] µmol/L مقابل 77.1 [62.4–97.6] µmol/L، P < 0.001)، والبيليروبين الكلي (22.1 [14.2–38.9] µmol/L مقابل 18.6 [12.3–31.7] µmol/L، P = 0.038)، ولاكتات ديهايدروجيناز (372.4 [289.8–512.3] U/L مقابل 254.6 [203.2–329.1] U/L، P < 0.001). كما ارتفع زمن البروثرومبين، والنسبة المعيارية الدولية لزمن البروثرومبين، وزمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط، وD-dimer في مجموعة MODS. ولم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين في تعداد الصفائح الدموية (P = 0.096) والفيبرينوجين (P = 0.268). كانت هذه المقارنات وصفية ولم تُستخدم بمفردها لاختيار المتنبئات.
أنماط النتائج المبكرة والاتجاهات المتعلقة بالدرجات
تظهر النتائج السريرية الخام وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد في الشكل 3. وقد شهد المرضى الذين أصيبوا بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد فترة إقامة في المستشفى أطول من أولئك الذين لم يصابوا بها (الشكل 3A). كما سجلوا معدلات أعلى في الدخول إلى وحدة العناية المركزة (الشكل 3B)، والتهوية الميكانيكية (الشكل 3C)، والعلاج التعويضي الكلوي (الشكل 3D)، والنخر المصاب بالعدوى أو إجراءات التصريف (الشكل 3E)، والوفيات داخل المستشفى (الشكل 3F). وقد تم استخراج جميع الأجزاء من المجموعة التحليلية المقيدة المكونة من 300 مريض.
تظهر النتائج السريرية الملحوظة عبر طبقات الدرجة المركبة القائمة على النقاط والمحددة مسبقاً في الشكل 4. وقد زاد معدل حدوث متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد بشكل تدريجي عبر مجموعات المخاطر المنخفضة، والمتوسطة، والعالية، والعالية جداً (الشكل 4A). ولوحظت زيادات مرتبة مماثلة في معدلات الدخول إلى وحدة العناية المركزة (الشكل 4B)، والوفيات داخل المستشفى (الشكل 4C)، والنخر المصاب بالعدوى أو إجراءات التصريف (الشكل 4D). كما زادت مدة الإقامة في المستشفى عبر طبقات الدرجات الأربع (الشكل 4E). وكانت التدرجات أكثر وضوحاً في معدل حدوث متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد والدخول إلى وحدة العناية المركزة. تم إنشاء جميع اللوحات من مجموعة البيانات التحليلية المغلقة باستخدام فئات الدرجات المحددة مسبقاً.
يظهر توزيع النتيجة المركبة القائمة على النقاط عبر فئات أتلانتا المنقحة للشدة في الشكل 5. وقد ازدادت قيم الوسيط للنتائج المركبة تدريجياً عبر حالات التهاب البنكرياس الحاد الخفيف، والشديد متوسطاً، والشديد، مما يشير إلى وجود تطابق بين نتيجة التخثر والكيمياء الحيوية عند التنويم وفئات الشدة السريرية المعتمدة. تم إنشاء الشكل 5 من نفس المجموعة التحليلية المحددة المكونة من 300 مريض. ولم يتم استخدام أي تصورات تحليلية مثل الترتيب، أو الوفرة التفاضلية، أو مخطط البركان، أو قيمة q، أو مسافة براي-كيرتس، أو تحليل الإحداثيات الرئيسية.
تطوير النموذج المُجزاء والمتنبئات المستبقاة
أُجري تطوير النموذج المُجزاء حصرياً في مجموعة التطوير. تظهر مسارات المعاملات للمتنبئات المرشحة عند الدخول في الشكل 6A، ويظهر منحنى التحقق المتقاطع المتكرر بمقدار 10 طيات والمستخدم لاختيار معامل الجزاء في الشكل 6B. عند معامل الجزاء الذي تم اختياره باستخدام قاعدة الخطأ المعياري الواحد، استبقى جزاء عامل التقلص والاختيار الأدنى (LASSO) تسع متنبئات عند الدخول: albumin، وblood urea nitrogen، وcreatinine، وcalcium، وlactate dehydrogenase، وprothrombin time–international normalized ratio، وD-dimer، وplatelet count، وglucose.
تظهر المتنبئات التي تم الاحتفاظ بها والتقديرات الوصفية بعد الاختيار في الجدول 3. وقد أُبلغت هذه التقديرات للمساعدة في التفسير السريري ولم يتم التعامل معها كاستدلال تأكيدي بعد الاختيار المُعاقَب. كان اتجاه الارتباط متسقاً سريرياً: حيث ارتبط انخفاض الألبومين، وارتفاع نيتروجين يوريا الدم، وارتفاع الكرياتينين، وانخفاض الكالسيوم، وارتفاع نزع هيدروجين اللاكتات، وارتفاع النسبة المعيارية الدولية لوقت البروثرومبين، وارتفاع D-dimer، وانخفاض عدد الصفائح الدموية، وارتفاع الجلوكوز بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS). وكانت التقديرات الوصفية بعد الاختيار كما يلي: للألبومين لكل انخفاض بمقدار 5 g/L، نسبة الأرجحية 1.29 (فاصل ثقة 95% 1.13–1.47)؛ لنيتروجين يوريا الدم لكل زيادة بمقدار 1 mmol/L، نسبة الأرجحية 1.12 (1.06–1.18)؛ للكرياتينين لكل زيادة بمقدار 10 µmol/L، نسبة الأرجحية 1.05 (1.02–1.09)؛ للكالسيوم لكل انخفاض بمقدار 0.1 mmol/L، نسبة الأرجحية 1.18 (1.07–1.30)؛ لنزع هيدروجين اللاكتات لكل زيادة بمقدار 100 U/L، نسبة الأرجحية 1.21 (1.07–1.37)؛ للنسبة المعيارية الدولية لوقت البروثرومبين لكل زيادة بمقدار 0.1، نسبة الأرجحية 1.14 (1.05–1.25)؛ لـ D-dimer لكل زيادة بمقدار 1.0 mg/L من وحدات مكافئ الفيبرينوجين، نسبة الأرجحية 1.09 (1.02–1.17)؛ لعدد الصفائح الدموية لكل انخفاض بمقدار 50 × 109/L، نسبة الأرجحية 1.16 (1.01–1.34)؛ وللجلوكوز لكل زيادة بمقدار 1 mmol/L، نسبة الأرجحية 1.05 (1.00–1.10).
إنشاء الدرجة المركبة القائمة على النقاط
توضح الجدول 4 القواعد المستخدمة لإنشاء الدرجة المركبة الكيميائية الحيوية-التخثرية للقبول القائمة على النقاط. وقد اشتقت هذه الدرجة من معاملات النموذج الجزائي المقفل، وتم تحويلها إلى فئات قابلة للتفسير سريرياً من أجل الحساب عند سرير المريض. تضمنت المكونات الأساسية للدرجة ثمانية متغيرات وهي: albumin و blood urea nitrogen و creatinine و calcium و lactate dehydrogenase و prothrombin time و international normalized ratio و D-dimer و platelet count. أما Glucose فقد تم الإبقاء عليه كـمعدِّل اختياري لأن مساهمته كانت أقل من مساهمة المتغيرات الكيميائية الحيوية والتخثرية الأساسية، رغم أن اتجاه ارتباطه بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد ظل متسقاً مع النموذج المقفل.
يظهر في الشكل 7 مخطط بياني (nomogram) يدمج جميع المتنبئات التسعة التي احتفظ بها النموذج الجزائي المقيد. يوفر هذا المخطط تقديراً فردياً لاحتمالية الإصابة بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد بناءً على قيم الألبومين عند الدخول، ونيتروجين يوريا الدم، والكرياتينين، والكالسيوم، ولاكتات ديهيدروجيناز، ووقت البروثرمبين-النسبة المعيارية الدولية، وD-dimer، وتعداد الصفائح الدموية، والجلوكوز. وقد أُدرج هذا المخطط كأداة مساعدة في التفسير، بينما ظل المجموع المركب القائم على النقاط هو الأداة العملية الأساسية بجانب السرير لأنه يمكن حسابه مباشرة من قياسات المختبر الروتينية المتاحة عند الدخول.
أداء النموذج والتحقق الداخلي
يوضح الجدول 5 أداء النموذج في مجموعتي التطوير والتحقق المستبعدة. حقق النموذج اللوجستي المعاقب باستخدام حد العقوبة مساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل قدرها 0.873 (فاصل ثقة 95% 0.820–0.926) في مجموعة التطوير و0.836 (0.751–0.921) في مجموعة التحقق المستبعدة. وكان مقياس برير (Brier score) هو 0.117 في مجموعة التطوير و0.139 في مجموعة التحقق المستبعدة. كما بلغت تقاطع وميل المعايرة 0.04 (−0.08–0.16) و0.97 (0.79–1.18) في مجموعة التطوير، و0.08 (−0.14–0.30) و0.91 (0.68–1.15) في مجموعة التحقق المستبعدة.
عند نقطة القطع المحددة مسبقاً للمخاطر المتوقعة البالغة 0.18، أظهر النموذج حساسية ونوعية بلغت 0.82 و0.77 في مجموعة التطوير، و0.75 و0.74 في مجموعة التحقق المستقلة. وكانت القيم التنبؤية الإيجابية والسلبية 0.39 و0.96 في مجموعة التطوير، و0.39 و0.93 في مجموعة التحقق المستقلة. وأظهرت الدرجة المركبة القائمة على النقاط تمييزاً أقل من النموذج الجزائي المقفل، ولكنها حافظت على أداء فحص مفيد، حيث بلغت قيم المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل 0.823 في مجموعة التطوير و0.783 في مجموعة التحقق المستقلة. وعند نقطة القطع المحددة مسبقاً بـ ≥8 نقاط، أظهرت الدرجة قيم تنبؤية سلبية بلغت 0.93 و0.91 في مجموعتي التطوير والتحقق المستقلة، على التوالي.
المقارنة المرجعية مع درجات الشدة المعتمدة
تظهر مقارنات المرجعية مقابل أدوات تحديد الشدة المعتمدة في الجدول 6. أظهر نموذج التخثر الكيميائي الحيوي عند الدخول المقفل قدرة تمييز أعلى من مقياس Ranson، ومقياس Harmless Acute Pancreatitis Score، ومعايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية في كلا المجموعتين. في مجموعة التطوير، لم يختلف النموذج بشكل ملحوظ عن مقياس Sequential Organ Failure Assessment وفقاً لاختبار DeLong (P = 0.12)، ولكنه أظهر قدرة تمييز أعلى من مقياس Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.03)، ومقياس Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.01)، ومقياس Ranson (P < 0.001)، ومقياس Harmless Acute Pancreatitis Score (P < 0.001)، ومعايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (P < 0.001). أما في مجموعة التحقق المستقلة، فلم تكن الاختلافات ذات دلالة إحصائية مقابل مقياس Sequential Organ Failure Assessment (P = 0.34)، أو مقياس Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (P = 0.08)، أو مقياس Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis (P = 0.05)، ولكنها ظلت ذات دلالة إحصائية مقابل مقياس Ranson (P = 0.02)، ومقياس Harmless Acute Pancreatitis Score (P = 0.01)، ومعايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (P = 0.02).
تصنيف المخاطر حسب نظام النقاط
تظهر نتائج تصنيف المخاطر في الجدول 7. تم تقسيم المرضى إلى مجموعات ذات درجات منخفضة (0–4 نقاط)، ومتوسطة (5–8 نقاط)، ومرتفعة (9–12 نقطة)، ومرتفعة جداً (≥13 نقطة). وقد ارتفع معدل حدوث متلازمة فشل الأعضاء المتعدد (MODS) من 3.5% (4/115) في مجموعة المخاطر المنخفضة إلى 8.9% (9/101)، و33.3% (20/60)، و70.8% (17/24) في مجموعات المخاطر المتوسطة والمرتفعة والمرتفعة جداً، على التوالي. كما زادت نسبة الدخول إلى وحدة العناية المركزة من 8.7% إلى 23.8% و60.0% و83.3% عبر المجموعات الأربع. وارتفعت نسبة الوفيات داخل المستشفى من 0.9% إلى 2.0% و10.0% و25.0%، كما زاد معدل حدوث النخر المصاب بالعدوى أو الحاجة إلى التصريف من 2.6% إلى 8.9% و23.3% و33.3%. وزاد متوسط مدة الإقامة من 7.6 (5.2–10.4) أيام في مجموعة المخاطر المنخفضة إلى 11.4 (8.0–16.5)، و18.6 (13.0–26.8)، و24.9 (17.5–37.2) يوماً في مجموعات المخاطر الأعلى.
تحليلات الحساسية
تم تلخيص تحليلات الحساسية في الجدول التكميلي 2. قيمت هذه التحليلات ما إذا كانت النتائج الرئيسية تعتمد على كيفية التعامل مع البيانات المفقودة أو تعيين القيمة الأساسية. في تحليل الحالات الكاملة، كانت المتنبئات التي تم الاحتفاظ بها واتجاه الارتباط متسقين مع التحليل الأساسي المعتمد على التعويض. تغيرت القدرة التمييزية بشكل طفيف فقط، حيث بلغت المساحات تحت منحنيات خصائص تشغيل المستقبل 0.861 في مجموعة التطوير و0.821 في مجموعة التحقق المستبعدة. وفي تحليل حساسية القيمة الأساسية باستخدام أسوأ قيمة مخبرية مؤهلة خلال أول 24 h بدلاً من القيمة الأولى، أظهر النموذج قيم مساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل بلغت 0.879 في مجموعة التطوير و0.829 في مجموعة التحقق المستبعدة. وظل معدل حدوث متلازمة خلل الأعضاء المتعدد (MODS) المصنف حسب الدرجة مرتباً عبر مجموعات المخاطر المنخفضة والمتوسطة والعالية والعالية جداً في كلا تحليلي الحساسية. تشير هذه النتائج إلى أن سير عمل التخثر الكيميائي الحيوي عند الدخول لم يتأثر بشكل جوهري ببدائل المعالجة المسبقة المحددة مسبقاً.
توفر البيانات:
تم إيداع مجموعة البيانات مجهولة الهوية المستخدمة لإعادة إنتاج التحليلات الرئيسية، إلى جانب قاموس البيانات، وجدول تحويل الوحدات، وبرامج التحليل، في مستودع Figshare تحت معرف البيانات الفريد https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32565768.v1. وقد تمت إزالة المعرفات المباشرة للمرضى قبل إيداع البيانات، وتم ترميز معرفات المراكز وفقاً لمتطلبات حماية البيانات المؤسسية. يحتوي المستودع على الملفات اللازمة لإعادة إنتاج وصف المجموعة، والمعالجة المسبقة للمؤشرات التنبؤية، وتطوير النموذج، وبناء الدرجات، والتحقق من صحة مجموعة البيانات المستبعدة، وتحليلات القياس المرجعي، وتحليلات الحساسية، والمخرجات على مستوى الأشكال الواردة في هذه المخطوطة.
الشكل 1: فحص المرضى وتوزيع المجموعات. يوضح المخطط الانسيابي حالات دخول مرضى التهاب البنكرياس الحاد المتتالية التي تم فحصها في المراكز المشاركة، وأسباب الاستبعاد، والمجموعة التحليلية النهائية، وتوزيعها الطبقي بنسبة 7:3 إلى مجموعات التطوير والتحقق المستقلة. ضمت مجموعة التطوير 210 مرضى، بينما ضمت مجموعة التحقق المستقلة 90 مريضاً. يشير MODS إلى متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: سير عمل تحليلي قابل للتكرار لتطوير درجة التخثر والبيوكيميائية عند التنويم. يلخص المخطط التوضيحي تجميع المجموعة، وفحص الأهلية، والبت في النقاط النهائية، واستخراج متغيرات التنويم، وتوحيد وحدات المختبر، ومعالجة البيانات المفقودة، والمعالجة المسبقة للمؤشرات، وتطوير النموذج الجزائي، وبناء الدرجة القائمة على النقاط، والتحقق من صحة مجموعة الاختبار المحجوزة. تم تحديد جميع قواعد المعالجة المسبقة، ومعاملات النموذج، وإجراءات بناء الدرجة، وتعاريف نقاط القطع في مجموعة التطوير قبل التقييم في مجموعة التحقق المحجوزة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 3: النتائج السريرية الخام وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. (أ) مدة الإقامة في المستشفى للمرضى الذين لا يعانون ومن يعانون من متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. (ب) معدلات الدخول إلى وحدة العناية المركزة وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. (ج) معدلات التهوية الميكانيكية وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. (د) معدلات العلاج التعويضي الكلوي وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. (هـ) معدلات النخر المصاب بالعدوى أو إجراءات التصريف وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. (و) معدلات الوفيات داخل المستشفى وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. تم إنشاء جميع اللوحات من المجموعة التحليلية المحددة المكونة من 300 مريض. يشير MODS إلى متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد؛ و ICU إلى وحدة العناية المركزة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 4: معدلات النتائج المرصودة عبر طبقات الدرجة المركبة القائمة على النقاط. (A) حدوث متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة عبر مجموعات المخاطر المنخفضة والمتوسطة والعالية والعالية جداً. (B) معدلات الدخول إلى وحدة العناية المركزة عبر طبقات الدرجات الأربع. (C) معدلات الوفيات داخل المستشفى عبر طبقات الدرجات الأربع. (D) معدلات التنخر المصاب بالعدوى أو إجراءات التصريف عبر طبقات الدرجات الأربع. (E) مدة الإقامة في المستشفى عبر طبقات الدرجات الأربع. تم إنشاء جميع اللوحات من مجموعة البيانات التحليلية المقفلة باستخدام فئات الدرجات المحددة مسبقاً: خطر منخفض (0–4 نقاط)، وخطر متوسط (5–8 نقاط)، وخطر عالٍ (9–12 نقطة)، وخطر عالٍ جداً (≥13 نقطة). يشير MODS إلى متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة؛ و ICU إلى وحدة العناية المركزة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 5: توزيع الدرجة المركبة القائمة على النقاط عبر فئات شدة تصنيف أتلانتا المراجع. يوضح الشكل توزيع الدرجات المركبة للمرضى الذين يعانون من التهاب البنكرياس الحاد بدرجات خفيفة، وشديدة متوسطة، وشديدة. انزاحت الدرجات المركبة تدريجياً نحو الأعلى عبر فئات الشدة الثلاث، مما يشير إلى وجود توافق بين درجة الكيمياء الحيوية والتخثر عند التنويم وتصنيف أتلانتا المراجع للشدة. تم إنشاء الشكل بناءً على مجموعة تحليلية ثابتة مكونة من 300 مريض. يشير AP إلى التهاب البنكرياس الحاد. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 6: تطوير النموذج المُقيد في مجموعة التطوير. (A) مسارات معاملات عامل تقليص واختيار الحد الأدنى المطلق (LASSO) للمؤشرات البيوكيميائية وتجلط الدم المرشحة عند القبول. (B) استُخدمت نتائج التحقق المتقاطع المكرر بمقدار 10 طيات لاختيار معامل الجزاء. طُبقت قاعدة الخطأ المعياري الواحد للحصول على نموذج مغلق مقتصد لبناء الدرجات والتحقق من مجموعة البيانات المستبعدة. يشير LASSO إلى عامل تقليص واختيار الحد الأدنى المطلق؛ وPT-INR إلى زمن البروثرومبين-النسبة الدولية المعيارية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 7مخطط بياني (Nomogram) قائم على نموذج تنبؤي مغلق لتقدير المخاطر الفردية. يتضمن المخطط البياني (النويموجرام) التنبؤات التسعة عند الدخول التي احتفظ بها النموذج الجزائي المقفل: الألبومين، ونيتروجين يوريا الدم، والكرياتينين، والكالسيوم، ولاكتات ديهيدروجينيز، ووقت البروثرومبين-النسبة المعيارية الدولية، وD-dimer، وتعداد الصفائح الدموية، والجلوكوز. ويساهم كل تنبؤ بنقاط تضاف إلى درجة كلية تقابل الاحتمالية المقدرة للإصابة بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. وقد أُدرج المخطط البياني كوسيلة مساعدة على التفسير، بينما ظلت الدرجة المركبة القائمة على النقاط هي الأداة العملية الأساسية بجانب السرير. يشير MODS إلى متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد؛ وPT-INR إلى وقت البروثرومبين-النسبة المعيارية الدولية؛ وFEU إلى وحدات مكافئة للفبرينوجين. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| المتغير | مجموعة التطوير n=210 | مجموعة التحقق المستبعدة n=90 | القيمة الاحتمالية (P value) |
| العمر، سنة | 54.0 ± 16.4 | 55.3 ± 15.2 | 0.486 |
| الجنس الذكري، n (%) | 130 (61.9) | 55 (61.1) | 0.898 |
| مؤشر كتلة الجسم، kg/m² | 25.0 (22.6–27.9) | 24.7 (22.2–27.5) | 0.293 |
| الوقت من ظهور الأعراض حتى التنويم، h | 13.2 (7.1–22.6) | 12.8 (6.8–21.7) | 0.612 |
| المسببات، n (%) | 0.931 | ||
| مرارية | 89 (42.4) | 38 (42.2) | |
| فرط ثلاثي غليسيريد الدم | 65 (31.0) | 29 (32.2) | |
| مرتبطة بالكحول | 19 (9.0) | 8 (8.9) | |
| مجهولة السبب | 25 (11.9) | 11 (12.2) | |
| أخرى | 12 (5.7) | 4 (4.4) | |
| التهاب البنكرياس السابق، n (%) | 31 (14.8) | 12 (13.3) | 0.742 |
| التاريخ التدخيني، n (%) | 58 (27.6) | 24 (26.7) | 0.868 |
| داء السكري، n (%) | 37 (17.6) | 17 (18.9) | 0.795 |
| ارتفاع ضغط الدم، n (%) | 62 (29.5) | 28 (31.1) | 0.784 |
| مرض الكلى المزمن، n (%) | 8 (3.8) | 4 (4.4) | 0.797 |
| معدل ضربات القلب عند الدخول، beats/min | 92.4 ± 15.8 | 93.1 ± 16.2 | 0.726 |
| متوسط الضغط الشرياني، mmHg | 88.6 ± 12.4 | 87.9 ± 11.8 | 0.65 |
| متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية، n (%) | 72 (34.3) | 30 (33.3) | 0.871 |
| درجة مؤشر شدة التهاب البنكرياس الحاد بجانب السرير (BISI) | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.842 |
| درجة تقييم فشل الأعضاء المتتابع (SOFA) | 1.0 (0.0–2.0) | 1.0 (0.0–2.0) | 0.796 |
| درجة تقييم الفسيولوجيا الحادة والصحة المزمنة II (APACHE II) | 7.0 (5.0–10.0) | 7.0 (5.0–10.0) | 0.884 |
| متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد، n (%) | 35 (16.7) | 15 (16.7) | 1 |
| عدد كرات الدم البيضاء، ×10⁹/L | 12.8 ± 4.7 | 12.9 ± 4.9 | 0.865 |
| البروتين التفاعلي C، mg/L | 70.6 (32.8–141.5) | 72.4 (35.1–145.9) | 0.778 |
| الغلوكوز، mmol/L | 9.1 (7.4–11.8) | 9.0 (7.2–11.6) | 0.691 |
| الكالسيوم الكلي، mmol/L | 2.05 ± 0.18 | 2.04 ± 0.19 | 0.672 |
| نيتروجين يوريا الدم، mmol/L | 6.9 (5.2–9.4) | 7.1 (5.3–9.6) | 0.584 |
| الكرياتينين، μmol/L | 80.2 (64.5–104.8) | 81.1 (65.1–106.2) | 0.731 |
| الألبومين، g/L | 35.2 ± 5.1 | 35.0 ± 5.0 | 0.754 |
| نزع هيدروجيناز اللاكتات، U/L | 270.8 (212.5–356.7) | 275.6 (216.2–361.4) | 0.637 |
| النسبة المعيارية الدولية لزمن البروثرومبين | 1.09 (1.02–1.18) | 1.10 (1.03–1.19) | 0.694 |
| D-dimer، mg/L من وحدات مكافئ الفيبرينوجين | 1.84 (0.92–3.82) | 1.91 (0.95–3.96) | 0.744 |
| عدد الصفائح الدموية، ×10⁹/L | 203.6 ± 68.4 | 201.8 ± 66.9 | 0.836 |
الجدول 1: الخصائص الأساسية للمرضى في مجموعتي التطوير والتحقق المستقلة. تتم مقارنة المتغيرات الديموغرافية والسريرية ودرجة الشدة والمتغيرات الكيميائية الحيوية وتجلط الدم الأساسية بين مجموعتي التطوير والتحقق المستقلة. تُعرض المتغيرات المستمرة كمتوسط ± انحراف معياري أو وسيط (المدى الربيعي)، والمتغيرات الفئوية كـ n (%). وتُستخدم قيم P للمقارنات الوصفية بين المجموعات.
| متغير | مجموعة غير المصابين بمتلازمة خلل الوظائف العضوي المتعدد (Non-MODS)، العدد = 250 | مجموعة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS)، العدد = 50 | القيمة الاحتمالية (P value) |
| تعداد خلايا الدم البيضاء، ×10⁹/لتر | 12.3 ± 4.6 | 14.4 ± 5.2 | 0.008 |
| نسبة العدلات إلى اللمفاويات | 9.0 (5.9–14.2) | 13.4 (9.1–21.3) | <0.001 |
| البروتين التفاعلي-C، مجم/لتر | 61.4 (29.2–123.8) | 138.6 (86.9–226.7) | <0.001 |
| بروكالسيتونين، نانوجرام/ملليلتر | 0.43 (0.18–1.02) | 1.25 (0.56–3.28) | <0.001 |
| اللاكتات، مليمول/لتر | 1.7 (1.2–2.4) | 2.7 (2.0–4.0) | 0.004 |
| الجلوكوز، ملليمول/لتر | 8.9 (7.3–11.4) | 11.2 (8.9–15.1) | 0.01 |
| إجمالي الكالسيوم، مليمول/لتر | 2.06 ± 0.17 | 1.96 ± 0.21 | 0.013 |
| نيتروجين يوريا الدم، ملليمول/لتر | 6.6 (5.1–8.9) | 9.4 (7.4–13.2) | <0.001 |
| الكرياتينين، μmol/L | 77.1 (62.4–97.6) | 108.9 (84.7–163.4) | <0.001 |
| ناقلة أمين الألانين، وحدة/لتر | 46.2 (25.6–93.8) | 58.7 (31.5–119.4) | 0.084 |
| إجمالي البيليروبين، μmol/L | 18.6 (12.3–31.7) | 22.1 (14.2–38.9) | 0.038 |
| ألبومين، جم/لتر | 35.9 ± 4.8 | 32.5 ± 5.6 | <0.001 |
| لاكتات ديهيدروجيناز، وحدة/لتر | 254.6 (203.2–329.1) | 372.4 (289.8–512.3) | <0.001 |
| تعداد الصفائح الدموية، ×10⁹/لتر | 207.4 ± 67.2 | 190.3 ± 72.5 | 0.096 |
| زمن البروثرومبين، ثانية | 12.7 (11.8–13.9) | 14.1 (12.9–15.7) | 0.002 |
| زمن البروثرمبين - النسبية المعيارية الدولية | 1.08 (1.02–1.16) | 1.22 (1.10–1.38) | 0.002 |
| زمن thromboplastin الجزئي المنشط، ثانية | 31.8 (28.4–36.5) | 36.9 (31.7–42.8) | 0.006 |
| فيبرينوجين، جم/لتر | 4.12 ± 1.18 | 4.31 ± 1.29 | 0.268 |
| دي-دايمر، ملجم/لتر من وحدات مكافئ الفيبرينوجين | 1.48 (0.78–3.16) | 4.62 (2.10–8.95) | <0.001 |
الجدول 2: الملفات الكيميائية الحيوية وتجلط الدم عند الدخول وفقاً لحالة متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. تمثل المؤشرات المختبرية أول قياس مؤهل تم الحصول عليه خلال 24 h من الدخول إلى المستشفى. يتم عرض المتغيرات المستمرة كمتوسط ± انحراف معياري أو وسيط (المدى الربيعي). تمثل قيم P مقارنات وصفية بين المرضى الذين أصيبوا بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد وأولئك الذين لم يصابوا بها. استُخدمت هذه المقارنات لتوصيف الاختلافات عند الدخول ولم تُستخدم بمفردها لاختيار المتنبئات.
| المتنبئ الذي تم الاحتفاظ به في النموذج المقفل | الاتجاه المرتبط بزيادة خطر الإصابة بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) | وحدة قياس مُقيسة للتفسير | نسبة الأرجحية الوصفية | فترة ثقة 95% | نمذجة الدور |
| ألبومين | قيمة أقل | مقابل كل انخفاض بمقدار 5 جم/لتر | 1.29 | 1.13–1.47 | مكون درجة الجوهر |
| نيتروجين يوريا الدم | قيمة أعلى | لكل زيادة قدرها 1 مليمول/لتر | 1.12 | 1.06–1.18 | مكون الدرجة الأساسية |
| الكرياتينين | قيمة أعلى | لكل 10 μmol/L زيادة | 1.05 | 1.02–1.09 | مكون الدرجة الأساسية |
| إجمالي الكالسيوم | قيمة أدنى | لكل انخفاض بمقدار 0.1 مللي مول/لتر | 1.18 | 1.07–1.30 | مكون درجة الجوهر |
| إنزيم نزع هيدروجين اللاكتات | قيمة أعلى | مقابل كل زيادة قدرها 100 وحدة/لتر | 1.21 | 1.07–1.37 | مكون درجة النواة |
| زمن البروثرومبين-النسبة المعيارية الدولية | قيمة أعلى | لكل زيادة قدرها 0.1 | 1.14 | 1.05–1.25 | مكون الدرجة الأساسية |
| دي-دايمر (D-dimer) | قيمة أعلى | مقابل كل زيادة بمقدار 1.0 مجم/لتر من وحدات مكافئ الفيبرينوجين | 1.09 | 1.02–1.17 | مكون الدرجة الأساسية |
| تعداد الصفائح الدموية | قيمة أقل | لكل انخفاض بمقدار 50 × 10⁹/لتر | 1.16 | 1.01–1.34 | مكون درجة النواة |
| جلوكوز | قيمة أعلى | مقابل كل زيادة بمقدار 1 مليمول/لتر | 1.05 | 1.00–1.10 | مُعدِّل اختياري |
الجدول 3: المتنبئات التي تم الاحتفاظ بها من النموذج الجزائي المقفل وتقديرات وصفية ما بعد الاختيار. يوضح الجدول المتنبئات التي تم الاحتفاظ بها بواسطة النموذج اللوجستي الجزائي القائم على عامل تقلص وانتقاء المطلق الأدنى (LASSO) المقفل، والتقديرات الوصفية ما بعد الاختيار للتفسير السريري. يتم عرض نسب الأرجحية للوحدات الموزونة المحددة. ولا تُعامل هذه التقديرات كاستدلالات تأكيدية بعد الاختيار الجزائي.
| مكون الدرجة | الفئة | النقاط المخصصة |
| ألبومين، جم/لتر | ≥38 | 0 |
| 34–37.9 | 1 | |
| 30–33.9 | 2 | |
| <30 | 3 | |
| نيتروجين يوريا الدم، مليمول/لتر | <6.5 | 0 |
| 6.5–8.9 | 1 | |
| 9.0–12.9 | 2 | |
| ≥13.0 | 3 | |
| الكرياتينين، μmol/L | <80 | 0 |
| 80–109 | 1 | |
| 110–169 | 2 | |
| ≥170 | 3 | |
| إجمالي الكالسيوم، مليمول/لتر | ≥2.10 | 0 |
| 2.00–2.09 | 1 | |
| 1.90–1.99 | 2 | |
| <1.90 | 3 | |
| نزع هيدروجين اللاكتات، وحدة/لتر | <250 | 0 |
| 250–349 | 1 | |
| 350–499 | 2 | |
| ≥500 | 3 | |
| زمن البروثورومبين-النسبة المعيارية الدولية | <1.10 | 0 |
| 1.10–1.19 | 1 | |
| 1.20–1.39 | 2 | |
| ≥1.40 | 3 | |
| D-dimer، مجم/لتر من وحدات مكافئ الفيبرينوجين | <1.0 | 0 |
| 1.0–2.9 | 1 | |
| 3.0–5.9 | 2 | |
| ≥6.0 | 3 | |
| عدد الصفائح الدموية، ×10⁹/لتر | ≥200 | 0 |
| 150–199 | 1 | |
| 100–149 | 2 | |
| <100 | 3 | |
| الجلوكوز، مليمول/لتر | <10.0 | 0 |
| ≥10.0 | 1 |
الجدول 4: بناء الدرجة المركبة البيوكيميائية-التخثرية عند الدخول.
تم اشتقاق الدرجة المركبة القائمة على النقاط من النموذج الجزائي المغلق، وتُرجمت إلى فئات سريرية قابلة للتفسير بجانب السرير. تم تعيين النقاط وفقاً لاتجاه والمساهمة النسبية للمتنبئات المتبقية. وتُحسب النقاط الإجمالية عن طريق جمع كافة مكونات الدرجة المتبقية. تم الإبقاء على الجلوكوز كمعدل اختياري لأن ارتباطه كان أضعف من مكونات التخثر والكيمياء الحيوية الأساسية، ولكنه ظل متسقاً من حيث الاتجاه مع زيادة المخاطر.
| الأداة | المجموعة | AUC | درجة براير (Brier score) | تقاطع المعايرة | منحدر المعايرة | نقطة القطع | الحساسية | النوعية | القيمة التنبؤية الإيجابية (PPV) | القيمة التنبؤية السلبية (NPV) |
| (95% CI) | (95% CI) | (95% CI) | ||||||||
| النموذج الجزائي المقفل | مجموعة التطوير | 0.873 (0.820–0.926) | 0.117 | 0.04 (−0.08 to 0.16) | 0.97 (0.79–1.18) | المخاطر المتوقعة ≥0.18 | 0.82 | 0.77 | 0.39 | 0.96 |
| النموذج الجزائي المقفل | مجموعة التحقق المستبعدة | 0.836 (0.751–0.921) | 0.139 | 0.08 (−0.14 to 0.30) | 0.91 (0.68–1.15) | المخاطر المتوقعة ≥0.18 | 0.75 | 0.74 | 0.39 | 0.93 |
| الدرجة المركبة القائمة على النقاط | مجموعة التطوير | 0.823 (0.758–0.888) | 0.132 | غير قابل للتطبيق | غير قابل للتطبيق | ≥8 نقاط | 0.76 | 0.72 | 0.35 | 0.93 |
| الدرجة المركبة القائمة على النقاط | مجموعة التحقق المستبعدة | 0.783 (0.684–0.882) | 0.151 | غير قابل للتطبيق | غير قابل للتطبيق | ≥8 نقاط | 0.7 | 0.69 | 0.31 | 0.91 |
الجدول 5: أداء النموذج الجزائي المقفل والدرجة المركبة القائمة على النقاط. يتم عرض التمييز والمعايرة والأداء القائم على العتبة لمجموعات التطوير والتحقق المستبقاة. ويُسجل التمييز كمساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل مع فاصل ثقة 95%. وتُلخص المعايرة بواسطة درجة برير، وتقاطع المعايرة، ومنحدر المعايرة. كما تُسجل مقاييس العتبة عند نقاط قطع محددة مسبقاً: المخاطر المتوقعة ≥0.18 للنموذج الجزائي المقفل، والدرجة ≥8 نقاط للدرجة المركبة القائمة على النقاط.
| أداة التنبؤ | تطوير المساحة تحت المنحنى (AUC) | قيمة P لاختبار DeLong مقابل النموذج المقفل | المساحة تحت المنحنى (AUC) للتحقق باستخدام طريقة الاستبعاد | قيمة P وفق اختبار DeLong مقابل النموذج المقفل |
| (95% فاصل ثقة) | (تطوير) | (فاصل ثقة 95%) | (التحقق من الصلاحية) | |
| نموذج كيميائي حيوي-تخثري مغلق | 0.873 (0.820–0.926) | المرجع | 0.836 (0.751–0.921) | المرجع |
| درجة تقييم فشل الأعضاء المتتابع | 0.842 (0.780–0.904) | 0.12 | 0.810 (0.712–0.908) | 0.34 |
| درجة تقييم الفيزيولوجيا الحادة والصحة المزمنة الثانية (APCHE II) | 0.812 (0.744–0.880) | 0.03 | 0.790 (0.682–0.898) | 0.08 |
| مقياس مؤشر سريرية الحالة لشدة التهاب البنكرياس الحاد | 0.795 (0.724–0.866) | 0.01 | 0.765 (0.648–0.882) | 0.05 |
| مقياس رانسون (Ranson score) | 0.742 (0.661–0.823) | <0.001 | 0.701 (0.577–0.825) | 0.02 |
| مقياس التهاب البنكرياس الحاد غير الضار | 0.701 (0.618–0.784) | <0.001 | 0.688 (0.560–0.816) | 0.01 |
| معايير متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية | 0.684 (0.598–0.770) | <0.001 | 0.672 (0.541–0.803) | 0.02 |
الجدول 6: مقارنة مرجعية مع أدوات تقييم الشدة المعتمدة. تتم مقارنة نموذج التخثر والكيمياء الحيوية عند الدخول المقفل مع أدوات تقييم شدة التهاب البنكرياس الحاد أو قصور الأعضاء المعتمدة والتي تم حسابها من نفس نافذة الدخول عندما كانت البيانات متاحة. يتم عرض قيم المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل مع فواصل ثقة 95% لمجموعات التطوير والتحقق المستقلة. وتقوم اختبارات DeLong المزدوجة بمقارنة كل أداة مرجعية مع نموذج التخثر والكيمياء الحيوية المقفل ضمن كل مجموعة.
| فئة المخاطر | نطاق الدرجات | المرضى، n | معدل حدوث متلازمة خلل الأعضاء المتعدد (MODS)، العدد (%) | عدد حالات الدخول إلى وحدة العناية المركزة، n | التهوية الميكانيكية، العدد (%) | العلاج التعويضي الكلوي، العدد (%) | الوفيات داخل المستشفى، العدد (%) | النخر المصاب بالعدوى أو التصريف، ن (%) | مدة الإقامة، بالأيام |
| (%) | |||||||||
| منخفض المخاطر | 0–4 | 115 | 4 (3.5) | 10 (8.7) | 3 (2.6) | 1 (0.9) | 1 (0.9) | 3 (2.6) | 7.6 (5.2–10.4) |
| خطر متوسط | 5–8 | 101 | 9 (8.9) | 24 (23.8) | 9 (8.9) | 4 (4.0) | 2 (2.0) | 9 (8.9) | 11.4 (8.0–16.5) |
| عالي المخاطر | 9–12 | 60 | 20 (33.3) | 36 (60.0) | 18 (30.0) | 10 (16.7) | 6 (10.0) | 14 (23.3) | 18.6 (13.0–26.8) |
| مخاطر عالية جداً | ≥13 | 24 | 17 (70.8) | 20 (83.3) | 13 (54.2) | 7 (29.2) | 6 (25.0) | 8 (33.3) | 24.9 (17.5–37.2) |
الجدول 7: تصنيف المخاطر بناءً على درجة مركبة قائمة على النقاط. يتم تصنيف المرضى إلى مجموعات ذات مخاطر منخفضة، ومتوسطة، وعالية، وعالية جداً بناءً على إجمالي نقاط الدرجة. تم تسجيل حدوث متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعددة والنتائج السريرية الرئيسية عبر طبقات الدرجات. تُعرض النتائج الفئوية في شكل n (%)، وتُعرض مدة الإقامة في شكل الوسيط (المدى الربيعي).
الجدول التكميلي 1: المعايير التشغيلية للفصل في نقطة النهاية لمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد. يحدد الجدول معايير أنظمة الأعضاء المحددة مسبقاً والمستخدمة للفصل في خلل الوظائف التنفسية، والقلبية الوعائية، والكلوية، والكبدية، والتخثر، والعصبية. تم تعيين نقطة النهاية النهائية عند حدوث خلل في وظائف نظامين أو أكثر من أنظمة الأعضاء أثناء فترة الاستشفاء. قام مراجعان مدربان بتقييم كل حالة بشكل مستقل، وتم حل الخلافات بواسطة مراجع ثالث أقدم.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الجدول التكميلي 2: تحليلات الحساسية للتعامل مع البيانات المفقودة وتعيين القيم المرجعية. يلخص الجدول التحليل الأساسي المعتمد على التعويض والتحليلات المحددة مسبقاً للحساسية، بما في ذلك تحليل الحالات المكتملة، وتعيين القيمة الأسوأ كقيمة مرجعية خلال أول 24 h، والتحقق من الأداء المعدل حسب المركز. وتُقيّم هذه التحليلات ما إذا كان تمييز النموذج، ودرجة برير (Brier score)، ونمط المتنبئات المحتفظ بها، وتدرجات المخاطر الطبقية حسب الدرجة قد تغيرت بشكل جوهري نتيجة لبدائل المعالجة المسبقة.يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.
المناقشة
قد تتطور متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) المرتبطة بالتهاب البنكرياس الحاد خلال فترة قصيرة بعد الدخول إلى المستشفى، لا سيما لدى المرضى الذين يعانون من التهاب جهازي مبكر، وإصابة بطانية، وضعف في تروية الأنسجة، وعدم استقرار في التمثيل الغذائي. وقد صُمم البروتوكول الحالي حول هذه النافذة الزمنية للدخول لأن أول 24 h غالباً ما تحدد ما إذا كان المريض سيبقى تحت الملاحظة الروتينية في الجناح أو يتطلب إعادة تقييم دقيقة، أو زيادة المراقبة، أو التحضير لمسارات دعم الأعضاء. وأظهرت النتائج أن المتغيرات البيوكيميائية وعوامل تخثر الدم المتاحة روتينياً، عند معالجتها من خلال سير عمل نمذجة مغلق وقابل للتكرار، يمكن تنظيمها في درجة قابلة للتفسير لتصنيف مخاطر الإصابة المبكرة بمتلازمة MODS في حالات التهاب البنكرياس الحاد11. ويتفق هذا النهج مع الواقع السريري المتمثل في أن المؤشرات الحيوية المنفردة أو تصنيفات الشدة المتأخرة قد لا تستوعب بشكل كامل نمط التدهور الجهازي المبكر الملاحظ في حالات التهاب البنكرياس الحاد عالية الخطورة12.
إن المبرر البيولوجي للجمع بين المتغيرات الكيميائية الحيوية ومتغيرات التخثر منطقي من الناحية السريرية. فالتهاب البنكرياس الحاد الشديد لا تحركه مسار واحد معزول؛ إذ قد يعزز الالتهاب الجهازي، وتنشيط البطانة الغشائية، وتسرب الشعيرات الدموية، ونقص تروية الكلى، وتنشيط التخثر، واضطراب الدورة الدموية الدقيقة بعضها البعض أثناء التدهور المبكر. وقد عكس التنبؤ الكيميائي الحيوي المتبقي هذه العملية متعددة المحاور. فقد يشير انخفاض الألبومين إلى التسرب الوعائي المرتبط بالالتهاب وانخفاض الاحتياطي الفسيولوجي، بينما يتوافق ارتفاع نيتروجين يوريا الدم والكرياتينين مع نقص حجم الدم، أو نقص تروية الكلى، أو إصابة الكلى المبكرة. وقد يعكس انخفاض الكالسيوم، وارتفاع نازع هيدروجين اللاكتات، وارتفاع الجلوكوز الإجهاد الأيضي، وإصابة الأنسجة، واضطراب التهابي جهازي أكثر شدة13. وأضافت تنبؤات التخثر إشارة تكميلية: فقد يشير طول زمن البروثرومبين-النسبة المعيارية الدولية، وارتفاع D-dimer، وانخفاض عدد الصفائح الدموية إلى تنشيط التخثر، ودوران الفيبرين، واستهلاك الصفائح الدموية، وضعف الدورة الدموية الدقيقة قبل ترسيخ خلل وظائف الأعضاء بشكل صريح14. وبناءً على ذلك، فإن الزيادة التدريجية في حدوث متلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) والنتائج الثانوية عبر طبقات الدرجات تشير إلى أن الدرجة قد رصدت نمطاً متماسكاً سريرياً من التدهور الجهازي المبكر بدلاً من مجرد تشوهات مخبرية معزولة.
تتمثل المساهمة المنهجية الرئيسية لهذه الدراسة في التأكيد على قابلية التكرار. فقد حدد البروتوكول المنقح نافذة الدخول، واستخدم القيمة المختبرية الأولى المؤهلة خلال 24 h، وطبق قواعد صريحة لتوحيد الوحدات، وحدد عتبات البيانات المفقودة، وقام بتوحيد المعالجة المسبقة، وقصر ضبط النموذج على مجموعة التطوير. وتؤثر هذه الخطوات بشكل مباشر على إمكانية تكرار النتيجة عبر المؤسسات المختلفة. فعلى سبيل المثال، تختلف تقارير D-dimer بين المختبرات، ولا يمكن افتراض وحدات مكافئة للفبرينوجين عندما تستخدم التقارير المحلية وحدات D-dimer دون وجود عامل تحويل معتمد. وبالمثل، قد تعكس القيم المختبرية المفقودة مسارات الاختبار المحلية بدلاً من الغياب العشوائي للبيانات15. وبناءً على ذلك، تعتبر عدة خطوات في البروتوكول بالغة الأهمية: يجب تطبيق قاعدة خط الأساس لمدة 24 h باستمرار، ويجب عدم استخدام القيم المختبرية بعد حدوث MODS لبناء المتنبئات، ويجب أن يتبع التحكيم في النقاط النهائية معايير محددة مسبقاً لأنظمة الأعضاء، كما يجب تحويل القيم المختبرية إلى وحدات مستهدفة مشتركة قبل التجميع، ويجب عدم استخدام مجموعة التحقق المستبعدة لاختيار الميزات، أو إعادة معايرة المعاملات، أو ضبط نقطة القطع16.
يمكن تعديل سير العمل ليتناسب مع مختلف الإعدادات المؤسسية، ولكن يجب أن تظل هذه التعديلات محددة مسبقاً. وإذا كانت هناك متغيرات مرشحة تعاني من فقدان مفرط في البيانات لأنها لا تُقاس بشكل روتيني عند الدخول، فيجب استبعادها من تطوير النموذج بدلاً من استكمال القيم المفقودة بما يتجاوز العتبة المقبولة. وفي حال تعذر توحيد وحدات D-dimer لتصبح وحدات مكافئة للفبرينوجين، يجب التعامل مع القيمة على أنها غير قابلة للتوحيد بدلاً من تحويلها باستخدام افتراض غير مدعوم. وإذا كانت المختبرات المحلية تستخدم منصات تحليل مختلفة، فقد تحتفظ التحليلات الأولية بالقيم السريرية المطلقة، بينما تتضمن تحليلات الحساسية رمز المركز أو منصة التحليل كعوامل ضبط. وإذا كان عدد حالات MODS أقل من المتوقع، فيجب أن تفضل استراتيجية النمذجة تقليصاً أقوى (stronger shrinkage)، أو عدداً أقل من المتنبئات المتبقية، أو هيكلاً أبسط للدرجات بدلاً من توسيع النموذج ليتناسب مع إشارات غير مستقرة17. كما يجب أن يشمل استكشاف الأخطاء وإصلاحها عملياً التحقق مما إذا كانت اختبارات التخثر تُطلب بشكل روتيني عند الدخول، وما إذا كانت توزيعات المتنبئات تختلف بشكل غير متوقع بين المراكز، وما إذا كانت عتبات التحقق قد أُعيد ضبطها عن غير قصد، وما إذا كانت كل لوحة من لوحات الأشكال تتطابق مع مجموعة البيانات التحليلية المقفلة18.
يجب تفسير هذه النتائج مع مراعاة عدة قيود. فقد اشتُقّت مجموعة التحقق المستثناة من نفس مجموعة البيانات الاسترجاعية متعددة المراكز، وبالتالي فهي تمثل تحققاً داخلياً مستثنى وليس تحققاً خارجياً مستقلاً. كما كان عدد الأحداث محدوداً، مما يزيد من خطر عدم استقرار الاحتفاظ بالتنبؤات حتى في ظل النمذجة الجزائية. وقد أُدرجت نسب الأرجحية الوصفية بعد الاختيار فقط لدعم التفسير السريري، ولا ينبغي التعامل معها كاستدلال تأكيدي. كما اعتمدت بعض مكونات نقطة النهاية على جودة التوثيق في السجلات الطبية الإلكترونية، وقد تكون الاختلافات غير المقاسة على مستوى المراكز في الممارسة السريرية قد أثرت على قرارات دعم الأعضاء. لم يتم الإبقاء على تحليل منحنى القرار في مجموعة التحليل المراجعة؛ ولذلك، لا تدعي المخطوطة وجود فائدة سريرية صافية عبر احتمالات العتبة19. كما لا ينبغي أن يحل هذا المقياس محل تقييمات الشدة المعتمدة، أو الفحص السريري المتكرر، أو التصوير عند الحاجة، أو التقدير السريري للطبيب. قد تدعم الدرجات المنخفضة المراقبة الروتينية وإعادة التقييم القياسية، ولكنها لا تستبعد التدهور اللاحق؛ بينما يجب تفسير الدرجات الأعلى كحوافز لمراقبة وثيقة، وتقييم مخبري متكرر، وتحضير مبكر لمسارات دعم الأعضاء، بدلاً من اعتبارها تفويضات علاجية ثابتة20.
بشكل عام، تقدم هذه الدراسة سير عمل قابلاً للتكرار لتقييم الدرجات البيوكيميائية والتخثرية عند الدخول من أجل التصنيف المبكر للمخاطر المتعلقة بمتلازمة خلل وظائف الأعضاء المتعدد (MODS) في حالات التهاب البنكرياس الحاد. أظهر النموذج الجزائي المقفل والدرجة القائمة على النقاط تمييزاً متسقاً وتدرجات مخاطر مرتبة في مجموعات التطوير والتحقق المستبعدة، بينما أشارت تحليلات الحساسية إلى أن النتائج الرئيسية لم تتأثر بشكل جوهري بدائل البيانات المفقودة المحددة مسبقاً أو بدائل القيم الأساسية. تكمن القيمة الرئيسية لهذا النهج في تنظيم بيانات المختبر المتاحة روتينياً عند الدخول وتحويلها إلى إشارة مخاطر مبكرة قابلة للتفسير قد تدعم عملية الفرز، وتعدل كثافة المراقبة، وتجهز مسارات دعم الأعضاء21. يجب أن تعطي الأعمال المستقبلية الأولوية للتحقق الخارجي الاستباقي عبر المستشفيات التي تستخدم منصات مختبرية مختلفة، وتقييم المعايرة في الوقت الفعلي، والمقارنة مع حاسبات المخاطر الإلكترونية المشتقة من نفس النموذج المقفل، وتقييم ما إذا كانت مسارات المراقبة الموجهة بالدرجات تقلل من تأخير التصعيد العلاجي دون زيادة الاستخدام غير الضروري للعناية المركزة22.
الإفصاحات
يصرح المؤلفون بأنه لا توجد لديهم أي تضاربات في المصالح ذات صلة بهذه الدراسة.
شكر وتقدير
يود المؤلفون تقديم الشكر لجميع الأطباء وطاقم المختبر المشاركين في تشخيص وعلاج وجمع بيانات المرضى المصابين بالتهاب البنكرياس الحاد. كما نعرب عن امتناننا للمرضى الذين مكنت بياناتهم السريرية إجراء هذه الدراسة، ونقدر مساهمتهم بصدق.
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| الاسم | اسم الشركة | رقم الكتالوج / رابط URL | ملاحظات |
| برنامج R الإحصائي | R Foundation for Statistical Computing | Version 4.3.2 https://www.r-project.org/ | بيئة حوسبة إحصائية مستخدمة في المعالجة المسبقة للبيانات، وتطوير النماذج، والتحقق من صحتها، وتوليد الأشكال البيانية. |
| حزمة caret في R | CRAN / Max Kuhn | Version 6.0-94 https://cran.r-project.org/package=caret | مستخدمة لتقسيم التطوير والتحقق من الصحة بنسبة 7:3 الطبقية باستخدام createDataPartition. |
| حزمة glmnet في R | CRAN / glmnet authors | Version 4.1-8 https://cran.r-project.org/package=glmnet | مستخدمة للانحدار اللوجستي المعاقب بطريقة LASSO مع عائلة binomial وقيمة alpha = 1. |
| حزمة mice في R | CRAN / amices project | Version 3.16.0 https://cran.r-project.org/package=mice | مستخدمة للإسناد المتعدد بواسطة المعادلات المتسلسلة مع 20 مجموعة بيانات مكملة و 20 تكراراً. |
| حزمة pROC في R | CRAN / pROC authors | Version 1.18.5 https://cran.r-project.org/package=pROC | مستخدمة لتحليل ROC، وتقدير AUC، وفواصل الثقة، ومقارنات DeLong. |
| سلسلة المحلل النمطي cobas 8000 | Roche Diagnostics | 05641446001 / SYS_128 https://diagnostics.roche.com/global/en/products/systems/cobas-8000-analyzer-series-sys-128.html | مقاييس كيميائية حيوية ومناعية. تحقق من طراز المحلل ومعلومات الكتالوج مقابل سجلات المختبر المشارك قبل التقديم. |
| محلل الدم الآلي XN-1000 | Sysmex Corporation | Model XN-1000 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hematology/xn-series/xn-1000 | متغيرات تعداد الدم الكامل، بما في ذلك تعداد كرات الدم البيضاء والصفائح الدموية. تحقق من ذلك مقابل سجلات المختبر المشارك قبل التقديم. |
| محلل تخثر الدم الآلي CS-5100 | Sysmex Corporation | Model CS-5100 https://www.sysmex.com/en-us/lab-solutions/hemostasis/sysmex-cs-5100 | متغيرات التخثر، بما في ذلك PT و APTT والفيبرينوجين و D-dimer. تحقق من ذلك مقابل سجلات المختبر المشارك قبل التقديم. |
| محلل غازات الدم ABL90 FLEX PLUS | Radiometer Medical ApS | Model ABL90 FLEX PLUS https://www.radiometer.com/en/products/blood-gas-testing/abl90-flex-plus-blood-gas-analyzer | قياس اللاكتات، في حال استخدام هذه المنصة. تحقق من ذلك مقابل سجلات المختبر المشارك قبل التقديم. |
| نظام السجل الطبي الإلكتروني | المستشفيات المشاركة | خاص بالمؤسسة؛ غير قابل للتطبيق | مستخدم لاسترجاع ملاحظات الدخول، وملاحظات المتابعة، وسجلات وحدة العناية المركزة، والإجراءات، والعلامات الحيوية، وسجلات الخروج. استبدل ذلك باسم المورد والنظام الفعلي عند توفرهما. |
| نظام معلومات المختبر | المستشفيات المشاركة | خاص بالمؤسسة؛ غير قابل للتطبيق | مستخدم لاسترجاع الطوابع الزمنية للمختبر، والقيم الخام، والوحدات، والبيانات المنسقة. استبدل ذلك باسم المورد والنظام الفعلي عند توفرهما. |
| نموذج الفصل في النقاط النهائية | فريق الدراسة | وثيقة دراسة مخصصة؛ غير قابل للتطبيق | نموذج موحد يستخدمه مراجعان ومراجع ثالث أقدم للفصل في حالة وبداية MODS. |
| قاموس البيانات وجدول تحويل الوحدات | فريق الدراسة | وثيقة دراسة مخصصة؛ غير قابل للتطبيق | يحدد أسماء المتغيرات، والوحدات المستهدفة، وقواعد التحويل، وعلامات البيانات المفقودة، وأكواد المراكز، وتنسيقات جاهزة للتحليل. |
المراجع
- Banks PA, et al. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102-111.
- Wu BU, et al. The early prediction of mortality in acute pancreatitis: a large population-based study. Gut. 2008;57(12):1698-1703.
- Tenner S, et al. American College of Gastroenterology Guidelines: Management of Acute Pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2024;119(3):419-437.
- Lee DW, Cho CM. Predicting severity of acute pancreatitis. Medicina (Kaunas). 2022;58(6):787.
- Metri A, Bush N, Singh VK. Predicting the severity of acute pancreatitis: current approaches and future directions. Surg Open Sci. 2024;19:109-117.
- Efthimiou O, et al. Developing clinical prediction models: a step-by-step guide. BMJ. 2024;386.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63.
- Li L, et al. Coagulopathy and acute pancreatitis: pathophysiology and clinical treatment. Front Immunol. 2024;15:1477160.
- Wan J, et al. Serum D-dimer levels at admission for prediction of outcomes in acute pancreatitis. BMC Gastroenterol. 2019;19:67.
- World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-2194.
- Garg PK, Singh VP. Organ failure due to systemic injury in acute pancreatitis. Gastroenterology. 2019;156(7):2008-2023.
- Wu BU. Prognosis in acute pancreatitis. CMAJ. 2011;183(6):673-677.
- Wang H, et al. Early predictive value of different indicators for persistent organ failure in acute pancreatitis: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Gastroenterol. 2024;58(3):307-314.
- Dumnicka P, et al. The interplay between inflammation, coagulation and endothelial injury in the early phase of acute pancreatitis: clinical implications. Int J Mol Sci. 2017;18(2):354.
- Favaloro EJ, Dean E. Variability in D-dimer reporting revisited. Pathology. 2021;53(4):538-540.
- Wolff RF, et al. PROBAST: A tool to assess the risk of bias and applicability of prediction model studies. Ann Intern Med. 2019;170(1):51-58.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368.
- Collins GS, et al. Evaluation of clinical prediction models (part 1): from development to external validation. BMJ. 2024;384.
- Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-574.
- Riley RD, van der Windt D, Croft P, Moons KGM, editors. Prognosis Research in Healthcare: Concepts, Methods, and Impact. Oxford University Press; Oxford; 2019.
- Wu H, Li J, Zhao J, Li S. A new scoring system can be applied to predict the organ failure related events in acute pancreatitis accurately and rapidly. Pancreatology. 2020;20(4):622-628.
- Riley RD, et al. Evaluation of clinical prediction models (part 2): how to undertake an external validation study. BMJ. 2024;384.