تصف هذه المقالة سير عمل لتحليل البيانات السريرية الاسترجاعية لتقييم قياسات البروتين الرابط للهيبارين المتسلسلة وارتباطها بالخلل الوظيفي للأعضاء، وشدة المرض، والنتائج قصيرة المدى لدى الأطفال المصابين بإنتان والمنومين في وحدة العناية المركزة للأطفال.
مقالة بحثية
القيمة التنبؤية للبروتين المرتبط بالهيبارين في تحديد خلل وظائف الأعضاء وشدة المرض في حالات الإنتان لدى الأطفال: دراسة استعادية
61 مشاهدة
⸱
سبتمبر 11, 2026
* These authors contributed equally
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
لا يزال التصنيف المبكر للمخاطر في حالات الإنتان لدى الأطفال أمراً صعباً لأن المؤشرات الالتهابية التقليدية لا تعكس بشكل كامل الإصابة البطانية أو خلل الدورة الدموية الدقيقة. قيمت هذه الدراسة الرصدية الاسترجاعية أحادية المركز ما إذا كان البروتين المرتبط بالهيبارين يوفر معلومات إنذارية عن خلل وظائف الأعضاء وشدة المرض لدى الأطفال المصابين بالإنتان والمنومين في وحدة العناية المركزة للأطفال. شملت الدراسة ما مجموعه 150 طفلاً مصاباً بالإنتان تم إدخالهم إلى مستشفى الشعب في منطقة قوانغشي ذات الحكم الذاتي لقومية تشوانغ، الصين. تم قياس البروتين المرتبط بالهيبارين والمؤشرات الالتهابية الروتينية خلال 24 ساعة من الدخول، ثم مرة أخرى بعد حوالي 48 ساعة. وحُسبت التغيرات المطلقة والنسبية قصيرة المدى في البروتين المرتبط بالهيبارين. شملت النتائج تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر المحدد وفقاً لتقييم فشل الأعضاء المتتابع للأطفال، وشدة المرض العالية، ومتطلبات دعم الأعضاء، والوفيات لجميع الأسباب خلال 28 يوماً. تم تقييم الأداء الإنذاري باستخدام تحليل خصائص تشغيل المستقبل، والانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات، وانحدار كوكس، وتقييم المعايرة، ومقاييس إعادة التصنيف. ارتبطت المستويات الأساسية المرتفعة للبروتين المرتبط بالهيبارين والمسارات المبكرة غير المواتية بزيادة خلل وظائف الأعضاء، وارتفاع شدة المرض، وزيادة تكرار استخدام التهوية الميكانيكية، والعلاج بالأدوية المقبضة للأوعية، والعلاج التعويضي الكلوي. وأظهر البروتين المرتبط بالهيبارين أداءً تمييزياً متفوقاً مقارنة بالمؤشرات الحيوية الالتهابية التقليدية، وظل مرتبطاً بشكل مستقل بالنتائج السلبية بعد التعديل وفقاً لدرجات خلل وظائف الأعضاء والمؤشرات المختبرية الروتينية. أدت إضافة مقاييس البروتين المرتبط بالهيبارين إلى النماذج التي تحتوي على الدرجات السريرية والمؤشرات الحيوية القياسية إلى تحسين التمييز وإعادة تصنيف المخاطر. وتشير هذه النتائج إلى أن التقييم المتسلسل والمبكر للبروتين المرتبط بالهيبارين قد يوفر معلومات إنذارية مفيدة ويكمل أطر تقييم المخاطر الحالية للإنتان لدى الأطفال في وحدة العناية المركزة للأطفال.
المقدمة
تُعرَّف إنتان الدم (Sepsis) بأنه استجابة مضطربة من المضيف يحفزها الالتهاب، وتؤدي إلى خلل في وظائف الأعضاء مهدد للحياة، ولا تزال تشكل سببًا رئيسيًا للوفيات والعجز في وحدات العناية المركزة للأطفال1. وتشير الأدلة الوبائية والسريرية الحديثة إلى أن إنتان الدم لدى الأطفال لا يزال يفرض عبئًا عالميًا كبيرًا، حيث يواجه الأطفال الذين يتم إدخالهم إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) مخاطر عالية من عدم استقرار الدورة الدموية، والفشل التنفسي، وخلل وظائف أعضاء متعددة2. وتركز الإدارة الحالية على التشخيص المبكر والتدخل في الوقت المناسب، بما في ذلك العلاج بمضادات الميكروبات، وإنعاش السوائل، والدعم بمضيق الأوعية، والدعم التنفسي، والعلاج التعويضي للأعضاء عند دواعي الاستخدام السريرية. وفي الممارسة الروتينية لوحدة العناية المركزة للأطفال، يتم توجيه كثافة العلاج وتخصيص الموارد عادةً من خلال أطر تقييم ديناميكية تعتمد على خلل وظائف الأعضاء ودرجات شدة المرض. ورغم أن هذه النهج قد حسنت من توحيد معايير رعاية حالات إنتان الدم، إلا أن التحديد المبكر للأطفال المعرضين لمخاطر عالية خلال المسار الأولي في وحدة العناية المركزة للأطفال لا يزال صعبًا في هذه الفئة السكانية المتباينة سريريًا3.
غالباً ما تكون المظاهر المبكرة للإنتان لدى الأطفال في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) غير محددة4. ويزداد تعقيد تصنيف المخاطر بسبب الاختلافات الفسيولوجية المرتبطة بالعمر، والأمراض المصاحبة، ومصدر العدوى، والحالة المناعية، والتعرض السابق للعلاج. وتعكس المؤشرات الالتهابية التقليدية، مثل البروتين التفاعلي C (CRP)، والبروكالسيتونين (PCT)، وتعداد خلايا الدم البيضاء (WBC)، التنشيط الالتهابي الجهازي، لكنها لا تصور بشكل كامل العمليات البيولوجية التي تساهم مباشرة في خلل وظائف الأعضاء. وبشكل خاص، فإنها لا تعكس تحديداً الإصابة البطانية، أو اضطراب تروية الدورة الدموية الدقيقة، أو التسرب الشعيري، وهي أمور مركزية في تطور فشل الأعضاء المرتبط بالإنتان5. وتوفر أنظمة تسجيل شدة الحالة صورة سريرية أوسع، ولكنها تتطلب عادةً متغيرات متعددة وقياسات متكررة. ونتيجة لذلك، قد يتأخر حساب الدرجة عن النافذة الزمنية المبكرة لاتخاذ القرار، والتي يحتاج فيها الأطباء إلى تحديد الأطفال المرجح إصابتهم بخلل تدريجي في وظائف الأعضاء. وهذا يخلق حاجة إلى مؤشرات حيوية تكون ذات صلة بيولوجياً وممكنة تشغيلياً للتقييم المبكر للمخاطر في وحدة العناية المركزة للأطفال6.
يعزز البروتين المرتبط بالهيبارين (HBP)، الذي تطلقه بشكل أساسي الخلايا المتعادلة المنشطة، من النفاذية البطانية وتسرب الشعيرات الدموية، وقد ارتبط بانخفاض ضغط الدم وضعف تروية الأنسجة والقصور الوظيفي للأعضاء في حالات العدوى الشديدة وتسمم الدم7. وبالمقارنة مع المؤشرات الحيوية الالتهابية التقليدية، قد يعكس HBP بشكل أكثر مباشرة اضطراب المحور البطاني-الدوراني الدقيق قبل ظهور تغيرات ملحوظة في الدرجات السريرية المركبة. وفي المقابل، يتأثر الألبومين بتسرب الشعيرات الدموية، والاستهلاك الالتهابي، والنفاذية الوعائية، وفقدان البروتين المرتبط بالمرض الحرج. لذا، قد توفر نسبة HBP إلى الألبومين إشارة مركبة تربط التنشيط البطاني الناتج عن الخلايا المتعادلة بفقدان احتياطي البروتين الدوري. وقد دعم هذا الأساس المرضي الفسيولوجي التقييم الاستكشافي لنسبة HBP إلى الألبومين كمؤشر مرتبط بالشدة في الدراسة الحالية.
أفادت دراسات سابقة أجريت على مرضى يعانون من عدوى شديدة أو إنتان عن وجود ارتباطات بين مستويات بروتين ربط الهيموجلوبين (HBP) وشدة المرض، ومتطلبات دعم الأعضاء، والنتائج السلبية. كما تشير بعض الأدلة إلى أن ديناميكيات HBP على المدى القصير قد تحسن من إعادة تصنيف المخاطر بشكل أفضل من القياسات المأخوذة في نقطة زمنية واحدة8. ومع ذلك، لا تزال الأدلة المتاحة في مجموعات الأطفال في وحدات العناية المركزة للأطفال (PICU) محدودة. وتتفاوت الدراسات الحالية في نوافذ أخذ العينات، وتحديدات النقاط النهائية، واستراتيجيات العتبات، كما تظل النهج العملية لدمج قياسات HBP المتسلسلة في تقييم مخاطر الإنتان لدى الأطفال غير واضحة. بالإضافة إلى ذلك، لا يزال التساؤل حول ما إذا كان التباين السريري المرتبط بالعمر يعدل القيمة التنبؤية لـ HBP غير معالج بشكل كافٍ.
وبناءً على ذلك، قيمت هذه الدراسة القيمة التنبؤية لمستويات HBP المبكرة وديناميكيات HBP قصيرة المدى لدى الأطفال المصابين بتعفن الدم الذين عولجوا في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) باستخدام دراسة أترابية استعادية من الواقع الفعلي. وقد قارنا HBP بالمؤشرات الحيوية الالتهابية شائعة الاستخدام، وقيمنا ارتباطه بالخلل الوظيفي للأعضاء المحدد وفقًا لتقييم فشل الأعضاء التتابعي للأطفال (pSOFA)، وبحثنا في قيمته الإنذارية الإضافية عند إضافته إلى المؤشرات السريرية والمخبرية الروتينية. كما تم أخذ النتائج الطبقية حسب العمر ومقاييس الشدة المرتبطة بدعم الأعضاء في الاعتبار لمعالجة التباين ذو الصلة سريرياً. ومن خلال عرض سير عمل لتحليل البيانات السريرية الاستعادية المتوافق مع آليات الإصابة البطانية والخلل الوظيفي للأعضاء، هدفت هذه الدراسة إلى تحديد ما إذا كان التقييم المتسلسل والمبكر لـ HBP يمكن أن يكمل أطر تقييم المخاطر الحالية لتعفن الدم لدى الأطفال في وحدة العناية المركزة للأطفال.
البروتوكول
تمت الموافقة على هذه الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات المؤسسية في مستشفى الشعب لمنطقة قوانغشي ذات الحكم الذاتي لشعوب تشوانغ (رقم موافقة IRB: KY-ZC-2023-035). وقد تم الإعفاء من شرط الحصول على الموافقة المستنيرة لأن هذا التحليل الاستعادي استخدم بيانات سريرية مجهولة الهوية تم جمعها أثناء الرعاية الروتينية.
تصميم الدراسة وإطارها
كانت هذه دراسة أترابية رصدية استعادية أحادية المركز أُجريت في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) في مستشفى منطقة قوانغشي ذات الحكم الذاتي لشعوب تشوانغ. تم فحص حالات الدخول المتتالية إلى وحدة العناية المركزة للأطفال في الفترة ما بين 1 يناير 2022 و31 ديسمبر 2025. واستُخلصت البيانات السريرية والمخبرية من نظام السجلات الطبية الإلكترونية، ونظام المعلومات المختبرية (LIS)، ونظام معلومات العناية المركزة.
تم تحديد وقت الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) كنقطة الصفر لجميع فترات التعرض، والمؤشرات الحيوية، ودعم الأعضاء، والنتائج. وقبل استخراج البيانات، تم تحديد معايير الأهلية، وفترات أخذ عينات المؤشرات الحيوية، وتعريفات النقاط النهائية، ومقاييس الشدة، وخطة التحليل الإحصائي مسبقاً، وتم تنفيذها باستخدام سير عمل استخراج ثابت (مواصفات استخراج LIS الإصدار 1.0؛ قاموس البيانات السريرية الإصدار 1.0). وبعد الاستخراج، تم إزالة الهوية من جميع السجلات. وقام باحثان بالتحقق بشكل مستقل من الطوابع الزمنية واتساق المصادر لقيم المؤشرات الحيوية، والمتغيرات المتعلقة بتقييم فشل الأعضاء المتتابع للأطفال (pSOFA)، وسجلات العلاج بالمنشطات الوعائية، وأحداث دعم الأعضاء. وتم حل التناقضات من خلال المراجعة المشتركة للسجلات المصدرية. اتبع تجميع المجموعة خطوات محددة مسبقاً، شملت الفرز، وتأكيد الأهلية، وتأكيد فترة المؤشرات الحيوية، ومراجعة اكتمال النقاط النهائية. يظهر تدفق المجموعة النهائي في الشكل 1.
المشاركون ومعايير الأهلية
كان الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين شهر واحد و14 عاماً والمنومون في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) بسبب إنتان الدم مؤهلين للمشاركة. تم تحديد الحالات المرشحة من خلال سجلات الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال والتشخيصات المتعلقة بإنتان الدم، ثم تم تأكيدها من خلال المراجعة اليدوية للملفات الطبية. عُرّف إنتان الدم بأنه اشتباه في حدوث عدوى أو تأكيدها مع وجود خلل في وظائف الأعضاء موثق أثناء الرعاية في وحدة العناية المركزة للأطفال ومدعوم بتقييم يعتمد على pSOFA.
لضمان تماثل التعرض للمؤشرات الحيوية المبكرة، اشترط على المرضى المشمولين قياس كل من البروتين الرابط للهيبارين (HBP) والبروتين التفاعلي C (CRP) خلال 24 ساعة من الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU)، مع توفر بيانات كافية لحساب درجة pSOFA. وتمثلت معايير الاشتمال في أن يتراوح العمر بين شهر واحد و14 عاماً، والدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال بسبب تعفن الدم، وتوفر قياسات HBP وCRP خلال فترة 0-24 ساعة، واكتمال البيانات اللازمة لبت النقطة النهائية الأولية، بما في ذلك درجة pSOFA الأساسية، وتقييم pSOFA بعد 72 ساعة، ومتابعة البقاء على قيد الحياة. أما معايير الاستبعاد فكانت فقدان قياسات HBP أو CRP الأساسية، أو مدة الإقامة في وحدة العناية المركزة للأطفال. <24 ساعة، أو فقدان متغيرات رئيسية مطلوبة للفصل في نقاط النهاية، أو وجود تثبيط مناعي شديد من المرجح أن يؤدي إلى تغيير ملحوظ في ملفات المؤشرات الحيوية الالتهابية. عُرِّف التثبيط المناعي الشديد بأنه وجود خباثة دموية نشطة، أو تلقي العلاج الكيميائي أو العلاج المثبط للمناعة المرتبط بزرع الأعضاء، أو العلاج طويل الأمد بالكورتيكوستيرويدات الجهازية بجرعة مثبطة للمناعة، أو نقص المناعة الأولي، أو أي علاج مكثف آخر موثق لتثبيط المناعة قبل أو أثناء الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU). وفي حالة تكرار الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال، تم تضمين المرة الأولى المؤهلة فقط.
تعريفات النتائج ومقاييس الشدة
كانت نقطة النهاية الأولية هي تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر خلال 72 h من الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU)، وعُرِّف ذلك بأنه زيادة قدرها نقطتان أو أكثر في مقياس pSOFA من القيمة المرجعية إلى أعلى قيمة pSOFA سُجلت خلال أول 72 h (ΔpSOFA ≥ 2). كانت القيمة المرجعية لـ pSOFA هي أول درجة pSOFA سُجلت خلال 0–24 h بعد الدخول إلى وحدة PICU؛ وفي حالة توفر قيم متعددة، استُخدمت الدرجة الأقرب إلى وقت الدخول. وعُرِّفت قيمة pSOFA عند 72-h بأنها ذروة pSOFA المسجلة خلال 0–72 h.
عُرِّفت شدة المرض العالية مسبقاً بأنها وصول ذروة pSOFA خلال 72 ساعة إلى ≥ 8، وطُبق هذا الحد بشكل موحد في التحليلات الفئوية. وقد حُدد هذا الحد مسبقاً بناءً على ممارسة تصنيف الشدة المتبعة في الوحدة وقابليته للتفسير السريري من أجل التحديد المبكر لحالات إنتان الأطفال عالية الخطورة. كما تم تحليل pSOFA كمقياس مستمر لعبء خلل وظائف الأعضاء.
تمثلت النتائج الثانوية في الصدمة الإنتانية، والتهوية الميكانيكية الغازية، واستخدام الأدوية الوعائية، والعلاج المستمر لتبديل الكلى (CRRT)، والوفيات في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU)، والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب خلال 28 يوماً. عُرِّفت الصدمة الإنتانية بأنها فشل دوراني مستمر يتطلب دعماً وعائياً بعد الإنعاش بالسوائل، مع توثيق نقص تروية الأنسجة، بما في ذلك ارتفاع مستوى اللاكتات و/أو وجود نتائج غير طبيعية في تروية الأطراف. تم ترميز نتائج دعم الأعضاء كمتغيرات ثنائية ضمن نوافذ زمنية مبكرة محددة مسبقاً. ولتوفير مقياس أكثر دقة للدعم الهيموديناميكي، تم أيضاً استخراج أو حساب درجة الدعم الوعائي والمؤثر المقبض (VIS) للمرضى الذين تلقوا علاجاً وعائياً خلال أول 24 ساعة بعد الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال. استُخدمت درجة VIS كمتغير كمي لشدة دعم الأعضاء في تحليلات الارتباط والارتباط بالشدة، بينما تم الإبقاء على الاستخدام الثنائي للعلاج الوعائي كـنتيجة لمتطلبات العلاج القابلة للتفسير سريرياً.
قياس المؤشرات الحيوية وجمع البيانات
تم قياس HBP و CRP في المختبر المركزي باستخدام سير عمل مقنن للمقايسة المناعية الآلية، وفقاً لإجراءات مراقبة الجودة السريرية الروتينية. أُجري اختبار المؤشرات الحيوية على عينات دم وريدي جُمِعت كجزء من الرعاية الروتينية في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) وتمت معالجتها وفقاً لسير العمل قبل التحليلي القياسي للمختبر. سُجلت نتائج HBP بوحدة ng/mL، بينما سُجلت نتائج CRP بوحدة mg/L. تم قياس HBP باستخدام مقايسة مناعية عكرية معززة بالجسيمات على منصة كيمياء سريرية/مقايسة مناعية آلية بالكامل. كما تم قياس CRP باستخدام مقايسة مناعية عكرية عالية الحساسية. اتبع سير العمل التحليلي وإجراءات مراقبة الجودة الداخلية بروتوكولاً مختبرياً خاضعاً للتحكم في الإصدارات (إجراءات التشغيل القياسية للمختبر إصدار 2022.1) وظل المنطق التحليلي الأساسي دون تغيير خلال فترة الدراسة.
تم تصدير السجلات المختبرية من نظام المعلومات المختبري (LIS) باستخدام سير عمل محكم للاستعلام ومطابقة الحقول (مواصفات استخراج LIS الإصدار 1.0)، بما في ذلك كل من وقت سحب الدم ووقت التقرير. حُددت القيم القاعدية لـ HBP و CRP على أنها أول قيم تم الإبلاغ عنها خلال 0–24 ساعة بعد الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU). بينما حُددت قيم HBP و CRP في اليوم الثاني على أنها القياسات الأقرب إلى 48 ساعة ضمن نافذة زمنية ثابتة تتراوح بين 36–60 ساعة. وقد استُخدمت نافذة اليوم الثاني هذه بشكل ثابت في جميع التحليلات الديناميكية.
تم حساب التغير المطلق في HBP بطرح قيمة HBP عند خط الأساس من قيمة HBP في اليوم الثاني. أما التغير النسبي في HBP (%) فقد حُسب وفق المعادلة [(قيمة HBP في اليوم الثاني − قيمة HBP عند خط الأساس) / قيمة HBP عند خط الأساس] × 100. وفي حال كانت قيمة HBP عند خط الأساس أقل من حد القياس الكمي للمقايسة أو سُجلت كصفر بعد تحويل النظام، لم يتم حساب التغير النسبي في HBP؛ حيث تم الإبقاء على هؤلاء المرضى في التحليلات التي تستخدم قيمة HBP عند خط الأساس والتغير المطلق في HBP، ولكن تم استبعادهم من تحليلات نسبة التغير المئوية. كما حُسبت نسبة HBP إلى الألبومين بقسمة HBP على ألبومين المصل المقاس ضمن النافذة الزمنية المقابلة، وتم تقييمها كمؤشر مركب استكشافي يعكس تنشيط البطانة الداخلية وفقدان البروتين المرتبط بتسرب الشعيرات الدموية.
بالإضافة إلى HBP وCRP، تم استخراج المؤشرات المتاحة بشكل روتيني والخاصة بالالتهابات والتروية ووظائف الأعضاء لاستخدامها في المقارنات والنماذج متعددة المتغيرات. وشملت هذه المؤشرات عدد خلايا الدم البيضاء، والبروكالسيتونين، واللاكتات، والألبومين، والكرياتينين، وعدد الصفائح الدموية، ومتغيرات التجلط، ومتغيرات وظائف الكبد عند توفرها. كما تم استخراج قيم الإنترلوكين-6 (IL-6) والإنترلوكين-8 (IL-8) من نظام معلومات المختبر (LIS) في الحالات التي تم قياسها كجزء من التقييم السريري الروتيني ضمن نفس نوافذ التقييم المبكر. لم يكن قياس IL-6 وIL-8 شرطاً لإدراج المرضى في المجموعة، بل استُخدما فقط في التحليلات عند توفرهما. وقد طُبق هذا الإجراء لتجنب استبعاد المرضى المؤهلين لمجرد أن اختبارات السيتوكينات لم تُجرَ بشكل روتيني في جميع الحالات.
تم استخراج البيانات الديموغرافية، والأمراض المصاحبة، ومصدر العدوى، والنتائج الميكروبيولوجية عند توفرها، والعلامات الحيوية عند الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU)، والعلاج المبكر بمضادات الميكروبات، وتدابير الإنعاش، وتدخلات دعم الأعضاء من السجل الطبي الإلكتروني ونظام معلومات الرعاية الحرجة باستخدام قاموس البيانات السريرية المحدد مسبقاً (الإصدار 1.0). شملت متغيرات دعم الأعضاء التهوية الميكانيكية الغازية، والعلاج بالمقبضات الوعائية، والعلاج التعويضي الكلوي المستمر (CRRT)، وحجم دفع السوائل، ودرجة شدة الصدمة (VIS) خلال أول 24 ساعة عند الاقتضاء. جُمعت المتغيرات المطلوبة لحساب درجة فشل الأعضاء المتسلسلة في الأطفال (pSOFA) ضمن فترات زمنية محددة مسبقاً. وفي حال عدم تطابق مكون pSOFA الذي تم إنشاؤه تلقائياً مع القيم المصدرية، قام باحثان بمراجعة الملف وإعادة حساب الدرجة باستخدام قواعد التسجيل المحددة مسبقاً. تضمنت رقابة جودة البيانات التحقق من الطوابع الزمنية، وفحص التكرارات، والتحقق من النطاقات والتوزيعات، والتحقق من مصدر القيم المتطرفة، وتسجيل التدقيق للتصحيحات اليدوية.
لضمان قابلية التكرار مع تجنب الصياغات المحددة لعلامات تجارية معينة في نص البروتوكول الرئيسي، تم تسجيل توثيق المقايسة حسب فئة الطريقة، ونوع المنصة، وبيئة البرمجيات، وقواعد النطاق القابل للإبلاغ، واستخدام المعاير والمادة الضابطة، وإجراءات مراقبة الجودة الداخلية. تتوفر معلومات مفصلة عن الكواشف والمعايرات والمواد الضابطة والبرمجيات في جدول المواد. تم إجراء مراقبة الجودة الداخلية يومياً، ولم يتم تضمين سوى التشغيلات المختبرية التي استوفت معايير قبول معامل الاختلاف الخاصة بالمختبر. تم ضبط القيم التي تقل عن الحد الأدنى للتقدير الكمي لتكون عند الحد الأدنى القابل للإبلاغ. أما القيم التي تتجاوز النطاق العلوي القابل للإبلاغ، فقد تم ضبطها عند الحد العلوي القابل للإبلاغ ما لم تتوفر نتيجة مكررة وموثقة من العينة نفسها. كما تم التحقق من اتساق الوحدات المختبرية قبل التحليل؛ ولم يتم إجراء أي تحويل للوحدات إلا في حال تأكد عدم تطابق وحدات نظام معلومات المختبر (LIS) مع التقرير المصدر.
البيانات المفقودة وقواعد التعامل مع البيانات
تم تحديد قواعد التعامل مع البيانات مسبقاً. استُبعد المرضى الذين فقدوا بيانات HBP الأساسية، أو CRP الأساسية، أو متغيرات pSOFA الأساسية، أو متغيرات pSOFA عند 72 ساعة من تحليلات النهاية الأولية. أما المرضى الذين فقدوا بيانات HBP في اليوم الثاني، فقد تم الإبقاء عليهم في تحليلات المؤشرات الحيوية الأساسية وملخصات النتائج السريرية العامة، ولكن استُبعدوا من التحليلات التي تتطلب مؤشرات HBP ديناميكية. كما تم الإبقاء على المرضى الذين لم تتوفر لديهم قياسات IL-6 أو IL-8 في جميع التحليلات الأولية، واستُبعدوا فقط من مقارنات النماذج التي تحتوي على السيتوكينات.
استُخدم تحليل الحالات الكاملة لكل نموذج متعدد المتغيرات، وتم الإبلاغ عن حجم العينة الخاص بكل تحليل. لم يتم استخدام التعويض المتعدد في التحليلات الأولية لأن الدراسة ركزت على مسارات المؤشرات الحيوية الملحوظة والخلل الوظيفي في الأعضاء المقيدة زمنياً. تم أخذ احتمالية حدوث تحيز الاختيار الناتج عن استبعاد المرضى الذين يفتقرون إلى قيم HBP الأساسية، أو CRP الأساسية، أو بيانات pSOFA النهائية الكاملة في الاعتبار عند تفسير النتائج.
لم يتم استبعاد القيم المختبرية القصوى بناءً على أسس إحصائية فقط، بل تم فحص القيم الشاذة ومقارنتها بالسجلات المصدرية والإبقاء عليها إذا تم التأكد من أنها قيم حقيقية. وقد صُححت أخطاء التوثيق الواضحة أو أخطاء إدخال الوحدات فقط، وسُجلت جميع التصحيحات في سجل التدقيق مع معرفات قابلة للتتبع.
التحليل الإحصائي
اتبعت جميع التحليلات خطة تحليل إحصائي محددة مسبقاً (مواصفات التحليل إصدار 1.0). تم تقييم المتغيرات المستمرة من خلال فحص المخطط التكراري واختبار Shapiro-Wilk. ولخصت المتغيرات ذات التوزيع الطبيعي في صورة المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري، وقورنت باستخدام اختبار t للعينات المستقلة. أما المتغيرات التي لا تتبع توزيعاً طبيعياً فقد لخصت في صورة الوسيط (المدى الربيعي) وقورنت باستخدام اختبار Mann-Whitney U. ولخصت المتغيرات الفئوية في صورة أعداد (نسب مئوية) وقورنت باستخدام اختبار مربع كاي (chi-square) أو اختبار فيشر الدقيق (Fisher’s exact test).
لأغراض التحليلات الوصفية، تم تقسيم المرضى إلى أرباع بناءً على قيم ضغط الدم المرتفع (HBP) الأساسية، وبشكل منفصل حسب وجود أو غياب تطور قصور وظائف الأعضاء المبكر (Δ(pSOFA ≥ 2). استُخدمت الربيعيات الأساسية لبروتين ربط الهيبسولين (HBP) لوصف أنماط الاستجابة للجرعة عبر توزيع المؤشرات الحيوية المرصودة دون افتراض حد سريري عالمي، نظرًا لأن عتبات HBP المعتمدة لدى الأطفال لشدة تعفن الدم لا تزال غير مؤكدة وقد تختلف باختلاف منصة المقايسة، والتوزيع العمري، ونافذة أخذ العينات. تم تحليل العمر كمتغير مشترك مستمر في النماذج الأولية. ولمعالجة التباين السريري المرتبط بالعمر، أُجريت أيضًا تحليلات فرعية محددة مسبقًا باستخدام طبقات عمرية من <سنة واحدة و≥1 سنة، مع إجراء فحوصات إضافية للفئات العمرية الاستكشافية عندما سمح حجم العينة بذلك.
تم تقييم الارتباطات بين مقاييس HBP، بما في ذلك HBP الأساسي، وHBP في اليوم الثاني، والتغير المطلق في HBP، والتغير النسبي في HBP، ونسبة HBP إلى الألبومين، وبين مؤشرات الشدة السريرية باستخدام معاملات ارتباط رتب سبيرمان. تم التعامل مع المتغيرات التي تعكس الدعم المبكر للأعضاء، بما في ذلك التهوية الميكانيكية الغازية، والعلاج بالمنشطات الوعائية، وCRRT، وحجم جرعات السوائل، وأيام استخدام جهاز التنفس الاصطناعي، ومدة الإقامة في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU)، وVIS، كعوامل مرتبطة بالشدة السريرية والإدارة في التحليلات الوصفية وتحليلات الارتباط.
تم تقييم الأداء التمييزي لتطور قصور وظائف الأعضاء المبكر والشدة العالية للمرض باستخدام منحنيات خصائص التشغيل للمستقبل (ROC). تم حساب المساحة تحت منحنى ROC (AUC) وفترات الثقة 95% لكل من HBP و CRP والبروكالسيتونين واللاكتات والألبومين و pSOFA ونسبة HBP إلى الألبومين والنماذج المدمجة. تمت مقارنة قيم AUC باستخدام اختبار DeLong. كما تم تحديد قيم القطع المثلى بواسطة مؤشر Youden، وتم تسجيل الحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية، والقيمة التنبؤية السلبية، ونسب الاحتمالية.
استُخدم تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لتقدير الارتباطات المستقلة بين مقاييس HBP ونتائج الخطورة الثنائية، بما في ذلك التطور المبكر لخلل وظائف الأعضاء والخطورة العالية للمرض. تم اختيار المتغيرات المصاحبة مسبقاً بناءً على الصلة السريرية وتوفر البيانات، وشملت العمر، وفئة مصدر العدوى، ودرجة pSOFA الأساسية، واللاكتات، والألبومين، والبروكالسيتونين، وCRP، والصدمة الإنتانية عند الدخول، ومتغيرات دعم الأعضاء المبكر عند الاقتضاء. واقتصرت نماذج التنبؤ الأولية لنتائج الخطورة المبكرة على المتغيرات المتاحة ضمن نافذة التقييم المبكر المحددة مسبقاً لتقليل التداخل الزمني مع تطور النتيجة. وتم تقييم القيمة الإنذارية المضافة عن طريق إضافة متغيرات HBP بالتتابع إلى النموذج السريري الأساسي. وبالنسبة للوفاة بجميع الأسباب خلال 28 يوماً، استُخدم انحدار كوكس للمخاطر النسبية، وتم التحقق من فرضية المخاطر النسبية باستخدام بقايا شونفيلد. وقبل ملاءمة النموذج، تم تقييم التعدد الخطى بين المتنبئات المرشحة، وحُدد عدد المتغيرات المصاحبة المضمنة في كل نموذج للحفاظ على نسبة كافية من الأحداث لكل متغير.
تم تقييم تحسن النموذج بعد إضافة HBP باستخدام مقاييس التمييز والمعايرة وإعادة التصنيف. تم تقييم المعايرة باستخدام مخططات المعايرة، وتقاطع وميل المعايرة، ودرجة Brier، مع تسجيل اختبار Hosmer-Lemeshow كفحص معايرة تكميلي. تم قياس إعادة التصنيف باستخدام التحسين المستمر لصافي إعادة التصنيف والتحسين المتكامل للتمييز. شملت تحليلات الحساسية المحددة مسبقاً تضييق نافذة أخذ العينات في اليوم الثاني من 36–60 h إلى 42–54 h، وتكرار التحليلات باستخدام تعريف أكثر صرامة لتطور خلل وظائف الأعضاء (ΔpSOFA ≥ 3)، واستبعاد القيم المتطرفة غير النمطية سريرياً للمؤشرات الحيوية بعد التحقق من المصدر، وتكرار النماذج الرئيسية بعد استبعاد المرضى الذين ليس لديهم قياسات ديناميكية كاملة لـ HBP. تم تسجيل تحليلات الحساسية في قسم النتائج أو في الجداول التكميلية، حسبما يقتضيه الحال.
أُجريت التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج R الإصدار 4.3.2 ضمن بيئة تحليل مغلقة (إصدار بيئة التحليل v1.0). وشملت الحزم الأساسية المستخدمة pROC الإصدار 1.18.5 لتحليلات ROC، وsurvival الإصدار 3.5-7 لنماذج الوقت حتى وقوع الحدث، وrms الإصدار 6.8-0 لتحليلات المعايرة. كما حُسب التحسين المستمر لإعادة التصنيف الصافي والتحسين المتكامل للتمييز باستخدام إجراءات تم التحقق من صحتها ومضمنة في مجموعة نصوص التحليل المحددة مسبقاً (مجموعة حزم النصوص v1.0). كانت جميع الاختبارات ثنائية الجانب، واعتُبرت قيمة p < 0.05 دالة إحصائياً.
النتائج
الخصائص الأساسية حسب طبقات HBP وحالة تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر
شملت المجموعة النهائية للتحليل ما مجموعه 150 طفلاً مصاباً بإنتان الدم. عند تقسيم المرضى إلى أرباع وفقاً لمستويات البروتين المرتبط بالهيبارين (HBP) الأساسية، ارتفع مستوى HBP الأساسي من 21.1 ng/mL (المدى الربيعي [IQR]، 15.9–26.2) في الربع الأول Q1 إلى 262.8 ng/mL (المدى الربيعي [IQR]، 201.6–308.7) في الربع الرابع Q4 (p < 0.001؛ الجدول 1). وكان العمر، والجنس، ووزن الجسم، والأمراض المزورة متقاربة بشكل عام عبر الأرباع. وفي المقابل، أظهر مصدر العدوى، وعدم الاستقرار الديناميكي الدموي، وعبء خلل وظائف الأعضاء، ومتطلبات دعم الأعضاء المبكرة تدرجات واضحة في الشدة. وكان إنتان مجرى الدم أكثر شيوعاً في أرباع HBP الأعلى. كما زاد معدل ضربات القلب وانخفض متوسط الضغط الشرياني عبر الأرباع. وارتفعت درجة تقييم فشل الأعضاء المتتابع لدى الأطفال (pSOFA) الأساسية من 5 (المدى الربيعي [IQR]، 3–8) في Q1 إلى 9 (المدى الربيعي [IQR]، 7–12) في Q4 (p < 0.001)، وزادت نسبة الصدمة الإنتانية عند الدخول من 18.9% إلى 42.1% (p < 0.001). كما كان التهوية الميكانيكية خلال 24 h، والدعم بالأدوية المضيقة للأوعية خلال 24 h، والعلاج التعويضي الكلوي المستمر (CRRT) خلال 72 h أكثر شيوعاً في طبقات HBP الأعلى. وأظهرت النتائج المختبرية نفس الاتجاه، حيث كانت مستويات البروتين التفاعلي C (CRP)، والبروكالسيتونين، واللاكتات، والكرياتينين أعلى، ومستويات الألبومين وتعداد الصفائح الدموية أقل في أرباع HBP الأعلى.
أظهر المرضى الذين عانوا من تطور مبكر في قصور وظائف الأعضاء خلال 72 h، والذي تم تعريفه على أنه ΔpSOFA ≥ 2، ملفاً أساسياً أكثر خطورة مقارنة بأولئك الذين لم يعانوا من هذا التطور (الجدول 2). وقد سجلت مجموعة التطور أعداداً أعلى من كرات الدم البيضاء، ونسباً أعلى من الخلايا المتعادلة، وأعداداً أقل من الصفائح الدموية، واضطرابات تخثر أكثر وضوحاً، بما في ذلك ارتفاع نسبة التدويل القياسية (INR)، وطول زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط، وانخفاض مستويات الفيبرينوجين، وارتفاع قيم D-dimer. كما كانت مؤشرات التروية والتمثيل الغذائي أسوأ في مجموعة التطور، بما في ذلك ارتفاع اللاكتات، وانخفاض pH، وزيادة القيمة السالبة لفائض القواعد، وارتفاع الكرياتينين، وارتفاع نيتروجين اليوريا، وارتفاع البيليروبين الكلي، وارتفاع ناقلة أمين ألانيين، وانخفاض الألبومين، وارتفاع الجلوكوز، وانخفاض طفيف في الصوديوم. وكانت كثافة العلاج المبكر أكبر في هذه المجموعة، مع تكرار أكبر لإعطاء دفعات السوائل، والدعم بالأدوية المقبضة للأوعية، والتهوية الميكانيكية، واستخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية، وتسريب الألبومين، ونقل كرات الدم الحمراء المكدسة، والعلاج التعويضي الكلوي المستمر (CRRT)، بالإضافة إلى إقامة أطول في وحدة العناية المركزة للأطفال. وتشير هذه النتائج إلى أن المستويات الأعلى من HBP كانت مرتبطة بتدهور سريري أوسع نطاقاً بدلاً من تمثيلها كشذوذ في مؤشر حيوي منفرد.
ديناميكيات المؤشرات الحيوية قصيرة المدى ومسارات شدة المرض
أظهرت مسارات المؤشرات الحيوية المتسلسلة انفصالاً مبكراً بين الأطفال الذين عانوا من تطور في خلل وظائف الأعضاء وأولئك الذين لم يعانوا منه (الشكل 2). وكان لدى الأطفال الذين لديهم ΔpSOFA ≥ 2 مستويات قاعدية أعلى من CRP وHBP، والتي ظلت مرتفعة خلال أول 72 h بعد الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال. وأظهر HBP انفصالاً أوضح مقارنة بـ CRP: ففي مجموعة التطور، ارتفع HBP عن المستوى القاعدي وظل مرتفعاً خلال المتابعة المبكرة، بينما في مجموعة عدم التطور، ظل HBP أقل وانخفض بشكل عام بعد الذروة المبكرة. كما أدى التغير النسبي في HBP من المستوى القاعدي إلى اليوم الثاني إلى مزيد من الانفصال بين المجموعتين، مع وجود تغيرات إيجابية أكبر لدى المرضى الذين طوروا خللاً مبكراً في وظائف الأعضاء.
أظهر تحليل المسار حسب طبقات الشدة السريرية نمطاً مماثلاً (الشكل 3). كان مستوى HBP أعلى باستمرار في مجموعتي الصدمة الإنتانية وإنتان الدم الشديد مقارنة بمجموعة إنتان الدم. كما كانت مستويات اللاكتات والبرو كالسيتونين أعلى في الطبقات الأكثر شدة وانخفضت بمرور الوقت، بينما كان الألبومين أقل وتعافى بشكل أبطأ. وظلت درجات pSOFA ونسبة HBP إلى الألبومين أعلى في الطبقات الأكثر شدة، مما يدعم الارتباط بين السلوك الديناميكي لـ HBP، وفقدان البروتين المرتبط بإصابة البطانة الغشائية، واضطراب التروية، وعبء خلل وظائف الأعضاء.
الارتباط بين HBP وشدة المرض ودعم الأعضاء
ارتبطت مقاييس HBP الأساسية والديناميكية بشكل ملحوظ مع شدة المرض، واضطراب التروية، وكثافة دعم الأعضاء (الجدول 3). ارتبط HBP الأساسي بدرجة pSOFA الأساسية (r = 0.46, 95% confidence interval [CI], 0.39–0.53; p < 0.001) ودرجة pSOFA في اليوم الثاني (r = 0.41, 95% CI, 0.33–0.48; p < 0.001). كما ارتبط إيجاباً مع اللاكتات (r = 0.38, 95% CI, 0.30–0.45; p < 0.001)، والبروتين التفاعلي C أو CRP (r = 0.29, 95% CI, 0.20–0.37; p < 0.001)، والبروكالسيتونين (r = 0.33, 95% CI, 0.24–0.41; p < 0.001)، وارتبط سلبياً مع الألبومين (r = −0.34, 95% CI, −0.42 to −0.26; p < 0.001). وأظهرت نسبة HBP إلى الألبومين أقوى ارتباط مع الشدة من بين مؤشرات HBP التي تم اختبارها (r = 0.62, 95% CI, 0.56–0.67; p < 0.001).
ارتبطت قيمة HBP الأساسية أيضاً بكثافة دعم الأعضاء واستهلاك الموارد؛ حيث ارتبطت بعدد أيام التنفس الاصطناعي خلال أول 28 يوماً (r = 0.27, 95% CI, 0.18–0.35; p < 0.001)، ومدة الإقامة في وحدة العناية المركزة للأطفال (r = 0.23, 95% CI, 0.14–0.31; p < 0.001)، وإجمالي درجة الأدوية المقبضة للأوعية والمؤثرة على القلب خلال أول 24 ساعة (r = 0.35, 95% CI, 0.27–0.43; p < 0.001)، وحجم دفع السوائل الوريدية خلال 24 ساعة (r = 0.21, 95% CI, 0.12–0.29; p < 0.001). كما ارتبطت بالتهوية الميكانيكية خلال 24 ساعة (r = 0.30, 95% CI, 0.21–0.38; p < 0.001)، وبدعم الأدوية المقبضة للأوعية خلال 24 ساعة (r = 0.36, 95% CI, 0.28–0.44; p < 0.001)، وبالعلاج التعويضي الكلوي المستمر CRRT خلال 72 ساعة (r = 0.19, 95% CI, 0.10–0.28; p < 0.001). وارتبطت قيمة HBP في اليوم الثاني بدرجة pSOFA في اليوم الثاني (r = 0.52, 95% CI, 0.45–0.58; p < 0.001)، كما ارتبط التغير النسبي في HBP بقيمة ΔpSOFA (r = 0.40, 95% CI, 0.32–0.47; p < 0.001) وبزيادة خطر الوفاة خلال 28 يوماً (r = 0.24, 95% CI, 0.15–0.33; p < 0.001).
الأداء التنبؤي لتطور خلل وظائف الأعضاء المبكر وشدة المرض العالية
تم تلخيص الأداء التمييزي لـ HBP والمؤشرات المقارنة في الجدول 4 وتوضيحه من خلال منحنيات خصائص تشغيل المستقبل في الشكل 4. وبالنسبة لتطور خلل وظائف الأعضاء المبكر، أظهر HBP عند خط الأساس تمييزاً أعلى من المؤشرات الحيوية التقليدية وpSOFA عند خط الأساس. وكانت المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل (AUC) لـ HBP عند خط الأساس 0.82 (95% CI, 0.79–0.86)، مقارنة بـ 0.64 (95% CI, 0.59–0.69) لـ CRP عند خط الأساس، و0.71 (95% CI, 0.66–0.76) للبرو كالسيتونين، و0.73 (95% CI, 0.68–0.77) للاكتات، و0.70 (95% CI, 0.65–0.75) للألبومين، و0.76 (95% CI, 0.72–0.80) لـ pSOFA عند خط الأساس. كما أدى HBP في اليوم الثاني إلى تحسين التمييز بشكل أكبر، حيث بلغت قيمة AUC 0.88 (95% CI, 0.85–0.91)، والحساسية 82.7%، والنوعية 80.6%، والقيمة التنبؤية السلبية 90.5%، ومؤشر يودن 0.63 عند قيمة قطع قدرها 126.0 ng/mL.
أظهرت نسبة HBP إلى الألبومين أيضاً أداءً تمييزياً قوياً. حيث بلغت المساحة تحت المنحنى (AUC) لنسبة HBP إلى الألبومين عند الخط الأساسي 0.84 (فاصل ثقة 95%، 0.81–0.88)، بينما بلغت المساحة تحت المنحنى لنسبة HBP إلى الألبومين في اليوم الثاني 0.89 (فاصل ثقة 95%، 0.86–0.92)، مع حساسية بلغت 83.5%، ونوعية بلغت 81.8%، وقيمة تنبؤية سلبية بلغت 91.0%، ومؤشر يودن بلغ 0.65 عند قيمة قطع قدرها 3.60. وقد كان أداء النماذج المدمجة أفضل من المتنبئات الفردية (الشكل 5). حيث حقق نموذج الخط الأساسي الذي يدمج HBP وpSOFA مساحة تحت المنحنى بلغت 0.90 (فاصل ثقة 95%، 0.87–0.92)، وحقق النموذج الذي يدمج HBP واللاكتات والألبومين مساحة تحت المنحنى بلغت 0.91 (فاصل ثقة 95%، 0.88–0.93). وأظهرت النماذج المدمجة في اليوم الثاني أعلى أداء: حيث حقق HBP المدمج مع CRP والبروكالسيتونين مساحة تحت المنحنى بلغت 0.93 (فاصل ثقة 95%، 0.91–0.95)، بينما حققت نسبة HBP إلى الألبومين المدمجة مع interleukin-6 وinterleukin-8 مساحة تحت المنحنى بلغت 0.94 (فاصل ثقة 95%، 0.92–0.96)، مع حساسية بلغت 89.6%، ونوعية بلغت 86.4%، وقيمة تنبؤية سلبية بلغت 94.4%، ودقة بلغت 87.4%، ومؤشر يودن بلغ 0.76.
نظراً لأن الإنترلوكين-6 والإنترلوكين-8 لم يتوفرا إلا عند طلبهما أثناء الرعاية الروتينية، فقد تم تحليل النماذج التي تحتوي على السيتوكينات في المجموعة الفرعية للحالات المتاحة، وتم تفسيرها كمقارنات نماذج ثانوية بدلاً من كونها نماذج تنبؤ أولية.
ارتباطات مستقلة مع التدهور المبكر لوظائف الأعضاء وشدة المرض العالية
في نماذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات، ظل HBP مرتبطاً بشكل مستقل بكل من التدهور المبكر لوظائف الأعضاء وشدة المرض العالية (الجدول 5). وبالنسبة للتدهور المبكر لوظائف الأعضاء، ارتبط HBP في اليوم الثاني بزيادة احتمالات التدهور (نسبة الأرجحية المعدلة [aOR] لكل زيادة بمقدار 10 ng/mL، بلغت 1.18؛ بفاصل ثقة 95%، 1.12–1.24؛ p < 0.001). كما ارتبط التغير النسبي في HBP من القيمة المرجعية إلى اليوم الثاني بشكل مستقل بالتدهور (aOR لكل زيادة بنسبة 10%، بلغت 1.09؛ بفاصل ثقة 95%، 1.04–1.14؛ p < 0.001). كما ارتبطت كل من قيمة pSOFA المرجعية (aOR لكل زيادة بنقطة واحدة، 1.23؛ بفاصل ثقة 95%، 1.14–1.33؛ p < 0.001)، واللاكتات (aOR لكل زيادة بمقدار 1 mmol/L، 1.28؛ بفاصل ثقة 95%، 1.13–1.45؛ p < 0.001)، والصدمة الإنتانية عند الدخول (aOR، 2.16؛ بفاصل ثقة 95%، 1.42–3.30؛ p < 0.001)، والتهوية الميكانيكية خلال 24 h (aOR، 2.02؛ بفاصل ثقة 95%، 1.32–3.10؛ p = 0.001) بشكل مستقل بالتدهور. وكان هناك ارتباط عكسي بين مستوى الألبومين المرجعي والتدهور (aOR لكل زيادة بمقدار 1 g/L، 0.93؛ بفاصل ثقة 95%، 0.90–0.97؛ p < 0.001). أما CRP فلم يكن مرتبطاً بشكل مستقل بعد التعديل.
بالنسبة لشدة المرض العالية، ظل HBP في اليوم الثاني مرتبطاً بشكل مستقل بزيادة احتمالات وصول ذروة pSOFA خلال 72 ساعة إلى ≥ 8 (aOR لكل زيادة بمقدار 10 ng/mL، 1.15؛ 95% CI، 1.10–1.21؛ p < 0.001). كما ارتبط التغير النسبي في HBP بشكل مستقل بشدة المرض العالية (aOR لكل زيادة بنسبة 10%، 1.07؛ 95% CI، 1.02–1.12؛ p = 0.006). وظلت قيم pSOFA عند الخط الأساسي (aOR، 1.31؛ 95% CI، 1.21–1.43؛ p < 0.001)، واللاكتات (aOR، 1.21؛ 95% CI، 1.08–1.36؛ p = 0.001)، والصدمة الإنتانية عند الدخول (aOR، 2.43؛ 95% CI، 1.60–3.71؛ p < 0.001)، والتهوية الميكانيكية خلال 24 ساعة (aOR، 1.90؛ 95% CI، 1.25–2.90؛ p = 0.003) ذات دلالة إحصائية. وأظهر الألبومين ارتباطاً عكسياً (aOR، 0.95؛ 95% CI، 0.92–0.98؛ p = 0.002). وأظهرت النماذج قدرة تمييزية قوية، حيث بلغت إحصائيات C قيمة 0.90 للتطور المبكر لخلل وظائف الأعضاء و 0.91 لشدة المرض العالية.
القيمة الإضافية لإضافة HBP إلى النموذج الأساسي
أدىت إضافة مقاييس HBP إلى النموذج الأساسي إلى تحسين أداء النموذج لكلتا نتيجتي الشدة المحددة مسبقاً (الجدول 6). تضمن النموذج الأساسي pSOFA واللاكتات والألبومين والبروكالسيتونين وCRP، بينما أضاف النموذج الموسع HBP في اليوم الثاني والتغير النسبي في HBP. وبالنسبة لتطور خلل وظائف الأعضاء المبكر، أدت إضافة HBP إلى زيادة AUC بمقدار 0.14 (95% CI, 0.10–0.18; p < 0.001). وكان صافي تحسين إعادة التصنيف 0.31 (95% CI, 0.18–0.44; p < 0.001)، وكان تحسين التمييز المتكامل 0.072 (95% CI, 0.044–0.103; p < 0.001). وانخفضت درجة Brier من 0.168 إلى 0.132، وانتقل تقاطع المعايرة من 0.08 إلى 0.03، وتحسن منحدر المعايرة من 0.86 إلى 0.97، وزادت قيمة p لاختبار Hosmer-Lemeshow من 0.09 إلى 0.41.
بالنسبة لشدة المرض العالية، أدىت إضافة HBP إلى زيادة AUC بمقدار 0.13 (95% CI, 0.09–0.17; p < 0.001). وكان تحسين إعادة التصنيف الصافي (Net reclassification improvement) هو 0.28 (95% CI, 0.15–0.42; p < 0.001)، وكان تحسين التمييز المتكامل (integrated discrimination improvement) هو 0.061 (95% CI, 0.034–0.091; p < 0.001). وانخفضت درجة Brier من 0.162 إلى 0.129، وتحسن تقاطع المعايرة (calibration intercept) من 0.07 إلى 0.02، وتحسن منحدر المعايرة (calibration slope) من 0.88 إلى 0.98، وزادت قيمة p لاختبار Hosmer-Lemeshow من 0.12 إلى 0.46. تشير هذه النتائج إلى أن HBP قد حسن التمييز والمعايرة وإعادة تصنيف المخاطر الفردية بما يتجاوز المؤشرات السريرية والمخبرية التقليدية.
تحليلات الحساسية
أُجريت تحليلات حساسية محددة مسبقاً لتقييم مدى قوة الارتباط بين مقاييس HBP ونتائج الشدة المبكرة (الجدول التكميلي 1). وعند تضييق النافذة الزمنية للمؤشرات الحيوية في اليوم الثاني من 36–60 h إلى 42–54 h، ظل HBP في اليوم الثاني مرتبطاً بشكل مستقل بتطور خلل وظائف الأعضاء المبكر (aOR لكل زيادة قدرها 10 ng/mL، 1.16؛ 95% CI، 1.10–1.23؛ p < 0.001) وشدة المرض العالية (aOR، 1.14؛ 95% CI، 1.08–1.20؛ p < 0.001). وعند إعادة تعريف تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر باستخدام عتبة أكثر صرامة وهي ΔpSOFA ≥ 3، ظل HBP في اليوم الثاني مرتبطاً بالتطور (aOR، 1.19؛ 95% CI، 1.12–1.27؛ p < 0.001)، كما ظل التغير النسبي في HBP معنوياً (aOR لكل زيادة بنسبة 10%، 1.08؛ 95% CI، 1.03–1.14؛ p = 0.003). وبعد استبعاد قيم HBP القصوى غير النمطية سريرياً والتي تم التحقق من مصدرها، ظلت الارتباطات دون تغيير من حيث الاتجاه. وفي مجموعة HBP الديناميكية الكاملة، ظل HBP في اليوم الثاني والتغير النسبي في HBP مرتبطين بكل من تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر وشدة المرض العالية. ولم تؤدِ تحليلات الحساسية هذه إلى تغيير النتائج الرئيسية بشكل جوهري.
التنبؤ المعتمد على الوقت والوفيات خلال 28 يوماً
أظهر تحليل المساحة تحت المنحنى (AUC) المعتمد على الوقت أن النماذج القائمة على HBP حافظت على أداء تمييزي للوفيات لجميع الأسباب خلال 28 يوماً طوال فترة المتابعة (الشكل 6). وقد ظهرت أعلى قيم AUC المعتمدة على الوقت خلال فترة المتابعة المبكرة، وتقلصت ميزة النماذج المشتركة القائمة على HBP تدريجياً بمرور الوقت. وأظهرت منحنيات خصائص تشغيل المستقبل المعتمدة على الوقت النمط نفسه في نقاط متابعة مختارة (الشكل 7)، حيث تفوقت النماذج القائمة على HBP والنماذج المشتركة عموماً على CRP بمفرده. وتدعم هذه النتائج دور HBP كمؤشر حيوي للتقسيم الطبقي المبكر للمخاطر وإعادة التقييم، بدلاً من كونه مؤشراً إنذارياً متأخراً قائماً بذاته.
في تحليل انحدار Cox، ارتبط مستوى HBP في اليوم الثاني بشكل مستقل بزيادة خطر الوفاة خلال 28 يوماً بعد التعديل متعدد المتغيرات (نسبة المخاطر المعدلة [aHR] لكل زيادة قدرها 10 ng/mL، كانت 1.12؛ فاصل ثقة 95%، 1.07–1.17؛ p < 0.001؛ الجدول 7). كما ظل التغير النسبي في HBP من القيمة الأساسية إلى اليوم الثاني مرتبطاً بشكل مستقل بزيادة خطر الوفاة خلال 28 يوماً (aHR لكل زيادة بنسبة 10%، كانت 1.05؛ فاصل ثقة 95%، 1.01–1.09؛ p = 0.012). كما ظل كل من درجة pSOFA الأساسية (aHR لكل زيادة بنقطة واحدة، 1.12؛ فاصل ثقة 95%، 1.05–1.19؛ p = 0.001)، واللاكتات (aHR لكل زيادة قدرها 1 mmol/L، 1.18؛ فاصل ثقة 95%، 1.06–1.31؛ p = 0.003)، والألبومين (aHR لكل زيادة قدرها 1 g/L، 0.96؛ فاصل ثقة 95%، 0.93–0.99؛ p = 0.016)، والصدمة الإنتانية عند الدخول (aHR، 1.84؛ فاصل ثقة 95%، 1.12–3.04؛ p = 0.017) مرتبطين بشكل مستقل بخطر الوفاة خلال 28 يوماً. وكانت التهوية الميكانيكية خلال 24 h والعلاج التعويضي الكلوي المستمر (CRRT) خلال 72 h ذات دلالة إحصائية في التحليلات أحادية المتغير، ولكنها لم تظل كذلك بعد التعديل.
أظهرت تحليلات المجموعات الفرعية أن الارتباط بين ارتفاع ضغط الدم في اليوم الثاني وخطر الوفاة خلال ٢٨ يوماً كان متسقاً من حيث الاتجاه عبر الطبقات ذات الصلة سريرياً (جدول 8). ظل ضغط الدم المرتفع في اليوم الثاني مرتبطاً بشكل ملحوظ بخطر الوفاة لدى الأطفال في عمر <سنة واحدة (نسبة المخاطر [HR]، 1.14؛ فاصل ثقة 95%، 1.06-1.23؛ قيمة p < 0.001) و≥1 سنة (نسبة الخطر HR، 1.11؛ فاصل ثقة 95% CI، 1.05-1.17؛ p < (0.001)، مع عدم وجود تفاعل ذي دلالة إحصائية مع العمر (قيمة p للتفاعل = 0.28). ولوحظ اتساق مماثل عبر الجنس، وحالة الصدمة الإنتانية، وفئة pSOFA الأساسية، وفئة اللاكتات، وحالة التهوية الميكانيكية، وفئة الألبومين. وقد مال الارتباط إلى أن يكون أقوى في الطبقات الشديدة سريرياً، بما في ذلك الصدمة الإنتانية، وpSOFA الأساسي ≥8، واللاكتات ≥2.5 مليمول/لتر، والتهوية الميكانيكية خلال 24 ساعة، والألبومين <32 جم/لتر. وأظهر التغير النسبي في ضغط الدم الشرياني (HBP) نفس اتجاه الارتباط، على الرغم من أن بعض المجموعات الفرعية ذات المخاطر المنخفضة شهدت فواصل ثقة أوسع ونتائج غير ذات دلالة إحصائية.
توافر البيانات:
إن مجموعة البيانات الخاصة بالمرضى والتي تمت إزالة الهوية منها لدعم نتائج هذه الدراسة متاحة للعامة في مستودع Figshare على الرابط https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1. تتوفر رموز التحليل ومواد الدراسة الإضافية من المؤلف المسؤول عند تقديم طلب معقول. وقد تمت إزالة الهوية من جميع البيانات المشتركة وفقاً للمتطلبات المؤسسية والأخلاقية الخاصة بسرية المرضى.
الشكل 1: المخطط الانسيابي للدراسة الخاص باختيار المشاركين. يوضح المخطط الانسيابي حالات الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) التي تم فحصها في الفترة ما بين 1 يناير 2022 و31 ديسمبر 2025، وعمليات الاستبعاد التدريجية، والمرضى المؤهلين، ومجموعة التحليل النهائية المكونة من 150 طفلاً مصاباً بالإنتان. شملت تحليلات المؤشرات الحيوية الأساسية جميع المرضى الـ 150، بينما أجريت تحليلات البروتين المرتبط بالهيبارين (HBP) الديناميكية بين المرضى الذين توفرت لديهم قياسات HBP في اليوم 2. تم تحديد وقت الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال كنقطة الصفر الزمنية. نافذة المؤشرات الحيوية الأساسية: 0–24 h. نافذة المؤشرات الحيوية لليوم 2: 36–60 h. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: المسارات المبكرة للبروتين التفاعلي C والبروتين المرتبط بالهيبارين وفقًا لتطور خلل وظائف الأعضاء المبكر. (أ) مسارات البروتين التفاعلي C (CRP) من نقطة الأساس حتى 72 h بعد الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) في الأطفال المصابين وبدون تطور مبكر في خلل وظائف الأعضاء. (ب) مسارات البروتين المرتبط بالهيبارين (HBP) خلال الفترة نفسها. (ج) التغير النسبي في HBP من نقطة الأساس إلى اليوم الثاني، مصنفًا حسب حالة التطور. تم تعريف التطور المبكر لخلل وظائف الأعضاء على أنه زيادة بمقدار نقطتين أو أكثر في درجة تقييم فشل الأعضاء المتتابع للأطفال (pSOFA) خلال 72 h بعد الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (ΔpSOFA ≥ 2). تشير النطاقات المظللة أو أشرطة الخطأ إلى التباين حول تقديرات مستوى المجموعة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 3: مسارات المؤشرات الحيوية والشدة على المدى القصير عبر طبقات شدة الإنتان. تظهر التغيرات المتسلسلة من اليوم الأول إلى اليوم الثالث للمرضى المصنفين في مجموعات الإنتان، والإنتان الشديد، والصدمة الإنتانية. (أ) البروتين المرتبط بالهيبارين (HBP). (ب) الألبومين (ALB). (ج) اللاكتات (Lac). (د) البروتين المتفاعل-C (CRP). (هـ) عدد كرات الدم البيضاء (WBC). (و) البروكالسيتونين (PCT). (ز) درجة تقييم فشل الأعضاء المتسلسل للأطفال (pSOFA). (ح) نسبة HBP إلى الألبومين. يوضح الشكل تدرجات متوازية في تنشيط البطانة الغشائية، وفقدان البروتين المرتبط بتسرب الشعيرات الدموية، واضطراب التروية، والالتهاب الجهازي، والخلل الوظيفي للأعضاء عبر طبقات الشدة المتزايدة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 4: الأداء التمييزي للمؤشرات الحيوية الفردية والمؤشرات السريرية لتطور قصور الأعضاء المبكر. منحنيات خصائص تشغيل المستقبل (ROC) التي تقارن المتنبئات الفردية. (A) المتنبئات الأساسية، بما في ذلك HBP الأساسي، ونسبة HBP إلى الألبومين الأساسية، و pSOFA الأساسي، واللاكتات، والبروكالسيتونين، و CRP. (B) متنبئات اليوم الثاني، بما في ذلك HBP في اليوم الثاني، ونسبة HBP إلى الألبومين في اليوم الثاني، و pSOFA الأساسي، و CRP. تم تعريف تطور قصور الأعضاء المبكر على أنه ΔpSOFA ≥ 2 خلال 72 h من الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU). تتوافق قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) وفترات الثقة مع القيم النهائية المذكورة في الجدول 4. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 5: منحنيات خصائص التشغيل المستقبلية للنماذج المجمعة القائمة على HBP. (A) تتم مقارنة النماذج المجمعة المرجعية، بما في ذلك HBP + pSOFA و HBP + lactate + albumin، مع HBP المرجعي وحده. (B) تتم مقارنة النماذج المجمعة في اليوم الثاني، بما في ذلك HBP في اليوم الثاني + CRP + procalcitonin ونسبة HBP إلى albumin في اليوم الثاني + interleukin-6 + interleukin-8، مع HBP في اليوم الثاني وحده. تم تحليل النماذج التي تحتوي على السيتوكينات في المجموعة الفرعية للحالات المتاحة لأن interleukin-6 و interleukin-8 تم قياسهما فقط عندما تم طلبهما كجزء من الرعاية السريرية الروتينية. تتوافق قيم AUC مع الجدول 4. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 6: قيم AUC المعتمدة على الوقت للنماذج القائمة على HBP للتنبؤ بالوفاة لجميع الأسباب خلال 28 يومًا. تظهر منحنيات AUC المعتمدة على الوقت للنموذج الأساسي، والنموذج الأساسي بالإضافة إلى HBP في اليوم الثاني، والنموذج الأساسي بالإضافة إلى HBP في اليوم الثاني والتغير النسبي في HBP (ΔHBP%)، والنموذج المدمج القائم على HBP. تضمن النموذج الأساسي pSOFA، واللاكتات، والألبومين، والبروكسيتونين، و CRP. ويوضح الشكل أن النماذج القائمة على HBP حققت أكبر ميزة تمييزية خلال المتابعة المبكرة، مع تضيق تدريجي في الفارق على مدار 28 يومًا. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 7: منحنيات ROC المعتمدة على الوقت للتنبؤ بالوفيات الناجمة عن جميع الأسباب لمدة 28 يومًا في نقاط زمنية مختارة للمتابعة. تظهر منحنيات ROC لكل من CRP بمفرده، وHBP في اليوم 2 بمفرده، والنموذج المدمج القائم على HBP. (A) اليوم 3. (B) اليوم 7. (C) اليوم 14. (D) اليوم 28. أظهر النموذج المدمج القائم على HBP قدرة تمييزية أعلى من أي من المؤشرات الحيوية المنفردة عبر النقاط الزمنية المختارة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| المتغير | الربع الأول (أدنى HBP)، n=37 | الربع الثاني، n=38 | الربع الثالث، n=37 | الربع الرابع (أعلى HBP)، n=38 | قيمة p |
| مستوى HBP الأساسي، ng/mL | 21.1 (15.9–26.2) | 58.4 (46.8–72.5) | 132.6 (104.3–165.8) | 262.8 (201.6–308.7) | <0.001 |
| العمر، سنوات | 3.1 (0.9–7.8) | 3.4 (1.0–8.2) | 3.2 (0.8–7.5) | 3.0 (0.7–7.1) | 0.84 |
| الجنس الذكري، n (%) | 21 (56.8) | 22 (57.9) | 20 (54.1) | 23 (60.5) | 0.93 |
| وزن الجسم، kg | 14.8 (9.2–24.5) | 15.1 (9.5–25.8) | 14.5 (8.9–24.2) | 14.2 (8.5–23.6) | 0.88 |
| المرافقات المرضية المزمنة، n (%) | 9 (24.3) | 10 (26.3) | 11 (29.7) | 12 (31.6) | 0.79 |
| عدوى تنفسية، n (%) | 18 (48.6) | 17 (44.7) | 15 (40.5) | 13 (34.2) | 0.38 |
| عدوى مجرى الدم، n (%) | 4 (10.8) | 7 (18.4) | 10 (27.0) | 15 (39.5) | 0.006 |
| عدوى بطنية، n (%) | 5 (13.5) | 5 (13.2) | 6 (16.2) | 7 (18.4) | 0.82 |
| معدل ضربات القلب، ضربة/دقيقة | 128 (116–142) | 136 (122–150) | 145 (130–158) | 156 (138–170) | <0.001 |
| متوسط الضغط الشرياني، mmHg | 67 (60–74) | 64 (57–71) | 60 (52–68) | 56 (48–63) | <0.001 |
| درجة pSOFA الأساسية | 5 (3–8) | 6 (4–9) | 8 (5–10) | 9 (7–12) | <0.001 |
| صدمة إنتانية عند الدخول، n (%) | 7 (18.9) | 10 (26.3) | 13 (35.1) | 16 (42.1) | <0.001 |
| تنفس اصطناعي خلال 24 ساعة، n (%) | 9 (24.3) | 13 (34.2) | 17 (45.9) | 22 (57.9) | 0.003 |
| دعم بمقبضات الأوعية خلال 24 ساعة، n (%) | 8 (21.6) | 12 (31.6) | 18 (48.6) | 24 (63.2) | <0.001 |
| العلاج البديل للكلية المستمر (CRRT) خلال 72 ساعة، n (%) | 1 (2.7) | 3 (7.9) | 5 (13.5) | 8 (21.1) | 0.015 |
| البروتين التفاعلي C (CRP)، mg/L | 46.2 (28.5–72.8) | 71.4 (45.3–98.6) | 103.7 (70.2–142.4) | 138.6 (96.5–181.2) | <0.001 |
| بروكالسيتونين، ng/mL | 4.8 (1.6–12.5) | 8.9 (3.2–19.6) | 16.4 (6.8–31.5) | 28.7 (12.2–52.4) | <0.001 |
| اللاكتات، mmol/L | 1.8 (1.2–2.6) | 2.3 (1.6–3.4) | 3.0 (2.0–4.5) | 4.2 (2.8–6.1) | <0.001 |
| الألبومين، g/L | 37.6 (34.1–40.5) | 35.4 (31.8–38.2) | 32.8 (29.5–36.1) | 29.6 (26.4–33.2) | <0.001 |
| تعداد الصفائح الدموية، ×10⁹/L | 216 (158–287) | 184 (132–248) | 151 (98–216) | 118 (72–176) | <0.001 |
| الكرياتينين، μmol/L | 35.2 (25.8–48.6) | 42.5 (30.6–58.4) | 53.7 (38.2–75.6) | 68.4 (46.5–96.2) | <0.001 |
الجدول 1: الخصائص الأساسية حسب الربيعيات الأساسية لبروتين ربط الهيبارين. الخصائص الديموغرافية والخصائص المتعلقة بالعدوى والديناميكا الدموية ودعم الأعضاء والخصائص المختبرية الأساسية لـ 150 طفلاً مصاباً بإنتان تم إدخالهم إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU)، مصنفة حسب ربيعيات HBP الأساسية. القيم معروضة كـ وسيط (المدى الربيعي) أو n (%)، حسب الاقتضاء.
| متغير | لا يوجد تطور مبكر n = 96 | تطور مبكر (ΔpSOFA ≥ 2, n=54) | القيمة الاحتمالية (p-value) |
| تعداد خلايا الدم البيضاء, ×10⁹/L | 11.8 (7.5–16.2) | 16.4 (10.5–23.8) | <0.001 |
| الخلايا المتعادلة, % | 72.5 (63.1–81.4) | 84.6 (76.2–90.5) | <0.001 |
| تعداد الصفائح الدموية, ×10⁹/L | 196 (132–268) | 112 (68–184) | <0.001 |
| النسبة المعيارية الدولية (INR) | 1.18 (1.05–1.34) | 1.46 (1.22–1.82) | <0.001 |
| زمن التنشيط الجزئي للتromboplastin (APTT), s | 38.4 (32.6–46.7) | 51.2 (41.8–68.5) | <0.001 |
| الفيبرينوجين, g/L | 3.1 (2.3–4.2) | 2.2 (1.5–3.4) | 0.002 |
| D-dimer, mg/L FEU | 1.8 (0.9–3.6) | 4.9 (2.1–9.8) | <0.001 |
| اللاكتات, mmol/L | 2.1 (1.4–3.2) | 4.3 (2.7–6.6) | <0.001 |
| pH | 7.38 (7.32–7.43) | 7.29 (7.20–7.36) | <0.001 |
| فائض القاعدة, mmol/L | −2.4 (−5.6 to 0.6) | −7.8 (−12.5 to −3.1) | <0.001 |
| الكرياتينين, μmol/L | 41.6 (29.2–59.8) | 68.5 (45.7–102.4) | <0.001 |
| نيتروجين اليوريا, mmol/L | 5.8 (3.9–8.4) | 9.6 (6.2–14.8) | <0.001 |
| إجمالي البيليروبين, μmol/L | 12.4 (7.8–21.6) | 26.8 (14.5–48.2) | <0.001 |
| ناقلة أمين الألانين, U/L | 34 (19–68) | 82 (36–178) | <0.001 |
| الألبومين, g/L | 35.8 (32.1–39.4) | 29.8 (26.5–34.1) | <0.001 |
| الجلوكوز, mmol/L | 6.8 (5.4–8.9) | 9.6 (6.7–13.8) | 0.001 |
| الصوديوم, mmol/L | 137 (134–140) | 134 (130–138) | 0.018 |
| الجرعة الأولية من السوائل ≥20 mL/kg, n (%) | 34 (35.4) | 35 (64.8) | <0.001 |
| دعم منشطات الأوعية الدموية خلال 24 ساعة, n (%) | 28 (29.2) | 34 (63.0) | <0.001 |
| تهوية ميكانيكية خلال 24 ساعة, n (%) | 27 (28.1) | 34 (63.0) | <0.001 |
| استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية, n (%) | 20 (20.8) | 25 (46.3) | 0.001 |
| تسريب الألبومين, n (%) | 24 (25.0) | 29 (53.7) | <0.001 |
| جرعة الألبومين, g/kg | 0.3 (0.0–0.8) | 0.8 (0.3–1.5) | <0.001 |
| نقل خلايا الدم الحمراء المكدسة, n (%) | 14 (14.6) | 19 (35.2) | 0.003 |
| العلاج التعويضي الكلوي المستمر (CRRT) خلال 72 ساعة, n (%) | 4 (4.2) | 13 (24.1) | <0.001 |
| مدة الإقامة في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU), بالأيام | 8 (5–13) | 15 (9–23) | <0.001 |
الجدول 2: النتائج المخبرية الأساسية والتدخلات المبكرة حسب تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر.مقارنة المؤشرات المخبرية، وعلامات التروية، ومتغيرات التجلط، ومؤشرات وظائف الأعضاء، والتدخلات العلاجية المبكرة بين الأطفال الذين يعانون من تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر والذين لا يعانون منه. عُرِّف تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر على أنه ΔpSOFA ≥ 2 خلال 72 h بعد الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU).
| المقياس المرتبط بـ HBP | المتغير المرتبط | معامل الارتباط، r | فاصل الثقة 95% CI | القيمة الاحتمالية p value |
| HBP عند baseline | درجة pSOFA عند baseline | 0.46 | 0.39–0.53 | <0.001 |
| HBP عند baseline | درجة pSOFA في اليوم 2 | 0.41 | 0.33–0.48 | <0.001 |
| HBP عند baseline | اللاكتات Lactate | 0.38 | 0.30–0.45 | <0.001 |
| HBP عند baseline | CRP | 0.29 | 0.20–0.37 | <0.001 |
| HBP عند baseline | البروكالسيتونين Procalcitonin | 0.33 | 0.24–0.41 | <0.001 |
| HBP عند baseline | الألبومين Albumin | −0.34 | −0.42 to −0.26 | <0.001 |
| نسبة HBP إلى الألبومين | درجة الشدة | 0.62 | 0.56–0.67 | <0.001 |
| HBP عند baseline | أيام جهاز التنفس الاصطناعي خلال 28 يوماً | 0.27 | 0.18–0.35 | <0.001 |
| HBP عند baseline | مدة الإقامة في وحدة العناية المركزة للأطفال PICU | 0.23 | 0.14–0.31 | <0.001 |
| HBP عند baseline | إجمالي VIS خلال 24 h | 0.35 | 0.27–0.43 | <0.001 |
| HBP عند baseline | حجم دفع السوائل خلال 24 h | 0.21 | 0.12–0.29 | <0.001 |
| HBP عند baseline | التهوية الميكانيكية خلال 24 h | 0.3 | 0.21–0.38 | <0.001 |
| HBP عند baseline | الدعم المقبض للأوعية خلال 24 h | 0.36 | 0.28–0.44 | <0.001 |
| HBP عند baseline | CRRT خلال 72 h | 0.19 | 0.10–0.28 | <0.001 |
| HBP في اليوم 2 | درجة pSOFA في اليوم 2 | 0.52 | 0.45–0.58 | <0.001 |
| التغير النسبي في HBP | ΔpSOFA | 0.4 | 0.32–0.47 | <0.001 |
| التغير النسبي في HBP | حالة الوفيات خلال 28 يوماً | 0.24 | 0.15–0.33 | <0.001 |
الجدول 3: الارتباطات بين مقاييس HBP، ودرجات الشدة، ومؤشرات دعم الأعضاء.معاملات ارتباط سبيرمان لمقاييس HBP الأساسية والديناميكية مع درجات pSOFA، وعلامات الالتهاب، ومؤشرات التروية، ومتغيرات دعم الأعضاء، ودرجة الأدوية المقبضة للأوعية والمحفزة للقلب، ومدة الإقامة في وحدة العناية المركزة للأطفال، وحالة الوفاة خلال 28 يوماً.
| المتنبئ أو النموذج | المساحة تحت المنحنى | فاصل ثقة 95% | حد القطع | الحساسية، % | النوعية، % | القيمة التنبؤية الإيجابية، % | صافي القيمة الحالية، % | الدقة، % | مؤشر يودن |
| مستوى البروتين التفاعلي C الأساسي | 0.64 | 0.59–0.69 | 92.0 ملجم/لتر | 61.5 | 60.2 | 46.5 | 73.4 | 60.7 | 0.22 |
| بروكالسيتونين | 0.71 | 0.66–0.76 | ١٢.٠ نانوغرام/مللتر | 68.4 | 65.3 | 52.1 | 78.6 | 66.4 | 0.34 |
| لاكتات | 0.73 | 0.68–0.77 | ٢.٨ مليمول/لتر | 70.2 | 66.7 | 54.3 | 79.5 | 68 | 0.37 |
| ألبومين | 0.7 | 0.65–0.75 | 32.0 جم/لتر | 65.7 | 68.4 | 53.8 | 77.6 | 67.3 | 0.34 |
| قيمة pSOFA المرجعية | 0.76 | 0.72–0.80 | ٧ نقاط | 72.2 | 70.8 | 58.2 | 81.7 | 71.3 | 0.43 |
| الضغط الشرياني الأساسي (HBP) | 0.82 | 0.79–0.86 | ٩٨.٠ نانوغرام/مل | 78.5 | 76.4 | 65.1 | 86.2 | 77.3 | 0.55 |
| اليوم ٢: بروتوكول ربط الهيبارين (HBP) | 0.88 | 0.85–0.91 | ١٢٦.٠ نانوغرام/مللتر | 82.7 | 80.6 | 70.4 | 90.5 | 81.3 | 0.63 |
| نسبة HBP إلى الألبومين الأساسية | 0.84 | 0.81–0.88 | 2.8 | 80.1 | 78.6 | 67.8 | 87.9 | 79.1 | 0.59 |
| نسبة بروتين ربط الهيبارين إلى الألبومين في اليوم الثاني | 0.89 | 0.86–0.92 | 3.6 | 83.5 | 81.8 | 71.6 | 91 | 82.4 | 0.65 |
| ضغط الدم المرتفع + تقييم فشل الأعضاء المتسلسل المعدل للأطفال | 0.9 | 0.87–0.92 | احتمالية النموذج | 85.4 | 83.1 | 75 | 91.1 | 84 | 0.69 |
| ضغط الدم المرتفع + اللاكتات + الألبومين | 0.91 | 0.88–0.93 | احتمالية النموذج | 86.7 | 84.2 | 76.4 | 91.8 | 85.1 | 0.71 |
| اليوم الثاني HBP + CRP + البروكالسيتونين | 0.93 | 0.91–0.95 | احتمالية النموذج | 88.5 | 85.8 | 79.1 | 93.2 | 86.9 | 0.74 |
| اليوم الثاني: نسبة البروتين المرتبط بـ HBP إلى الألبومين + الإنترلوكين-6 + الإنترلوكين-8 | 0.94 | 0.92–0.96 | احتمالية النموذج | 89.6 | 86.4 | 80.3 | 94.4 | 87.4 | 0.76 |
الجدول 4: الأداء التنبؤي للمؤشرات الحيوية والنماذج الخاصة بتطور القصور العضوي المبكر. قيم AUC، وفترات الثقة 95%، وقيم القطع المثلى، والحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية، والقيمة التنبؤية السلبية، والدقة، ومؤشر Youden للمؤشرات الحيوية الفردية، ونسبة HBP إلى الألبومين، والنماذج المشتركة القائمة على HBP في تحديد التطور المبكر للقصور العضوي.
| المتنبئ | تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر | شدة المرض العالية | ||||
| aOR | 95% CI | القيمة الاحتمالية p | aOR | 95% CI | القيمة الاحتمالية p | |
| HBP في اليوم الثاني، لكل 10 ng/mL | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.15 | 1.10–1.21 | <0.001 |
| التغير النسبي في HBP، لكل زيادة بنسبة 10% | 1.09 | 1.04–1.14 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.006 |
| pSOFA عند الأساس، لكل زيادة بمقدار نقطة واحدة | 1.23 | 1.14–1.33 | <0.001 | 1.31 | 1.21–1.43 | <0.001 |
| اللاكتات، لكل زيادة بمقدار 1 mmol/L | 1.28 | 1.13–1.45 | <0.001 | 1.21 | 1.08–1.36 | 0.001 |
| الألبومين، لكل زيادة بمقدار 1 g/L | 0.93 | 0.90–0.97 | <0.001 | 0.95 | 0.92–0.98 | 0.002 |
| البروكالسيتونين، لكل زيادة بمقدار 10 ng/mL | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.028 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.046 |
| البروتين التفاعلي C (CRP)، لكل زيادة بمقدار 10 mg/L | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.42 | 1.02 | 0.99–1.05 | 0.25 |
| الصدمة الإنتانية عند الدخول | 2.16 | 1.42–3.30 | <0.001 | 2.43 | 1.60–3.71 | <0.001 |
| التنفس الاصطناعي خلال 24 h | 2.02 | 1.32–3.10 | 0.001 | 1.9 | 1.25–2.90 | 0.003 |
| فئة مصدر العدوى | 1.18 | 0.91–1.54 | 0.21 | 1.21 | 0.93–1.58 | 0.16 |
| العمر، لكل سنة | 0.98 | 0.93–1.04 | 0.53 | 0.97 | 0.91–1.03 | 0.31 |
| إحصائية C للنموذج | 0.9 | — | — | 0.91 | — | — |
| القيمة الاحتمالية p لاختبار هوسمر-ليمشو | 0.41 | — | — | 0.46 | — | — |
| Nagelkerke R² | 0.4 | — | — | 0.42 | — | — |
الجدول 5: نماذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لتطور قصور الأعضاء المبكر وشدة المرض العالية. نسب الأرجحية المعدلة وفواصل الثقة 95% للتنبؤات الخاصة بتطور قصور الأعضاء المبكر (ΔpSOFA ≥ 2) وشدة المرض العالية، والمعرفة بأن تكون ذروة pSOFA خلال 72 ساعة ≥ 8. كما تم تلخيص تمييز النموذج، والمعايرة، والتباين المفسر.
| النتيجة | النموذج | AUC | ΔAUC | فاصل ثقة 95% لـ ΔAUC | قيمة p | NRI | فاصل ثقة 95% لـ NRI | IDI | فاصل ثقة 95% لـ IDI | مؤشر Brier | تقاطع المعايرة | منحدر المعايرة | قيمة p لاختبار Hosmer-Lemeshow |
| تطور قصور الأعضاء المبكر | النموذج الأساسي | 0.78 | مرجعي | — | — | مرجعي | — | مرجعي | — | 0.168 | 0.08 | 0.86 | 0.09 |
| تطور قصور الأعضاء المبكر | النموذج الأساسي + HBP اليوم الثاني + ΔHBP% | 0.92 | 0.14 | 0.10–0.18 | <0.001 | 0.31 | 0.18–0.44 | 0.072 | 0.044–0.103 | 0.132 | 0.03 | 0.97 | 0.41 |
| شدة المرض العالية | النموذج الأساسي | 0.79 | مرجعي | — | — | مرجعي | — | مرجعي | — | 0.162 | 0.07 | 0.88 | 0.12 |
| شدة المرض العالية | النموذج الأساسي + HBP اليوم الثاني + ΔHBP% | 0.92 | 0.13 | 0.09–0.17 | <0.001 | 0.28 | 0.15–0.42 | 0.061 | 0.034–0.091 | 0.129 | 0.02 | 0.98 | 0.46 |
الجدول 6: القيمة التنبؤية الإضافية عند إضافة مقاييس HBP إلى النموذج الأساسي. التغيرات في AUC، والتحسن الصافي في إعادة التصنيف، والتحسن المتكامل في التمييز، ودرجة Brier، وتقاطع المعايرة، ومنحدر المعايرة، واختبار Hosmer-Lemeshow بعد إضافة HBP لليوم الثاني و ΔHBP% إلى النموذج الأساسي للتنبؤ بالتطور المبكر للاختلال الوظيفي للأعضاء وشدة المرض العالية. شمل النموذج الأساسي pSOFA، واللاكتات، والألبومين، والبروكالسيتونين، و CRP.
| متنبئ | التحليل أحادي المتغير | التحليل متعدد المتغيرات | ||||
| الموارد البشرية | فاصل ثقة 95% | القيمة الاحتمالية (p-value) | aHR | فاصل ثقة 95% | القيمة الاحتمالية (p value) | |
| اليوم الثاني HBP، لكل 10 نانوغرام/مللي لتر | 1.18 | 1.12–1.24 | <0.001 | 1.12 | 1.07–1.17 | <0.001 |
| التغير النسبي في HBP، لكل زيادة بنسبة 10% | 1.08 | 1.04–1.12 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.09 | 0.012 |
| درجة pSOFA المرجعية، لكل زيادة بمقدار نقطة واحدة | 1.18 | 1.11–1.26 | <0.001 | 1.12 | 1.05–1.19 | 0.001 |
| اللاكتات، لكل زيادة قدرها 1 مليمول/لتر | 1.27 | 1.15–1.40 | <0.001 | 1.18 | 1.06–1.31 | 0.003 |
| الألبومين، مقابل كل زيادة قدرها 1 جم/لتر | 0.93 | 0.90–0.96 | <0.001 | 0.96 | 0.93–0.99 | 0.016 |
| البرو كالسيتونين، لكل زيادة قدرها 10 نانوجرام/مللتر | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.04 | 0.98–1.10 | 0.18 |
| البروتين التفاعلي C، لكل زيادة قدرها 10 ملجم/لتر | 1.04 | 1.01–1.07 | 0.018 | 1.01 | 0.98–1.04 | 0.43 |
| الصدمة الإنتانية عند الدخول | 2.76 | 1.78–4.29 | <0.001 | 1.84 | 1.12–3.04 | 0.017 |
| التنفس الاصطناعي خلال 24 ساعة | 2.31 | 1.46–3.66 | <0.001 | 1.28 | 0.78–2.11 | 0.33 |
| العلاج البديل للكلويات المستمر (CRRT) خلال 72 ساعة | 2.89 | 1.62–5.16 | <0.001 | 1.42 | 0.75–2.69 | 0.28 |
| العمر، سنوياً | 0.97 | 0.91–1.04 | 0.39 | 0.98 | 0.91–1.05 | 0.56 |
الجدول 7: تحليلات انحدار كوكس للوفيات الناجمة عن جميع الأسباب خلال 28 يومًا. نسب المخاطر أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات للوفيات الناجمة عن جميع الأسباب خلال 28 يومًا، بما في ذلك HBP في اليوم الثاني، والتغير النسبي في HBP، وpSOFA عند الأساس، واللاكتات، والألبومين، والبروكالسيتونين، وCRP، والصدمة الإنتانية عند الدخول، والتنفس الاصطناعي خلال 24 ساعة، وCRRT خلال 72 ساعة، والعمر.
| المجموعة الفرعية | نسبة الخطر (HR) لـ HBP في اليوم الثاني لكل 10 ng/mL | فاصل ثقة 95% (CI) | القيمة الاحتمالية (p value) | نسبة الخطر (HR) لـ ΔHBP% لكل زيادة بنسبة 10% | فاصل ثقة 95% (CI) | القيمة الاحتمالية (p value) | قيمة p للتفاعل |
| العمر <1 سنة | 1.14 | 1.06–1.23 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.021 | 0.28 |
| العمر ≥1 سنة | 1.11 | 1.05–1.17 | <0.001 | 1.04 | 1.00–1.09 | 0.049 | — |
| ذكر | 1.12 | 1.06–1.19 | <0.001 | 1.05 | 1.01–1.10 | 0.018 | 0.61 |
| أنثى | 1.13 | 1.06–1.21 | <0.001 | 1.05 | 1.00–1.11 | 0.041 | — |
| وجود صدمة إنتانية | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | 0.19 |
| غياب الصدمة الإنتانية | 1.09 | 1.03–1.16 | 0.004 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.21 | — |
| مقياس pSOFA الأساسي <8 | 1.08 | 1.02–1.15 | 0.009 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.18 | 0.24 |
| مقياس pSOFA الأساسي ≥8 | 1.14 | 1.08–1.20 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.12 | 0.005 | — |
| اللاكتات <2.5 mmol/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.01 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.2 | 0.31 |
| اللاكتات ≥2.5 mmol/L | 1.13 | 1.07–1.20 | <0.001 | 1.06 | 1.01–1.12 | 0.014 | — |
| بدون تهوية ميكانيكية خلال 24 ساعة | 1.08 | 1.01–1.15 | 0.026 | 1.02 | 0.97–1.08 | 0.36 | 0.22 |
| تهوية ميكانيكية خلال 24 ساعة | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.007 | — |
| الألبومين ≥32 g/L | 1.09 | 1.02–1.16 | 0.011 | 1.03 | 0.98–1.09 | 0.22 | 0.18 |
| الألبومين <32 g/L | 1.14 | 1.08–1.21 | <0.001 | 1.07 | 1.02–1.13 | 0.006 | — |
الجدول 8: تحليلات Cox للمجموعات الفرعية لمقاييس HBP الديناميكية للوفيات الناجمة عن جميع الأسباب خلال 28 يومًا. نسب المخاطر للمجموعات الفرعية واختبارات التفاعل لـ HBP في اليوم الثاني و ΔHBP% عبر الطبقات المحددة حسب العمر، والجنس، وحالة الصدمة الإنتانية، ودرجة pSOFA الأساسية، ومستوى اللاكتات الأساسي، والتهوية الميكانيكية المبكرة، ومستوى الألبومين الأساسي.
الجدول التكميلي 1: تحليلات الحساسية لمقاييس HBP ونتائج الشدة المبكرة. قيمت تحليلات الحساسية مدى قوة الارتباطات بين مقاييس HBP ونتائج الشدة المبكرة بعد تضييق نافذة أخذ العينات في اليوم الثاني لتصبح 42–54 h، وتطبيق تعريف أكثر صرامة للتدهور (ΔpSOFA ≥ 3)، واستبعاد قيم HBP المتطرفة غير النمطية التي تم التحقق من مصدرها، وقصر التحليلات على المرضى الذين لديهم قياسات HBP ديناميكية كاملة.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
المناقشة
وجدت هذه الدراسة الاسترجاعية على مجموعة من المرضى في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) أن البروتين المرتبط بالهيبارين (HBP) يرتبط ارتباطًا وثيقًا بعبء خلل وظائف الأعضاء وشدة المرض في حالات الإنتان لدى الأطفال، وقد قدم معلومات إنذارية إضافية تتجاوز المؤشرات الالتهابية التقليدية9. ارتبطت المستويات المرجعية المرتفعة من HBP والزيادات قصيرة المدى الأكبر بارتفاع درجات تقييم فشل الأعضاء المتتابع للأطفال (pSOFA)، وزيادة الحاجة إلى التهوية الميكانيكية، والعلاج بالمنشطات الوعائية، والعلاج التعويضي الكلوي المستمر (CRRT)، وارتفاع خطر الوفاة خلال 28 يومًا. وتتوافق هذه النتائج مع الدور البيولوجي لـ HBP كوسيط التهابي ومؤشر على إصابة البطانة الغشائية10. يتم إفراز HBP بواسطة العدلات المنشطة، مما يزيد من نفاذية البطانة الغشائية ويعزز التسرب الوعائي، وهو ما قد يؤدي إلى تفاقم خلل الدورة الدموية الدقيقة والمساهمة في قصور أعضاء متعددة. وقد يفسر هذا الموقع على طول محور البطانة-الدورة الدموية الدقيقة سبب إظهار HBP ارتباطات أقوى وأكثر استقرارًا مع الشدة السريرية مقارنة بالمؤشرات الالتهابية التقليدية التي تعكس بشكل أساسي الالتهاب الجهازي اللاحق11.
تتوافق نتائجنا أيضاً مع الدراسات السابقة في إعدادات العناية المركزة للأطفال والبالغين12. فقد أشارت دراسة استباقية متعددة المراكز أجريت في وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) في الصين إلى القيمة التشخيصية والإنذارية لبروتين الدم المكون لـ HBP في حالات إنتان الأطفال، وأظهرت أن القياسات المتكررة حسّنت التقييم السريري، مما يدعم أهمية الاختبارات الديناميكية13. وبالمثل، أظهرت التحليلات التلوية أداءً تنبؤياً متوسطاً إلى عالٍ لـ HBP في حالات العدوى الشديدة، والصدمة، والخلل الوظيفي للأعضاء، والوفاة، بينما لاحظت أيضاً وجود تباين في العتبات وأحجام التأثير عبر المجموعات السكانية وفترات أخذ العينات14. ويؤكد هذا التباين الحاجة إلى معايرة عتبات HBP واستراتيجيات أخذ العينات وفقاً لإعدادات محددة. وفي المجموعة الحالية، أظهرت النماذج المجمعة التي تركز على HBP، وخاصة تلك التي تدمج الألبومين والمؤشرات الالتهابية التقليدية، قدرة تمييزية أعلى وقيمة تنبؤية سلبية أفضل من المتنبئات المنفردة، وهو ما يتفق مع الأدلة السابقة التي تشير إلى أن HBP يقدم أفضل أداء عندما يتم تفسيره جنباً إلى جنب مع الدرجات السريرية والمؤشرات الحيوية الأخرى15.
كانت هناك ملاحظة إضافية تتمثل في الأداء القوي لنسبة HBP إلى الألبومين. من منظور بيولوجي، قد يعكس هذا المؤشر المركب التأثيرات المجمعة لتنشيط الخلايا المتعادلة، والنفاذية البطانية، وتسرب الشعيرات الدموية بشكل أفضل من أي من المؤشرين بمفرده. يشارك HBP بشكل مباشر في تعطيل الحاجز البطاني، بينما قد تعكس مستويات الألبومين المنخفضة فقدان البروتين الوعائي، والالتهاب الجهازي، وتغيرات النفاذية المرتبطة بالأمراض الحرجة. وبناءً على ذلك، فإن نسبة HBP إلى الألبومين ترصد كلاً من التنشيط البطاني والنتيجة الفسيولوجية اللاحقة لتسرب الشعيرات الدموية. قد يفسر هذا ارتباطها القوي بدرجات pSOFA وأداءها التمييزي المحسن مقارنة بالعديد من المؤشرات الحيوية الفردية. وبما أن هذه النسبة لم تصبح بعد عتبة معتمدة للإنتان لدى الأطفال، فيجب تفسيرها كمؤشر مركب استكشافي يتطلب تحققاً مستقبلياً.
بالنسبة للتحليلات الوصفية، تم تقسيم مستويات HBP الأساسية إلى أرباع لتقييم أنماط الاستجابة للجرعة عبر توزيع المؤشرات الحيوية المرصودة بدلاً من وضع عتبات للقرار السريري. كان هذا النهج مناسباً لأن نقاط القطع المعتمدة لـ HBP في الأطفال لتقييم شدة تعفن الدم لا تزال غير مؤكدة وقد تختلف باختلاف منصة المقايسة، ونافذة أخذ العينات، ومجموعة المرضى. وأظهر تحليل الأرباع أن الفئات الأعلى من HBP كانت مصحوبة بدرجات pSOFA أعلى، وزيادة في تكرار حدوث الصدمة الإنتانية، واحتياجات أكبر لدعم الأعضاء، والمزيد من المؤشرات المخبرية غير الطبيعية. تدعم هذه الأنماط وجود تدرج في الشدة، ولكن لا ينبغي تفسيرها على أنها نقاط قطع نهائية تُستخدم بجانب السرير.
تتمثل إحدى النتائج الرئيسية لهذه الدراسة في القيمة المضافة للتقييم الديناميكي لـ HBP. فقد ظل التغير النسبي في HBP من الخط القاعدي حتى اليوم الثاني مرتبطاً بشكل مستقل بالتطور المبكر لقصور وظائف الأعضاء، وشدة المرض العالية، وارتفاع خطر الوفاة خلال 28 يوماً بعد التعديل وفقاً لـ pSOFA واللاكتات والألبومين والمتغيرات المصاحبة الأخرى. يشير هذا إلى أن الارتفاع المستمر أو المتزايد في HBP بعد الإنعاش الأولي قد يحدد نمطاً ظاهرياً عالي المخاطر يتميز بتنشيط مستمر للخلايا المتعادلة، وخلل وظيفي مستدام في الحاجز البطاني، وضعف دائم في الدورة الدموية الدقيقة. وقد تم الإبلاغ عن ارتباطات مماثلة بين مسارات HBP الديناميكية والوفيات على المدى القصير في مجموعات الرعاية المركزة، مما يدعم المعقولية الخارجية لنتائجنا16.
تعد التباينية السريرية المرتبطة بالعمر أمراً هاماً في حالات إنتان الأطفال، نظراً لأن النضج المناعي، والاستجابات البطانية، والنفاذية الوعائية، والاحتياطي الفسيولوجي الأساسي تختلف باختلاف مراحل النمو.17في هذه الدراسة، تم إدراج العمر في النماذج الأولية، وأجريت تحليلات المجموعات الفرعية باستخدام طبقات عمرية. وظل الارتباط بين ضغط الدم المرتفع (HBP) في اليوم الثاني ومخاطر الوفاة خلال 28 يوماً متسقاً من حيث الاتجاه لدى الأطفال الذين تبلغ أعمارهم <سنة واحدة و≥1 سنة، ولم يشر اختبار التفاعل إلى وجود تعديل كبير للتأثير مرتبط بالعمر. وتشير هذه النتائج إلى أن الإشارة الإنذارية لبروتين ربط الهيموجلوبين (HBP) كانت مستقرة نسبياً عبر الطبقات العمرية التي تم فحصها في هذه المجموعة. ومع ذلك، لم يكن حجم العينة كافياً لتحديد نطاقات مرجعية خاصة بالعمر أو نقاط قطع سريرية خاصة بالعمر، وهناك حاجة إلى مجموعات أكبر من الأطفال لتقييم ما إذا كانت حركية HBP تختلف بين حديثي الولادة، والرضع، وأطفال ما قبل المدرسة، والأطفال الأكبر سناً.
انعكست الارتباطات الملحوظة بين HBP ومتطلبات دعم الأعضاء أيضًا من خلال المقاييس الكمية لشدة الدعم الديناميكي الدموي. فبالإضافة إلى الاستخدام الثنائي للعلاج المضيّق للأوعية، ارتبطت مستويات HBP الأعلى بدرجات أعلى في مقياس الدعم الوعائي والمقوٍ للعضلة القلبية (VIS)، مما يشير إلى أن HBP قد يحدد الأطفال الذين يحتاجون إلى دعم قلبي وعائي أكثر كثافة. وتعد هذه النتيجة ذات صلة سريريًا لأن VIS يوفر مقياسًا أكثر تفصيلًا للدعم الديناميكي الدموي من مجرد متغير "نعم أو لا" لاستخدام العلاج المضيّق للأوعية. وبالتوازي مع الارتباطات بين HBP، واللاكتات، وpSOFA، والتهوية الميكانيكية، وCRRT، تدعم هذه النتيجة تفسير HBP كعلامة على عدم الاستقرار الفسيولوجي واختلال وظائف الأعضاء المتطور بدلاً من كونه إشارة التهابية غير محددة.
من منظور سريري، يبدو أن HBP يعمل كعلامة بيولوجية تكميلية مفيدة للتقييم المبكر للمخاطر وإعادة تقييمها في حالات إنتان الأطفال. فبالإضافة إلى ارتباطه بـ pSOFA وكثافة دعم الأعضاء، فإن إضافة HBP إلى نموذج أساسي يتضمن pSOFA، واللاكتات، والألبومين، والبروكالسيتونين، والبروتين التفاعلي-C قد أدى إلى تحسين التمييز، وإعادة التصنيف، والمعايرة18. وتشير هذه المكاسب إلى أن HBP يلتقط معلومات غير ممثلة بشكل كامل في المؤشرات المختبرية والسريرية الروتينية، وهو ما يعكس على الأرجح إصابة الحاجز البطاني واختلال الدورة الدموية الدقيقة. ويمكن أن يكون التطبيق العملي في شكل مسار تقييم مبكر يتم فيه قياس HBP بعد فترة وجيزة من الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU) وتكراره خلال 48–72 h. ومن ثم يمكن النظر في إخضاع الأطفال الذين يعانون من قيم HBP أساسية مرتفعة ومسارات مبكرة غير مواتية لمراقبة ديناميكية دموية أكثر دقة، وإعادة تقييم متكررة لوظائف الأعضاء، ومراجعة مبكرة للاستجابة للعلاج19,20. وينبغي تفسير ذلك على أنه وسيلة للمساعدة في تصنيف المخاطر وليس كدليل على أن التدخل الموجه بـ HBP يحسن النتائج، وهو أمر يتطلب اختبارات استشرافية.
يجب ملاحظة عدة قيود. أولاً، كانت هذه دراسة استرجاعية في مركز واحد، لذا لا يمكن استبعاد وجود عوامل مربكة متبقية، أو انحياز في اختيار العلاج، أو أنماط ممارسة خاصة بالمركز بشكل كامل. ثانياً، قد يكون قد حدث انحياز في الاختيار بسبب استبعاد المرضى الذين لم تتوفر لديهم قياسات أساسية لـ HBP أو البروتين التفاعلي-C، أو بيانات غير مكتملة لنقطة نهاية pSOFA، أو متابعة غير مكتملة للبقاء على قيد الحياة من التحليل الأساسي. تم الإبقاء على المرضى الذين لم تتوفر لديهم قياسات HBP في اليوم الثاني في التحليلات الأساسية ولكن تم استبعادهم من تحليلات HBP الديناميكية. وبناءً على ذلك، قد تظهر التحليلات الديناميكية تمثيلاً زائداً للأطفال الذين خضعوا لاختبارات متكررة للمؤشرات الحيوية بسبب تصور شدة سريرية أكبر أو مراقبة أوثق. ثالثاً، لم يتم قياس إنترلوكين-6 وإنترلوكين-8 بشكل روتيني لدى جميع المرضى، لذا فإن النماذج التي تحتوي على السيتوكينات استندت إلى بيانات الحالات المتاحة ويجب تفسيرها على أنها تحليلات استكشافية ثانوية بدلاً من كونها نماذج تنبؤية أولية. رابعاً، على الرغم من استخدام نوافذ أخذ عينات ثابتة، فإن التباين في مواعيد سحب الدم الدقيقة ضمن تلك النوافز قد يؤدي إلى تباين في القياسات. كما قد لا تكون عتبات HBP المطلقة قابلة للنقل المباشر بين المؤسسات بسبب الاختلافات في منصات المقايسة وسير العمل المختبري. خامساً، كان حجم العينة متوسطاً، وكان لبعض تحليلات المجموعات الفرعية أعداد أحداث محدودة، مما يقلل من دقة تقديرات التأثير. وأخيراً، فإن نقاط نهاية الدراسة، بما في ذلك تطور خلل وظائف الأعضاء المبكر، وشدة المرض العالية، والوفيات خلال 28 يوماً، تتأثر بعوامل متعددة تتجاوز إصابة البطانة الغشائية، بما في ذلك الأمراض المصاحبة، وتوزيع المسببات المرضية، وتوقيت إعطاء مضادات الميكروبات، وتوافر الموارد21.
يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على التحقق الاستشرافي متعدد المراكز، والمعايرة الخارجية لنقاط القطع لـ HBP، وتحسين جداول أخذ العينات في حالات تعفن الدم لدى الأطفال22. وقد يساعد دمج مقاييس HBP الديناميكية مع مسارات pSOFA، وتصفية اللاكتات، وVIS، وكثافة دعم الأعضاء في بناء أدوات لتقييم المخاطر تكون قوية إحصائياً وعملية في الوقت ذاته لسير العمل في وحدات العناية المركزة للأطفال (PICU). وينبغي أن توفر هذه الأدوات فئات مخاطر صريحة وعتبات قابلة للتنفيذ للاستخدام بجانب السرير. كما تبرز الحاجة إلى دراسات ميكانيكية وترجمية لتحديد الروابط بشكل أفضل بين HBP، والخلل الوظيفي في الحاجز البطاني، والتفاعل المتبادل بين التخثر والالتهاب، واضطرابات الدورة الدموية الدقيقة. ومن شأن الفهم الأكثر وضوحاً لهذه المسارات أن يعزز الأساس البيولوجي للإدارة الفردية الموجهة بـ HBP ويدعم التقييم المستقبلي للاستراتيجيات التي تستهدف البطانة في حالات تعفن الدم لدى الأطفال23.
في هذه المجموعة من وحدة العناية المركزة للأطفال (PICU)، ارتبط بروتين ربط الهيبارين (HBP) ارتباطاً وثيقاً بعبء خلل وظائف الأعضاء وشدة المرض. وقد تنبأت مستويات HBP في اليوم الثاني وديناميكيات HBP المبكرة وبشكل مستقل بتطور خلل وظائف الأعضاء المبكر، وشدة المرض العالية، وارتفاع خطر الوفاة خلال 28 يوماً. ومقارنة بمؤشرات الالتهاب التقليدية، أظهر HBP أداءً تمييزياً أقوى وتحسناً في تمييز النموذج وإعادة التصنيف والمعايرة عند إضافته إلى الدرجات السريرية والمؤشرات الحيوية الروتينية. وتدعم هذه النتائج دمج HBP في أطر التقييم المبكر والمراقبة الديناميكية للإنتان لدى الأطفال في وحدة العناية المركزة للأطفال. وقد تؤدي قياسات HBP المتكررة والمؤشرات المركبة القائمة على HBP، مثل نسبة HBP إلى الألبومين، إلى تحسين تحديد الأطفال الأكثر عرضة للخطر بما يتجاوز مؤشرات الالتهاب التقليدية والدرجات السريرية وحدها. وهناك حاجة إلى دراسات مستقبلية متعددة المراكز للتحقق من العتبات القابلة للتطبيق سريرياً وتحديد كيفية دمج استراتيجيات المراقبة الموجهة بـ HBP في ممارسات الرعاية الحرجة الروتينية للأطفال.
الإفصاحات
يقر المؤلفون بأنه ليس لديهم أي تضارب في المصالح فيما يتعلق بهذه الدراسة. ولم يكن لمصدر التمويل أي دور في تصميم الدراسة، أو جمع البيانات، أو تحليل البيانات، أو تفسير البيانات، أو إعداد المخطوطة.
شكر وتقدير
يتوجه المؤلفون بالشكر إلى الكادر الطبي والتمريضي في وحدة العناية المركزة للأطفال على دعمهم في جمع البيانات ورعاية المرضى. كما نقدر مساهمات جميع المرضى وعائلاتهم الذين مكنت بياناتهم السريرية من إجراء هذه الدراسة. تم دعم هذا العمل من خلال مشروع بحثي ممول ذاتياً من لجنة الصحة في منطقة قوانغشي ذات الحكم الذاتي لشعوب تشوانغ (عنوان المشروع: Clinical significance of heparin-binding protein in pediatric sepsis patients in the PICU؛ رقم العقد Z-A20230028).
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| مجموعة نصوص التحليل البرمجية | الباحثون في الدراسة | حزمة النصوص الإصدار 1.0 | مجموعة من برامج R الخاضعة للتحكم في الإصدار، والمستخدمة في تنظيف البيانات، والإحصاءات الوصفية، وتحليل منحنى خصائص تشغيل المستقبل (ROC)، والانحدار اللوجستي، وانحدار كوكس، وتحليل المعايرة، وتحليل إعادة التصنيف، وتحليل المجموعات الفرعية، وإنشاء الأشكال والجداول. |
| محلل آلي للكيمياء السريرية والمقايسة المناعية | منصة المختبر المركزي بالمستشفى | نظام مؤسسي، غير مدرج في الكتالوجات التجارية | منصة مؤتمتة بالكامل للكيمياء السريرية/المقايسة المناعية تُستخدم في المختبر المركزي بالمستشفى لإجراء الفحوصات الروتينية للمؤشرات الحيوية. وقد تمت صيانة المنصة المحددة تحت إشراف المختبر.’إجراء التشغيل القياسي. |
| حزمة stats الأساسية في لغة R | مؤسسة R للحوسبة الإحصائية | مدرج في الإصدار R 4.3.2 | تُستخدم للإحصاءات الوصفية القياسية، واختبارات شابيرو-ويلك، واختبارات t، واختبارات مربع كاي، واختبار فيشر’الاختبارات الدقيقة، والاختبارات اللامعلمية حيثما كان ذلك مناسباً. |
| قاموس البيانات السريرية | الباحثون في الدراسة | قاموس البيانات السريرية الإصدار 1.0 | قام الباحث بتطوير قاموس بيانات يحدد البيانات الديموغرافية، ومصدر العدوى، والأمراض المصاحبة، والتدخلات، ومتغيرات دعم الأعضاء، ومكونات درجة فشل الأعضاء المتسلسلة المتوقعة (pSOFA)، وحقول النتائج. |
| سلسلة محللات المقايسة المناعية cobas e | Roche Diagnostics | يعتمد على المنصة؛ لا يوجد رقم كتالوج واحد للكاشف | عائلة من المحللات المتوافقة مع مقاييس Roche Elecsys، بما في ذلك مقياس IL-6. تُستخدم في الحالات التي تم فيها طلب اختبار السيتوكينات كجزء من الرعاية الروتينية. |
| نظام معلومات الرعاية الحرجة | وحدة العناية المركزة للأطفال، أشخاص’مستشفى منطقة قوانغشي ذات الحكم الذاتي لشعب تشانغ | نظام مؤسسي، غير مدرج في الكتالوجات التجارية | النظام المصدري لوقت الدخول إلى وحدة العناية المركزة للأطفال، وسجلات دعم الأعضاء، والتهوية الميكانيكية، والعلاج بالمنشطات الوعائية، وحجم دفعة السوائل، والعلاج التعويضي الكلوي المستمر، والمتغيرات المتعلقة بتقييم فشل الأعضاء المتسلسل للأطفال. |
| مجموعة بيانات تحليل مجهولة الهوية | الباحثون في الدراسة | مجموعة بيانات مؤسسية، غير مدرجة في الكتالوجات التجارية | مجموعة بيانات استرجاعية مجهولة الهوية تحتوي على حالات دخول الأطفال المصابين بإنتان الدم المستوفين لمعايير الأهلية، وقياسات المؤشرات الحيوية، وسجلات دعم الأعضاء، ومتغيرات درجة pSOFA، وبيانات النتائج خلال 28 يوماً. يخضع الوصول إلى هذه البيانات لموافقة لجنة الأخلاقيات وحوكمة البيانات في المؤسسة. |
| مخفف للمقايسات المتعددة (Diluent MultiAssay) | روتش دياجنوستيكس (Roche Diagnostics) | 7299010190 | مخفف العينة المدرج في تدفقات عمل تحليل Roche Elecsys IL-6. |
| نظام السجل الطبي الإلكتروني | الأشخاص’مستشفى منطقة قوانغشي تشوانغ ذات الحكم الذاتي | نظام مؤسسي، غير مدرج في الكتالوجات التجارية | النظام المصدر للبيانات الديموغرافية، وسجلات التشخيص، والملاحظات السريرية، والأمراض المصاحبة، ومعلومات العلاج، والعلامات الحيوية، وأحداث دعم الأعضاء، ومتابعة النتائج. |
| برمجيات رسم الرسوم البيانية وإنشاء الجداول | الباحثون في الدراسة | مدرج في مجموعة حزمة النصوص، الإصدار 1.0 | تُستخدم لإنشاء أشكال النشر، والجداول التحليلية، ومنحنيات خصائص تشغيل المستقبل، ومخططات المساحة تحت المنحنى المعتمدة على الوقت، وعروض المجموعات الفرعية من مجموعة بيانات التحليل المقفلة. |
| طقم مقايسة الممتز المالي المناعي (ELISA) للإنترلوكين-8 البشري | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3 | طقم مقايسة الممتز المنيعي المرتبط بالإنزيم للكشف الكمي عن إنترلوكين-8 البشري. أُدرج ككاشف لمقايسة إنترلوكين-8 عندما كان اختبار إنترلوكين-8 متاحاً في نظام المعلومات المختبري. |
| طقم مقايسة الممتز المحددة للإنترلوكين-8 البشري (ELISA)، تنسيق العشر لوحات | Thermo Fisher Scientific / Invitrogen | BMS204-3TEN | تنسيق العشر ألواح لمجموعة مقايسة الامتصاص المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) لإنترلوكين-8 البشري. مُدرج كأحد تنسيقات المقايسة المتاحة لقياس إنترلوكين-8. |
| نظام معلومات المختبرات | الأشخاص’مستشفى منطقة قوانغشي ذات الحكم الذاتي لشعب تشوانغ | نظام مؤسسي، غير مدرج في الكتالوجات التجارية | نظام مصدر لـ HBP، وCRP، والبروكالسيتونين، واللاكتات، والألبومين، وتعداد الدم الكامل، ومتغيرات التخثر، ومتغيرات وظائف الكبد والكلى، وإنترلوكين-6، وإنترلوكين-8 عند توفرها. |
| مواصفات استخراج نظام المعلومات المختبرية | الباحثون في الدراسة | مواصفات استخراج بيانات نظام معلومات المختبر (LIS)، الإصدار 1.0 | مواصفات الاستخلاص التي وضعها الباحث، والتي تحدد متغيرات المؤشرات الحيوية، ووقت سحب الدم، ووقت التقرير، ونوافذ أخذ العينات، وفحص الوحدات، ورسم خرائط الحقول من نظام معلومات المختبر. |
| إجراء التشغيل القياسي للمختبر | الأشخاص’مستشفى منطقة قوانغشي تشوانغ ذات الحكم الذاتي، المختبر المركزي | إجراءات التشغيل القياسية للمختبر، الإصدار 2022.1 | بروتوكول داخلي خاضع للتحكم في الإصدار لمعالجة المؤشرات الحيوية الروتينية، وتشغيل المقايسات، وقواعد النطاق القابل للتقرير، ومراقبة الجودة الداخلية، وإصدار النتائج. |
| PreciControl Multimarker | Roche Diagnostics | 5341787190 | مواد مراقبة الجودة المدرجة في سير عمل مقايسة Roche Elecsys IL-6. |
| حزمة pROC في لغة R | مؤلفو حزم R / CRAN | الإصدار 1.18.5 | حزمة R المستخدمة لتحليل منحنى خصائص التشغيل للمستقبل، وتقدير المساحة تحت المنحنى (AUC)، وفترات الثقة، واختبارات DeLong. |
| برنامج R للتحليل الإحصائي | مؤسسة R للحوسبة الإحصائية | الإصدار 4.3.2 | بيئة الحوسبة الإحصائية المستخدمة في جميع التحليلات. |
| حزمة rms في لغة R | مؤلفو حزم R / CRAN | الإصدار 6.8-0 | حزمة R المستخدمة في نمذجة الانحدار، ومخططات المعايرة، وتقاطع وميل المعايرة، وتقييم أداء النموذج. |
| خطة التحليل الإحصائي | الباحثون في الدراسة | مواصفات التحليل الإصدار 1.0 | خطة تحليل إحصائي محددة مسبقاً تحدد ترميز نقاط النهاية، والتحليلات الوصفية، وتحليل خصائص تشغيل المستقبل، ونماذج الانحدار، ومقاييس إعادة التصنيف، وتحليلات الحساسية. |
| حزمة survival في لغة R | مؤلفو حزم R / CRAN | الإصدار 3.5-7 | حزمة R المستخدمة في تحليل انحدار المخاطر النسبية لكوكس والتحقق من النماذج المتعلقة بالبقاء. |
المراجع
- Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, Wheeler D, Jaramillo-Bustamante JC, Salloo A, et al. Global epidemiology of pediatric severe sepsis: the Sepsis Prevalence, Outcomes, and Therapies Study. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(10):1147-1157. doi:10.1164/rccm.201412-2323OC.
- Lin JC, Spinella PC, Fitzgerald JC, Tucci M, Bush JL, Nadkarni VM, et al. New or progressive multiple organ dysfunction syndrome in pediatric severe sepsis: a sepsis phenotype with higher morbidity and mortality. Pediatr Crit Care Med. 2017;18(1):8-16. doi:10.1097/PCC.0000000000000978.
- Weiss SL, Fitzgerald JC. Pediatric sepsis diagnosis, management, and sub-phenotypes. Pediatrics. 2024;153(1):e2023062967. doi:10.1542/peds.2023-062967.
- Hilarius KWE, Skippen PW, Kissoon N. Early recognition and emergency treatment of sepsis and septic shock in children. Pediatr Emerg Care. 2020;36(2):101-106. doi:10.1097/PEC.0000000000002043.
- Iba T, Maier CL, Helms J, Ferrer R, Thachil J, Levy JH. Managing sepsis and septic shock in an endothelial glycocalyx-friendly way: from the viewpoint of Surviving Sepsis Campaign guidelines. Ann Intensive Care. 2024;14(1):64. doi:10.1186/s13613-024-01301-6.
- Schlapbach LJ, Watson RS, Sorce LR, Argent AC, Menon K, Hall MW, et al. International consensus criteria for pediatric sepsis and septic shock. JAMA. 2024;331(8):665-674. doi:10.1001/jama.2024.0179.
- Linder A, Christensson B, Herwald H, Björck L, Akesson P. Heparin-binding protein: an early marker of circulatory failure in sepsis. Clin Infect Dis. 2009;49(7):1044-1050. doi:10.1086/605563.
- Yang W, Dong W. Heparin-binding protein as a diagnostic and prognostic marker of infections: a systematic review and meta-analysis. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2025;17(1):e2025029.
- Mishra H, Balanza N, Francis C, Zhong KT, Wright J, Conroy AL, et al. Heparin-binding protein stratifies mortality risk among Ugandan children hospitalized with respiratory distress. Open Forum Infect Dis. 2024;11(7):ofae386. doi:10.1093/ofid/ofae386.
- Huang C, Zhang C, Zhang J, Zhang L, Mo Y, Mo L. Heparin-binding protein in critically ill children with severe community-acquired pneumonia. Front Pediatr. 2021;9:759535. doi:10.3389/fped.2021.759535.
- Wu YL, Yo CH, Hsu WT, Qian F, Wu BS, Dou QL, et al. Accuracy of heparin-binding protein in diagnosing sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2021;49(1):e80-e90. doi:10.1097/CCM.0000000000004738.
- Linder A, Arnold R, Boyd JH, Zindovic M, Zindovic I, Lange A, et al. Heparin-binding protein measurement improves the prediction of severe infection with organ dysfunction in the emergency department. Crit Care Med. 2015;43(11):2378-2386. doi:10.1097/CCM.0000000000001265.
- Liu P, Chen D, Lou J, Lin J, Huang C, Zou Y, et al. Heparin-binding protein as a biomarker of severe sepsis in the pediatric intensive care unit: a multicenter, prospective study. Clin Chim Acta. 2023;539:26-33. doi:10.1016/j.cca.2022.11.028.
- Taha AM, Najah Q, Omar MM, Abouelmagd K, Ali M, Hasan MT, et al. Diagnostic and prognostic value of heparin-binding protein in sepsis: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024;103(25):e38525. doi:10.1097/MD.0000000000038525.
- Zuo L, Li X, Wang L, Yuan H, Liao Z, Zhou S, et al. Heparin-binding protein as a biomarker for the diagnosis of sepsis in the intensive care unit: a retrospective cross-sectional study in China. BMJ Open. 2024;14(6):e078687. doi:10.1136/bmjopen-2023-078687.
- Dou QL, Liu J, Zhang W, Zhang Y, Li H, Chen J, et al. Dynamic changes in heparin-binding protein as a prognostic biomarker for 30-day mortality in sepsis patients in the intensive care unit. Sci Rep. 2022;12(1):10751. doi:10.1038/s41598-022-14827-1.
- Wynn JL, Wong HR. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates. Clin Perinatol. 2010;37(2):439-479. doi:10.1016/j.clp.2010.04.002.
- Wang X, Li R, Qian S, Yu D. Multilevel omics for the discovery of biomarkers in pediatric sepsis. Pediatr Investig. 2023;7(4):277-289. doi:10.1002/ped4.12405.
- Remy KE, Kissoon N. Unraveling the promise and challenges of biomarkers in pediatric sepsis: a commentary on risk estimation of organ dysfunction and immune dysregulation. Pediatr Res. 2025;97:2486-2488. doi:10.1038/s41390-025-03983-5.
- Fisher J, Linder A. Heparin-binding protein: a key player in the pathophysiology of organ dysfunction in sepsis. J Intern Med. 2017;281(6):562-574. doi:10.1111/joim.12604.
- Esposito S, Mucci B, Alfieri E, Tinella A, Principi N. Advances and challenges in pediatric sepsis diagnosis: integrating early warning scores and biomarkers for improved prognosis. Biomolecules. 2025;15(1):123. doi:10.3390/biom15010123.
- Leonard S, Guertin H, Odoardi N, Miller MR, Patel MA, Daley M, et al. Pediatric sepsis inflammatory blood biomarkers that correlate with clinical variables and severity of illness scores. J Inflamm (Lond). 2024;21(1):7. doi:10.1186/s12950-024-00379-w.
- Tasouli F, Georgopoulou E, Chatzigrigoriadis C, Velissaris D, Michailides C. Heparin binding protein in sepsis: a comprehensive overview of pathophysiology, clinical usage and utility as biomarker. Biomedicines. 2025;13(9):2315. doi:10.3390/biomedicines13092315.