مقالة مراجعة

العلاج البيولوجي للربو الشديد: العلاج الدقيق الموجه بالمؤشرات الحيوية والآليات المناعية المرضية

73 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/71404

⸱

سبتمبر 8, 2026

 ,  , 
1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

تتناول هذه المراجعة آليات ومؤشرات الربط الحيوية للربو الشديد لتوضيح أدوارها في توجيه اختيار العلاج البيولوجي. وتعمل المراجعة على دمج المؤشرات الحيوية الراسخة والناشئة مع العلاجات البيولوجية الحالية واستراتيجيات الدقة المتطورة عبر المرض من النوع 2 المرتفع والنوع 2 المنخفض.

الملخص

يُعد الربو الشديد مرضاً يصعب التحكم فيه في المسالك الهوائية، ويتميز بتباين ملحوظ في كل من المظاهر السريرية وآليات الالتهاب الكامنة. تراجع هذه المراجعة الآليات والمؤشرات الحيوية والعلاجات البيولوجية للربو الشديد، مع التركيز على اختيار العلاج الموجه بالمؤشرات الحيوية واستراتيجيات الدقة الناشئة للمرض من النوع 2 المرتفع (T2-high) والنوع 2 المنخفض (T2-low). لقد غير تطوير العلاجات البيولوجية نموذج العلاج، لا سيما للمرضى الذين يعانون من التهاب T2-high. ومن خلال استهداف مسارات immunoglobulin E (IgE)، وinterleukin-5 (IL-5)، وinterleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)، وthymic stromal lymphopoietin (TSLP)، يمكن لهذه العوامل تقليل التفاقمات، وتحسين وظائف الرئة والسيطرة على الأعراض، وتعزيز جودة الحياة. وقد أُدرجت المؤشرات الحيوية، بما في ذلك الحمضات في الدم، وكسر أكسيد النيتريك المزفور (FeNO)، وإجمالي IgE، والحمضات في البلغم، في عملية اتخاذ القرار السريري لدعم تصنيف المرضى. وتجري حالياً دراسة مؤشرات ناشئة مثل periostin، والإنذارات الظهارية (epithelial alarmins)، وأنماط التعبير الجيني، وmicroRNAs، وبصمات الأوميكس المتعددة (multi-omics signatures) من أجل توصيف ظاهري أكثر دقة والتنبؤ بالاستجابة. وبالرغم من هذه التطورات، فإن المؤشرات الحيوية الحالية لا توفر دائماً دقة تنبؤية كافية، ولا تزال الخيارات الموجهة لربو T2-low محدودة، كما أن العلاجات البيولوجية مكلفة، وتظل بيانات النتائج طويلة المدى غير مكتملة. وبشكل عام، يظل دمج نتائج المؤشرات الحيوية مع النمط الظاهري السريري، والأمراض المصاحبة، وتاريخ العلاج أمراً محورياً في الاختيار الفردي للعلاج البيولوجي.

المقدمة

يُعد الربو مرضاً التهابياً مزمنًا في المسالك الهوائية يتميز بالتهاب المجاري التنفسية، ومحدودية متغيرة في تدفق الهواء الزفيري، وزيادة استجابة المسالك الهوائية، ولا يزال يفرض عبئاً صحياً عالمياً كبيراً1. وتُشير التقديرات إلى أنه يصيب حوالي 4.4% من سكان العالم، مع تسجيل ارتفاع في معدلات الانتشار في العديد من البلدان2,3. يمكن إدارة معظم المرضى بفعالية باستخدام العلاج القياسي بالاستنشاق، خاصة الأنظمة القائمة على الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) والمدمجة مع محفزات مستقبلات β₂ طويلة المفعول (LABA). ومع ذلك، تعاني مجموعة فرعية من الربو صعب العلاج، والذي يُعرَّف بأنه الربو الذي يظل غير منضبط رغم العلاج الموصوف بجرعات متوسطة أو عالية من ICS-LABA أو الكورتيكوستيرويدات الفموية (OCS) الوقائية، أو الذي يتطلب علاجاً بجرعات عالية للحفاظ على مستوى تحكم كافٍ. ووفقاً للمبادرة العالمية للربو (GINA)، فإن الربو الشديد (SA) هو المجموعة الفرعية التي تظل غير منضبطة رغم الالتزام الجيد بالعلاج المحسّن بجرعات عالية من ICS-LABA والإدارة المناسبة للعوامل المساعدة، أو التي تتطلب استمرار العلاج بجرعات عالية للحفاظ على تحكم جيد في الربو4. وبناءً على ذلك، لا ينبغي تصنيف الربو على أنه شديد عندما يتحسن التحكم بعد معالجة العوامل القابلة للتعديل، مثل التقنية غير الصحيحة لاستخدام الجهاز الاستنشاقي، أو ضعف الالتزام، أو التدخين، أو الأمراض المصاحبة غير المعالجة. غالباً ما يعاني المرضى المصابون بـ SA من أعراض تنفسية مستمرة، وتفاقم متكرر للحالة، والاعتماد أحياناً على OCS على المدى الطويل5. وعلى الرغم من أنهم يمثلون نسبة صغيرة نسبياً من مرضى الربو، إلا أنهم يشكلون جزءاً كبيراً من المراضة والوفيات والتكاليف الطبية المرتبطة بالربو6.

يتسم الربو الشديد (SA) بعدم تجانس كبير على المستويين السريري والمناعي. ويعد الالتهاب من النوع 2 العالي (T2-high) هو النمط الظاهري الأكثر شيوعاً، حيث تم تسجيله في غالبية المرضى البالغين المصابين بالمرض الشديد7,8. وقد أدى الفهم الأفضل للأساس الجزيئي للربو إلى إدخال العوامل البيولوجية التي تعطل بشكل انتقائي المسارات الالتهابية الرئيسية. إن الأدوية البيولوجية المراجعة هنا قد تمت الموافقة عليها لعلاج الربو في الولايات المتحدة أو الاتحاد الأوروبي أو كليهما. ومع ذلك، تختلف دواعي الاستعمال المعتمدة، والفئات العمرية المؤهلة، ونظم الجرعات، ومدى التوفر باختلاف الولايات القضائية. يستهدف omalizumab الغلوبولين المناعي E (IgE)9. بينما يعمل mepolizumab وreslizumab على تحييد الإنترلوكين-5 (IL-5)، في حين يستهدف benralizumab مستقبل الإنترلوكين-5 ألفا (IL-5Rα)10,11. ويقوم dupilumab بحصر مستقبل الإنترلوكين-4 ألفا (IL-4Rα)، بينما يثبط tezepelumab اللمفوبويتين السدوية التيموسية (TSLP)12. وبالنسبة لـ omalizumab، يجب أن يقع المزيج من إجمالي IgE قبل العلاج ووزن الجسم ضمن حدود جدول الجرعات المعتمد محلياً؛ وإلا فلا يمكن تحديد جرعة موصى بها13. أما depemokimab فهو جسم مضاد لـ IL-5 طويل المفعول للغاية يتم إعطاؤه كل 6 أشهر14. وفي مرضى مختارين، تعمل العلاجات البيولوجية على تقليل التفاقمات، وتحسين وظائف الرئة، وتعزيز السيطرة على المرض15,16,17,18,19,20.

ومع ذلك، تختلف الفعالية البيولوجية بشكل كبير بين الأفراد، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى مواءمة أفضل للعلاج. وبما أن الربو الشديد (SA) يشمل أنماطاً التهابية متعددة، فمن غير المرجح أن تكون الاستراتيجية العلاجية الموحدة فعالة لجميع المرضى. وفي هذا السياق، اكتسبت المؤشرات الحيوية أهمية متزايدة لتحديد النوع الفرعي للمرض وتوجيه القرارات العلاجية. وتعد الحمضات في الدم، وجزء أكسيد النيتريك المزفور (FeNO)، والغلوبولين المناعي E الكلي (total IgE)، والحمضات في البلغم من بين المؤشرات الأكثر استخداماً في الممارسة الحالية، خاصة لتقييم حالة الالتهاب من النوع الثاني (T2) وتقدير مدى الاستجابة للعلاج البيولوجي21. وبالتوازي مع ذلك، توفر النهج الناشئة مثل علم النسخ (transcriptomics)، وعلم الجينوم (genomics)، وعلم البروتينات (proteomics)، والنماذج التحليلية القائمة على الذكاء الاصطناعي (AI) فرصاً جديدة لتصنيف المرضى بشكل أكثر دقة. وتلخص هذه المراجعة الإمراض المناعي للربو الشديد (SA)، وتوضح آليات الأدوية البيولوجية المتاحة حالياً، وتناقش الأدوار الحالية والناشئة للمؤشرات الحيوية في العلاج الدقيق.

إلى جانب تقديم نظرة عامة على آليات المرض والعلاجات البيولوجية الفردية، تعمل هذه المراجعة على دمج المؤشرات الحيوية الراسخة والناشئة وفقاً لأدوارها السريرية في التنميط الظاهري للالتهاب، والتنبؤ بالاستجابة، واختيار العلاج البيولوجي، والمراقبة الطولية. كما تقارن بين الملفات التعريفية المرشحة عبر فئات العلاجات البيولوجية، وتدرس أنماط الالتهاب المتداخلة أو المتغيرة زمنياً والتي قد تعقد عملية اختيار العلاج. وأخيراً، تبحث المراجعة في كيفية مساهمة استراتيجيات المؤشرات الحيوية المركبة، وتقنيات الأوميكس المتعددة (multi-omics)، والتنميط الظاهري بمساعدة الذكاء الاصطناعي في تحسين العلاج الدقيق مستقبلاً، لا سيما في حالات المرض من النوع 2 المنخفض (T2-low) والمرضى الذين يعانون من ملفات تعريفية متضاربة للمؤشرات الحيوية.

مراجعة ومنظور

البحث في الأدبيات واختيار الدراسات

أُجري بحث أدبي سردي مُركّز باستخدام PubMed/MEDLINE و Embase و Web of Science منذ إنشاء قواعد البيانات هذه وحتى مايو 2026. وشملت مصطلحات البحث "SA" و"العلاج البيولوجي" و"المؤشرات الحيوية" و"اليوزينيات في الدم" و"FeNO" و"IgE" و"T2-high" و"T2-low"، بالإضافة إلى أسماء الأدوية البيولوجية الفردية. وأُعطيت الأولوية للمبادئ التوجيهية المكتوبة باللغة الإنجليزية، والمراجعات المنهجية، والتجارب السريرية المحورية، والدراسات الأصلية ذات الصلة سريريًا والتي تتناول آليات المرض، والمؤشرات الحيوية، والعلاجات البيولوجية، والعلاج الدقيق. واختيرت المنشورات ذات الصلة بعد تقييم العناوين والملخصات والنصوص الكاملة، مع تعزيز ذلك بالفحص اليدوي لقوائم المراجع في المقالات الرئيسية. ونظرًا لأن هذه مراجعة سردية، فلم يتم إجراء تقييم رسمي لمخاطر التحيز أو تخليق كمي.

الآليات المناعية المرضية لمرض SA

الأنماط الظاهرية الالتهابية الرئيسية:

يمكن تقسيم الربو الشديد (SA) بشكل عام إلى نمطين ظاهريين التهابيين رئيسيين: المرض عالي T2 والمنخفض T2. يهيمن على الربو عالي T2 النشاط المناعي الذي تحفزه الخلايا التائية المساعدة 2 (Th2) والخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع 2 (ILC2s)، إلى جانب زيادة إنتاج السيتوكينات مثل إنترلوكين-4 (IL-4)، وIL-5، وإنترلوكين-13 (IL-13)22. تعزز هذه الوسائط الالتهاب الحمضوي في الممرات الهوائية، وتحفز تخليق IgE، وتزيد من إنتاج المخاط، مما يشكل الملف الالتهابي الكلاسيكي لـ T223. يمكن لإشارات IL-4 وIL-13 أيضًا أن تحفز إنتاج أكسيد النيتريك في الخلايا الطلائية للممرات الهوائية، مما يؤدي إلى ارتفاع FeNO. لذا، ينبغي تفسير FeNO كعلامة غير بضعية لالتهاب الممرات الهوائية من النوع 2 بدلاً من اعتباره مقياساً مباشراً للالتهاب الحمضوي. وبسبب هذه الخصائص البيولوجية، أصبح الربو عالي T2 هو النمط الظاهري الرئيسي للعلاجات البيولوجية المتاحة حالياً23.

في المقابل، يُعد الربو من النوع T2-low مظلة غير متجانسة تشمل أنماطاً التهابية Neutrophilic وPaucigranulocytic، وقد تشمل مسارات ووسطاء مرتبطين بالخلايا التائية المساعدة 1 (Th1) والخلايا التائية المساعدة 17 (Th17)، مثل interleukin-17 (IL-17)، وinterferon-gamma (IFN-γ)، وinterleukin-1 beta (IL-1β)، وinterleukin-8 (IL-8). ولا يزال التصنيف الطبقي أمراً صعباً نظراً لافتقارنا إلى علامات حيوية مثبتة ومستقرة وسهلة الوصول؛ كما يتطلب تحديد النمط الظاهري للبلغم المستحث خبرة متخصصة؛ وقد تتأثر الأنماط الالتهابية بالتعرض للكورتيكوستيرويدات، والعدوى التنفسية، والتدخين، والسمنة، والعوامل البيئية. لذا، تركز الإدارة الحالية على تأكيد التشخيص، وتصحيح العوامل القابلة للتعديل، وعلاج الأمراض المصاحبة بناءً على النمط الظاهري. وقد يوفر تثبيط الإنذارات العلوية (Upstream alarmin blockade)، بما في ذلك النهج الموجهة ضد TSLP وinterleukin-33 (IL-33)/ST2، تغطية آلية أوسع، بينما تظل إشارات IL-17/interleukin-23 (IL-23)، وتجنيد الخلايا المتعادلة بوساطة C-X-C motif chemokine receptor 2 (CXCR2)، وتنشيط الجسيم الالتهابي NLRP3/IL-1β (البروتين المحتوي على نطاقات NOD وLRR وpyrin) أهدافاً بحثية ذات أدلة سريرية محدودة أو غير متسقة24. ومن المهم ألا يُنظر إلى الربو من النوع T2-high والنوع T2-low كفئات ثابتة أو متنافية، لأن الملامح الالتهابية المختلطة يمكن أن تحدث في الممارسة السريرية، كما أن العلامات الحيوية مثل عدد الخلايا اليوزينية في الدم، وFeNO، وتعداد الخلايا الحبيبية في البلغم قد تتباين بمرور الوقت وفقاً لنشاط المرض، والتعرض للكورتيكوستيرويدات، والعدوى التنفسية، والمحفزات البيئية21,24.

الخلايا المناعية الرئيسية:

تتضمن الاستجابة الالتهابية في مرض الربو (SA) مجموعة واسعة من الخلايا البنيوية والمناعية التي تساهم في كل من بدء المرض واستمراره المزمن. وتعد الخلايا الطلائية للمجاري التنفسية من بين أوائل المستجيبين للمحفزات البيئية، بما في ذلك مسببات الحساسية، والعدوى الفيروسية، وملوثات الهواء. وبمجرد تنشيطها، تفرز هذه الخلايا سيتوكينات مشتقة من الخلايا الطلائية مثل TSLP وIL-33 وإنترلوكين-25 (IL-25)25، والتي تعمل كإشارات إنذار أولية في التهاب المجاري التنفسية. وتعمل هذه الوسائط على تنشيط مجموعات الخلايا المؤثرة اللاحقة، لا سيما خلايا Th2 وخلايا ILC2s، والتي تنتج بدورها IL-4 وIL-5 وIL-13. ويعد IL-5 أساسياً لنضج الخلايا الحمضية (eosinophils) وتجنيدها وبقائها، بينما يدعم IL-4 وIL-13 تحول فئة IgE في الخلايا البائية (B cells) ويعززان التهاب المجاري التنفسية من النوع 226. بالإضافة إلى ذلك، تساهم الخلايا الصارية (mast cells) والخلايا القاعدة (basophils) في تفاقم المرض عن طريق إفراز الهيستامين والليوكوترينات ووسائط التهابية أخرى. كما يعمل البروستاجلاندين D2 (PGD2)، وهو وسيط دهني مشتق بشكل أساسي من الخلايا الصارية، على تعزيز تضيق القصبات وتنشيط الخلايا الالتهابية من النوع 2، مما يؤدي إلى تكثيف التهاب المجاري التنفسية27.

السيتوكينات والمسارات التأشيرية الرئيسية:

يتم تحفيز الربو الشديد (SA) بواسطة بيئة معقدة من السيتوكينات ومسارات تأشير داخل خلوية مترابطة. ومن أهم الوسائط IL-4 وIL-5 وIL-13 وIFN-γ، والتي تشارك جميعها في تشكيل استجابات التهابية متميزة28. حيث يعمل IL-4 على تعزيز تمايز خلايا Th2 وإنتاج IgE بواسطة الخلايا البائية (B cells)29. بينما يكون IL-5 مسؤولاً بشكل أساسي عن تمدد واستمرارية الخلايا الحمضية (eosinophils)30. ويرتبط IFN-γ ارتباطاً وثيقاً بالالتهابات غير التابعة لـ T2، حيث يعزز استقطاب الماكروفاج نحو النمط M1، ويقوي النشاط المحفز للالتهاب، ويدعم الاستجابات المناعية المائلة نحو Th1 مع تثبيط تمايز Th231. أما IL-13 فيساهم في العديد من السمات المميزة للربو، بما في ذلك فرط إفراز المخاط، وفرط استجابة الممرات الهوائية، وإعادة تشكيل بنية الممرات الهوائية32.

بالإضافة إلى هذه السيتوكينات النهائية، تعمل المنبهات الخلوية (alarmins) المشتقة من الخلايا الظهارية، مثل TSLP وIL-33 وIL-25، في مرحلة مبكرة من الشلال الالتهابي، ويمكنها تحفيز أو تضخيم استجابات T2 من خلال تنشيط خلايا ILC2 وخلايا Th233. وتنتقل التأثيرات البيولوجية لهذه الوسائط عبر عدة مسارات إشارات رئيسية، بما في ذلك مسارات Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT)، وnuclear factor-kappa B (NF-κB)، وmitogen-activated protein kinase (MAPK). وقد دعم الفهم المتزايد لهذه الآليات تطوير عوامل بيولوجية موجهة ضد أهداف التهابية رئيسية. وتتضح السمات الإمراضية المناعية الرئيسية لمرض SA في الشكل 1.

figure-protocol-1
الشكل 1. الشبكات الخلوية والسايتوكينية التي تحفز التهاب الممرات الهوائية من النوع 2 وإعادة تشكيلها في الربو الشديد. تحفز المثيرات البيئية، بما في ذلك مسببات الحساسية، والعدوى الفيروسية، وملوثات الهواء، والإجهاد الميكانيكي، الحاجز الظهاري للممرات الهوائية وتعزز إفراز الإنذارات الظهارية (epithelial alarmins)، بما في ذلك اللمفوپويتين السدوي التيموسي (TSLP)، وإنترلوكين-33 (IL-33)، وIL-25. تنشط هذه الإنذارات الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع 2 (ILC2s)، وبشكل مباشر أو من خلال تنشيط الخلايا التغصنية، تنشط الخلايا التائية المساعدة من النوع 2 (Th2)، مما يعزز إنتاج سايتوكينات النوع 2 وهي IL-4 وIL-5 وIL-13. يعزز IL-4 تبديل فئة الخلايا البائية وتنشيط الخلايا الصارية والخلايا القاعدية بوساطة الغلوبولين المناعي E (IgE)؛ ويعزز IL-5 استقطاب الخلايا الحمضية وبقاءها على قيد الحياة؛ بينما يساهم IL-13 في فرط تنسج الخلايا الكأسية، وفرط إفراز المخاط، ونمو العضلات الملساء، وترسيب الكولاجين. وتؤدي هذه العمليات مجتمعة إلى تعزيز التهاب الممرات الهوائية، وإعادة تشكيل الممرات الهوائية، وتقييد تدفق الهواء. الاختصارات: IgE، الغلوبولين المناعي E؛ IL، إنترلوكين؛ ILC2، خلية لمفاوية فطرية من النوع 2؛ Th2، خلية تائية مساعدة من النوع 2؛ TSLP، اللمفوپويتين السدوي التيموسي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

المؤشرات الحيوية للعلاج الدقيق

في السنوات الأخيرة، أصبح العلاج الموجه بالمؤشرات الحيوية مكوناً مركزياً في الإدارة الدقيقة لمرض التهاب المفاصل الروماتويدي (SA). وقد دُمجت بالفعل عدة مؤشرات حيوية في الممارسة السريرية الروتينية، بينما يخضع عدد متزايد من المؤشرات المرشحة للبحث من أجل تصنيف أكثر دقة للمرض واتخاذ قرارات علاجية أفضل.

المؤشرات الحيوية المعتمدة:

من بين المؤشرات الحيوية المستخدمة حالياً في الربو الشديد (SA)، يعد عدد اليوزينيات في الدم، وكسر أكسيد النيتريك في الزفير (FeNO)، والغلوبولين المناعي E (IgE)، واليوزينيات في البلغم الأكثر تطبيقاً21. ويُستخدم عدد اليوزينيات في الدم على نطاق واسع في الإعدادات السريرية نظراً لسهولة الحصول عليه وبساطة تفسيره21. وتعكس المستويات المرتفعة من اليوزينيات المحيطية بشكل عام وجود التهاب T2 مستمر، وقد ارتبطت بخطر التفاقم، وشدة المرض، ونشاط اليوزينيات في الممرات الهوائية34,35. كما تشير الأدلة السريرية المتراكمة إلى أن المرضى الذين لديهم ارتفاع في عدد اليوزينيات في الدم هم أكثر عرضة للاستفادة من العلاجات البيولوجية الموجهة ضد IL-5 أو IL-5Rα36. ومن الناحية العملية، تُستخدم قيم عدد اليوزينيات في الدم ≥150 cells/µL و ≥300 cells/µL عادةً كعتبات للأهلية أو لتعزيز الاستجابة، حيث ترتبط الأعداد الأعلى عموماً باحتمالية أكبر للاستفادة من العلاج الموجه ضد اليوزينيات4,36. ومع ذلك، فإن هذه العتبات ليست قابلة للتبادل وتختلف باختلاف التجارب السريرية، والإرشادات التوجيهية، ومعايير الجهات الدافعة، والنشرات الخاصة بكل علاج بيولوجي. ورغم ذلك، فإن هذا المؤشر ليس مستقراً تماماً، حيث يمكن أن تؤثر كل من العدوى الحديثة، والتعرض للكورتيكوستيرويدات الجهازية، والتباين اليومي على القيمة المقاسة37.

يعتبر FeNO علامة أخرى شائعة الاستخدام وتوفر قياساً غير باضع لالتهاب T2 في المسالك الهوائية38. ويرتبط ارتفاعه بشكل كبير بالتحفيز الذي يتوسطه IL-4 و IL-13 لإنتاج أكسيد النيتريك في الخلايا الظهارية للمسالك الهوائية39. وفي الممارسة السريرية، يعكس ارتفاع FeNO التهاب المسالك الهوائية النشط من النوع 2، لا سيما نشاط مسار IL-4/IL-13، بدلاً من قياس الالتهاب اليوزيني بشكل مباشر، وبالتالي فقد استُخدم لدعم التنبؤ بخطر تفاقم المرض والاستجابة للعلاجات التي تستهدف IL-4Rα40,41. تُستخدم قيم FeNO التي تبلغ تقريباً ≥20–25 parts per billion (ppb) عادةً لدعم وجود التهاب من النوع 2 أو لتعزيز الاستجابة للعلاج؛ ومع ذلك، فإن الحد الفاصل المطبق يختلف باختلاف الإرشادات والدراسات السريرية والملصقات التعريفية لكل علاج بيولوجي. ومع ذلك، يمكن أن تتأثر مستويات FeNO أيضاً بحالة التدخين، والأمراض المصاحبة في المسالك الهوائية العلوية مثل التهاب الأنف أو التهاب الجيوب الأنفية، والالتزام باستخدام ICS42. لهذا السبب، يكون FeNO عموماً أكثر إفادة عند تفسيره جنباً إلى جنب مع علامات بيولوجية أخرى بدلاً من تفسيره بشكل منفصل.

يرتبط IgE ارتباطاً وثيقاً بالالتهاب التحسسي للمجاري التنفسية. فمن خلال التفاعل مع المستقبلات عالية الألفة على الخلايا الصارية والخلايا القاعدية، فإنه يحفز إطلاق الوسائط الالتهابية ويساهم في استجابات التهاب المجاري التنفسية اللاحقة43. ومع ذلك، لا ينبغي اعتبار إجمالي IgE وحده بمثابة مؤشر حيوي لاختيار العلاج. وعند النظر في العلاج المضاد لـ IgE، يجب تفسير إجمالي IgE بالتزامن مع تاريخ تحسسي ذي صلة سريرياً وأدلة على التحسس يتم إثباتها من خلال اختبار IgE النوعي لمسببات الحساسية و/أو اختبار وخز الجلد. بالنسبة لعقار omalizumab، يُستخدم إجمالي IgE ووزن الجسم بشكل أساسي لتحديد الأهلية للعلاج والجرعة وفقاً لنشرة المنتج المحلية المعمول بها، وليس للتنبؤ بحجم الاستجابة للعلاج13. وفي المقابل، يوفر تعداد اليوزينيات في البلغم تقييماً أكثر مباشرة للالتهاب اليوزيني داخل المجاري التنفسية44. ورغم أن تعداد اليوزينيات في الدم ونسب اليوزينيات في البلغم غالباً ما يكونان مترابطين على مستوى المجتمع، إلا أنهما غير قابلين للتبديل على مستوى المريض الفردي. فقد تظهر أنماط غير متطابقة، بما في ذلك ارتفاع تعداد اليوزينيات في الدم مع انخفاض نسب اليوزينيات في البلغم، أو العكس، انخفاض تعداد اليوزينيات في الدم مع ارتفاع نسب اليوزينيات في البلغم. وقد رُبطت زيادة نسبة اليوزينيات في البلغم باحتمالية أكبر لحدوث تفاقم الربو، وقد تساعد أيضاً في تعديل العلاج، بما في ذلك معايرة ICS وتقييم الاستجابة للعلاج البيولوجي45. وبالرغم من هذه الميزة، فإن تحفيز البلغم يتطلب مهارة تقنية عالية، ولا يستطيع جميع المرضى إنتاج عينة كافية، كما تتطلب معالجة العينات وجود كوادر مدربة، وإجراءات موحدة، ومرافق مختبرية متخصصة. وتحد هذه المتطلبات التقنية واللوجستية من جدوى تقييم اليوزينيات في البلغم في الممارسة السريرية الروتينية.

المؤشرات الحيوية الناشئة:

أدت التطورات في البيولوجيا الجزيئية وتقنيات الأوميكس (omics) إلى توسيع نطاق المؤشرات الحيوية المرشحة لمرض الربو الشديد (SA)، وقد تساهم هذه التطورات في تحسين دقة التنميط الظاهري للالتهاب. ويمكن النظر إلى هذه المؤشرات المرشحة على أنها تقع ضمن تسلسل مستمر من النضج السريري؛ فقد تراكمت بعض الأدلة الانتقالية حول بروتين بيريوستين (Periostin) وبصمات تعبير جينية مختارة من النوع T2، ولكن لم يتم دمجها على نطاق واسع في الممارسة الروتينية، بينما تظل القياسات المباشرة لإنذارات الخلايا الظهارية (epithelial alarmins)، والحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs)، والبصمات المشتقة من الأوميكس المتعددة في إطار استقصائي في المقام الأول. ويُعد البيريوستين أحد أكثر المؤشرات الناشئة دراسةً؛ حيث يتم إنتاج هذا البروتين المكون للمصفوفة خارج الخلوية بواسطة الخلايا الظهارية للمجاري التنفسية والخلايا الليفية، ويتأثر تعبيره بإشارات IL-4 وIL-1346. وقد ارتبط ارتفاع مستوى البيريوستين في المصل بالالتهاب اليوزيني وإعادة تشكيل المجاري التنفسية، مما يشير إلى قيمة محتملة في تحديد المرضى الذين يعانون من مرض T2 النشط وفي تقدير الاستجابة للعلاجات المرتبطة بمحور IL-1347. ومع ذلك، لا يزال استخدامه السريري على نطاق أوسع محدوداً بعوامل مثل التباين المرتبط بالعمر والتداخل مع استقلاب العظام، مما يبرز الحاجة إلى مزيد من التقييس.

وقد جذبت وسائط أخرى في المراحل المبكرة اهتماماً كبيراً، لا سيما السيتوكينات المشتقة من الخلايا الظهارية مثل TSLP وIL-33 وIL-2548. وبالرغم من أن هذه الإنذارات (alarmins) تمثل أهدافاً علاجية ذات صلة بيولوجياً، إلا أن قياسها المباشر كعلامات حيوية سريرية لا يزال قيد البحث نظراً لافتقارها إلى مقاييس موحدة وعتبات تفسيرية معتمدة. ونظراً لأن هذه الجزيئات تشارك في المرحلة المبكرة من التهاب الممرات الهوائية عن طريق تنشيط خلايا ILC2 وخلايا Th2، فإنها قد لا تعمل فقط كمؤشرات على نشاط المرض، بل أيضاً كأهداف علاجية ذات دلالة بيولوجية.

قدم تحليل ملف التعبير الجيني أيضاً رؤى جديدة حول تباين مرض الربو. وقد حددت تحليلات الترانسكريبتوم لعينات من الظهارة التنفسية والدم المحيطي زيادة في تعبير جينات مثل POSTN وCLCA1 وSERPINB2 بالتزامن مع الالتهاب اليوزيني وتنشيط المناعة من النوع T249. وقد أظهرت بصمات التعبير الجيني هذه إمكانات ترجمية للتنميط الظاهري الجزيئي، ولكنها لم تُقنن بعد بشكل كافٍ للاستخدام السريري الروتيني. بالإضافة إلى ذلك، قد تتيح بصمات التعبير الجيني المركبة للنوع T2 تمييزاً أكثر دقة للأنماط الداخلية الالتهابية، وقد تحسن من تقدير الاستجابة للعلاج، لا سيما بالنسبة للعلاجات الموجهة ضد مسار IL-4/IL-1350,51,52.

برزت جزيئات miRNAs كفئة واعدة أخرى من المؤشرات الحيوية نظراً لدورها التنظيمي في المسارات المناعية والالتهابية، على الرغم من أن تطبيقها لا يزال حالياً في المرحلة الاستقصائية بشكل أساسي. وقد ارتبطت جزيئات مثل miR-21 وmiR-155 وmiR-146a وmiR-223 بالالتهاب من النوع T2 ووظيفة الخلايا المناعية في حالة الربو الشديد (SA)53. على سبيل المثال، يبدو أن miR-21 يحفز استقطاب Th2 ويعزز الالتهاب المرتبط بـ T2، بينما يشارك miR-155 على نطاق أوسع في التنشيط المناعي وتنظيم الإشارات الالتهابية54,55. ومع ذلك، فإن التباين عبر أنواع العينات والافتقار إلى طرق تحليلية موحدة لا يزالان يعيقان الترجمة السريرية للمؤشرات الحيوية القائمة على miRNA.

لقد أدى التوسع في تسلسل الجيل القادم عالي الإنتاجية إلى تسريع أبحاث الأوميكس المتعددة (multi-omics) في مرض الربو بشكل أكبر. حيث حددت الدراسات الجينومية متغيرات مرتبطة بقابلية الإصابة في جينات مثل IL33 وIL1RL1 وTSLP وORMDL3، والتي ترتبط جميعها بتنظيم التهاب الممرات الهوائية56,57. وفي الوقت ذاته، كشفت استقصاءات الترانسكريبتوميك والبروتيوميك عن شبكات جزيئية أوسع مرتبطة بالنشاط الالتهابي وتغاير المرض52. وفي نهاية المطاف، قد يتيح دمج المعلومات الجينومية والترانسكريبتومية والبروتيومية والميتابولومية تطوير لوحات مؤشرات حيوية مركبة تتمتع بمتانة أكبر من أي مؤشر منفرد. ويمكن لهذه النماذج المتكاملة أن تدعم توصيفاً أكثر شمولاً للربو الشديد (SA) وتسهل تصنيف المرضى بدقة أكبر في العلاج الدقيق. ومع ذلك، تظل لوحات المؤشرات الحيوية المشتقة من الأوميكس المتعددة في الوقت الحالي أدوات بحثية وتتطلب تحقُّقاً سريرياً استباقياً، وتوحيداً تحليلياً، وتقييماً للجدوى في العالم الحقيقي قبل تنفيذها بشكل روتيني.

الأدوار السريرية وتفسير المؤشرات الحيوية:

من منظور سريري، تخدم المؤشرات الحيوية في مرض الربو الشديد (SA) ثلاثة أغراض متكاملة ولكنها متمايزة. أولاً، تحدد المؤشرات الحيوية للتنميط الظاهري أنماط الالتهاب الكامنة؛ حيث يمكن أن يساعد قياس عدد الخلايا الحمضية (eosinophils) في الدم والبلغم، ومستوى أكسيد النيتريك في الزفير (FeNO)، وإجمالي IgE، عند تفسيرها مع أدلة التحسس الالرجي، في توصيف الأنماط الظاهرية الحمضية، والنمط من النوع 2، والأنماط الالرجية. ثانياً، تقوم المؤشرات الحيوية التنبؤية بتقدير احتمالية الاستجابة لعلاج بيولوجي معين؛ فعلى سبيل المثال، يرتبط ارتفاع عدد الخلايا الحمضية في الدم بزيادة الفائدة المتوقعة من العلاج بمضادات IL-5 أو مضادات IL-5Rα، بينما قد يتنبأ ارتفاع مستوى FeNO باستجابة أكبر لحصار IL-4Rα. ثالثاً، يتم تقييم المؤشرات الحيوية للمراقبة بشكل طولي أثناء المتابعة؛ إذ قد توفر قياسات عدد الخلايا الحمضية في الدم وFeNO المتسلسلة معلومات إضافية فيما يتعلق بالنشاط الالتهابي، ولكن يجب تفسيرها جنباً إلى جنب مع تكرار تفاقم الحالة، والسيطرة على الأعراض، ووظائف الرئة، واستخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية (OCS). وقد تتداخل هذه الوظائف، كما يمكن أن تتأثر قيم المؤشرات الحيوية بالتعرض للكورتيكوستيرويدات، والعدوى التنفسية، والتدخين، والأمراض المصاحبة، والالتزام بالعلاج. لذا، لا ينبغي تفسير أي مؤشر حيوي بشكل منفرد21,36,40,41. ويلخص الجدول 1 العينات أو طرق الكشف، والأهمية السريرية، وحالة التنفيذ السريري الحالية للمؤشرات الحيوية المعتمدة والناشئة في مرض الربو الشديد (SA)، مما يوفر إطاراً عملياً للتقييم السريري واختيار العلاج بناءً على المؤشرات الحيوية.

المؤشر الحيويالعينة / طريقة الكشفالأهمية السريرية في الربو الشديدحالة التنفيذ السريري الحالية
خلايا الدم الحمضية (eosinophils)تعداد خلايا الدم الطرفيةمؤشر للالتهاب اليوزيني/المرتبط بنمط T2 المرتفع؛ وهو مفيد لتقدير مخاطر التفاقم، وتصنيف المرضى، واختيار الأدوية البيولوجية التي تستهدف الخلايا اليوزينية.الممارسة السريرية الروتينية.
تركيز أكسيد النيتريك في الزفير (FeNO)قياس أكسيد النيتريك في الزفير باستخدام محلل FeNOعلامة غير بضعية للالتهاب الشعبي المدفوع بـ IL-4/IL-13؛ تدعم تحديد المرض ذي النمط T2 المرتفع، وقد تساعد في مراقبة العلاج وتقييم الاستجابة.الممارسة السريرية الروتينية، وفقاً للتوافر المحلي.
إجمالي IgEالمقايسة المناعية للمصلتُستخدم في تقييم النمط الظاهري التحسسي عند تفسيرها جنباً إلى جنب مع أدلة التحسس؛ مما يساعد في عملية تقييم الأهلية واختيار العلاج البيولوجي.الممارسة السريرية الروتينية عند تفسيرها بالتزامن مع التحسس الاليرجي.
الخلايا اليوزينية في البلغمعلم خلايا البلغم المستحثيوفر قياساً مباشراً للالتهاب اليوزيني في المسالك الهوائية؛ وهو مفيد لتأكيد النمط الظاهري والتقييم الطولي للسيطرة على الالتهاب.تطبيق سريري محدود؛ متاح بشكل أساسي في المراكز المتخصصة.
بيريوسيتينمقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) للمصل؛ محدودة حالياً في الممارسة الروتينيةمؤشر مرشح لنشاط T2 المرتبط بـ IL-13 وإعادة تشكيل المسالك الهوائية؛ يُستخدم بشكل أساسي في السياقات البحثية.تجريبي؛ لا يُستخدم بشكل روتيني.
الإنذاريات المشتقة من الخلايا الطلائية (TSLP/IL-33/IL-25)مقاييس مخبرية قائمة على الأبحاث باستخدام عينات من المجاري التنفسية، أو المصل، أو البلغمتعكس التنشيط المناعي الظهاري في المراحل المبكرة وقد تدعم التنميط الظاهري الالتهابي؛ وتُستخدم حالياً بشكل أساسي لأغراض البحث.للاستخدام البحثي أو الاستكشافي.
بصمات التعبير الجيني للنمط الظاهري T2 (على سبيل المثال: POSTN وCLCA1 وSERPINB2)توصيف النسخ المتنقل (Transcriptomic profiling)، بما في ذلك تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA-seq) أو المصفوفات الدقيقة (microarray)قد يدعم التصنيف الجزيئي للمرض ذي المستوى المرتفع من T2، ويوفر معلومات إضافية لتقسيم المرضى إلى فئات في سياقات البحث.للاستخدام البحثي أو الاستكشافي.
الرنا الميكروي (مثل miR-21 وmiR-155)تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (qPCR) أو التسلسل؛ للاستخدام البحثي بشكل أساسييرتبط بالتنظيم المناعي، وقد تكون له قيمة مستقبلية في التشخيص، والتنميط الظاهري، والتنبؤ بالاستجابة للعلاج.للاستخدام البحثي أو الاستكشافي.

الجدول 1: المؤشرات الحيوية المعتمدة والناشئة للربو الشديد: طرق الكشف، والأهمية السريرية، ووضع التنفيذ السريري الحالي. يلخص هذا الجدول العينة أو طريقة الكشف، والأهمية السريرية، ووضع التنفيذ السريري الحالي للمؤشرات الحيوية المعتمدة والناشئة للربو الشديد. قد تدعم هذه المؤشرات الحيوية التنميط الظاهري للالتهاب، واختيار العلاجات البيولوجية، وتقييم مخاطر التفاقم، ومراقبة العلاج. لا تزال معظم المؤشرات الحيوية الناشئة قيد البحث ويجب تفسير نتائجها جنباً إلى جنب مع السمات السريرية وتاريخ العلاج. الاختصارات: ELISA، مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم؛ FeNO، أكسيد النيتريك الزفيري الجزئي؛ IgE، الغلوبولين المناعي E؛ IL، إنترلوكين؛ miRNA، حمض ريبوزي نووي ميكروي؛ qPCR، تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي؛ RNA-seq، تسلسل الحمض الريبوزي النووي؛ T2، النوع 2؛ TSLP، الليمفوبويتين السدوي التيموسي.

العلاجات البيولوجية المعتمدة وآليات عملها

بالمقارنة مع العلاجات التقليدية المضادة للالتهابات، تعمل الأدوية البيولوجية بشكل أكثر انتقائية من خلال قطع عمل سيتوكينات محددة أو مسارات مناعية تحفز التهاب الممرات الهوائية. تركز الاستراتيجيات البيولوجية الحالية في مرض الربو الشديد (SA) بشكل أساسي على IgE، ومحور IL-5/IL-5 receptor، ومسار IL-4/IL-13، والوسائط العلوية المشتقة من الخلايا الطلائية. ومن خلال استهداف مكونات مختلفة من شلال الالتهاب، توفر هذه العوامل خيارات علاجية أكثر تفريداً للمرضى الذين يعانون من ملفات التهابية متباينة.

العلاج بمضادات IgE:

كان أوماليزوماب (Omalizumab) أول علاج بيولوجي معتمد لعلاج الربو، ويُستخدم بشكل أساسي للمرضى الذين يعانون من الربو التحسسي المتوسط إلى الشديد58. ويحتل IgE مكانة مركزية في التهاب الممرات الهوائية التحسسي لأنه يرتبط بمستقبل IgE عالي الألفة (FcεRI) الموجود على الخلايا الصارية والخلايا القاعدية، مما يحفز إطلاق الوسائط والاستجابات الالتهابية والمقبضة للقصبات اللاحقة. وأوماليزوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري مُعاد التركيب يرتبط بـ IgE الحر الجاري في الدورة الدموية ويحد من تفاعله مع FcεRI، مما يؤدي إلى تقليل تنشيط الخلايا المؤثرة وتخفيف الالتهاب التحسسي59. ومن الناحية السريرية، يكون أوماليزوماب أكثر ملاءمة للمرضى الذين تقع مستويات IgE الكلية لديهم ضمن نطاق العلاج والجرعات المعمول به، مع وجود دليل على التحسس التحسسي، وقد ثبت أنه يقلل من تكرار تفاقم الحالة مع تحسين وظائف الرئة وجودة الحياة المتعلقة بالصحة60.

العلاج المسار المضاد لـ IL-5/IL-5R:

يُعد مسار IL-5 منظمًا مركزيًا للالتهاب اليوزيني، حيث يدعم IL-5 نضج الخلايا اليوزينية وتعبئتها واستقطابها واستمراريتها. وهذا ما يجعل محور IL-5 هدفًا علاجيًا مهمًا في الربو الشديد ذي النمط اليوزيني. وتعمل عقاقير ميبوليزوماب (Mepolizumab) ورسليزوماب (reslizumab) وبينراليزوماب (benralizumab) جميعها على تقليل الالتهاب الذي تحفزه الخلايا اليوزينية، وإن كان ذلك من خلال آليات مختلفة61,62,63. يرتبط ميبوليزوماب ورسليزوماب مباشرة بـ IL-5 ويمنعان تنشيط مستقبل IL-5، مما يحد من إنتاج الخلايا اليوزينية ونشاطها61. وفي المقابل، يرتبط بينراليزوماب بـ IL-5Rα ويعزز الاستنزاف شبه الكامل للخلايا اليوزينية من خلال السُمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC)62,63. وتعمل هذه العلاجات على تقليل تفاقم المرض ويمكنها تحسين التحكم في الأعراض ووظائف الرئة؛ كما يتوفر دليل مثبت على أن ميبوليزوماب وبينراليزوماب يقللان من الحاجة إلى استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية (OCS) لدى مرضى مختارين64. ويتطلب رسليزوماب تسريبًا وريديًا يعتمد على الوزن كل 4 أسابيع، مما قد يحد من ملاءمته واستخدامه لدى بعض المرضى65. وفي المقابل، يسمح عمر النصف الممتد لعقار ديبيموكيماب (depemokimab) بإعطائه مرة كل 6 أشهر14.

العلاج الموجه لمسار Anti-IL-4Rα:

يعد كل من IL-4 وIL-13 من الوسائط الرئيسية في التهاب T2، ويساهمان في تخليق IgE، والتهاب الممرات الهوائية، وإنتاج المخاط، وإعادة التشكيل الهيكلي. يستهدف دواء Dupilumab مستقبِل IL-4Rα، وهو مستقبِل مشترك في مسارات إشارات IL-4 وIL-13. ونتيجة لذلك، يؤدي تثبيط IL-4Rα إلى كبح الإشارات الصادرة عن كلا السيتوكينين66. وتشير الأدلة السريرية إلى أن dupilumab يمكن أن يحسن السيطرة على الربو بسرعة ويقلل من عبء التفاقم مع تعزيز وظائف الرئة67. وقد يكون مفيداً بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من التهاب T2 المستمر أو الأمراض المصاحبة المرتبطة بـ T2، بما في ذلك التهاب الجيوب الأنفية المزمن مع السلائل الأنفية والتهاب الجلد التأتبي68,69. يُعطى Dupilumab عن طريق الحقن تحت الجلد كل أسبوعين؛ وقد يقلل هذا الجدول الزمني المتكرر نسبياً من ملاءمة الاستخدام أو الالتزام بالعلاج لدى بعض المرضى66.

السيتوكينات المضادة للخلايا الظهارية:

برزت الوسائط الظهارية العلوية كأهداف علاجية مهمة في مرض الربو. ومن بين هذه الوسائط، يُعرف TSLP بأنه بادئ رئيسي لالتهاب المجاري التنفسية48,70. واستجابةً لمسببات الحساسية، أو العدوى الفيروسية، أو العوامل البيئية الضارة، تفرز الخلايا الظهارية للمجاري التنفسية TSLP، والذي يؤدي بدوره إلى تنشيط الخلايا التغصنية، وخلايا ILC2s، وخلايا Th2، ويعزز الإنتاج اللاحق لـ IL-4 وIL-5 وIL-13. ويعمل عقار Tezepelumab على منع إشارات TSLP عن طريق منع تفاعله مع معقد المستقبلات، مما يقلل من حدوث التفاقمات71,72,73. ويمكن أن تتحقق فائدة سريرية لدى المرضى الذين لديهم مؤشرات حيوية منخفضة لـ T2 التقليدية، ولكن حجم الفائدة يكون عموماً أكبر لدى المرضى الذين لديهم تعدادات قاعدية أعلى من الخلايا الحمضية في الدم و/أو FeNO74,75,76. ولا تزال أهداف علوية إضافية، بما في ذلك محور IL-33/ST2 وIL-25، قيد البحث48,70.

أدلة المرحلة الثالثة المحورية والتطبيقات السريرية:

أثبت عدد من التجارب العشوائية المحورية من المرحلة الثالثة الدور السريري للعلاج البيولوجي في حالات الربو الشديد (SA). ففي تجربة INNOVATE، خفض عقار omalizumab المعدل المعدل للتفاقمات ذات الدلالة السريرية بنسبة 26% ومعدل التفاقمات الشديدة بنسبة 50% مقارنة بالعلاج الوهمي77. وفي تجربة MENSA، خفض عقار mepolizumab الذي يُعطى عن طريق الحقن تحت الجلد التفاقمات ذات الدلالة السريرية بنسبة 53% وحسّن حجم الزفير القسري في الثانية الأولى (FEV1) قبل استخدام موسعات الشعب الهوائية بمقدار 98 mL مقارنة بالعلاج الوهمي78. أما في تجربة SIROCCO، فقد أدى عقار benralizumab الذي يُعطى كل 8 أسابيع إلى خفض معدل التفاقم السنوي بنسبة 51% وتحسين FEV1 قبل استخدام موسعات الشعب الهوائية بمقدار 159 mL مقارنة بالعلاج الوهمي لدى المرضى الذين بلغت أعداد اليوزينيات في الدم ≥300 cells/µL79. وفي تجربة LIBERTY ASTHMA QUEST، خفض عقار dupilumab المعدل السنوي للتفاقمات الشديدة بنسبة 47.7% وزاد FEV₁ بمقدار 0.14 L مقارنة بالعلاج الوهمي في الأسبوع 1280. وبالمثل، في تجربة NAVIGATOR، خفض عقار tezepelumab المعدل السنوي للتفاقم بنسبة 56% وحسّن FEV1 قبل استخدام موسعات الشعب الهوائية بمقدار 0.13 L مقارنة بالعلاج الوهمي في الأسبوع 5281. وفي تجربتي SWIFT-1 وSWIFT-2، خفض عقار depemokimab الذي يُعطى مرتين سنوياً المعدل السنوي للتفاقم بنسبة 54% مقارنة بالعلاج الوهمي14. وتوفر دراسات محورية وتكميلية إضافية — بما في ذلك DREAM82، وSIRIUS83، وCOMET84، ودراسات المرحلة الثالثة لعقار reslizumab85، وCALIMA86، وZONDA87، وBORA88، وVENTURE89، وDESTINATION90 — أدلة تكميلية حول الأهلية المحددة بالمؤشرات الحيوية، والتأثيرات المقللة من استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية (OCS)، والسلامة والفعالية على المدى الأطول. وتلخص الجدول 2 المعايير الخاصة بكل دراسة.

الدواءالهدف العلاجي / المسارالملف النموذجي للمرشح في حالات الربو الشديدمؤشرات المؤشرات الحيوية الشائعةدراسات المرحلة الثالثة والدراسات التوسعية التمثيليةالميزات السريرية الرئيسية / ملاحظاتطريقة الإعطاء والتكرار المعتاد
OmalizumabIgEالربو الشديد التحسسي مع تحسس ذي صلة سريرياً ويكون إجمالي IgE/وزن الجسم ضمن جدول الجرعات المحلي المعمول بهاختبار وخز الجلد إيجابي و/أو IgE خاص بمسبب الحساسية؛ إجمالي IgE ووزن الجسم قبل العلاجINNOVATE77: إجمالي IgE 30–700 IU/mL ووزن الجسم ضمن جدول الجرعاتقد لا تتوفر جرعة موصى بها خارج حدود IgE/وزن الجسم المحليةSC كل أسبوعين أو 4 أسابيع
MepolizumabIL-5الربو الشديد اليوزيني (Eosinophilic)اليوزينيات في الدم ≥150 cells/μL عند الفحص أو ≥300 cells/μL في العام السابقDREAM82; MENSA78; SIRIUS83; MUSCA17; COMET84يقلل الالتهاب اليوزيني من خلال تحييد IL-5 وهو مثبت جيداً في الأمراض التي تحركها اليوزينياتSC كل 4 أسابيع
ReslizumabIL-5الربو الشديد اليوزيني لدى البالغيناليوزينيات في الدم ≥400 cells/μL في تجارب التفاقم المحوريةدراسات reslizumab للمرحلة الثالثة65˒85يتطلب تسريب IV كل 4 أسابيع، مما قد يحد من الملاءمة والاستخدام لدى بعض المرضىIV كل 4 أسابيع
BenralizumabIL-5Rαالربو الشديد اليوزينياليوزينيات في الدم ≥300 cells/μL في مجتمع SIROCCO/CALIMA الأساسيSIROCCO79; CALIMA86; ZONDA87; BORA88يؤدي إلى استنزاف عميق لليوزينيات عبر السُمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC)SC كل 4 أسابيع لـ 3 جرعات، ثم كل 8 أسابيع
DepemokimabIL-5الربو الشديد مع نمط ظاهري يوزيني/من النوع 2اليوزينيات في الدم ≥150 cells/μL عند الفحص أو ≥300 cells/μL في العام السابقSWIFT-1 و SWIFT-214علاج بيولوجي مضاد لـ IL-5 فائق المفعول بجرعات مرتين سنوياًSC كل 6 أشهر
DupilumabIL-4Rα، وبالتالي تثبيط إشارات IL-4/IL-13الربو الشديد من النوع T2-high أو المعتمد على OCS، خاصة مع السلائل الأنفية أو التهاب الجلد التأتبيلا يوجد حد أدنى للمؤشرات الحيوية في QUEST/VENTURE؛ فائدة أكبر مع ارتفاع اليوزينيات أو FeNOLIBERTY ASTHMA QUEST80; VENTURE89قد تحد جرعات SC كل أسبوعين من الملاءمة أو الالتزام لدى بعض المرضىSC كل أسبوعين
TezepelumabTSLP (إنذار ظهاري علوي)الربو الشديد عبر أنماط ظاهرية التهابية متعددةلا يوجد حد أدنى لليوزينيات في الدم أو FeNO؛ المستويات الأعلى تتنبأ بفائدة أكبرNAVIGATOR81; DESTINATION90يمكن أن يفيد بعض المرضى الذين لديهم مؤشرات حيوية منخفضة لـ T2، ولكن الفعالية تكون أكبر بشكل عام في أمراض T2-highSC كل 4 أسابيع

الجدول 2: الأدوية البيولوجية المعتمدة للربو الشديد: الأهداف العلاجية، وملفات المرضى المرشحين، والمؤشرات الحيوية المرتبطة، والتجارب السريرية المحورية في المرحلة الثالثة. يلخص هذا الجدول الأدوية البيولوجية الرئيسية المعتمدة لعلاج الربو في الولايات المتحدة و/أو الاتحاد الأوروبي، بما في ذلك أهدافها العلاجية، ومجموعات المرضى المرشحين، والمؤشرات الحيوية المرتبطة، ودراسات المرحلة الثالثة والدراسات التوسعية الممثلة، والميزات السريرية الرئيسية، وطرق وتكرارات الإعطاء المعتادة. يجب دمج نتائج المؤشرات الحيوية مع النمط الظاهري السريري عند اختيار العلاج.

من منظور سريري مقارن، يتمتع omalizumab بأطول خبرة سريرية وهو الأنسب للمرضى الذين يعانون من نمط ظاهري تحسسي محدد بوضوح وتحسس موثق من مسببات الحساسية. وتوفر العوامل المضادة لـ IL-5 و anti-IL-5Rα النهج الأكثر مباشرة لاستهداف الخلايا الحمضية (eosinophils)، وقد تكون جذابة بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من تفاقم حمضي متكرر أو الاعتماد على OCS. أما dupilumab فيوفر تثبيطاً متزامناً لإشارات IL-4 و IL-13، وقد يكون مفضلاً في حالة ارتفاع FeNO، أو التهاب الجيوب الأنفية المزمن المصحوب بسلائل أنفية، أو التهاب الجلد التأتبي. ويعمل tezepelumab في مرحلة مبكرة من مسار الإشارات، وقد يغطي نطاقاً أوسع من الأنماط الظاهرية المحددة بالمؤشرات الحيوية. وقد يحدث تداخل كبير في أهلية المرضى للعلاجات لأن التحسس التحسسي، وايوزينوفليا الدم (blood eosinophilia)، وارتفاع FeNO غالباً ما تتواجد معاً. ونظراً لأن الأدلة المباشرة للمقارنة وجهاً لوجه لا تزال محدودة، يجب أن تعطي عملية اختيار العلاج الأولوية للسمات المهيمنة القابلة للعلاج، والأمراض المصاحبة ذات الصلة، واعتبارات الجرعات، والسلامة، وتفضيلات المريض، والتكلفة، وإمكانية الوصول77,78,79,80,81.

استراتيجيات العلاج الموجهة بالمؤشرات الحيوية

أصبح استخدام المؤشرات الحيوية مكوناً رئيسياً في العلاج الدقيق لمرض الربو الشديد (SA). فمن خلال تحديد أنماط الالتهاب الكامنة، يمكن للمؤشرات الحيوية أن تدعم اختيار العلاجات البيولوجية، وتحسن من مواءمة العلاج، وتساعد في تجنب التعرض غير الضروري للعلاجات غير الفعالة. وفي الوقت ذاته، لا ينبغي تفسير نتائج المؤشرات الحيوية بشكل منعزل؛ إذ تكون قيمتها السريرية في أقصى درجاتها عند النظر إليها جنباً إلى جنب مع النمط الظاهري للمرض، وتكرار النوبات السابقة، والحالات المرضية المصاحبة، والعوامل المتعلقة بالعلاج مثل استخدام corticosteroids المستنشقة (ICS) أو corticosteroids الجهازية (OCS). وقد يسهل هذا النهج المتكامل التعرف على السمات القابلة للعلاج ويسمح بإدارة أكثر مرونة وتفريداً للمرض.

تصنيف المرضى بناءً على المؤشرات الحيوية:

من بين الأنماط الظاهرية الالتهابية المعترف بها حالياً، يعد الربو الشديد ذو النمط T2-high الأكثر توصيفاً على نطاق واسع. في هذه المراجعة، يشير الربو التحسسي إلى المرض الذي تظهر فيه حساسية ذات صلة سريرياً يتم إثباتها عن طريق اختبار وخز الجلد و/أو IgE النوعي لمسببات الحساسية. ولأغراض الوصف، يُعتبر نمط T2-high موجوداً عند تحديد واحد أو أكثر مما يلي: حمضات الدم ≥150 cells/µL، أو FeNO ≥20 ppb، أو حمضات البلغم ≥2%، أو الربو الناتج عن مسببات الحساسية سريرياً. يتم الإبلاغ عن الربو اليوزيني باستخدام عتبة حمضات الدم الخاصة بالدراسة، والأكثر شيوعاً هي ≥150، أو ≥300، أو ≥400 cells/µL؛ وهذه العتبات ليست قابلة للتبادل مع معايير الأهلية التنظيمية المحلية أو معايير الجهات الدافعة4,21. يفتقر المرضى الذين يعانون من الربو ذو النمط T2-low إلى هذه السمات النموذجية للمؤشرات الحيوية، على الرغم من أن القيم يمكن أن تتقلب وقد يتم تثبيطها بسبب التعرض للكورتيكوستيرويدات. ونظراً لعدم إنشاء إطار عمل موحد عالمياً للمؤشرات الحيوية للمرض ذو النمط T2-low، لا تزال الإدارة تعتمد على التقييم المتكرر للمؤشرات الحيوية، والعوامل السريرية القابلة للتعديل، والسمات القابلة للعلاج24.

الاختيار من بين المستحضرات الحيوية:

بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الربو التحسسي وتكون لديهم مستويات IgE الكلية في المصل ضمن نطاق العلاج والجرعات المعمول به، إلى جانب وجود دليل على التحسس التحسسي، يظل omalizumab خياراً علاجياً راسخاً9. كما تم دعم فعاليته وسلامته على المدى الطويل في حالات ربو الأطفال91. وفي الأمراض اليوزينية، تعد الأدوية البيولوجية التي تستهدف مسار IL-5—بما في ذلك mepolizumab78، وreslizumab65، وdepemokimab14، وbenralizumab92—خيارات مناسبة. وقد يكون benralizumab مفيداً بشكل خاص للمرضى الذين يعانون من كثرة اليوزينيات الملحوظة والتفاقمات المتكررة لأنه يحفز استنزاف اليوزينيات من خلال ADCC92,93. وقد يُفضل استخدام dupilumab عندما تكون مستويات FeNO مرتفعة أو عند وجود أمراض مصاحبة مرتبطة بـ T2، مثل التهاب الجيوب الأنفية المزمن مع السلائل الأنفية أو التهاب الجلد التأتبي94. أما tezepelumab فيوفر استراتيجية أوسع في مراحل مبكرة من المسار الالتهابي وقد يفيد بعض المرضى الذين لديهم تعبير منخفض عن المؤشرات الحيوية التقليدية لـ T274,75,76.

إطار عمل عملي لاتخاذ القرارات السريرية:

يُقصد بهذا الإطار العملي أن يكون دليلاً إرشادياً بدلاً من كونه تسلسلاً هرمياً صارماً للعلاج، ويجب دائماً مراعاة المعايير التنظيمية المحلية، ومعايير التعويض المادي، والبيانات الواردة في ملصقات المنتجات. بعد تأكيد تشخيص الربو الشديد (SA) وتحسين الالتزام بالعلاج، وتقنية استخدام الجهاز الاستنشاقي، وإدارة الأمراض المصاحبة: (1) قد تعطى الأولوية للعلاج بمضادات IgE للنمط الظاهري التحسسي ذي الصلة سريرياً مع وجود تحسس موثق ومستوى IgE الكلي/وزن الجسم ضمن جدول الجرعات المعمول به9,13؛ (2) قد تعطى الأولوية للعلاج بمضادات IL-5 أو مضادات IL-5Rα عندما يكون الالتهاب اليوزيني هو السائد، خاصة مع وجود يوزينيات في الدم ≥150 أو ≥300 cells/µL، أو تفاقم متكرر، أو الاعتماد على الكورتيكوستيرويدات الجهازية (OCS)65,78,92؛ (3) قد يُفضل العلاج بمضادات IL-4Rα في حالات ارتفاع FeNO و/أو يوزينيات الدم، خاصة عند وجود التهاب الجيوب الأنفية المزمن المصحوب بسلائل أنفية أو التهاب الجلد التأتبي94؛ و(4) قد يُنظر في العلاج بمضادات TSLP عندما تكون المؤشرات الحيوية التقليدية لـ T2 منخفضة أو غير متوافقة، على الرغم من أن الاستجابات تكون عموماً أكبر مع ارتفاع مستويات اليوزينيات الأساسية و/أو FeNO76. وعندما يكون أكثر من علاج بيولوجي واحداً مناسباً، يجب أن يستند الاختيار النهائي إلى الأمراض المصاحبة، والاستجابة السابقة، وطريقة وتكرار الجرعات، والسلامة، وتفضيلات المريض، والتكلفة، وإمكانية الوصول إلى الدواء.

المؤشرات الحيوية المجمعة والعلاج الفردي:

تشير الأدلة المتزايدة إلى إمكانية تحسين اختيار العلاج في حالات الربو الشديد (SA) من خلال الجمع بين مؤشرات حيوية متعددة بدلاً من الاعتماد على مؤشر واحد95. وقد يوفر التقييم متعدد الأبعاد الذي يشمل تعداد اليوزينيات في الدم، ومستوى FeNO، وحالة التحسس، وتاريخ التفاقم، والتعرض لعلاجات OCS الوقائية، صورة أكثر شمولاً للنشاط الالتهابي ويحسن من تصنيف العلاج95. وبوجه عام، يرتبط ارتفاع تعداد اليوزينيات في الدم عند خط الأساس بتحقيق فائدة أكبر من العلاج بـ anti-IL-5 أو anti-IL-5Rα93,96، بينما يتنبأ ارتفاع FeNO باستجابة أكبر لحصر IL-4Rα، وذلك بشكل مستقل جزئياً عن مستويات اليوزينيات في الدم97. وفي المرضى الذين يعانون من تفاقم متكرر ولكن مع وجود مؤشرات حيوية T2 تقليدية منخفضة أو غير نمطية، قد يوفر عقار tezepelumab فائدة سريرية؛ ومع ذلك، لا ينبغي تفسير ذلك على أنه فعالية موحدة لدى جميع المرضى المصابين بالربو من نوع T2-low76. أما المرشحون الجدد مثل periostin والمتغيرات الجينية والسمات المستمدة من البيانات متعددة الأوميكس (multi-omics)، فتتطلب مزيداً من التحقق الاستباقي قبل تطبيقها بشكل روتيني في الممارسة السريرية98.

الاستنتاجات

على الرغم من أن العلاجات البيولوجية قد حسّنت النتائج في حالات الربو الشديد (SA)، إلا أن العديد من العوائق لا تزال تمنع تحقيق علاج دقيق وفعال بالكامل. لا تزال المؤشرات الحيوية الحالية، وخاصة الحمضات في الدم، وFeNO، وإجمالي IgE، غير مثالية لأن قيمتها التنبؤية محدودة ومستوياتها تتباين تحت تأثيرات سريرية وعلاجية98. ويظل الربو من نوع T2-low حاجة طبية رئيسية غير ملباة نظراً لندرة العلاجات الموجهة الفعالة99,100,101. ومع ذلك، يمكن النظر في استخدام tezepelumab عندما لا تكون المؤشرات الحيوية التقليدية لـ T2 مرتفعة، رغم أن الفائدة تكون عموماً أكبر مع وجود مستويات أساسية أعلى من الحمضات و/أو FeNO76,102. كما يعد إضافة جرعة منخفضة من azithromycin خياراً معترفاً به لبالغين مختارين يعانون من ربو مستمر غير منضبط، بما في ذلك المرض غير الحمضي، شريطة مراعاة استطالة فترة QT المصححة، والعدوى بالمتفطرات غير السلية، والمقاومة للمضادات الميكروبية102. ويزيد التباين البيولوجي وغياب مؤشرات تصنيف موثوقة من تعقيد إدارة حالات T2-low99,100,101. كما تجعل تكلفة العلاجات البيولوجية وطول مدة العلاج إمكانية الوصول إليها تعتمد على التعويض المادي والقدرة على تحمل التكاليف103,104. بالإضافة إلى ذلك، تؤدي التعريفات غير المتسقة للاستجابة، والاستجابة الفائقة، والهجوع، وعدم الاستجابة إلى تعقيد قرارات الاستمرار في العلاج أو تبديله أو إيقافه. ولا يستجيب بعض المرضى بشكل كافٍ على الرغم من الاختيار الظاهري المناسب للعلاج البيولوجي، ولا تزال آليات الاستجابة غير الكاملة غير مفهومة جيداً105,106.

من المرجح أن يعتمد التقدم المستقبلي في الربو الشديد (SA) على التطورات في تحديد أهداف جديدة، واستراتيجيات العلاج، والتقنيات. وتخضع المسارات العلوية مثل IL-33/ST2 وIL-25 وآليات استهداف TSLP من الجيل التالي لبحث نشط، وقد أظهر عقار astegolimab وعوداً أولية في تقليل تفاقم حالات الربو107. كما يحظى التغيير بين العلاجات البيولوجية (Biologic switching) والتخفيض المدروس لجرعات العلاج باهتمام متزايد، بينما لا يزال العلاج البيولوجي المركب قيد البحث102,108. وقد تصبح هذه النهج أكثر أهمية مع دخول المزيد من العلاجات البيولوجية إلى الممارسة السريرية. ومن المتوقع أيضاً أن تساهم التقنيات الناشئة في تسريع الابتكار في المؤشرات الحيوية؛ إذ يمكن لنهج الأوميكس المتعددة (Multi-omics) توصيف تباين الربو بشكل أكثر شمولاً ودعم تحديد أنماط فرعية جديدة للمرض وأهداف علاجية109. وستكون الخطوة المهمة التالية هي ترجمة هذه الاكتشافات إلى لوحات مؤشرات حيوية مركبة تكون قوية وقابلة للتفسير ومثبتة سريرياً. وبالتوازي مع ذلك، قد تكمل نماذج التعلم الآلي الممارسة السريرية من خلال تحسين تصنيف الأنماط الظاهرية الداخلية (endotype) للربو والتنبؤ بالنتائج110.

بشكل عام، تدعم المؤشرات الحيوية بالفعل التقييم المظهري واختيار العلاجات البيولوجية في مرض الربو الشديد (SA)، ولكن لا يوجد مؤشر واحد قادر على توصيف الأنماط الالتهابية المتداخلة وغير المتجانسة والديناميكية التي تظهر في الممارسة السريرية. لذا، يجب أن تعطي الرعاية الدقيقة المستقبلية الأولوية لأطر عمل متعددة الأبعاد ومثبتة تدمج المؤشرات الحيوية في الدم والمجاري التنفسية مع المظهر السريري، والأمراض المصاحبة، وتاريخ التفاقم، وعبء العلاج، والاستجابة الطولية. وسيكون التقييم المتكرر ضرورياً لأن مستويات المؤشرات الحيوية قد تتقلب وفقاً لنشاط المرض والتعرض للكورتيكوستيرويدات. كما ينبغي للدراسات المستقبلية الاستشرافية أن تعمل على تدقيق تعريفات المرض من نوع T2-high وT2-low، والتحقق من صحة نماذج التنبؤ المركبة، وتحديد كيف يمكن للمؤشرات الحيوية الناشئة والأدوات الرقمية توجيه عملية اختيار العلاج البيولوجي، أو تبديله، أو خفض جرعات العلاج.

مجموعات الدراسة ومعايير النمط الظاهري: شملت دراسة INNOVATE المرضى الذين يعانون من ربو تحسسي شديد، مع وجود تحسس تجاه مادة مسببة للحساسية الجوية مستمرة واحدة على الأقل، ومستوى إجمالي من IgE قبل العلاج يتراوح بين 30–700 IU/mL. تطلبت دراسة DREAM وجود ربو يوزيني شديد مع دليل على التهاب يوزيني، والذي يتم تحديده من خلال واحد على الأقل مما يلي: يوزينيات البلغم ≥3%، أو FeNO ≥50 ppb، أو يوزينيات الدم ≥300 cells/µL، أو تدهور سريع بعد تقليل جرعة الكورتيكوستيرويد. تطلبت دراسات MENSA و MUSCA أن تكون يوزينيات الدم ≥150 cells/µL عند الفحص أو ≥300 cells/µL خلال العام السابق؛ وطبقت دراسة SIRIUS نفس معايير اليوزينيات على المرضى الذين يتطلبون علاجاً صيانياً بـ OCS. وشملت دراسة COMET المرضى الذين تلقوا عقار mepolizumab بشكل مستمر لمدة ≥3 سنوات. أما الدراسات المحورية لعقار reslizumab فتطلبت وجود يوزينيات دم ≥400 cells/µL. وفي دراستي SIROCCO و CALIMA، كانت المجموعة اليوزينية الأساسية تضم مرضى بيوزينيات دم ≥300 cells/µL؛ وشملت دراسة ZONDA المرضى المعتمدين على OCS والذين لديهم يوزينيات دم ≥150 cells/µL، بينما شملت دراسة BORA المرضى الذين أتموا دراسة SIROCCO أو CALIMA. لم تضع دراستا QUEST و VENTURE حداً أدنى لمتطلبات المؤشرات الحيوية T2، رغم استبعاد المرضى الذين لديهم يوزينيات دم >1,500 cells/µL؛ وقد شملت دراسة VENTURE تحديداً المرضى الذين يعانون من ربو معتمد على OCS. تطلبت دراسة NAVIGATOR وجود ربو شديد غير منضبط مع حدوث ≥2 من النوبات في العام السابق ولكنها لم تفرض حداً أدنى للمؤشرات الحيوية، بينما شملت دراسة DESTINATION المرضى المستمرين من دراسة NAVIGATOR أو SOURCE. وشملت دراستا SWIFT-1 و SWIFT-2 المرضى الذين تبلغ أعمارهم ≥12 سنة مع عدد يوزينيات دم ≥150 cells/µL عند الفحص أو ≥300 cells/µL في العام السابق، مع تاريخ من النوبات رغم العلاج بالكورتيكوستيرويد المستنشق بجرعة متوسطة أو عالية. تُعد هذه المعايير خاصة بكل دراسة ولا ينبغي تفسيرها على أنها تعريفات عالمية للنمط الظاهري أو معايير أهلية تنظيمية حالية. الاختصارات: ADCC، السُمّية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة؛ FeNO، أكسيد النيتريك الزفيري الجزئي؛ IgE، الغلوبولين المناعي E؛ IL، إنترلوكين؛ IL-4Rα، مستقبل إنترلوكين-4 ألفا؛ IL-5Rα، مستقبل إنترلوكين-5 ألفا؛ IU/mL، وحدات دولية لكل مليلتر؛ IV، وريدي؛ OCS، كورتيكوستيرويدات فموية؛ ppb، جزء في المليار؛ SC، تحت الجلد؛ T2، النوع 2؛ TSLP، اللمفوكيتين السدوي التيموسي.

الإفصاحات

يصرح المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح. أثناء إعداد هذه المخطوطة ومراجعتها، تم استخدام ChatGPT (OpenAI) فقط للمساعدة في صياغة اللغة الإنجليزية، بما في ذلك تحسينات في القواعد والوضوح والأسلوب. وقد خضع جميع النصوص التي تمت الاستعانة فيها بالذكاء الاصطناعي لمراجعة وتدقيق نقدي من قبل المؤلفين، الذين يتحملون المسؤولية الكاملة عن دقة المخطوطة ونزاهتها ومحتواها النهائي.

شكر وتقدير

يشكر المؤلفون جميع الزملاء والمتعاونين الذين قدموا مقترحات وملاحظات قيمة أثناء إعداد هذه المخطوطة. لم يتم تلقي أي تمويل لأغراض البحث أو التأليف أو نشر هذا المقال.

المراجع

  1. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
  2. Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
  3. Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
  4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
  5. Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
  6. Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
  7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
  8. Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
  9. Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
  10. García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
  11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
  12. Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
  13. Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
  14. Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
  15. Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
  16. Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
  17. Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
  18. Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
  19. Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
  20. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
  21. Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
  22. Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
  23. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
  24. Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
  25. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
  26. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
  27. Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
  28. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  29. Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
  30. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
  31. Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
  32. Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
  33. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  34. Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
  35. Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
  36. Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
  37. Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
  38. Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
  39. Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
  40. Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
  41. Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
  42. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
  43. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
  44. Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
  45. Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
  46. Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
  47. Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
  48. Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
  49. Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  50. Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
  51. Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
  52. Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
  53. Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
  54. Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
  55. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
  56. Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
  57. Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
  58. Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
  59. Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
  60. Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
  61. Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
  62. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
  63. Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
  64. Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
  65. Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
  66. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
  67. Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
  68. Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
  69. Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
  70. Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
  71. Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
  72. Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
  73. Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
  74. Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
  75. Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
  76. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
  77. Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
  78. Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
  79. Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
  80. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
  81. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
  82. Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
  83. Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
  84. Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
  85. Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  86. FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
  87. Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
  88. Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
  89. Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
  90. Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
  91. Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
  92. Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
  93. Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
  94. Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
  95. Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
  96. Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
  97. Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
  98. Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
  99. Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
  100. Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
  101. Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
  102. Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
  103. McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
  104. Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
  105. Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
  106. Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
  107. Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
  108. Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
  109. Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
  110. Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

2
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.