نقدم هنا بروتوكولاً تشخيصياً موحداً يدمج بين علم الخلايا للبول، وعلم الأمراض النسيجية، والكيمياء النسيجية المناعية لتشخيص سرطان الخلايا العصبية الصماوية الكبيرة الأولي في المثانة لدى المرضى المسنين.
تقرير حالة
سرطان الخلايا العصبية الصماوية كبيرة الخلايا في المثانة (LCNEC): تقرير حالة عن الخصائص الخلوية التقشيرية والخصائص الباثولوجية
* These authors contributed equally
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
تُعدُّ سرطان الخلايا الكبيرة الغدية العصبية (LCNEC) الأولي في المثانة ورماً خبيثاً نادراً للغاية وشديد العدوانية مع إنذار سيئ، مما يفرض تحديات كبيرة على التشخيص السريري والعلاج. نحن نعرض حالة رجل يبلغ من العمر 77 عاماً ظهر عليه بيلة دموية عيانية متكررة لأكثر من 8 أشهر، مصحوبة بتكرار التبول، وإلحاح بولي، وألم في المنطقة القطنية العجزية. كشف التصوير عن وجود كتلة كبيرة من الأنسجة الرخوة على الجدار الخلفي للمثانة دون وجود نتائج تصويرية مميزة للمرض. وأظهر الفحص الخلوي التقشيري للبول وجود خلايا ورمية غير نمطية ذات حجم خلوي كبير، ونسبة نووية سيتوبلازمية عالية، وسيتوبلازم شحيح، ولا نمطية نووية واضحة. ونظراً لتقدم السن ووجود أمراض مصاحبة متعددة، خضع المريض لعملية استئصال ورم المثانة عبر الإحليل. ومن الناحية الهيستوباثولوجية، كان الورم مرتباً في صفائح منتشرة ذات بنية عضوية، وتكونت من خلايا مضلعة كبيرة مع لا نمطية بارزة، وانقسامات ميتوزية نشطة، ونخر بؤري، وخثرات ورمية داخل الأوعية الدموية. وكيميائياً نسيجياً، أظهر CK-Pan نمط تعبير نقطي حول النواة؛ وكانت المؤشرات الغدية العصبية INSM1 وSyn وCD56 إيجابية بشكل منتشر؛ وأظهر Ki-67 مؤشراً تكاثرياً عالياً؛ كما أظهر P53 تعبيراً قوياً ومنتشراً. تم تأكيد التشخيص النهائي لـ LCNEC الأولي في المثانة من خلال دمج النتائج المورفولوجية والكيميائية النسيجية المناعية، حيث حدد التصوير المقطعي المحوسب المعزز بالصبغة قبل الجراحة مرحلة سريرية متقدمة cT3N0M0 (اللجنة الأمريكية المشتركة للسرطان، AJCC الإصدار الثامن). تلقى المريض علاجاً كيميائياً تكميلياً بعد الجراحة، وتم تحديد تكرار الورم في المتابعة بعد 3 أشهر مع استقرار الحالة العامة خلال فترة الملاحظة. تشير هذه الحالة إلى أن LCNEC في المثانة يفتقر إلى مظاهر سريرية وتصويرية محددة. ويُعد الفحص الخلوي التقشيري للبول أداة مساعدة غير جراحية قيمة للكشف عن الخلايا الخبيثة عالية الدرجة في المسالك البولية، بينما يظل الجمع بين الهيستوباثولوجيا والكيمياء النسيجية المناعية هو المعيار الذهبي للتشخيص النهائي. يشكل الاستئصال الجراحي المدمج مع العلاج الكيميائي المخصص النظام العلاجي الرئيسي، وتعتبر المتابعة الدقيقة طويلة الأمد ضرورية لهذا الورم شديد العدوانية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات السريرية لتحسين الاستراتيجيات العلاجية وتحسين إنذار المريض.
المقدمة
يشمل سرطان المثانة مجموعة متنوعة من الأنواع النسيجية الفرعية، والتي يمثل سرطان الخلايا العصبية الصماوية الأولي في المثانة أقل من 1% من إجمالي سرطانات المثانة. ووفقاً لتصنيف منظمة الصحة العالمية الخامس لأورام الجهاز البولي والأعضاء التناسلية الذكرية، يُقسم سرطان الخلايا العصبية الصماوية في المثانة إلى أربعة أنواع فرعية: سرطان الخلايا العصبية الصماوية صغيرة الخلايا (SCCB)، وسرطان الخلايا العصبية الصماوية كبيرة الخلايا (LCNEC)، وورم غدي عصبي صماوي جيد التمايز، وورم الميـلـانـيـة الجانبي (paraganglioma). وتكون معظم سرطانات الخلايا العصبية الصماوية في المثانة من النوع صغير الخلايا، بينما يعد سرطان LCNEC الأولي في المثانة سرطانًا عصبيًا صماويًا نادرًا للغاية وعالي الدرجة، يتميز بقدرة اجتياحية قوية، وتطور سريع، وخطورة عالية للانتقال الورمي. وعادة ما يتم تشخيصه في مرحلة سريرية متقدمة ويرتبط بإنذار طويل الأمد سيئ للغاية1,2. ونظراً لانخفاض معدل حدوثه، ومظاهره السريرية غير المحددة وسماته التصويرية، وندرة البيانات السريرية المنشورة، لا يزال تشخيص وعلاج LCNEC في المثانة يمثل تحدياً.
بالمقارنة مع التصوير المقطعي المحوسب للحوض، وتنظير المثانة، والخزعة الجراحية، يُعد فحص الخلايا التقشيرية في البول إجراءً غير باضع، ومنخفض التكلفة، ومناسباً للكشف الأولي عن الخلايا الخبيثة والمتابعة بعد الجراحة، خاصةً للمرضى المسنين الذين يعانون من أمراض أساسية متعددة ولا يمكنهم تحمل الفحوصات الباضعة، وذلك على الرغم من عدم قدرته على تحديد مرحلة الورم بمفرده.
لقد استقبلنا مؤخرًا مريضًا مسنًا مصابًا بسرطان الخلايا العصبية الصماوية الصغيرة في المثانة (LCNEC)، ونعرض حالته كما يلي، بهدف تعزيز وعي السريريين بهذا المرض النادر وتوفير مرجع لسير العمل التشخيصي الموحد لهذا الورم.
عرض الحالة:
أُدخل مريض ذكر يبلغ من العمر 77 عاماً إلى المستشفى في 16 نوفمبر 2024، وكان يعاني من بيلة دموية عيانية متكررة استمرت لأكثر من 8 أشهر. وكان لديه بيلة دموية عيانية متوسطة الحجم مع وجود تجلطات دموية أحياناً، مصحوبة بتكرار التبول، وإلحاح بولي، وآلام في المنطقة القطنية العجزية، ولكن دون عسر تبول أو انتفاخ في البطن أو قشعريرة أو حمى. انتكست الأعراض بعد العلاج التجريبي المضاد للعدوى والموقف للنزف. وكان لدى المريض تاريخ مرضي من مرض الانسداد الرئوي المزمن واحتشاء دماغي مع خلل وظيفي حركي متبقٍ في الطرف الأيسر، دون وجود حساسية دوائية أو تاريخ جراحي سابق. ولم يُلاحظ أي فقدان واضح في وزن الجسم خلال مسار المرض.
الفحص البدني عند الدخول
كانت العلامات الحيوية عند الدخول كما يلي: درجة حرارة الجسم 36.6 °C، ومعدل ضربات القلب 82 beats/min، ومعدل التنفس 20 breaths/min، وضغط الدم 140/79 mmHg. وأظهر الفحص البدني وجود صدر برميلي دون وجود خراخر رئوية غير طبيعية. وكان البطن مسطحاً وليناً، مع عدم وجود مضض، أو مضض ارتدادي، أو كتلة ملموسة، أو تعتيم متحول. ولم يتم اكتشاف أي مضض عند القرع فوق الكليتين. كما لم يكن هناك مضض في منطقتي المثانة والحالب، ولم يُلاحظ أي نزيف عند فوهة الإحليل الخارجية. وأظهر الفحص الشرجي الرقمي وجود تضخم حميد في البروستاتا من الدرجة الثانية دون وجود كتل حوضية ملموسة أو نزيف شرجي غير طبيعي.
أظهر التصوير المقطعي المحوسب المعزز بالصبغة للصدر والبطن والحوض قبل العملية وجود آفة نسيجية رخوة ضخمة تنشأ من الجدار الخلفي للمثانة، مع اشتباه في ارتشاح عبر جدار المثانة ومظاهر تصويرية تشير إلى احتمال امتداد الورم خارج المثانة، مصحوباً بإصابة في فتحة الحالب الأيسر. ولم يتم الكشف عن أي تضخم في العقد اللمفاوية الحوضية أو آفات نقيلية في أعضاء بعيدة عند إجراء التصوير الكامل للصدر والبطن. وبناءً على ذلك، تم تحديد المرحلة السريرية للورم لدى المريض وفق تصنيف TNM بـ (cT3N0M0) استناداً إلى معايير تصنيف سرطان المثانة في الإصدار الثامن من AJCC. ومن الجدير بالذكر أنه تم الحصول فقط على عينات نسيجية مجزأة عن طريق استئصال ورم المثانة عبر الإحليل (TURBT)، والتي كانت تفتقر إلى أنسجة كاملة السماكة من جدار المثانة؛ ولذلك، لم يكن من الممكن استكمال التصنيف المرضي الرسمي pTNM بعد العملية.
التشخيص والتقييم والخطة:
نظراً لإصابة المريض ببيلة دموية عيانية متكررة وظهور أعراض سريرية، تم ترتيب إجراء تصوير شعاعي في البداية لتحديد الآفات داخل المثانة. كما أُجريت فحوصات البول الروتينية والخزعة الخلوية التقشيرية لرواسب البول للكشف عن وجود خلايا خبيثة. ونظراً لتقدم سن المريض ووجود أمراض مصاحبة في القلب والرئتين، بالإضافة إلى ضعف تحمله للجراحة، تم جدولة عملية استئصال أورام المثانة عبر الإحليل (TURBT) لتحقيق الإرقاء وتوضيح الطبيعة الباثولوجية للآفة. كما تم إجراء فحوصات نسيجية مرضية وكيميائية نسيجية مناعية بعد الجراحة لتأكيد التشخيص النهائي وتوجيه صياغة استراتيجية العلاج اللاحقة.
البروتوكول
تمت الموافقة على هذه الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في المستشفى التابع (رقم الموافقة 2026-015)، ودعمتها مجموعة تدريب موظفي العلوم والتكنولوجيا لعام 2025 التابعة لإدارة العلوم والتكنولوجيا في مقاطعة فوجيان (منحة رقم 2025350709). تم الحصول على موافقة كتابية مستنيرة من المريض وعائلته قبل جميع الفحوصات السريرية والتدخلات الجراحية.
جميع الكواشف والأدوات والمواد الاستهلاكية المستخدمة في هذا البروتوكول مدرجة في جدول المواد الذي تم رفعه بشكل منفصل.
1. الفحص بالتصوير
- أُجري التصوير المقطعي المحوسب (CT) للصدر والبطن بالكامل باستخدام ماسح ضوئي حلزوني ذي 64 شريحة. وضُبطت معاملات المسح على النحو التالي: 120 kVp، ومجال رؤية 37.5 × 37.5 cm، وسُمك شريحة 5.0 mm. طُبقت عملية إعادة البناء التكراري، كما أُجريت إعادة البناء متعددة المستويات (MPR) في المستويين الإكليلي والسهمي لتقييم آفات جدار المثانة، ونطاق الورم، واحتمالية وجود نقائل في أعضاء بعيدة.
- قام اثنان من كبار أخصائيي الأشعة بتفسير جميع بيانات التصوير بشكل مستقل، وتم التوصل إلى استنتاج تشخيصي موحد من خلال مناقشة توافقية.
2. فحص البول والكشف عن الخلايا المتقشرة
- أُجري فحص البول الروتيني للكشف عن مستويات البيليروبينوجين في البول، والأجسام الكيتونية، والدم الخفي، والبروتين، والمؤشرات الأخرى، ولملاحظة الخصائص الفيزيائية والكيميائية للبول.
- لإجراء فحص الخلايا التقشيرية في الرواسب البولية (بصبغة Wright-Giemsa)، تم طرد البول مركزياً بقوة طرد مركزية نسبية قدرها 400 g لمدة 5 min في درجة حرارة الغرفة، ثم سُحبت الطبقة الرائدة وتُخلص منها، مع الاحتفاظ بـ 0.2 mL من الرواسب البولية لتحضير اللطاخة.
- تم تحضير اللطاخة وفقاً لطريقة لطاخ الدم، مع مراعاة اللزوجة. وبعد ترك اللطاخة تجف طبيعياً في الهواء، أُجريت صبغة Wright-Giemsa: حيث وُضع المحلول A على اللطاخة للتثبيت لمدة 3 min، ثم أضيف محلول B المنظم بنسبة 1:2 وحُضنت لمدة 5 min.
- للغسيل، استُخدم ماء الصنبور المتدفق ببطء وبشكل موازٍ لمدة 2 min؛ مع تجنب الشطف العمودي المباشر لسطح اللطاخة أو زيادة وقت الغسيل لمنع تساقط الخلايا وبهتان الصبغة. يجب عدم سكب محلول الصبغ قبل الشطف.
- فحص اختصاصيان في علم الخلايا من ذوي الخبرة اللطاخات المصبوغة تحت المجهر الضوئي، وتم تسجيل وتحليل الخصائص المورفولوجية للخلايا.
3. الفحص الهيستوباثولوجي
- تم تثبيت نسيج الورم المستأصل في فورمالين منظم متعادل بتركيز 10%، ومعالجته روتينياً، ثم طمره في البارافين. وقُطعت مقاطع متسلسلة بسمك 3–5 µm ثم جُففت في فرن عند 60 °C لمدة 120 min.
- بعد عملية إزالة البارافين القياسية وإعادة الترطيب باستخدام الزايلين والإيثانول المتدرج، صُبغت المقاطع بصبغة الهيماتوكسيلين والإيوسين (HE) وفُحصت تحت المجهر الضوئي لتقييم السمات المورفولوجية الهيستوباثولوجية.
4. الكشف الكيميائي النسيجي المناعي
تتوفر البيانات الوصفية الكاملة لجميع الأجسام المضادة الأولية (بما في ذلك رقم النسيلة، والشركة المصنعة، ورقم الكتالوج، وتخفيف التشغيل، ونظام الكشف، وعينات الأنسجة الضابطة الموجبة والسالبة المطابقة) في الملحقات. جدول المواد.
- أُجري الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي (IHC) على مقاطع متسلسلة من البارافين للكشف عن المؤشرات CK-Pan وCK8/18 وINSM1 وSynaptophysin (Syn) وCD56 وKi-67 وP53. كما أُجري استعادة المستضد باستخدام محلول EDTA المنظم (pH 8.0) في قدر ضغط؛ حيث سُخن عند 1600 W/210 °C حتى خروج البخار، ثم حُوفظ على درجة الحرارة عند 800 W/130 °C لمدة 260 min.
- بعد حجب نشاط البيروكسيداز الداخلي، حُضنت جميع الأجسام المضادة الأولية في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 min، تلا ذلك تحضين الأجسام المضادة الثانوية المقابلة. ثم أُجري تفاعل DAB الملون في درجة حرارة الغرفة لمدة تتراوح بين 1–10 min مع المراقبة المجهرية المستمرة للتحكم في شدة الصبغ.
- قام اثنان من كبار أخصائيي علم الأمراض بتقييم جميع المقاطع المصبوغة بشكل مستقل لتحديد موقع التعبير الإيجابي ومعدل الإيجابية لكل مؤشر حيوي.
5. السلامة البيولوجية والتخلص من النفايات
- تم التعامل مع جميع العينات الحيوية، بما في ذلك عينات بول المرضى وأنسجة الأورام المستأصلة، بدقة وفقاً لمواصفات إدارة السلامة الحيوية بالمستشفى. وقد أجريت جميع الإجراءات التجريبية في مختبر علم أمراض قياسي، مع ارتداء معدات الوقاية الشخصية طوال الوقت.
- صُنفت النفايات البيولوجية، مثل بقايا عينات البول، ومخلفات البارافين، والشرائح المصبوغة، والمستهلكات الملوثة، وأُحكم إغلاقها وتخلص منها كنفايات طبية ذات خطورة بيولوجية. أما النفايات الكيميائية، بما في ذلك مثبت الفورمالين، والزايلين، والإيثانول، ومحلول EDTA المنظم، ومحلول صبغ Wright-Giemsa، ومحلول DAB الملون، فقد جُمعت بشكل منفصل في حاويات نفايات كيميائية مخصصة لتجنب التلوث البيئي.
- تم تدوير جميع النفايات ومعالجتها بشكل موحد من قبل مؤسسة مؤهلة للتخلص من النفايات الطبية، مما يضمن الامتثال الكامل للوائح السلامة الحيوية وحماية البيئة.
النتائج
مكّنت النتائج المجمعة من التصوير، والخلايا التقشيرية للبول، وعلم الأمراض النسيجي، والكيمياء النسيجية المناعية من التوصل إلى تشخيص نهائي لسرطان الخلايا العصبية الصماوية الكبيرة الأولي في المثانة (LCNEC). وسمح فحص خلايا البول بتحديد الخلايا غير النمطية الخبيثة بطريقة غير جراحية، بينما أظهر علم الأمراض النسيجي المورفولوجيا المميزة للأورام العصبية الصماوية، وأكدت الكيمياء النسيجية المناعية التمايز العصبي الصماوي والنشاط التكاثري العالي. يدمج جدول ملخص التشخيص النتائج الرئيسية عبر جميع الوسائل لدعم تشخيص دقيق وقابل للتكرار (الجدول 1).
نتائج فحص التصوير
أظهرت فحوصات التصوير المقطعي المحوسب (CT) للصدر والبطن بالكامل النتائج التالية: 1. مرض قصبي رئوي مزمن مصحوب بنفاخ رئوي وآفات التهابية خفيفة في الفص السفلي من الرئة اليسرى؛ 2. بؤر تكلسية صغيرة متعددة في كلتا الرئتين؛ 3. كتلة كبيرة من الأنسجة الرخوة تنشأ من الجدار الخلفي للمثانة وتبرز في تجويف المثانة، وتبلغ قياساتها حوالي 73 × 74 × 65 mm. أظهرت الكتلة كثافة غير متجانسة بمتوسط قيمة CT تبلغ 38 HU، مع حواف غير منتظمة، وتكلس جزئي، وورط فتحة الحالب الأيسر، مع الاشتباه في تسلل عبر جدار المثانة واشتباه في إصابة الأنسجة الدهنية المحيطة بالمثانة. 4. تكلسات بروستاتية طفيفة؛ 5. آفات كيسية بسيطة متعددة في الكبد (الشكل 1). لم يتم اكتشاف أي تضخم واضح في العقد اللمفاوية الإقليمية أو آفات نقيلية بعيدة في الصدر والبطن. أظهر التصوير فقط وجود آفة شاغلة للحيز في المثانة، مع غياب السمات الشعاعية المميزة التي تؤكد اختراق كامل سمك جدار المثانة وغزو الدهون المحيطة بالمثانة. المرحلة السريرية المشتبه بها هي cT3N0M0، بناءً على نتائج التصوير التي تشير إلى تسلل عبر الجدار واحتمالية إصابة الدهون المحيطة بالمثانة.
نتائج فحص البول
أظهرت فحوصات البول الروتينية قبل العملية وجود يوروبيلينوجين +3، وأجسام كيتونية +3، ودم خفي +3، وبروتين +3، ونتائج إيجابية للنيتريت، وإستريز الكريات البيضاء +3، مع كثافة نوعية بلغت 1.015 ودرجة pH بلغت 5.0. كانت عينة البول حمراء وعكرة ظاهرياً، وهو ما يتفق مع وجود بيلة دموية. وأشار الفحص المجهري إلى وجود خلايا غير طبيعية في المسالك البولية، وبناءً على ذلك، تم إجراء فحص خلوي تقشيري لرواسب البول.
أظهر الفحص المجهري الضوئي لخلايا البول المتقشرة وجود خلايا غير نمطية خبيثة بأنماط تجمع متنوعة: خلية واحدة غير نمطية (الشكل 2A)؛ ومجموعات صغيرة مكونة من ثلاث خلايا ورمية (الشكل 2B)؛ وتجمعات ورمية خلوية ضخمة وكثيفة (الشكل 2C). وأظهرت هذه الخلايا مورفولوجيا غير منتظمة، وسيتوبلازم قاعدي قليل مع وجود بروزات وفجوات سيتوبلازمية، ونوى غير منتظمة متضخمة بشكل ملحوظ، وكروماتين حبيبي خشن، ونويات بارزة، وهو ما يتوافق مع اللانمطية الخبيثة عالية الدرجة.
النتائج الهيستوباثولوجية
خضعت العينات التي تم الحصول عليها من استئصال ورم المثانة عبر الإحليل (TURBT) لصبغة الهيماتوكسيلين والإيوسين (HE). وأظهرت الأنسجة الورمية ترتيبات منتشرة تشبه الصفائح وترتيبات عضوية (الشكل 3A)؛ وكانت الخثرات الورمية داخل الأوعية الدموية مرئية داخل الأوعية السدوية (الشكل 3B)، مصحوبة بأوعية سدوية دقيقة متناثرة بكثرة في جميع أنحاء الآفة. كانت الخلايا الورمية كبيرة ومضلعة مع وجود لانمطية خلوية ملحوظة، وسيتوبلازم وفير، وكروماتين حبيبي خشن (الشكل 3C). وعند التكبير العالي، أظهرت الخلايا الورمية نويات بارزة وأشكالاً انقسامية لانمطية متكررة، مع ملاحظة غزو وعائي بؤري (الشكل 3D). وأظهرت عينة TURBT غزو الورم للعضلة الخاصة (muscularis propria)، وهو ما يتوافق مع المرحلة المرضية T2 على الأقل في المادة التي تم فحصها؛ ولم يتسنَّ تقييم مراحل مرضية T أعلى لأن جدار المثانة كامل السماكة والأنسجة الدهنية المحيطة بالمثانة لم يتم التقاطهما في عينات الاستئصال المجزأة. تمت معالجة ثماني كتل نسيجية مثبتة بالفورمالين ومطمورة في البارافين (FFPE) تم الحصول عليها من استئصال TURBT، وتمت مراجعة جميع المقاطع النسيجية المتسلسلة بشكل مستقل من قبل اثنين من كبار أطباء علم الأمراض. ولم يتم اكتشاف أي بؤر شكلية لسرطان الغدد الصماء العصبية صغير الخلايا، أو سرطان الخلايا الانتقالية التقليدي، أو سرطان الخلايا الحرشفية في جميع المقاطع التي تم فحصها. التشخيص، المقتصر حصرياً على عينات TURBT المقدمة، هو سرطان الغدد الصماء العصبية كبير الخلايا في المثانة البولية؛ ولا يمكن استبعاد وجود مكونات نسيجية متباعدة مختلطة تقع في مناطق غير مفحوصة من الورم الأولي بشكل كامل.
نتائج الكيمياء النسيجية المناعية
خضعت العينات المأخوذة من استئصال ورم المثانة عبر الإحليل (TURBT) للتلوين الكيميائي النسيجي المناعي لمزيد من التوضيح للنمط الظاهري للورم. أظهرت الخلايا الورمية تعبيراً نقطياً حول النواة لبروتين pan-cytokeratin (CK-Pan) (الشكل 4A)؛ بينما أظهر السيتوكيراتين منخفض الوزن الجزيئي CK8/18 إيجابية سيتوبلازمية جزئية. ومن بين المؤشرات العصبية الصماوية، أظهر INSM1 تعبيراً نووياً (الشكل 4B)؛ وأظهر Syn إيجابية سيتوبلازمية (الشكل 4C)؛ وكان CD56 إيجابياً بشكل أساسي في الغشاء مع تلوين سيتوبلازمي بؤري (الشكل 4D). بلغ مؤشر التكاثر Ki-67 حوالي 80% في النقاط الساخنة، مما يشير إلى نشاط تكاثري ورمي مرتفع (الشكل 4E). وأظهر P53 إيجابية قوية منتشرة في حوالي 80% من الخلايا الورمية، مما يشير إلى تعبير من النوع الطافر (الشكل 4F).
الشكل 1: صورة أشعة مقطعية للمثانة. تظهر آفة في الأنسجة الرخوة ناشئة من الجدار الخلفي للمثانة مع بروز داخل المثانة، وكثافة غير متجانسة، وتكلس بؤري. لم يتم تحديد أي تضخم واضح في العقد اللمفاوية أو آفات نقيلية بعيدة في الأشعة المقطعية.
يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: السيتولوجيا التقشيرية البولية قبل الجراحة (صبغة Wright-Giemsa، 1000×). (A–C) حقول ممثلة لعينات السيتولوجيا التقشيرية البولية قبل الجراحة تحت عدسة الغمر الزيتي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 3المورفولوجيا المجهرية النسيجية المرضية (صبغة HE). (A) نمط النمو المميز للورم (100×). (Bخثرة ورمية داخل الأوعية الدموية ضمن الأوعية السدوية (100×).كربون) مورفولوجيا الخلايا الورمية غير النمطية (200×). (د) أشكال انقسامية غير نمطية وغزو وعائي بؤري (400×). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 4: نتائج الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي. (A) الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي لـ CK-Pan (400×)؛ (B) الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي لـ INSM1 (400×)؛ (C) الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي لـ Syn (400×)؛ (D) الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي لـ CD56 (400×)؛ (E) الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي لـ Ki-67 (400×)؛ (F) الصبغ الكيميائي النسيجي المناعي لـ P53 (400×). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| الوسيلة التشخيصية | النتائج الرئيسية | |||
| التصوير المقطعي المحوسب (CT) | تظهر كتلة غير متجانسة من الأنسجة الرخوة بأبعاد 73 × 74 × 65 مم تنشأ من الجدار الخلفي للمثانة وتبرز داخل تجويف المثانة، يصاحبها تكلس بؤري داخل الآفة. ولم يتم تحديد أي تضخم في العقد اللمفاوية الحوضية أو نقائل أحشائية بعيدة في الفحص التصويري للبطن والصدر. | |||
| علم الخلايا التقشري للبول | لوحظ وجود خلايا كبيرة غير نمطية خبيثة في رواسب البول، تميزت بارتفاع نسبة النواة إلى السيتوبلازم، وسيتوبلازم قاعدي شحيح، وكروماتين متكتل بخشونة مع نويات بارزة. وتوجد الخلايا الورمية على شكل خلايا مفردة معزولة، وتجمعات صغيرة مكونة من ثلاث خلايا، وتجمعات خلوية كبيرة متراصة. ويشير الفحص الخلوي إلى وجود آفة ظهارية بولية خبيثة عالية الدرجة دون وجود سمات محددة لنوع سرطان الخلايا العصبية الصماوية ذات الخلايا الكبيرة (LCNEC). | |||
| علم الأنسجة المرضي (تلوين الهيماتوكسيلين والإيوسين) | تنمو الأنسجة الورمية في أنماط صفائحية منتشرة وأنماط عضوية عصبية صماوية نموذجية. وتتكون الآفات من خلايا ورمية مضلعة كبيرة مع لانمطية نووية شديدة، وأشكال انقسامية متكررة، ونخر ورمي بؤري، وخثرات ورمية وعائية داخل اللمعة، يصاحبها تكاثر وعائي دقيق خلالي غزير؛ ولا توجد أي مكونات لسرطان الخلايا الحرشفية أو السرطان البولي الظهاري المختلط. | |||
الجدول 1: ملخص للنتائج التشخيصية عبر التصوير، وعلم الخلايا، وعلم الأمراض النسيجي، والكيمياء النسيجية المناعية. يدمج الجدول النتائج الرئيسية عبر جميع الوسائل لدعم التشخيص الدقيق والقابل للتكرار.
المناقشة
يعد سرطان المثانة أحد أكثر الأورام الخبيثة شيوعاً في الجهاز البولي التناسلي، وغالباً ما يصيب الذكور من كبار السن. وعلى مدى العقود الثلاثة الماضية، ارتفع معدل الإصابة بسرطان المثانة تدريجياً في الصين، متجاوزاً المتوسط العالمي، كما تزداد مخاطر الوفاة بشكل ملحوظ مع تقدم العمر3,4,5. وتعتبر الكارسينوما العصبية الصماوية ذات الخلايا الكبيرة (LCNEC) الأولية في المثانة نوعاً فرعياً نادراً وعالي الدرجة، وُصف لأول مرة في عام 1986، ويتميز بشراسة عالية وإنذار عام سيئ6. ويصيب هذا النوع بشكل أساسي الذكور الذين تزيد أعمارهم عن 50 عاماً، بنسبة ذكور إلى إناث تبلغ حوالي 4:16. وتظهر حوالي 50% من حالات LCNEC في المثانة على شكل أورام مختلطة مدمجة مع كارسينوما ظهارية بولية أو كارسينوما خلايا حرشفية، بينما تعد LCNEC النقية نادرة للغاية7,8. ولا يزال الأصل الخلوي لـ LCNEC في المثانة مثار جدل، حيث تشمل الأصول المقترحة الخلايا العصبية الصماوية تحت المخاطية، أو الميتابلازيا الظهارية البولية، أو الخلايا الظهارية للسرة البولية7,8.
يفتقر سرطان المثانة ذو الخلايا العصبية الصماوية الكبيرة (LCNEC) إلى مظاهر سريرية محددة، حيث يعد البول الدموي العياني غير المؤلم العرض الأولي الأكثر شيوعاً. كما يعاني بعض المرضى من تكرار التبول، أو الإلحاح البولي، أو عدم الارتياح في الحوض، أو متلازمات الأباعد الورمية، مما يؤدي غالباً إلى تأخير التشخيص السريري المبكر. يمكن للتصوير تحديد حجم الورم ونطاقه الموضعي، ولكنه لا يستطيع تأكيد النوع النسيجي المرضي نظراً للسمات الإشعاعية غير النوعية. يتم تشخيص معظم الحالات في مرحلة متقدمة بسبب الأعراض المبكرة الخفية، ويظهر بعض المرضى غزوًا موضعيًا أو مرضًا نقائليًا، مما يؤدي عموماً إلى إنذار سيئ9,10,11,12. وتماشياً مع هذه السمة السريرية، كان مريضنا يعاني من سرطان LCNEC أولي في المثانة تم تصنيفه سريرياً كمشتبه به cT3N0M0، بناءً على مظاهر التصوير المقطعي المحوسب التي تشير إلى ارتشاح جدار المثانة عبر الجدار واحتمالية تورط الأنسجة الدهنية حول المثانة، مع ملاحظة ارتشاح في فوهة الحالب الأيسر؛ ولم يتم تحديد أي تضخم في العقد اللمفاوية الإقليمية أو آفات نقائل بعيدة في التصوير المقطعي، وهو ما يتفق مع التصنيف السريري المتقدم للورم؛ ولم يتم تحديد أي تضخم في العقد اللمفاوية الإقليمية أو آفات نقائل بعيدة في التصوير المقطعي، وهو ما يتفق مع التصنيف السريري المتقدم للورم. ويساعد التطبيق المشترك لخلايا البول المتقشرة، وعلم الأمراض النسيجي، والكيمياء النسيجية المناعية في التعرف الأولي على الخلايا الظهارية البولية الخبيثة عالية الدرجة والوصول إلى التشخيص المرضي النهائي.
نسيجياً، يظهر سرطان الخلايا العصبية الصماوية ذات الخلايا الكبيرة (LCNEC) بنية عصبية صماوية نموذجية، بما في ذلك ترتيبات عضوية وشبيهة بالوريدات. وتكون الخلايا الورمية كبيرة، وبوجه عام أكبر من ثلاثة لمفاويات في القطر، مع كروماتين خشن، ونويات بارزة، وانقسامات متكررة، وغالباً ما يصاحبها نزيف وتنخر بؤري. وعادةً ما يعبّر LCNEC عن المؤشرات العصبية الصماوية، بما في ذلك Syn وCD56 وCgA وINSM113,14. وتدعم الخصائص المورفولوجية النموذجية إلى جانب إيجابية مؤشر عصبي صماوي واحد على الأقل التشخيص. كما يتم التعبير غالباً عن المؤشرات الظهارية، بما في ذلك CK-Pan. ومن الناحية البنيوية الدقيقة، يمكن تحديد الحبيبات العصبية الصماوية السيتوبلازمية.
في الحالة الراهنة، كشف التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن عن عدم وجود تضخم في العقد اللمفاوية أو آفات نقيلية بعيدة، مما يدعم كون المنشأ أولياً في المثانة دون انتشار جهازي. وقد جُمعت عينة بول وسطية طازجة لإجراء فحص الخلايا التقشيري، وهو اختبار بسيط غير باضع مناسب للتعرف الأولي على الخلايا الظهارية البولية الخبيثة.
يفرز سرطان المثانة ذو الخلايا العصبية الصماوية ذات الخلايا الكبيرة (LCNEC) الخلايا الورمية بسهولة في البول، مما يتيح الكشف عن الخلايا غير النمطية عالية الدرجة من خلال الفحص الخلوي. ومع ذلك، يوجد تداخل شكلي بين LCNEC، والسرطان الظهاري البولي عالي الدرجة، والأورام الخبيثة الأخرى في المثانة. ولا يمكن لخلية البول بمفردها تأكيد النوع المرضي الدقيق، بل تعمل فقط كوسيلة تشخيصية مساعدة؛ حيث يعتمد التشخيص النهائي كلياً على الفحص النسيجي والكيميائي النسيجي المناعي. وقد عكست النتائج الخلوية في هذه الحالة وجود تباين خبيث عالي الدرجة، وهو ما يتوافق مع النمط الظاهري للأورام العصبية الصماوية.
أظهر الفحص النسيجي المرضي بعد الجراحة نموًا منتشرًا على شكل صفائح وبنى عضوانية نموذجية للأورام الغدية الصماوية العصبية. كانت الخلايا الورمية كبيرة ومتعددة الأضلاع مع وجود لانمطية واضحة، وانقسامات ميتوزية نشطة، وتنخر بؤري، وخثرات ورامية بؤرية داخل الأوعية الدموية. وكيميائيًا نسيجيًا مناعيًا، أظهرت الخلايا الورمية تعبيرًا منقطًا حول النواة لـ CK-Pan، وكانت إيجابية للمؤشرات الغدية الصماوية العصبية (INSM1، Syn، CD56)، مع مؤشر تكاثر Ki-67 مرتفع، وتعبير P53 طافر. ولا تدعم هذه الملامح الكيميائية النسيجية المناعية التمايز الظهاري الحرشفي أو الظهاري البولي التقليدي داخل الخلايا الورمية التي تم فحصها، كما أن سلبية مؤشرات الميلانوما واللمفاوية والميزنشيمية تستبعد الكيانات التشخيصية التفريقية المقابلة.
في الوقت الحالي، لا يوجد دليل إرشادي دولي موحد لعلاج سرطان الخلايا العصبية الصماوية ذات الخلايا الكبيرة (LCNEC) في المثانة. وتعد العلاج متعدد التخصصات الذي يجمع بين الجراحة والعلاج الكيميائي هو الاستراتيجية السائدة. ويُعتبر استئصال أورام المثانة عبر الإحليل (TURBT) خياراً قابلاً للتطبيق للمرضى المسنين الذين يعانون من أمراض مصاحبة متعددة ولا يمكنهم تحمل عملية استئصال المثانة الجذري15,16,17. ومن الجدير بالذكر أن TURBT يوفر عينات نسيجية جزئية فقط ولا يمكنه دعم تحديد مرحلة الورم الكاملة وفق نظام TNM. وفي الحالة الراهنة، أمكن فقط تحديد المرحلة السريرية cT3N0M0 بناءً على التصوير. ولم يكن من الممكن إجراء تحديد مرحلة pTNM الباثولوجية الكاملة لأن عينات نسيج TURBT المجزأة لم تنجح في التقاط طبقات جدار المثانة الكاملة والسليمة المطلوبة لتقييم دقيق لعمق الغزو، وهو ما يتماشى مع القيود السريرية المعتادة للخزعة أو الاستئصال عبر الإحليل للأورام الخبيثة في المثانة. وفي هذه الحالة، خضع المريض لعملية TURBT متبوعة بعلاج كيميائي مساعد، وتم اكتشاف تكرار الورم في متابعة بعد 3 أشهر مع استقرار الحالة العامة.
تعد المعالجة الموحدة للعينات، وتحضير اللطاخات، ومراقبة جودة الصبغ، والتفسير الباثولوجي الخبير أموراً بالغة الأهمية لتجنب التشخيص الخاطئ لنتائج علم الخلايا البولي والكيمياء النسيجية المناعية. ويساعد التقييد الصارم لتوحيد الإجراءات في تحسين دقة التشخيص للأورام الغدية العصبية النادرة في المثانة.
تنطوي هذه الدراسة على قيود متأصلة لكونها تقريراً عن حالة واحدة. فحجم العينة صغير، كما أن نتائج البقاء على قيد الحياة وتكرار المرض على المدى الطويل تتطلب مزيداً من المتابعة الممتدة. ولا تزال هناك حاجة إلى دراسات استشرافية ذات عينات كبيرة لتوحيد المعايير التشخيصية وتحسين أنظمة العلاج.
في الختام، يُعد سرطان الخلايا العصبية الصماء واسع الخلايا (LCNEC) الأولي في المثانة ورماً خبيثاً نادراً ولكنه شديد العدوانية. وتعتبر الخلوية التقشيرية للبول غير الباضعة اختباراً مساعداً قيماً لتحديد الخلايا الظهارية البولية الخبيثة عالية الدرجة، بينما يظل الفحص النسيجي المرضي المقترن بالكيمياء النسيجية المناعية هو المعيار الذهبي للتشخيص النهائي. وبالنسبة لهذا المريض المسن الذي يعاني من عدة أمراض كامنة، تم إجراء استئصال عبر الإحليل مقترناً بغسيل علاجي داخل المثانة ومراقبة دقيقة طويلة الأمد. ولا يمكن تعميم نظام علاج كيميائي جهازي موحد من هذه الحالة المنفردة؛ إذ تتطلب الضرورة إجراء تجارب سريرية استشرافية واسعة النطاق لتحسين استراتيجيات علاج سرطان LCNEC في المثانة. كما أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات السريرية لوضع استراتيجيات إدارة معيارية وتحسين الإنذار المرضي للمرضى.
الإفصاحات
يصرح المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح.
شكر وتقدير
تم دعم هذه الدراسة من خلال مشروع تدريب كوادر العلوم والتكنولوجيا لعام 2025 التابع لإدارة العلوم والتكنولوجيا في مقاطعة Fujian (رقم 2025350709). ونود أن نشكر الكادر الطبي الذي شارك في تشخيص المريض وعلاجه، بالإضافة إلى المريض وعائلته على تعاونهم.
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| جهاز التصوير المقطعي المحوسب الحلزوني بـ 64 شريحة (LightSpeed VCT) | GE Medical Systems, LLC | SFDA(I)20113300100؛ الرقم التسلسلي: VCTC1001CT | |
| جسم مضاد لـ CD56 | AnBiPing | 1216241224 | |
| جسم مضاد لـ CK-Pan | AnBiPing | 0714251118 | |
| جسم مضاد لـ CK8/18 | AnBiPing | 0827240911 | |
| جسم مضاد لـ INSM1 | أن بي بينج (AnBiPing) | 1122241126 | |
| الأجسام المضادة لـ Ki-67 | AnBiPing | 0209260320 | |
| جسم مضاد لـ P53 | AnBiPing | 0105260121 | |
| الجسم المضاد لبروتين السينابتوفيزين (Syn) | AnBiPing | 0819250901 | |
| طقم DAB الكروموجيني | AnBiPing | T2603001 | |
| محلول EDTA المنظم | AnBiPing | 1224251225 | |
| منظار المثانة المرن | رويد (RUIDE) | 069772520300066 | |
| طقم صبغة الهيماتوكسيلين والإيوزين (HE) | JinShengLai | 2025102178, 2025061277 | |
| مثبت الفورمالين المُنظم والمتعادل | TongHe Bio | 20260301 | |
| نظام منظار استئصال الأنسجة | شركة Zhuhai Simai Technology Co., Ltd. | 1550085C | |
| محلول صبغ رايت-جيمزا | شركة BASO Diagnostics Inc.، تشوهاي | C240807 | |
| زايلين | FuYu Chemical | 20260201F |
المراجع
- Moch H, et al. The 2022 World Health Organization Classification of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A. Eur Urol. 2022;82(5):458–468.
- Raspollini MR, et al. News in the classification of WHO 2022 bladder tumors. Pathologica. 2023;115(1):32–40.
- Wei YG, et al. Analysis of the incidence and mortality of bladder cancer in urban and rural residents of Shandong Cancer Registry in 2018. Chin J Cancer Prev Treat. 2024;31(20):1240–1244.
- Yu L, et al. Incidence and mortality trends of bladder cancer in China based on age-period-cohort model. Mod Prev Med. 2022;49(23):4253–4258.
- Ji XC, Guo HY, Wang W. Incidence trend of bladder cancer in China from 1990 to 2019: an age-period-cohort analysis. J Jining Med Univ. 2023;46(2):90–95.
- Pusol T, Zorzi MG, Morichetti D. "Pure" primary large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Turk Patoloji Derg. 2013;29:241–245.
- Gupta S, et al. High grade neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder treated by radical cystectomy: a series of small cell, mixed neuroendocrine and large cell neuroendocrine carcinoma. Pathology. 2015;47(6):533–542.
- Hata S, Tasaki Y. A case of the large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Case Rep Med. 2013;2013:804136.
- Li HM, Ni JY, Zheng ZG. Clinical and pathological analysis of 6 cases of neuroendocrine carcinoma of the bladder. Zhejiang Pract Med. 2019;24(4):266–270.
- Gong ZX, Xu QG. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder. J Mod Urol. 2022;27(4):59–60.
- Zeng Z, Zhou XJ. Meta-analysis of the diagnostic value of fluorescence in situ hybridization in bladder cancer. Chin J Pathol. 2010;39(2):75–78.
- Yang B, et al. A case report of large cell neuroendocrine carcinoma of the ureter and bladder with literature review. Chin J Urol. 2018;39(2):95–98.
- Colarossi C, Pino P, Giuffrida D. Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) of the urinary bladder: a case report. Diagn Pathol. 2013;8:19.
- Xia K, et al. Clinical characteristics, treatment strategy, and outcomes of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder: a case report and systematic review of the literature. Front Oncol. 2020;10:1291.
- He ZL, Liu LL, Chen SL. A case report of primary large cell neuroendocrine carcinoma of the bladder accompanied by urothelial carcinoma. Chin J Urol. 2024;45(1):59–60.
- Martín IJ, Vilar DG, Aguado JM. Large cell neuroendocrine carcinoma of the urinary bladder. Arch Esp Urol. 2011;64(2):105–113.
- Zare A, Aminirad O, Binesh F. A case of large-cell undifferentiated carcinoma of the bladder. J Surg Case Rep. 2023;2023(12).