يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية
مقالة مراجعة
التهاب المفاصل العظمي هو مرض تنكسي في المفاصل ناتج جزئيا عن التهاب ناتج عن IL-1β. يعزز IL-1β تحلل الغضاريف من خلال مسارات NF-κB وMAPK وWnt. على الرغم من أن علاجات مضاد IL-1 تظهر تأثيرات قوية قبل السريرية على الحماية الغضروفية الغضروفية، إلا أن الفعالية السريرية لا تزال غير متسقة بسبب التباين في التهاب المفاصل العظمي والتفاعلات المعقدة مع السيتوكينات، مما يحد من فعالية الاستراتيجيات العلاجية ذات الهدف الواحد.
التهاب المفاصل العظمي (OA) هو مرض تنكسي شائع في المفاصل وأحد الأسباب الرئيسية للألم المزمن والإعاقة في سكان العالم المتقدمين في السن. يتميز المرض بتدهور تدريجي في الغضروف المفصلي، والتهاب زليلي مصاحب، وإعادة تشكيل عظام تحت غضروفية بشكل شاذ. بينما الأسباب الدقيقة متعددة العوامل وغير واضحة بالكامل، يعتبر الالتهاب المزمن منخفض الدرجة محركا حاسما لتقدم المرض. هذا الجو الالتهابي يعطل التوازن التجانسي بين العمليات الابتنائية والكاتابولية في أنسجة المفاصل. شبكة معقدة من السيتوكينات والكيموكينات تحافظ على هذه الحالة المرضية، حيث يظهر الإنترلوكين-1 (IL-1) كوسيط محوري. يمارس IL-1، وخاصة IL-1β، تأثيرات كاتابولية قوية من خلال تعزيز التعبير عن إنزيمات تحلل المصفوفات (مثل MMPs، ADAMTS) مع تثبيط تخليق المكونات الأساسية للمصفوفات خارج الخلية، مثل الكولاجين من النوع الثاني والأغريكان. هذا الفعل المزدوج يسرع تحلل الغضروف ويضعف قدرته على الإصلاح، مما يحدد إشارة IL-1 كهدف علاجي واعد لكنه محدود سريريا. توضح هذه المراجعة الدور المركزي ل IL-1 في فيزيولوجيا الفصول المرضية للفصول الصبغية المجرمية وتحلل مسارات الإشارة الرئيسية في المراحل اللاحقة، بما في ذلك تفعيل NF-κB وMAPK. علاوة على ذلك، يوفر ملخصا شاملا وتقييما نقديا للاستراتيجيات العلاجية الحالية والناشئة التي تستهدف مسار IL-1، ويقيم إمكاناتها في تعديل تقدم المرض وتخفيف الأعراض.
التهاب المفاصل العظمي (OA) هو مرض تنكسي شائع في المفاصل بين الأفراد في منتصف العمر وكبار السن حول العالم، وهو سبب رئيسي للإعاقة، حيث يفرض عبئا كبيرا على الأفراد والمجتمع. يتميز التهاب المفاصل الدهوي بتدهور تدريجي للغضاريف، والتهاب الزليلي، وإعادة تشكيل العظم تحت الغضروفي1. تشير أدلة متزايدة إلى أن التهاب الفصول البصرية مرتبط بعوامل خطر متعددة، بما في ذلك الخصائص الديموغرافية، القابلية الجينية، العمر، السمنة، النظام الغذائي، وعوامل المناعة الشخصية. كما يرتبط بشكل كبير بإجهاد المفاصل غير الطبيعي والإصابات2،3،4،5،6. تشمل استراتيجيات العلاج الحالية لالتهاب المفاصل بشكل أساسي العلاجات الدوائية والفيزيائية التي تهدف إلى تخفيف الألم والتيبس والحفاظ على الحركة الوظيفية. ومع ذلك، فإن العلاجات السريرية السائدة، بما في ذلك مضادات الالتهاب غير الستيرويدية والعلاج الطبيعي، تخفف فقط من الأعراض السريرية بدلا من عكس الضرر المرضي في الغضروف المفصلي، ولم تتم الموافقة على أدوية التهاب المفاصل العظمي الناضجة المعدلة للمرض (DMOADs) للتطبيق السريري الواسع 6,7. وبالتالي، يبقى النتيجة النهائية لكثير من المرضى الشدين هي جراحة استبدال المفصل 1,8,9.
أشارت دراسات سابقة إلى أن الإجهاد الميكانيكي غير الطبيعي هو العامل الأكثر أهمية للخطر الذي يؤدي إلى تدمير الغضاريف.10. يؤدي الحمل الميكانيكي غير الطبيعي إلى تلف دقيق في الخلايا الغضروفية وينشط سلسلة الالتهاب التي تتتوسط بواسطة IL-1β، مكونة حلقة تنظيمية ثنائية الاتجاه بين الإصابة الميكانيكية والالتهاب في OA11,12. أظهرت الدراسات الحديثة أن العوامل الالتهابية تلعب دورا حاسما في التغيرات المرضية للفتحات الصبغية، حيث ترتبط ارتباطا وثيقا بالتدمير التدريجي للغصب الغزلي والغضروف 4,13,14,15. عند تعرضها الخلايا الغضروفية لمحفزات غير طبيعية، تفرز كميات كبيرة من العوامل الالتهابية مثل IL-1 وعامل نخر الورم-ألفا (TNF-α)، والتي بدورها تحفز إفراز الإنزيمات المائية المحللة، بما في ذلك البروتينات المعدنية المصفوفية (MMPs). تمتلك الخلايا العضلية المتعددة القدرة على تحلل الكولاجين من النوع الثاني، مما يؤدي إلى تدمير الغضاريف وتعطيل التوازن بين العمليات الابتنائية والكاتابولية في الخلايا الغضروفية16,17. في المراحل الأولى من التهاب الدهض الدهني، يحاول الغضروف الإصلاح الذاتي بنشاط؛ ومع ذلك، يمكن للعوامل الالتهابية أن تغير الوظيفة الطبيعية للسيلفي، الغضاريف، والعظم تحت الغضروف، مما يؤثر بشكل كبير على قدرتها الإصلاحية. ينتج عن ذلك في النهاية انخفاض مكونات المصفوفة خارج الخلية ومحتوى الماء في الغضروف، مما يسبب تغيرات هيكلية في المفصل، مثل تضيق مساحة المفصل، وتصلب العظم تحت الغضروف، وتكوين نتمات عظمية. سريريا، يظهر ذلك في الألم والتشوه وقيود كبيرة في الحركة18.
على الرغم من العديد من الدراسات، لا تزال الأسباب الدقيقة والسبب المرضي لالتهاب الفصام الدهسي غير واضحة. يعتقد على نطاق واسع أن السيتوكينات الالتهابية ومسارات الإشارات المرتبطة بها تلعب دورا حيويا في تطور وتطور الحمض النووي 19,20,21. أهم السيتوكينات الالتهابية تشمل IL-1، TNF-α، وIL-622، كما تشارك سايتوكينات ثانوية أخرى، بما في ذلك IL-15، IL-17، IL-18، وIL-21 أيضا في تقدم المرض كوسيط التهابي ثانوي23،24، مع دراسة IL-1 على نطاق واسع في نماذج الOA في المختبر والجسم. يتميز IL-1β بنشاط كاتابولي قوي والقدرة على تضخيم شلال25. يبدأ الالتهاب الزليلي وتحلل الغضاريف في المرحلة المبكرة من التهاب المفاصل الدهوي ويعمل كمنظم علوي، مما يحفز إطلاق وسائط التهابية ثانوية مختلفة، مما يجعل IL-1 الوسيط الالتهابي الأكثر تمثيلا وجدوى للبحث لاستكشاف وتطوير العلاج الميكانيكي لالتهاب الفصمالدهوي 26,27. تناقش هذه المراجعة دور السيتوكينات المؤيدة للالتهابات في الفيزيولوجيا المرضية لالتهاب المفعول الدهني، مع تركيز خاص على عائلة IL-1. بالإضافة إلى ذلك، يستكشف المسارات الرئيسية لإشارات الالتهاب والتقدم الحالي في علاجات مضادات IL-1 لعلاج الالتهاب المفاصل الدهني، مقدما رؤى جديدة حول آليات الالتهاب المفاصل الدهري والعلاجات المحتملة.
تم استرجاع الأدبيات لهذه المراجعة في قواعد بيانات PubMed وWeb of Science وEmbase، باستخدام مصطلحات البحث التالية: "التهاب المفاصل العظمي"، "إنترلوكين-1"، "غضروفية"، "مسار الإشارات الالتهابية"، و"علاج مضاد IL-1". تم تضمين مقالات أصلية باللغة الإنجليزية، ومراجعات منهجية، وتجارب عشوائية محكمة تركز على آليات العلاج البصري الموجه بوساطة IL-1، بينما تم استبعاد تقارير الحالات، وملخصات المؤتمرات، والأدبيات غير الإنجليزية. تم استرجاع ما مجموعه 155 مقالة في البداية، وتم فحص 134 مرجعا صالحا أخيرا بعد إزالة التكرار وتقييم الجودة.
ركزت المراجعات الشاملة القائمة حول IL-1 في التهاب المفاصل الدهني بشكل رئيسي على مسارات الإشارات الكلاسيكية والعوامل العلاجية التقليدية27,28. تسد هذه المراجعة الفجوات المعرفية القائمة من خلال: (1) تلخيص النتائج السلبية للتجارب السريرية لأدوية مضادة ل IL-1 المنشورة من 2023 إلى 2025؛ (2) دعم الآلية التنظيمية العليا لالتهاب NLRP3 وبيروبتوزيس الخلايا الغضروفية؛ (3) اقتراح استراتيجيات علاجية طبقية موجهة بالمؤشرات الحيوية؛ (4) تحديث أحدث تقدم البحث في العلاج الجيني وأنظمة توصيل المواد الحيوية.
الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.
دور IL-1 في تقدم OA
IL-1 وارتباطه الوثيق ببداية التهاب المفعول الجراحي
أظهرت الدراسات المكثفة في المختبر أن IL-1 يسبب تغيرات مرضية مشابهة لتلك التي شوهدت في غضروف الفتحاتالبصرية 29. أظهرت الدراسات في الجسم بوضوح الآثار السلبية ل IL-1 بعد الحقن داخل المفصل، وفي نماذج الحيوانات في الحمض العنصري، تبطئ مضادات IL-1 فعليا التغيرات التنكسية في مصفوفة الغضروف30. سريريا، يقسم مرضى التهاب المفاصل المفاصل المسجلين إلى مرضى لديهم التهاب مفاصل عضلي في الركبة غير الرضحية (متوسط عمر 60 سنة) ومرضى التهاب المفاصل بعد الصدمة في الركبة (متوسط عمر 56 سنة)31. تشير الدراسات السريرية إلى أن ارتفاع تعبير IL-1β في كريات الدم البيضاء المحيطية (PBL) لدى مرضى التهاب المفاصل الدهوي مرتبط بزيادة الألم، وتدهور الوظيفة، وزيادة خطر تقدم الأشعة الإشعاعية في الكتلةالصبغية 32,33,34. سواء في الجسم الحي أو في المختبر، من الواضح أن مستويات تعبير IL-1β مرتبطة إيجابيا بشدة التهاب العين المرضي والألم السريري35. الوظائف البيولوجية المهمة ل IL-1 في التسعينات المجرى يتم تساويتها بشكل أساسي عبر مسارين جزيئيين رئيسيين9 (الشكل 1).
عوامل ومستقبلات عائلة IL-1
تتكون عائلة IL-1 من مضاد مستقبلات IL-1α، IL-1β، IL-36، IL-37، IL-38، ومضاد مستقبلات IL-1 (IL-1Ra). توجد خصائص بيولوجية مميزة بين IL-1α وIL-1β: حيث يعبر عن IL-1α بشكل مستقر ويطلق عند موت الخلايا الغضروفية، بينما يكتسب IL-1β الناضج نشاطا حيويا فقط بعد الانقسام الناتج عن الإنفلاماسومات36. كوسيط رئيسي مؤيد للالتهابات37. يرتبط IL-1β بالغشاء IL-1RI لتحفيز الإشارات اللاحقة. يعبر عن هذا المستقبل على نطاق واسع في أنسجة الركبة الطبيعية، ويتم زيادة تنظيمه بشكل ملحوظ في الخلايا الغضروفية الغضروفية والخلايا الليفية الزليلي38,39. نظرا لأن السيتوكينات من عائلة IL-1 يمكن أن تحفز استجابات التهابية قوية، فإن وجود مضادات السيتوكينات ومستقبلات الطعم أمر حاسم لتثبيط نقل إشارة عائلة IL-140. يرتبط IL-1RII ب IL-1β دون بدء إشارات داخل الخلية للحد من التفاعلات الالتهابية41. ال IL-1Ra الداخلي الذي تفرزه خلايا المفصل يمارس أيضا تأثيرات مضادة للالتهاب قوية42. ترتبط مستويات IL-1Ra في البلازما بالتلف الإشعاعي في OA43 الراكبة الأعراض، مما يعكس توازنا ديناميكيا بين الوسطاء الداعمين للالتهابات ومضادات الالتهاب طوال تقدم المرض.
IL-1 وتخليق الغضروف والأيض الكاتابولي
يقوم IL-1β وTNF بتقليل النشاط الابتنائي الغضروفي للخلايا، مما يقلل من مكونات المصفوفة خارج الخلوية الأساسية مثل الكولاجين من النوع الثاني (Col-II) والجركان 44,45,46,47. وعلى العكس، تعزز هذه السيتوكينات تحولا مقطعيا من خلال تحفيز الخلايا الغضروفية لإفراز إنزيمات رئيسية للبروتيوليات، بما في ذلك MMP-1 وMMP-3 وMMP-1348,49، وADAMTS-450,51. يتم الحفاظ على هذا التعبير غير المنظم عبر الأنواع ويلاحظ في الأنبوب الفصيفي البشري للدهى الهوائية. في نموذج التهاب المفاصل الأكسمي للركبة الخنزيرية، زادت مستويات IL-1 المرتفعة من إنتاج MMP وأكسيد النيتريك (NO)، مما سرع من تحلل كولوليد-II والبروتيوجليكانات في الغضروف والغضروف الهلالي، مما ارتبط بانخفاض ميكانيكا الأنسجة وتطور المرض الإشعاعي52.
تؤكد الأدلة الداخلية والمختبرية مجتمعة أن IL-1β وTNF يعطلان التوازن الأيضي للخلايا الغضروفية عن طريق تعزيز إطلاق الإنزيمات الكاتابولية مع تثبيط تخليق المصفوفة، مما يدفع تدمير ECM وإعادة تشكيل1. تؤكد هذه النتائج أن إشارات IL-1 وTNF هي المحركات المحورية لتنكس الغضروف في التهاب الفصيم، مما يؤكد الإمكانات العلاجية لاستهداف هذه المسارات.
IL-1 والسيتوكينات والكيميائيات الالتهابية
يهيمن اختلال التوازن الوسيط الالتهابي على مسببات التهاب الدهوية الهوائية. تحفز IL-1β وTNF-α وIL-6 سلاسل إشارات لزيادة تنظيم الإنزيمات الكاتابولية والكيموكينات، مما يجند الخلايا الالتهابية ويزيد من إصابة المفاصل22. تفرز بواسطة الخلايا الغضروفية والخلايا الأحادية والخلايا الزلية، حيث تتصاعد IL-1β وTNF في الأنسجة الآفة وتهيمن على تدمير الغضاريف وتطور الالتهابات19. يمارس IL-1β تأثيرين مزدوجين على توازن الغضروف53. تلاحظ هذه الظاهرة المتناقضة بشكل رئيسي في نموذج اضطراب استقرار الغضروف الهلالي الوسط للفأر (DMM) لنموذج C57BL/6. المستويات الفسيولوجية المنخفضة تحافظ على الالتهام الغضروفي ومضادات الأكسدة، ومع ذلك فإن زيادة IL-1β تسبب التنكس الالتهابي. قد يؤدي التثبيط الكامل ل IL-1 إلى كسر استقرار المناعة، وهو ما يفسر النتائج السريرية المحدودة لعلاج مضاد IL-1 بجرعة عاليةواحدة 54.
هناك حلقة مفرغة في الفتحات الدهنية: منتجات تحلل الغضاريف تضخم التعبير الالتهابي للسيتوكينات، مما يسرع من تدهور هياكل المفاصل55. IL-1β وTNF تحفز الكيموكينات (مثل IL-856، MCP-1/CCL257، CCL5/RANTES58، MIP-1a19) وغيرها من السيتوكينات (مثل IL-6، IL-17، IL-1859,60)، مما يعزز الانتشار الكابولي. كما أن هذه السيتوكينات ترفع من نشاط الوسطاء الالتهابيين مثل PGE2، NO، إنزيم السيكلوكسجيناز-2 (COX-2)، والفوسفوليباز القابل للذوبان A219,59. يسهل NO وPGE2 تحلل ECM من خلال تنشيط MMP13 و ADAMTS-5، وتثبيط مضاد الالتهاب IL-1Ra، وتعزيز استماتة الخلايا الغضروفية 9,19,61. بالإضافة إلى ذلك، يحفز IL-1β وTNF إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)62 مع تقليل تنظيم إنزيمات مضادات الأكسدة (مثل ديسموتاز الأكسيد الفائق، الكاتالاز)63، مما يزيد من الضرر التأكسدي للغضاريف. يمكن للمواد المضغوطة التي تطلقها الخلايا الغضروفية التالفة تنشيط TLR4، مما يزيد من تنظيم تعبير IL-1β64. بشكل جماعي، ينظم IL-1β وTNF الغضروف سلبا من خلال مسارات متعددة الجوانب تشمل عوامل التهابية، وكيميائيات، ووسطاء، وإجهاد تأكسدي.
نضج IL-1 الوساطة بالتهاب NLRP3 β وبيروبتوزية الخلايا الغضروفية
الإنفلاماسوم NLRP3 (بروتين 3 المرتبط بالبروتين الحراري الشبيه بمستقبل NOD) هو المركب الجزيئي القانوني للأعلى الذي يتوسط إنتاج IL-1β الناضج65. في بيئة التهاب الدهشة الدهنية، تؤدي الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) إلى تحفيز تجميع التهاب NLRP3، الذي ينشط الكاسباز-1. يقوم الكاسباز-1 المنشط بقطع برو-IL-1β غير النشط إلى IL-1β ناضج بيولوجيا، وفي الوقت نفسه يقطع GSDMD لتشكيل مسام غشاء الخلية، مما يحفز بيروبوتس الخلايا الغضروفية. يطلق التصيحيح أيضا عوامل التهابية داخل الخلية، مكونة دورة التهابية غير قابلة للعكس في المفاصل66. علاوة على ذلك، تظهر الخلايا الغضروفية المتقدمة في العمر نمطا إفرازيا مرتبطا بالشيخوخة (SASP)، حيث تفرز باستمرار مستويات عالية من IL-1β وتحافظ على التهاب مزمن منخفض الدرجة لدى كبار السن من مرضى التهاب الفصول الهوائية67.
المسارات الرئيسية للإشارة في IL-1 في تطور OA
IL-1β وTNF يتوسطان في التأثيرات الالتهابية والكاتابولية من خلال الارتباط بمستقبلاتهما وتنشيط مسارات إشارة متعددة، مما يسرع معا من تقدم الفصول البصرية. تشمل المسارات الرئيسية المعنية مسار كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK)، ومسار العامل النووي kappa-محسن السلسلة الضوئية لخلايا B المنشطة (NF-κB)، ومسار عائلة تكامل مواقع MMTV من النوع عديم الأجنحة (WNT)رقم 68,69.
مسار الإشارة MAPK
يحفز IL-1β عمليات كاتابولية عبر مسار إشارة MAPK، مما يؤدي إلى تدهور مصفوفة الغضروف. تشمل عائلة MAPK كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERK)، وكيناز الطرف N من c-Jun (JNK)، وP38 MAPK. تنظم هذه الكينازات تكاثر الخلايا، والتمايز، واستجابات الإجهاد، والعمليات الأيضية من خلال آليات مختلفة (الشكل 2).
مسار إشارات ERK
أظهرت الدراسات أن IL-1β ينشط مسار MAPK/ERK1، مما يعزز فسفرة وتنشيط ERK عبر سلسلة الإشارات داخل الخلية Ras-Raf-MEK-ERK. بمجرد تفعيله، ينظم ERK تعبير عوامل النسخ مثل بروتين المنشط 1 (AP-1) وc-Fos، والتي بدورها تعزز تعبير MMP. يؤدي ذلك إلى زيادة في تعبير MMP3 وMMP13، وتثبيط تعبير Col-II وتعبير الأغريكان، وقمع تكاثر الخلايا الغضروفية70,71. بالإضافة إلى تحفيز العمليات الكاتابولية في الغضروف المفصلي، يحفز IL-1β أيضا إفراز عوامل التهابية مثل LIF وIL-6، مما يزيد من تضخيم التأثيرات الكاتابولية ل IL-1β72.
أظهرت الدراسات أن إسكات ERK1 أو ERK2 وحده يمكن أن يثبط الزيادات التي تعبر عن IL-1β في إنتاج COX-2 وPGE2، في حين أن الإسقاط المشترك يظهر تأثيرا تآزريا. وهذا يشير إلى أن ERK1 أو ERK2 قد يكونا أهدافا علاجية محتملة للاستجابة الالتهابية في التهاب المفاصل الدهوي. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أيضا تنشيط مسار ERK بواسطة PGE2 وNO وCOX-2، مما يوفر آلية تغذية راجعة إيجابية ترفع من تأثير IL-1βنفسه.
مسار إشارة MAPK p38
يمكن ل IL-1β أيضا تفعيل سلسلة من عوامل النسخ عبر مسار MAPK p38. تنشيط مسار MAPK في p38 يعزز بشكل مباشر تعبير MMPs، بما في ذلك MMP3 وMMP13، اللتين تحللان مكونات ECM مثل الكولاجين والبروتيوجليكانات. مماثل لتأثيرات مسار ERK، يمكن عكس هذه التأثيرات بواسطة مثبطات خاصة ب p38 72,74,75. يمكن لمسار p38 MAPK تنشيط مسارات MKK3 وp38α-MAPK ومسارات عامل النسخ المرتبط بالرنت 2 (RUNX2)، والتي تدعم تعزيز التمايز الضخم وتنظيم الإنزيمات الكاتابوليكية76. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي إلى زيادة التعبير عن COX-2 وPGE277. علاوة على ذلك، يشارك مسار p38 في زيادة تنظيم بروتينات ناقلة الجلوكوز GLUT1 وGLUT6، مما يعزز نقل الجلوكوز وبالتالي يؤثر على العمليات الأيضية للخلايا الغضروفية78. يمكن ل IL-1β أن يحفز التعبير المباشر عن جينات المبوتة من خلال تنشيط إشارات p38 MAPK، مع التوسط في استماتة الخلايا الغضروفية79، أو يمكن أن يحدث من خلال تنشيط مسار p38 عبر إشارة80 بوساطة PDK1، مما يزيد من تدهور الغضروف.
مسار إشارات JNK
يحفز IL-1β تفكيك الخلايا الغضروفية عن طريق تنشيط JNK وبروتين المنشط 1 (AP-1) ويقلل من تنظيم تعبير Col-II عن طريق تثبيط تعبير جين SOX-981. عند تفعيل مسار الإشارة JNK، يزداد تعبير ADAMTS-4إلى 82. على عكس ERK وp38، يحفز تنشيط JNK-2 زيادة تنظيم العامل الأكغريكاناز الرئيسي ADAMTS-5 في غضروف الإنسان ويتوسط تحلل الجريكان عبر عامل عامل نخر الورم المرتبط بمستقبل 6 (TRAF-6)/كيناز منشط عامل النمو المتحول β (TAK-1)/MKK-4/JNK-2مسار 83. تنشيط إشارات JNK يعزز أيضا التأثيرات الكاتابولية للسيتوكينات الالتهابية مثل IL-6 عبر مسارات ERK وp38 في الخلايا الغضروفية75. علاوة على ذلك، يحفز IL-1β إنتاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في الخلايا الغضروفية عبر مسار إشارة JNK، مما يرفع من تعبير MMP1 وMMP384. بالإضافة إلى ذلك، تلعب إشارات JNK المفسفرة دورا تنظيميا حيويا في استماتة الخلايا الغضروفية85.
بشكل عام، ينشط IL-1β ERK وJNK وp38 MAPK عبر مسار الإشارة MAPK، مما يعزز تعبير الإنزيمات الكاتابولية في الخلايا الغضروفية ويعزز تحلل الكولاجين والبروتيوجليكانات في مصفوفة الغضروف. هذه العملية لا تعطل فقط السلامة الهيكلية للغضروف، بل تؤدي أيضا إلى مزيد من تدهور الغضروف وفقدان وظيفة أنسجة الغضروف22,26.
مسار إشارات NF-κB
يلعب IL-1 دورا حاسما في بداية وتطور الحمض النووي من خلال تنظيم مسار إشارة NF-κB. ارتباط IL-1β ب IL-1RI يعزز تنشيط مسار الإشارة المعتمد على MyD88. تلعب IRAKs دورا مركزيا في هذا المجمع، حيث يقوم IRAK1 وIRAK4 بفسفر وتنشيط TRAF6 (عامل 6 مرتبط بمستقبلات TNF). يعمل TRAF6، بالاقتران مع جزيئات الإشارة الأخرى، على تنشيط مركب IKK (إنزيم IκB كيناز). عند تفعيل IKK، يتم فسفر وتحلل بروتينات IκB (مثبطات NF-κB). يؤدي تحلل IκB إلى إطلاق NF-κB، مما يسمح له بالانتقال إلى النواة. بمجرد دخوله النواة، يرتبط NF-κB بتسلسلات DNA محددة، مما يعزز التعبير عن السيتوكينات الالتهابية وMMPs. تؤدي هذه التأثيرات إلى تدهور مصفوفة الغضروف، وتحفيز الاستماتة الغضروفية للخلايا، وتقليل أعداد ووظيفة الخلايا الغضروفية بشكل أكبر، وتؤثر على قدرة إصلاح الغضروف، وفي النهاية تزيد من تفاقم التغيرات التنكسية في الغضروف.
يمكن أن يؤدي تنشيط مسار الإشارة NF-κB بواسطة IL-1β إلى تقليل تعبير جين SOX9، مما يثبط تخليق كول-II86. ومع ذلك، قد لا ترتبط إشارات NF-κB مباشرة بتدهور الأجريكان83. تنشيط إشارات NF-κB يعزز أيضا التعبير والإفراز من MMPs مثل MMP1 وMMP13، والتراكمات 87,88,89,90. بالإضافة إلى ذلك، يحفز IL-1β إنتاج وإفراز الكيموكينات المختلفة عبر مسار NF-κB، مما يجند خلايا التهابية إضافية إلى أنسجة المفصل، مما يعزز إفراز IL-1β ويزيد من تعقيد الدورة الالتهابية المفرغة في الدهان الدهني (الشكل 2).
بالإضافة إلى ذلك، يستهدف IL-1β AP-1 عبر مسار PI3K/AKT/IKKα لتحفيز تخليق وإفراز السيتوكينات الالتهابية مثل IL-6 وTNF-α22,91. كما يمكنه تفعيل مسار PI3K/AKT/NF-κB لتحفيز إنتاج وسطاء التهابيين، بما في ذلك ROS، COX-2، iNOS، PGE2، وNO 89,92,93. أظهرت الدراسات أن siRNA المميز NF-κBp65 المعبر عن الفيروسات الأدينوفية يقلل بشكل كبير من تنشيط NF-κB وتعبير NF-κBp65 في غضروف مفصل الركبة، مما يثبط بشكل ملحوظ التأثيرات الالتهابية ل IL-1β ويؤخر تقدم المرض في نموذج الجرذان المخطط94 لالتهاب العين الطبيعية.
مسار إشارات Wnt
إشارة Wnt/β-كاتينين هي واحدة من المساهمين الرئيسيين في علم أمراض OA95، وتلعب دورا حاسما في عدم التوازن بين العمليات الابتنائية والكاتابولية في الخلايا الغضروفية وتعد هدفا علاجيا مهما في البحث الحالي96. خلال تنكس الغضاريف، يقوم IL-1β بتنشيط مسار إشارة Wnt/β-catenin، مما يعزز التكاثر غير الطبيعي للأروميات العظمية والخلايا الغضروفية ويزيد من تدهور مصفوفة الغضروف. قد يؤدي تنشيط مسار Wnt/β-catenin أيضا إلى تحفيز إفراز IL-1β، مما يخلق حلقة تغذية راجعة إيجابية تزيد من حدة الالتهاب الموضعي. أظهرت دراسات حديثة أن IL-1β يرفع من تعبير إنزيم NO السينثاز المحفز (iNOS) في الخلايا الغضروفية، مما يعزز إفراز NO، والذي بدوره ينشط مسار إشارة Wnt، مما يحفز التعبير والإفراز لبروتيازات MMP وADAMTS في الخلايا الغضروفية97,98. تعزز هذه العملية تدهور المصفوفة الناتج عن IL-1β. في نماذج فئران الفصول الصبغية العظمية وغضروف الحمض الدهوي البشري، يتم تنظيم تعبير بروتين الإشارة 1 (WISP-1) الناتج عن Wnt، مما يحفز البلعم والخلايا الغضروفية لإفراز مختلف MMPs والعتادهم، مما يؤدي إلى تدمير مصفوفة غضروف المفاصل99. قد يساهم هذا في الآليات الكامنة وراء إعادة تشكيل وتدهور مصفوفة الغضروف المفصلية المرتبطة بالعمر.
ينظم IL-1β بشكل غير مباشر إشارات Wnt عن طريق تنشيط مسارات التهابية مثل NF-κB وMAPK. أظهرت الدراسات أن IL-1β يمكنه رفع تعبير Wnt-5A وتحفيز تعبير عدة جينات MMP عبر مسار JNK، مع تثبيط تعبير Col-II100. ومن المثير للاهتمام أن Wnt-11 يظهر تأثيرات معاكسة بعد تحفيز IL-1β ويرفع مستويات تعبير Col-II عبر مسار بروتين كيناز C (PKC)رقم 101. ترتبط مستويات مضادات إشارات Wnt، مثل البروتين المرتبط بالفريزلد (FRP) وDkk-1، بتطور التهاب المفاصل العظمي في الورك (RHOA) لدى النساء المسنات102. يمكن أن تقلل المستويات الأعلى من FRP من خطر الإصابة ب RHOA، بينما ترتبط زيادة مستويات Dkk-1 في المصل ببطء تقدم RHOA. تشير هذه النتائج إلى أن مسار إشارات Wnt قد لا يمارس فقط نشاطا كاتابوليا بسيطا، بل يتضمن أيضا أدوارا تنظيمية أكثر تعقيدا في تقدم الOA (الشكل 2).
ملخص شامل لمسارات الإشارات المتعلقة ب IL-1
تظهر ثلاثة مسارات إشارة أساسية (MAPK، NF-κB، وWnt) تداخل كبير في تقدم التحليل الهوائي بوساطة IL-1. تنظم عائلة MAPK بشكل رئيسي إفراز الإنزيمات الكاتابولية وتفكيك الخلايا الغضروفية؛ يعمل NF-κB كعامل نسخ التهابي مركزي لتضخيم سلسلة الالتهابات؛ مسار Wnt يدفع إلى إعادة تشكيل العظام بشكل غير طبيعي وتضخم الغضروف. هذه المسارات الثلاثة تعزز معا تدهور المفاصل، ولا يعمل أي مسار واحد بشكل مستقل103.
الوضع الحالي لعلاج مضاد IL-1 في التهاب المفاصل
تشير الدراسات الحالية للخلايا المخبرية وأبحاث نموذج الحيوانات في الفتحات البصرية إلى أن حجب مسارات إشارات IL-1 وTNF قد يؤخر تدهور الغضروف في الحمض الدهوي وله آثار سريرية محتملة. في الأبحاث السريرية، حقق العلاج المضاد للسيتوكين لعلاج التهاب المفاصل الدهسي تقدما ملحوظا. يعد IL-1 هدفا علاجيا حيويا في علاج التهاب المفاصل الدهوي. تشمل الاستراتيجيات التي تستهدف IL-1 بشكل أساسي الطرق التالية: تمارس مثبطات IL-1 تأثيراتها المضادة للالتهابات من خلال تثبيط تخليق ونشاط IL-1البيولوجي 8,104؛ IL-1Ra هي بروتينات مضادة للالتهابات ترتبط بمستقبل IL-1 وتمنع نشاطه، بينما الأجسام المضادة IL-1 هي جلوبولينات مناعية لديها القدرة على تحييد أشكال IL-1α و/أو IL-1β (الشكل 3).
مثبطات IL-1
تستخدم الأدوية بطيئة المفعولية العرضية لالتهاب المفاصل العظمي (SYSADOA) بشكل أساسي للعلاج غير الحاد للدهكية الصبغية، بما في ذلك دياسيرين105، والجلوكوزامين، وكبريتات الكوندرويتين (CS). يوصى ب SYSADOA للعلاج طويل الأمد بالتهاب المفاصل الدهوي، إما بمفرده أو بالاشتراك مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)، حيث يمتلك دياسيرين أكبر عدد من الأبحاث السريرية106,107. الدياسيرين، مشتق من الأنثراكوينون، يشار إليه أيضا كدواء التهاب ملكي معدل للمرض (DMOAD) أو واقي الغضاريف. آلية عمله الرئيسية هي تثبيط إنتاج IL-1β وتنشيط مسارات الإشارة ذات الصلة، مما يمارس تأثيرات مضادة للكاتابوليك108. نظام الإعطاء الفموي الروتيني للدياسيرين هو 50 ملغ مرتين يوميا، مع دورة علاج مستمرة لمدة 24 أسبوعا109.
أظهرت الأبحاث أن الدياسيرين فعال للمرضى الممرضين بالتهاب المفاصل في الركبة والورك، حيث يوفر تخفيف الألم وتحسنا وظيفيا مماثلا للأدوية المضادة للالتهاب غير الستيرويدية مثل سيليكسيب106. علاوة على ذلك، يظهر الدياسيرين مع سيليكوكسيب أمانا وفعالية جيدة، مع القدرة على تخفيف تيبس المفاصل وتحسين وظائف الجسم في المراحل المبكرة من OA110. تشير هذه النتائج إلى أن العلاج المركب قد يكون له إمكانية لعلاج مبكر لالتهاب المفاصل الدهني. ومع ذلك، أكد اختبار عشوائي متعدد المراكز متعدد التخميات ومنظم بالدواء الوهمي أن دياسيرين 50 ملغ مرتين يوميا لمدة 24 أسبوعا لم يظهر تحسنا كبيرا في الألم لدى مرضى التهاب الفصول الصبغية المؤكد بالرنين المغناطيسي، وكان معدل رد الفعل السلبي في الجهاز الهضمي أعلى بشكل ملحوظ من مجموعة الدواء الوهمي (41.7٪ مقابل 25.4٪). لذلك، فإن الدياسيرين مناسب فقط للدهكية الصبغية الصبغية المبكرة الخفيفة غير المنبعثة وليس للالتهابالمفاصل الإخرازي 109. كما أظهرت الدراسات أن مرضى التهاب المفاصل الدهني يشعرون بتحسن الألم بعد حوالي 4 أسابيع من علاج الدياسرين، مع تأثيرات تستمر لعدة أشهر بعد التوقف، مما يشير إلى أن الدواء يبدأ تأثيره أبطأ ولكن لفترة أطول، مما يشير إلى تأثير مستمر 108,111,112. بالإضافة إلى ذلك، مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية، لا يتداخل الدياسيرين مع تخليق البروستاجلاندين، ويظهر أمانا فائقا. على الرغم من أن الدياسيرين قد يسبب آثارا جانبية خفيفة إلى متوسطة، إلا أن تحمله وسلامته العامة مفضلة108,112، مما يجعله بديلا مشروطا للمرضى الخفيفين غير الالتهابيين الذين يعانون من التهاب المفاصل المبكر.
IL-1 Ra
تم إحراز تقدم كبير في التطوير السريري لمثبطات IL-1. أورثوكين، منتج مشتق من حضانة الدم الكامل باستخدام خرز زجاجي مغطاة ب CrSO₄، يعزز تخليق مضاد مستقبلات IL-1 (IL-1Ra) وغيره من السيتوكينات المضادة للالتهابات. طريقة الإعطاء هي حقن داخل المفصل بحجم حقنة واحد 2 مل، ومرتين أسبوعيا لمدة ثلاثة أسابيع متتالية113. في مرضى التهاب المفاصل العظمي في الركبة، حسن علاج الأورثوكين الأعراض والدرجات الوظيفية بشكل ملحوظ (إصابة الركبة ونتيجة التهاب المفاصل العظمي، KOOS) مقارنة بالدواء الوهمي، مما يستدعي استكشافا إضافيا كعلاج محتمل لحماية الغضاريف113.
المصل الذاتي المعدل (ACS)، الذي يحتوي على عوامل مضادة للالتهابات داخلية بما في ذلك IL-1Ra، أظهر فعاليته في التهاب المفاصل التميزي. حقنة ACS داخل المفصل خففت الأعراض بشكل ملحوظ وحسنت جودة الحياة مقارنة بحمض الهيالورونيك أو المحلول الملحي، مع ملف أمان مشابه للمحلول الملحي114. وبالمثل، ثبت أن منتجات الدم الذاتية IL-1Ra (AILBPs) هي علاج داخل المفصل آمن ومتحمله جيدا يحسن الألم في التهاب المفاصل115 الخفيف إلى المتوسط. ومع ذلك، فإن المنتجات المشتقة من الدم لها قيود متأصلة، بما في ذلك تجمعات المرضى غير المتجانسة، ونقاء المنتجات غير المستقرة، وصغر حجم عينات التجارب السريرية التي تحد من ترويجها السريريواسع النطاق 116,117.
ومع ذلك، لم تترجم جميع العلاجات الموجهة ل IL-1 بشكل إيجابي من النماذج ما قبل السريرية. في تجربة عشوائية مضبوطة، لم يظهر اختبار IL-1Ra Anakinra أي تحسن ذو دلالة إحصائية في درجات مؤشر التهاب المفاصل العظمي (WOMAC) لجامعات غرب أونتاريو وجامعات ماكماستر مقارنة بالدواء الوهمي، رغم أنه كان مقبولاجيدا 118. وبالمثل، أدى العلاج ب AMG 108، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف مستقبل IL-1 من النوع الأول، إلى تحسن أكبر، وإن كان غير ذو دلالة إحصائية كبيرة، في درجات الألم لدى WOMAC مقارنة بالدواء الوهمي. قد يعزى ذلك إلى أن نسبة المرضى في الدراسة كانت منخفضة من المرضى الذين يعانون من ألم أساسي مرتفع. كان AMG 108 مقبولا جيدا وقلل بشكل كبير من عدد العدلات، مما دعم إمكانياته لمزيد من الأبحاث السريرية119.
الأجسام المضادة IL-1
لوتيكيزوماب هو غلوبولين مناعي ثنائي النوعية متغير المجال (DVD-Ig) جديد يرتبط ويثبط نشاط كل من IL-1α وIL-1β، بهدف تخفيف ألم وخلل في الفتحات الهوائية. أظهرت الدراسات السابقة أنه بعد 16 أسبوعا من العلاج بجرعة 100 ملغ من لوتيكيزوماب، شهد المرضى تحسنا كبيرا في درجات الألم في WOMAC. ومع ذلك، في التقييمات اللاحقة، أظهرت جميع المجموعات انخفاضا في درجات WOMAC، دون وجود فرق ذي دلالة إحصائية بين مجموعتي لوتيكيزوماب والدواء الوهمي. بالإضافة إلى ذلك، عند مقارنة نهاية التهاب الغشاء الزليلي والأعراض الأخرى بين مجموعتي لوتيكيزوماب والدواء الوهمي، لم يتم العثور على فروق ذات دلالة إحصائية. علاوة على ذلك، كانت نسبة حدوث الأحداث السلبية (بما في ذلك تفاعلات موقع الحقن، ونقص العدلات، وتوقف الدواء) في مجموعة لوتيكيزوماب أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. تشير هذه النتائج إلى أنه رغم أن لوتيكيزوماب قد يحسن أعراض الألم لدى مرضى التهاب المفاصل الدهوي إلى حد محدود، إلا أن مخاوف السلامة لا تزال120. تظهر مثبطات COX-2 الانتقائية تأثيرات استقرار في تخفيف الأعراض في مجموعات التهاب الفصى بشكل عام، مع مزايا واضحة في سلامة الجهاز الهضمي مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية121. لذلك، يتطلب تطبيق لوتيكيزوماب في علاج التهاب المفاصل الدهري المزيد من البحث.
ABT-981 هو دواء له بنية وآلية عمل مشابهة جدا للوتيكيزوماب. أظهرت الدراسات أن ABT-981 يمكن أن يقلل من عدد العدلات، ومستويات IL-1α/β في المصل، والبروتين التفاعلي C، وتركيزات MMPالبالغة 122. مقارنة بالدواء الوهمي، كانت أكثر ردود الفعل السلبية شيوعا ل ABT-981 هي الإسهال، الصداع، والحممرة في موقع الحقن، ولم يتم الإبلاغ عن أي أحداث شديدة123. تشير هذه النتائج إلى أن الدواء يتمتع بسلامة جيدة وتحمل جيدين، مما يجعله خيارا علاجيا أفضل محتملا للمرضى المصابين بالتهاب المفيض الدهوي الناتج عن الالتهاب.
بالإضافة إلى ذلك، أظهر المرضى الذين عولجوا بكاناكينوماب، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة يستهدف IL-1، انخفاضا كبيرا في حدوث جراحة استبدال الركبة أو الورك الكلي. علاوة على ذلك، شهد المرضى الذين تلقوا علاج كاناكينوماب انخفاضا في حالات القلب والأوعية الدموية، مع لوحظة التأثيرات الأكثر وضوحا لدى من لديهم أكبر انخفاض في مستويات بروتين C-تفاعلي عالي الحساسية (hs-CRP) ومستويات IL-6124. يشير هذا إلى أن كاناكينوماب قد يكون مناسبا بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الدهسي وأمراض القلب والأوعية الدموية.
العلاج الجيني المضاد ل IL-1
العلاج الجيني هو وسيلة علاجية متقدمة ناشئة لعلاج OA125. طورت شركة Genascence GNSC-001، وهو ناقل جيني مستمر الإطلاق داخل المفصل يشفر IL-1Ra، ويمكنه إفراز عوامل مضادة للالتهاب باستمرار في تجويف المفصل لأكثر من 6 أشهر. صممت شركة باسيرا بايوساينسز متجهات جسيمات دهنية نانوية لتغليف بلازميدات IL-1Ra، مما حسن كفاءة نقل الخلايا الغضروفية.
العلاج الشخصي المضاد لعلاج IL-1 الموجه بالمؤشرات الحيوية
السائل الزليلي IL-1β وIL-1Ra وMMP-3 هي مؤشرات التهابية أساسية لمريض الفصى 35,126. المرضى الذين لديهم تركيز عال من IL-1β الزليلي يعرف بأنهم نمط ظاهري لالتهاب الدهوية الصبغية، وهو أكثر حساسية لتدخل مضاد IL-1124,127. يمكن أن يؤدي فحص المرضى الموجه بالمؤشرات الحيوية إلى تحسين الفعالية السريرية بشكل فعال وتقليل خطر أخطاء الأدوية.
العلاج المختلط واستراتيجية التآزر الابتنائية
بسبب شبكة السيتوكينات المعقدة في الأوعواك، لا يمكن لإغلاق IL-1 الواحد تحقيق التأثيرات العلاجية المثالية128. يمكن أن يؤدي الجمع بين أدوية مضادة IL-1 والعوامل الابتنائية (كبريتات الكوندرويتين) في الوقت نفسه إلى تثبيط الالتهاب وتعزيز تخليق مصفوفة الغضروف، مما يحسن النتائج العلاجية بشكل كبير. تظهر جزيئات جديدة لتعديل البنية مثل MIVD118 وSPR719 أيضا تأثيرات تآزرية مع علاج مضاد IL-1129.
حواجز الترجمة السريرية والآفاق المستقبلية
تحديات الترجمة السريرية
على الرغم من أن أدوية مضادة ل IL-1 لها تأثيرات حماية غضروفية ممتازة قبل السريرية، إلا أن الترجمة السريرية تواجه ثلاثة حواجز أساسية: (1) تباين مرض الفصيم، مع اختلافات واضحة في النشاط الالتهابي بين البداية والنهاية130 (2) عمر نصف قصير لبروتينات السيتوكينات وتركيز علاجي مرتفع، تقييد إثراء الأدوية131 (3) العلاج الهدف الواحد لا يمكنه كسر حلقة التداخل الالتهابية مع السيتوكينات132.
آفاق توصيل المواد الحيوية
لحل عيب نصف العمر القصير لجزيئات مضاد IL-1، تم تطوير عدة حاملات للمواد الحيوية، بما في ذلك كرات الهيدروجيل الدقيقة وجسيمات الدهون النانوية. يمكن لهذه المواد الحيوية ذات الإطلاق المستمر إطالة وقت عمل الدواء، وتقليل تكرار الحقن داخل المفصل، وتوفير استراتيجية توصيل جديدة لعلاج مضاد IL-1133,134.
الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.
السيتوكينات الالتهابية، وخاصة IL-1 وTNF، هي محركات رئيسية معروفة في مسببات الالتهاب الصبغي الصبغي، حيث تتوسط التحلل عبر الغضروف والسيلية والعظم. IL-1β، وسيط رئيسي، ينشط مسارات NF-κB وMAPK عبر IL-1RI، مما يعزز الإنزيمات الكاتابولية والعوامل الالتهابية التي تعطل توازن المفاصل وتساهم في الألم وتدهور الهيكل. بينما توفر علاجات مضادة ل IL-1 راحة واضحة للأعراض وتتميز بسمية أقل في الجهاز الهضمي مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيرويدية التقليدية، إلا أنها تعاني من ردود فعل سلبية فريدة مثل العدلات ...
الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.
المؤلفون لا يفرضون أي تضارب مصالح.
وقد دعمت هذه الدراسة مشروع البحث التابع للجنة الصحة في مقاطعة شانشي، الصين (2025YGYL015).
الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.