يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة مراجعة

ال lncRNA وmiRNA في استقطاب البلعم بوساطة الإكسوسومات: تداعيات على التنكس البقعي المرتبط بالعمر

93 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/71424

⸱

يوليو 31, 2026

 ,  , 
1Ophthalmology Department, Sanya Central Hospital

في هذه المقالة

ملخص

تفحص هذه المراجعة كيف تنظم الميكرو RNA المرتبطة بالإكسوسومات والحمض النووي الريبي الطويل غير المشفرة استقطاب البلاعم والإشارات الالتهابية الوعائية في التنكس البقعي المرتبط بالعمر، مع تسليط الضوء على إمكاناتها التشخيصية والعلاجية.

الملخص

التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD) هو مرض شبكي تقدمي ومتعدد العوامل يمثل سببا رئيسيا لفقدان الرؤية غير القابل للعكس بين كبار السن. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن الإكسوسومات، وهي حويصلات صغيرة خارج الخلية تتوسط التواصل بين الخلايا، تلعب دورا حاسما في تنظيم الإشارات المناعية والموجبة للأوعية الدموية في الشبكية. تنقل هذه الحويصلات شحنات جزيئية متنوعة، بما في ذلك الميكروRNA (miRNAs) والRNA الطويل غير المشفر (lncRNAs). تسلط الدراسات الحديثة الضوء على أهمية إشارات ncRNA التي توسطها الإكسوسومات في استقطاب البلعميات، وهي عملية مناعية رئيسية تشارك في تقدم AMD. يمكن للميكرورنا الخارجية واللينكروزا الريبية التي تطلق من خلايا ظهارة صبغة الشبكية (RPE)، وخلايا البطانة، وخلايا المناعة تنظيم أنماط البلاعم وتغيير المسارات الالتهابية والموجزة للأوعية داخل الشبكية. تم الارتباط ب ncRNA غير المنظم، بما في ذلك miR-21 و miR-23a و miR-150 و lncRNA NEAT1 ، في تعزيز الالتهاب المدفوع بالبلاعمية، وخلل تنظيم الدهون، والتحول النفسي المرضي إلى الأوعية الدموية. من خلال هذه الآليات، تساهم الحمض النووي الريبي الريبي الخارجي في الانتقال من الإجهاد الشبكي المبكر وتكوين الدروزن إلى أشكال متقدمة من AMD التي تتميز بالضمور الجغرافي أو التحول العميق للأوعية المشيمية. بالإضافة إلى دورها الآلي في تقدم المرض، تظهر الحمض النووي الريبي الريبي الخارجي وعدا كمؤشرات حيوية طفيفة التوغل للتشخيص المبكر والمراقبة للتنبع البقعي. استقرارها في السوائل البيولوجية، مثل البلازما، والخلط المائي، والسائل الزجاجي، يشير إلى إمكانية استخدامها في طرق الخزعة السائلة. علاوة على ذلك، تمثل الإكسوسومات الهندسية التي تحمل ncRNA العلاجية استراتيجية واعدة لتعديل استقطاب البلاعم واستعادة توازن المناعة في الشبكية. تدمج هذه المراجعة المعرفة الحالية حول محور الإكسوسوم–ncRNA–البلاعم في AMD، مع تسليط الضوء على دوره في تنظيم مناعة الشبكية، وتطور المرض، وتطور العلاج. قد يوفر فهم هذه الشبكة الناشئة فرصا جديدة لتطوير أدوات تشخيصية دقيقة وعلاجات مستهدفة لمنع أو إبطاء تدهور الشبكية في AMD.

المقدمة

يعد التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD) أحد أكثر الأسباب شيوعا لفقدان الرؤية غير القابل للعكس، خاصة بين كبار السن. إنه اضطراب في الشبكية يؤثر بشكل أساسي على البقعة، وهي المنطقة المركزية من الشبكية المسؤولة عن إدراك الألوان، والرؤية المركزية الدقيقة، والمهام البصرية الدقيقة1. يتميز AMD بتدهور تدريجي للبقعة، وهو أمر ضروري للرؤية عالية الدقة. في مراحله المتقدمة، يظهر المرض في شكلين رئيسيين: الضمور الجغرافي (AMD الجاف) وAMD الوعائي النيوأوعية (الرطب)، والأخير يتضمن التحول الوعائي المشيمي الجديد (CNV)2.

تساهم آليات بيولوجية مرضية متعددة في تطور AMD، بما في ذلك الإجهاد التأكسدي، والالتهاب المزمن، وتكون الأوعية الدموية غير الطبيعي، واختلال تنظيم أيض الدهون ونظام التكملات. في السنوات الأخيرة، تم التركيز بشكل متزايد على دور الخلايا المناعية، وخاصة الخلايا البلعمية والدبقية الدقيقة، وتفاعلاتها مع خلايا ظهارة الصبغة الشبكية (RPE) في مسببات مرض AMD3. تظهر البلاعم مرونة وظيفية ويمكن أن تستقطب إلى أنماط ظاهرية مميزة استجابة للإشارات البيئية الدقيقة. تصنف هذه الأنماط الظاهرية بشكل عام إلى بلاعم M1 (منشطة كلاسيكيا) وM2 (منشطة بديلة). عادة ما يتم تحفيز البلاعم M1 بواسطة محفزات مثل الإنترفيرون-γ (IFN-γ)، والبوليسكاريد الدهني (LPS)، وعامل نخر الورم α (TNF-α). تنتج هذه الأنواع سيتوكينات مؤيدة للالتهاب—بما في ذلك الإنترلوكين-1β (IL-1β)، الإنترلوكين-12 (IL-12)، وTNF-α—بالإضافة إلى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، مما يعزز تطهير مسببات الأمراض لكنه يساهم أيضافي تلف الأنسجة.

على النقيض من ذلك، يتم تحفيز البلعم M2 بواسطة سيتوكينات مثل الإنترلوكين-4 (IL-4)، الإنترلوكين-13 (IL-13)، الإنترلوكين-10 (IL-10)، وعامل النمو المحول-β (TGF-β). تنتج هذه الخلايا وسطاء مضادات للالتهابات وتلعب أدوارا في إصلاح الأنسجة، وتكوين الأوعية، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية، وتنظيم المناعة. على الرغم من أن مصطلحات M1/M2 مفيدة لتنظيم بيولوجيا البلاعمية، إلا أنها تمثل نموذجا مبسطا ولا ينبغي تفسيره كتصنيف ثنائي صارم في AMD. يمكن أن تحتل البلعم الشبكية، والدبقية الدبقية المقيمة، والبلاعم المشتقة من الخلايا الأحادية المتسللة حالات مناعية مختلطة أو انتقالية أو خاصة بمرحلة المرض. يتشكل نمط الظواهر الخاصة بموقع الشبكية، والشيخوخة، والإجهاد التأكسدي، وخلل الميتوكوندريا، وتراكم الدهون، وتنشيط المكملات، ونقص الأكسجين، والالتهاب المرتبط بالدروزن، والتوسع الوعائي المشيمي الجديد، والتعرض لعلاج مضاد VEGF. لذلك، تستخدم التسميات الشبيهة ب M1 وM2 في هذه المراجعة كفئات وظيفية وصفية بدلا من الهويات الخلوية الثابتة. في AMD، قد تتداخل برامج البلاعم الالتهابية، المسببة للأوعية، الإصلاحية، والتنكسية، وقد تساهم نفس مجموعة الخلايا في إصلاح الأنسجة في سياق معين بينما تعزز الالتهاب المزمن أو تكوين الأوعية الدموية المرضية في سياق آخر.

قد يساهم نشاط البلاعم غير المنظمة وتسللها في الشبكية في عدة سمات مرضية للمرض العصبي العصبي، بما في ذلك تكوين الدروسن، وتآكل RPE، وتنشيط الأوعية الدموية الجديدة، وتقدم المرض. على سبيل المثال، تظهر البلاعم المتقدمة في العمر تغيرات في أيض الدهون، وزيادة في التعبير عن جينات مؤيدة للأوعية، وضعف في التوازن الخلوي، مما قد يسرع من مرض AMD5. يعد استقطاب البلاعم ذا أهمية خاصة في AMD لأن الشبكية والمشيمة تعرضان لالتهاب مزمن منخفض الدرجة (غالبا ما يسمى 'التهاب')، بالإضافة إلى الإجهاد التأكسدي وتراكم الدهون. يمكن لهذه الحالات أن تحول سلوك البلعم نحو الظواهر غير الوظيفية التي تزيد من تلف الشبكية6. على سبيل المثال، أظهرت الدراسات على ميكروRNA-150 (miR-150) أن البلاعم المتقدمة في العمر تظهر زيادة في التعبير عن miR-150، مما يعطل أيض الدهون ويعزز التعبير الجيني المؤيد للأوعية. تربط هذه الآلية خلل وظائف البلاعم بتكوين أمراض AMD، كما هو موضح في الجدول 1. ميكانيكيا، تدعم الأدلة المتاحة نموذجا متكاملا حيث يغير إجهاد الشبكية المرتبط بالشيخوخة التواصل الوسيط بالإكسوسومات بين خلايا RPE، وخلايا البطانة الداخلية، والدبقية الصغيرة، والبلاعم المتسللة. يمكن أن تغير الإجهاد التأكسدي، وتراكم الدهون، وخلل الميتوكوندريا، وتنشيط المكملات، ونقص الأكسجين حمولة الحمض النووي النووي الريبي الخارجي للحمض النووي الريبي الخارجي، مما يؤثر على الإشارات الالتهابية والموجزة للأوعية. ضمن هذا الإطار، قد تساهم miRNA مثل miR-150، miR-21، miR-146a، وmiR-155، وlncRNA مثل NEAT1، في إعادة برمجة البلاعم أو الميكرودبقية، رغم أن درجة التحقق المباشر الخاص ب AMD تختلف بين هذه الجزيئات. بدلا من العمل عبر مسار واحد، يبدو أن محور الإكسوسوم–ncRNA–البلعم يربط عدة عمليات ذات صلة ب AMD، بما في ذلك تنشيط المناعة، واضطراب تنظيم الدهون، وتكوين الأوعية المرتبط ب VEGF، وإصابة RPE، وتنكس الشبكية.

تشمل الحمض النووي الريبي غير المشفرة (ncRNAs) عدة فئات من الحمض النووي الريبي لا ترمز للبروتينات لكنها تنظم التعبير الجيني على المستويات النسخية، وما بعد النسخ، والوراثة فوق الوراثية، والترجمة. تشمل الفئات الشائعة من ncRNA الميكروRNA (miRNAs)، والRNA غير المشفر الطويل (lncRNAs)، والRNA الدائري (circRNAs)، والRNA المتداخل الصغير (siRNAs)، والRNA المتفاعل مع PIWI (piRNAs)، والRNA النووي الصغير (snRNAs)، والرينا النووي الصغير (snoRNAs)، والشظايا المشتقة من tRNA. من بين هذه العناصر، حظيت الميكرورنا والرنا اللينوسيكية بأكبر قدر من الاهتمام في التهاب الشبكية، وبيولوجيا البلعم، والإشارات خارج الخلية التي تعبر عن الحويصل. ال MiRNA هي RNA تنظيمية قصيرة تثبط RNA الرسول المستهدف، بينما يمكن ل lncRNA تنظيم التعبير الجيني من خلال العمل كهياكل جزيئية، أو منظمات نسخ، أو RNA داخلي متنافس. تركز هذه المراجعة على miRNAs و lncRNAs لأن الأدلة الحالية تربط بشكل متسق بين هذين الفئتين من ncRNA وبين استقطاب البلعم البواعمي الوسيطة بالإكسوسومات، واستجابات الضغط في RPE، والإشارات المجردة للوعاء، واضطراب المناعة المرتبطة بالAMD. فئات ncRNA الأخرى، بما في ذلك circRNAs وشظايا المشتقة من tRNA، ذات صلة بيولوجية لكنها تمتلك أدلة مباشرة محدودة نسبيا في محور الإكسوسوم–البلاعمية–AMD، ولذلك تناقش فقط عندما توفر دعما سياقيا مفيدا.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

مراجعة ومنظور

الإكسوسومات كوسيط للتواصل بين الخلايا في الشبكية
برزت الحويصلات خارج الخلية (EVs)، وخاصة الحويصلات الكهربائية الصغيرة المعروفة عادة باسم الإكسوسومات (الحويصلات التي يبلغ طولها 30–150 نانومتر ذات أصل داخلي)، كوسيسات مهمة في التواصل بين الخلايا. تحمل هذه الحويصلات شحنات نشطة بيولوجيا، بما في ذلك البروتينات، والدهون، والحمض النووي الريبي الرسول (mRNAs)، والميكروRNA (miRNAs)، والحمض النووي الريبي غير المشفر الطويل (lncRNAs)، والحمض النووي، مما يمكنها من التأثير على السلوك الفسيولوجي والمرضي للخلايا المستقبلة. داخل البيئة الدقيقة العينية وفي سياق التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD)، تفرز عدة أنواع من الخلايا، بما في ذلك خلايا ظهارة صبغة الشبكية (RPE)، وخلايا البطانة المشيمية، والخلايا المناعية المتسللة (مثل البلاعم)، والخلايا الدبقية، الإكسوسومات تحت الظروف الفسيولوجية والمرضية 7,8,9,10 . يمكن لهذه الإكسوسومات أن تتوسط في التواصل بين خلايا الشبكية ومكوناتها المناوعة، مما يشكل البيئة الدقيقة المناعية الشبكية. قد تحتوي الإكسوسومات المستخرجة من الخلايا المجهدة أو المريضة على حمولة مضادة للالتهاب أو التسبب في الأوعية الدموية يمكنها نقل إشارات مرضية. على سبيل المثال، يمكن أن تساهم الشحنات الخارجية في عمليات مثل تكوين الدروسين، تنشيط المكملات، وتنشيط الأوعية المشيمية الجديدة (CNV)11. لذا، توفر الإكسوسومات رابطا ميكانيكيا بين البيئة الدقيقة الشبكية المحلية التي تتكون من RPE، والمشيمة، وغشاء بروخ وخلايا المناعة مثل البلاعم والدبقية الدقيقة. من خلال نقل الحمض النووي الريبي التنظيمي والإشارات الجزيئية الأخرى، يمكن للإكسوسومات التأثير على النمط الظاهري للبلاعم والاستجابات المناعية في الشبكية12.

لا ينبغي اعتبار AMD كيانا مرضيا موحدا واحدا لأن الضمور الجغرافي وAMD الوعائي الجديد يظهران آليات مرضية مميزة لكنها متداخلة. يتميز الضمور الجغرافي بشكل رئيسي بتنكس RPE التدريجي، فقدان مستقبلات الضوء، خلل في وظيفة الميتوكوندريا، تنشيط المكملات، الإجهاد التأكسدي، والالتهاب المزمن. على النقيض من ذلك، يهيمن على التنكر النيوأوعية الدموية المشيمية، وتكوين الأوعية الدموية المدفوعة ب VEGF، وتسرب الأوعية الدموية، وإعادة تشكيل الالتهاب النشط لواجهة المشيمية والشبكية. قد تؤثر هذه الاختلافات على بيولوجيا الإكسوسومات وملفات ncRNA. في الضمور الجغرافي، قد يعكس الحمولة الخارجية بشكل أقوى شيخوخة RPE، والإصابة التأكسدية، والإجهاد الميتوكوندري، والالتهاب الذي يعبر عنه المكملات، بينما في AMD الوعائي الجديد، قد تكون الحمض النووي الريبي الخارجي مرتبطة بشكل أوثق بتنشيط البطانة، وتجنيد البلعم، والإشارات الوعائية، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية. قد تختلف الأنماط البلعمية والميكرودبقية أيضا بين هذه الأشكال، حيث تختلف الحالات التنكسية، الالتهابية، المحملة بالدهون، الزخمية، والمرتبطة بالإصلاح حسب مرحلة المرض ونوع الآفات. لذلك، يجب تفسير توقيعات miRNA الخارجية وlncRNA بالنسبة لنوع AMD الفرعي بدلا من أن تكون مؤشرات حيوية عالمية لجميع الأنماط الظاهرية AMD.

الحمض النووي الريبي غير المشفر (lncRNAs وmiRNAs) كمنظمات ناشئة لاستقطاب البلاعم في AMD
من بين الفئات المتنوعة من الحمض النووي الريبي غير المشفر، برزت الميكروRNA (miRNAs) والRNA غير المشفرة الطويلة (lncRNAs) كمنظمات مهمة بشكل خاص للإشارات المناعية ووظيفة البلاعمية. تؤثر هذه الجزيئات على الاستجابات الالتهابية، وتكوين الأوعية، ومسارات الإجهاد التأكسدي، والتواصل الخلوي داخل البيئة الدقيقة الشبكية. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن اضطراب التعبير عن ncRNA يساهم في إعادة برمجة البلاعم واختلال توازن المناعة في AMD، مما يجعل ال miRNA المرتبطة بالإكسوسومات وlncRNA مرشحين جذابين لكل من تطوير المؤشرات الحيوية والتدخل العلاجي. ظهرت الحمض النووي الريبي غير المشفر، وخاصة الميكروRNA (الميكروRNAs، بطول حوالي 22 نيوكليوتيد) والRNA غير المشفر الطويل (lncRNAs، أطول من 200 نيوكليوتيد)، كمنظمات رئيسية لتعبير الجين عند المستويات النسخية، وما بعد النسخ، وفوق الوراثي13. تلعب هذه الحمض النووي الريبي التنظيمي أدوارا مهمة في تمايز ووظيفة خلايا المناعة، بما في ذلك تعديل تنشيط البلاعم والاستقطاب. يمكن لل MiRNA ضبط استجابات البلعم بدقة من خلال استهداف الحمض النووي الريبي الرسولي الذي يشفر السيتوكينات، وعوامل النسخ، ومنظمات أيض الدهون، ومستقبلات سطح الخلايا المشاركةفي الإشارات المناعية. في أمراض الأوعية الدموية والمناعة العينية، بما في ذلك AMD، أظهرت الدراسات اضطراب في التعبير عن miRNA المرتبط بخلل وظائف البلعمية. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن زيادة تنظيم miR-150 في الخلايا البلعمية القديمة وخلايا الدم أحادية النواة الطرفية (PBMCs) لدى مرضى AMD. يستهدف MiR-150 مباشرة استيرويل-CoA ديساتوراز-2 (SCD2)، مما يغير أيض دهون البلاعم ويعزز نمطا مهيبا للأوعية الدموية قد يساهم في تقدم المرض15.

أبرزت المراجعات الحديثة أيضا أن الحمض النووي الريبي غير المشفرة ينظم توازن البلاعم في اضطرابات الأوعية الدموية العينية مثل AMD، واعتلال الشبكية السكري، واعتلال الشبكية المبكر. تشمل هذه الآليات التنظيمية تعديل استقطاب البلعميات، وإفراز السيتوكينات، ومسارات الإشارات الوعائية16. على الرغم من أن الأدلة المباشرة حول دور lncRNA في استقطاب البلاعم تحديدا في AMD لا تزال محدودة، تشير الدراسات الناشئة من نماذج مرضية أخرى إلى أن lncRNAs، مثل NEAT1، يمكنها تنظيم انتقال البلاعم M1/M2 عبر شبكات تنظيمية بوساطة miRNA. يتم عرض ملخص للحمض النووي الريبي غير المشفرة المتورط في تنظيم المناعة المرتبطة ب AMD في الجدول 2. بالنظر إلى هذه الملاحظات، من المعقول أن توصيل الريانا اللينرناوية والميكرو الريبي الريبي بواسطة الإكسوسومات يمثل محورا تنظيميا مهما يؤثر من خلاله البيئة الدقيقة الشبكية والشومية على سلوك البلاعم في AMD. على الرغم من التقدم في فهم مسببات مرض الفصم الدماغي والنجاح السريري لعلاجات مضادة ل VEGF، لا تزال هناك عدة فجوات معرفية مهمة. على وجه الخصوص، لا يزال التفاعل بين البيئة الدقيقة المناعية الشبكية، خاصة البلاعميات، وتنظيم الحمض النووي الريبي غير المشفر غير مستكشف بشكل كاف17. قد يؤدي فهم أعمق لكيفية تأثير lncRNA المشتقة من الإكسوسومات وmiRNA على تحولات النمط الظاهري في البلاعم إلى تحديد مؤشرات حيوية جديدة وأهداف علاجية ل AMD18. دور الإكسوسومات في مسببات مرض AMD موضح في الشكل 1. في الفيزيولوجيا المرضية لمرض AMD، تتقارب العمليات المرتبطة بالشيخوخة واختلال تنظيم المناعة مع تغير التواصل بين الخلايا بواسطة الإكسوسومات وشبكات إشارات RNA غير المشفرة19. البلعميات، التي تعمل عند تقاطع تنظيم المناعة، وأيض الدهون، وتكوين الأوعية، معرضة بشكل خاص للتعديل بواسطة lncRNA وmiRNA المحمولة بالإكسوسومات.

يظل استقطاب البلعم إطارا مفيدا لفهم تنظيم المناعة في AMD؛ ومع ذلك، تشير الأدلة المتراكمة إلى أن البلاعم الشبكية والدبقية الصغيرة توجد على طول طيف وظيفي ديناميكي بدلا من أن تكون ضمن حالات استقطاب منفصلة. تؤثر الشيخوخة، والإجهاد التأكسدي، وتنشيط المكملات، وتراكم الدهون، وإصابة الشبكية المحلية معا على سلوك البلاعمية، مما يولد أنماطا مختلطة التهابية، وإصلاحية، وأنواعا مهيبة للأوعية تساهم في تقدم المرض.

لذا، تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص الآليات التي تؤثر بها الإكسوسومات المشتقة من ظهارة صبغة الشبكية، وخلايا بطانة المشيمية، والخلايا الدبقية، والخلايا المناعية على استقطاب البلاعم في بيئات الشبكية والمشيمة. علاوة على ذلك، نناقش الأدوار الناشئة ل lncRNA وmiRNA في هذه العملية التنظيمية التي تتتوسط بواسطة الإكسوسومات، مع التركيز بشكل خاص على علاقتها بتوازن البلاعم M1/M2 في AMD. وأخيرا، نسلط الضوء على التحديات الرئيسية والاتجاهات المستقبلية، بما في ذلك الحاجة إلى طرق موحدة لعزل الإكسوسومات من السوائل العينية، وتحديد الشحنات الخارجية الخاصة بالبلاعمية، والتحقق في الجسم الحي للآليات التي تتتوسط بواسطة ncRNA، وإمكانية الترجمة السريرية لإدارة AMD 21,22,23.

المنهجية
تلخص هذه المراجعة السردية الأدلة الحالية المتعلقة بإشارات الحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNA) بوساطة الإكسوسومات، واستقطاب البلعميات، والتنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD). تم إجراء بحث منظم في الأدبيات عبر PubMed وScopus وWeb of Science وGoogle Scholar للدراسات المنشورة حتى يونيو 2026. شملت مصطلحات البحث تركيبات من "التنكس البقعي المرتبط بالعمر"، "الإكسوسومات"، "الحويصلات خارج الخلية"، "ميكروRNA"، "miRNA"، "RNA طويل غير مشفر"، "lncRNA"، "استقطاب البلعمية"، "الخلايا الدبقية الدقيقة"، "ظهارة صبغة الشبكية"، "النسيج الأوعائي الجديد المشيمية"، "التهاب الشبكية"، "الإجهاد التأكسدي"، و"تكوين الأوعية الدموية". تم استخدام العوامل البوليانية (AND/OR) لتحسين نتائج البحث والتقاط الدراسات متعددة التخصصات ذات الصلة. تم تحديد مقالات إضافية من خلال تتبع الاستشهادات للمنشورات الرئيسية وأوراق المراجعة الحديثة لضمان تغطية شاملة للموضوع.

تم تقييم الدراسات الأصلية ذات الصلة، والتحقيقات السريرية، والمقالات المراجعة عالية الجودة وفقا لصلتها بمسبات مرض AMD، وبيولوجيا الإكسوسومات، وتنظيم الحمض النووي الريبي النووي (ncRNA)، واستقطاب البلعم، والتهاب الشبكية، وتكوين الأوعية، وتطور المؤشرات الحيوية، والتطبيقات العلاجية. تم تضمين الدراسات إذا بحثت في الإشارات التي تعبر عن الإكسوسومات في أنسجة الشبكية أو العين، أو فحصت دور miRNA أو lncRNA في تنظيم البلعم أو المسارات الالتهابية، أو استكشفت آليات ذات صلة بتكوين أمراض AMD (بما في ذلك الإجهاد التأكسدي، وتكوين الأوعية، واضطراب المناعة)، أو قدمت رؤى ميكانيكية حول إشارات ncRNA الخارجية أو استقطاب البلعميات. تم استبعاد الدراسات غير المرتبطة بأمراض العين أو التي تفتقر إلى الارتباط بتنظيم المناعة في AMD.

تم تحليل الأدبيات المختارة لتحديد المسارات الجزيئية الرئيسية، والحمض النووي الريبي المنتظم التنظيمي، والأدلة التجريبية التي تربط الاتصال الخارجي بأمراض الشبكية التي تعبر عن البلعم. تم التركيز بشكل خاص على الدراسات التي تصف تعديل الأنماط البلعمية (M1/M2) بواسطة ncRNA للظواهر البلعمية، ومسارات الإشارات الوعائية المسببة، والاستجابات الالتهابية داخل البيئة الدقيقة للشبكية. تم تنظيم النتائج في أقسام موضوعية تركز على بيولوجيا الإكسوسومات، وتنظيم الحمض النووي الريبي غير الريبي (ncRNA)، واستقطاب البلعميات، والمؤشرات الحيوية التشخيصية، والآثار العلاجية. تم دمج جداول وأشكال لتلخيص الحمض النووي الريبي الريبي الرئيسي (ncRNAs)، والمؤشرات الحيوية الخارجية (exosomal)، والمسارات الميكانيكية المرتبطة بتقدم الAMD.

نظرا لأن هدف هذه المقالة كان تقديم توليف سردي ميكانيكي وترجمي بدلا من مراجعة منهجية رسمية، لم تجر إجراءات مراجعة منهجية رسمية، وتقييم خطر التحيز على مستوى الدراسة، وتقييم الأدلة، والتحليل التلوي. تم تقييم الأدبيات المدرجة موضوعيا بناء على صلتها بمسببات الالتهاب البقعي، وبيولوجيا الإكسوسومات، وتنظيم الحمض النووي الريبي النووي غير المنتظم، والاستقطاب البلعمي أو النسيج الدهلي، والتهاب الشبكية، وتكوين الأوعية، وتطور المؤشرات الحيوية، والترجمة العلاجية. تم تفسير الأدلة بحذر، وتم تمييز الدراسات بناء على ما إذا كانت تقدم أدلة مباشرة على الالتهاب العاطفي العاطفي، أو أدلة من نماذج أمراض العين، أو أدلة ميكانيكية مستخلصة من نماذج التهابية أو وعائية غير عينية.

التواصل بين الخلايا بوساطة الإكسوسومات في الفيزيولوجيا المرضية لمرض AMD
يوضح الشكل 2 استراتيجيات الإشارات والعلاجية بوساطة الإكسوسومات في AMD. برزت الإكسوسومات كوسيط حاسمين للتواصل بين الخلايا داخل البيئة الدقيقة للشبكية، مما يسهل تبادل الإشارات الجزيئية بين خلايا ظهارة صبغة الشبكية (RPE)، والمستقبلات الضوئية، وخلايا البطانة المشيمية، والخلايا الدبقية، والخلايا المناعية مثل البلاعم والدبقية الصغيرة23. هذه الحويصلات خارج الخلية بحجم نانوي (30–150 نانومتر) تنشأ من الجهاز الداخلي وتطلق عندما تندمج الأجسام متعددة الحويصلات مع غشاء البلازما. تحمل الإكسوسومات شحنات جزيئية متنوعة، بما في ذلك البروتينات والدهون والأحماض النووية مثل الميكروRNA (miRNAs) والRNA غير المشفر الطويل (lncRNAs). غالبا ما يعكس تركيب هذه الحمولة الحالة الفسيولوجية أو المرضية للخلية الأم ويمكن أن يعدل تعبير الجينات ومسارات الإشارات في الخلايا المستقبلة24. في سياق AMD، أصبح التواصل بوساطة الإكسوسومات معروفا بشكل متزايد كآلية رئيسية تربط الالتهاب، والإجهاد التأكسدي، وتراكم الدهون، وتكوين الأوعية المشيمية الجديدة (CNV). في الظروف المرضية، مثل الإجهاد التأكسدي أو فرط التحميل الدهني، يمكن أن تثري الإكسوسومات في خلايا RPE بوساطة مؤيدة للوعر والتهابية.

يجب معالجة عدة قيود قبل اعتبار الحمض النووي الريبي الخارجي مؤشرات حيوية موثوقة سريريا للانعدام البقعي. يمكن أن تنشأ التغيرات التحليلية قبل التحليل من اختلافات في مصدر العينة، بما في ذلك البلازما، المصل، الأخلاذ المائي، والأخلاط الزجاجي، وكل منها قد يعكس أقسام بيولوجية مختلفة. قد تختلف نسبة الإكسوسومات وملفات الشحنة أيضا حسب طريقة الجمع، وظروف التخزين، ودورات التجميد والذوبان، وبروتوكولات الطرد المركزي، ومجموعات العزل التجارية، والكروماتوغرافيا بإقصاء الحجم، والطرد المركزي الفوقي، والتخصيب القائم على الموافينية. تشمل التحديات الإضافية تطبيع مستويات ncRNA، والتلوث بواسطة miRNA المستخرج من التحلل الدموي، وصعوبة تعيين الإكسوسومات لأصل خلوي شبكية أو مناعية أو بطانية أو جهازية، وأحجام مجموعات صغيرة، وتباين مراحل المرض، والتحقق المستقل المحدود. لذلك، يجب اعتبار توقيعات ncRNA الخارجية حاليا مؤشرات حيوية تجريبية واعدة بدلا من أدوات تشخيصية جاهزة سريريا. قد تشمل هذه عوامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، ومكونات المكملة (مثل C3 و C5b-9)، والجزيئات المرتبطة بالليبوفوسين. يمكن لمثل هذه الإكسوسومات أن تعزز تنشيط الخلايا البطانية، وتجند الخلايا المناعية، وتستقطب البلعم نحو النمط الظاهري M2، مما يساهم في تكوين CNV وتطور المرض في AMD. تم ربط عدة miRNA الموجودة داخل الإكسوسومات بالمسارات الالتهابية والأيضية المرتبطة ب AMD. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن miR-21 وmiR-146a وmiR-155 وmiR-150 تنظم الإشارات الالتهابية، وأيض الدهون، والاستجابات المناعية، وهي عوامل أساسية في تكوين أمراض AMD25,26. من بين هذه المواد، جذب miR-150 اهتماما خاصا لأنه مغذي بالإكسوسومات المستمدة من البلعم المتقدمة في السن ومن خلايا الدم أحادية النواة المحيطية (PBMCs) لدى مرضى AMD. لقد ثبت أن MiR-150 يعدل الجينات المشاركة في أيض الدهون ويعزز نمط البلاعم المجهز، مما يربط اختلال تنظيم المناعة بتقدم AMD. بعيدا عن دورها الآلي في تطور الأمراض، تظهر الإكسوسومات أيضا وعدا كعلامات حيوية للتنبض البقعي. نظرا لأن الإكسوسومات يمكن أن تعبر الحواجز البيولوجية وتعكس التغيرات المرضية في أنسجة الشبكية، فهي مرشحة جذابة للتشخيصات غير الجراحية. يمكن عزل المكونات الخارجية من السوائل البيولوجية مثل المصل، والخلاط الزجاجي، والخلاط المائي، حيث قد تكون مؤشرات مبكرة على إجهاد الشبكية وضعف المناعة27. الجدول 3 يلخص بعض العلامات الحيوية الخارجية التي أبلغ عن صلتها بأمراض وتطبيقات التشخيص في أمراض AMD. بالإضافة إلى إمكاناتها التشخيصية، جذبت الإكسوسومات اهتماما متزايدا كحاملات نانوية علاجية قادرة على تعديل استقطاب البلاعم واستعادة توازن الشبكية. يمكن تصميم الإكسوسومات الهندسية لتوصيل شحنة RNA مضادة للالتهابات أو اللانكسيولوجيات، بما في ذلك الميكروRNA أو lncRNA المحددة. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أن مثل هذه الأساليب يمكن أن تثبط تكوين الأوعية غير الطبيعية، وتقلل من الإجهاد التأكسدي، وتعيد توازن وظيفة الخلايا المناعية في النماذج التجريبية للتنبيه العصبي28,29,30,31,32,33. يتم تلخيص بعض الحمض النووي الريبي غير المشفر من الجومات الخارجية ذات الإمكانيات العلاجية والتنظيمية ذات الصلة باسقطاب البلاعم وتقدم التنبؤ العصبي البحري في الجدول 4. عند جمع الإشارات التي يعبر عنها الإكسوسومات مجتمعة، توفر إطارا موحدا يربط بين الشيخوخة، واضطراب تنظيم المناعة، والإجهاد الأيضي في AMD. يمكن أن يؤثر التفاعل بين ال lncRNA الخارجي والميكرو RNA على استقطاب البلعميات وبالتالي تشكيل البيئة الدقيقة الشبكية نحو التنكس أو إصلاح الأنسجة34,35,36,37. فهم هذه الشبكة التنظيمية قد لا يحسن فقط الرؤى حول تقدم الAMD، بل يسهل أيضا تطوير أدوات تشخيصية قائمة على الدقة وعلاجات إكسوسومات موجهة تعتمد على RNA. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على عدة مجالات حيوية، منها توحيد عزل وتوصيف الإكسوسومات من السوائل العينية، والتحقق من مؤشرات الحمض النووي الريبي الريبي الناري الحيوي في مجموعات سريرية كبيرة، وتحسين أنظمة توصيل هندسية قائمة على الإكسوسومات لتعزيز فعالية العلاج والسلامة38,39,40. قد تدعم هذه التطورات في نهاية المطاف ترجمة التشخيصات والعلاجات المعتمدة على الإكسوسومات إلى الممارسة السريرية لإدارة التنبيهات البقعية البقعية.

يجب تفسير هذه المراجعة كتركيب سردي وليس كمراجعة منهجية. لم تجر الفحص الرسمي ل PRISMA، والتوليف الكمي، وتقييم مخاطر التحيز على مستوى الدراسة، وتقييم الأدلة. بدلا من ذلك، تم تنظيم الدراسات المختارة وفقا للصلة الميكانيكية، وسياق المرض، والأهمية الترجمية. لتجنب المبالغة في الأدلة، تميز المناقشة بين نتائج التنبؤ الدهني المباشر والأدلة التي تم الحصول عليها في اضطرابات العين الأخرى، أو نماذج الالتهاب الجهازي، أو نماذج أمراض الأوعية الدموية، أو علم الأحياء العام للبلاعمية. تسمح هذه الطريقة للمراجعة بتحديد المواضيع البيولوجية الناشئة مع الاعتراف بأن عدة آليات مقترحة تتطلب مزيدا من التحقق الخاص ب AMD.

رؤى حول آليات شبكات lncRNA الخارجية وشبكات miRNA التي تنظم استقطاب البلاعم في AMD
سلطت دراسات حديثة الضوء على دور الإكسوسومات كحاملات مهمة للحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNAs) التي تنظم التعبير الجيني في الخلايا المستقبلة، بما في ذلك البلعم، مما يؤثر على نمطها الوظيفي39 في البيئة الدقيقة الشبكية، تحفز الحالات المرضية مثل زيادة الإجهاد التأكسدي، وخلل تنظيم الدهون، وتنشيط المكملات إطلاق الإكسوسومات المعدلة من خلايا ظهارة صبغة الشبكية (RPE) والخلايا المناعية. غالبا ما يتم إثراء هذه الإكسوسومات ب ncRNA محددة يمكن أن تعزز أو تثبط مسارات تنشيط البلاعم40. ميكانيكيا، تؤثر الميكروRNA الخارجية (miRNAs) على استقطاب البلاعم من خلال استهداف عوامل النسخ ومسارات الإشارة التي تحدد التوازن بين النمط الظاهري لمرض M1 المضاد للالتهاب والنمط الظاهري ل M2 المسبب للأمراض الدماغية. على سبيل المثال، ثبت أن miR-150 المنقول عبر الإكسوسومات المشتقة من البلاعم يثبط استيرويل-CoA ديساتوراز-2 (SCD2)، مما يؤدي إلى خلل في أيض الدهون ويعزز نمطا مهيبا للدهن يشبه M2 المسببة للوعاء. وقد ارتبطت هذه الآلية مباشرة بتطور AMD41 الوعائي الجديد. مثال آخر يتعلق ب miR-21 الخارجي المستخرج من خلايا RPE، التي يمكنها تنشيط محور الإشارة STAT3/VEGF، مما يعزز تجنيد البلاعم وتكوين الأوعية الدموية المدفوعة بالالتهابات. في المقابل، يعتبر miR-146a عموما ميكروRNA مضاد للالتهابات يخفف من إشارات NF-κB، مما يثبط الاستجابات الالتهابية المزمنة ويحد من تلف نسيج الشبكية42. بعيدا عن الميكروRNAs، فإن الحمض النووي الريبي غير المشفر الطويل (lncRNAs) الموجودة في الإكسوسومات يعزز الشبكة التنظيمية التي تتحكم في استقطاب البلاعمية. يمكن أن تعمل LncRNA كحمض RNA داخلي متنافس (ceRNAs)، أو هيكلات جزيئية، أو منظمات نسخ. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن أن NEAT1 ينظم استقطاب البلاعم عن طريق إسفنجة miR-148a-3p، مما يؤثر على مسار الإشارة PTEN/PI3K/Akt ويعزز التحول نحو النمط الظاهري M2. بالإضافة إلى ذلك، تم ربط الحمض النووي الريبي اللينسي مثل HOTAIR وMALAT1 بحالات التهابية مزمنة في الشبكية، حيث قد يؤدي التعبير المعدل في الإكسوسومات المشتقة من RPE إلى استجابات التهابية من خلال تعديل مسارات إشارات NF-κB وSTAT143، 44، 45. يتم تلخيص الشبكة التنظيمية المعقدة للرنا الريبية النارية المنقولة عبر الإكسوسومات في الجدول 5. تحدد هذه التفاعلات التي تتوسط ال lncRNA في النهاية ما إذا كانت البلاعم تتبنى نمطا مؤيدا للالتهاب (M1) أو مؤيد للوعائية (M2)، مما يؤثر على تقدم المرض في AMD 46,47,48,49.

الإمكانات التشخيصية والعلاجية للحمض النووي الريبي الريبي الخارجي في AMD
ظهرت الحمض النووي الريبي الريبي الخارجي كعلامات حيوية وواعدة وأهدافا علاجية في AMD. نظرا لأن الإكسوسومات تدور في السوائل البيولوجية وتعكس تغيرات جزيئية خاصة بالأمراض، فإنها توفر رؤى قيمة حول العمليات المرضية الشبكية. يمكن عزل الإكسوسومات من مصادر طفيفة التوغل مثل المصل، والخلط المائي، والزجاجي، مما يجعلها أدوات متاحة لمراقبة الأمراض والكشف المبكر50,51. تم ربط عدة ميكرورنا خارجية الدوران بشدة الالتهاب العاطفي العاطفي. على سبيل المثال، تم ربط مستويات مرتفعة من miR-21 و miR-150 في الإكسوسومات المنتشرة بتقدم المرض وتنشيط الالتهاب في AMD. وعلى العكس، تم ربط انخفاض مستويات الميكرورنا المضادة للالتهابات مثل miR-146a بزيادة الاستجابات الالتهابية وتفاقم أمراض الشبكية52. بالإضافة إلى ذلك، قد تعمل ال lncRNA الخارجية المكتشفة في المصل كعلامات جزيئية تعكس اضطراب المناعة المبكر والاقتراب من التحول الوعائي الجديد. تمتلك هذه العلامات الحيوية الجزيئية القدرة على تكملة تقنيات التشخيص التقليدية القائمة على التصوير من خلال توفير رؤى ديناميكية حول نشاط المرض واستجابة العلاج53. يتم توضيح النظرة الميكانيكية لتنظيم استقطاب البلعم الدهمي الناتج عن ncRNA الخارجية في AMD في الشكل 3. بعيدا عن قيمتها التشخيصية، حظيت الإكسوسومات الهندسية باهتمام كأنظمة علاج محتملة. يمكن هندسة الإكسوسومات المشتقة من الخلايا الجذعية الميزنشيمية (MSCs) أو خلايا RPE لتوصيل الميكروRNA المضادة للالتهابات أو المقاومة للأوعية الدموية مباشرة إلى أنسجة الشبكية، مما يضبط استقطاب البلاعم ويقلل من التكوين الأوعائي المشيمي (CNV) في النماذج ما قبل السريرية54. على سبيل المثال، أظهرت الإكسوسومات المشتقة من MSC والمثرية ب miR-26 أو miR-21-5p انخفاضات كبيرة في الإجهاد التأكسدي، وإنتاج VEGF، وتكوين الأوعية الدمعية بوساطة البلاعم في نماذج AMD التجريبية55,56. علاوة على ذلك، أدت التقدمات في هندسة الإكسوسومات، مثل تعديل السطح باستخدام الببتيدات المستهدفة (مثل ببتيدات RGD التي تستهدف الإنتجين αvβ3 المعبر عنها في آفات CNV)، إلى تحسين خصوصية التوصيل إلى أنسجة الشبكية. تسلط هذه التطورات الضوء مجتمعة على الإمكانات الترجمية للتشخيصات والعلاجات المعتمدة على الإكسوسومات في AMD. من خلال استعادة توازن المناعة وتنظيم استقطاب البلاعمية، قد تقدم استراتيجيات توصيل ncRNA بوساطة الإكسوسومات طرقا جديدة لوقف تقدم المرض. يلخص الجدول 6 التطبيقات التشخيصية والعلاجية للمؤشرات الحيوية الخارجية والحمض النووي الريبي غير الريبي ذات الصلة بتقدم التنبض البقعي.

التفاعل بين الإكسوسومات، والحمض النووي الريبي غير المشفر، واستقطاب البلاعم في التنكس البقعي المرتبط بالعمر
يمثل التفاعل بين الإكسوسومات والحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNAs) واستقطاب البلاعم محورا مهما في التسبب المناعي المرضي للتنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD). تتعرض البيئات الدقيقة الشبكية والمشيمة باستمرار للإجهاد التأكسدي المزمن، وتنشيط المكملات، والالتهاب منخفض الدرجة، وهي عملية تعرف عادة بالالتهاب 57,58,59,60,61. تؤثر هذه الضغوطات بشكل كبير على وظيفة البلاعم والمرونة، مما يشكل استقطابها ونشاطها داخل نسيج الشبكية.

تلعب الإكسوسومات دورا مركزيا في التوسط في التواصل بين الخلايا داخل هذا البيئة. تعمل كرسل جزيئي، وتسهل التداخل بين خلايا ظهارة الصبغة الشبكية (RPE)، وخلايا بطانة المشيمية، والخلايا الدبقية، وخلايا المناعة مثل البلاعم والدبقية الصغيرة62. تنقل الإكسوسومات مجموعة متنوعة من ncRNAs، خصوصا الميكروRNA (miRNAs) والRNA غير المشفر الطويل (lncRNAs)، والتي يمكنها تنظيم استقطاب البلعم وبالتالي التأثير على الاستجابات الالتهابية، وتكوين الأوعية، وإعادة تشكيل الأنسجة في الشبكية63. في الظروف الفسيولوجية، تساعد الإكسوسومات التي تطلقها RPE وخلايا الشبكية الأخرى في الحفاظ على التوازن المناعي عن طريق نقل جزيئات مضادة للالتهابات تعزز استقطاب البلاعم الشبيه ب M2. ومع ذلك، في بيئة شبكية مريضة أو متجهدة، يخضع تركيب الإكسوسومات لتغيرات كبيرة. يمكن أن يؤدي الإجهاد التأكسدي أو فرط الدهون في خلايا RPE إلى إطلاق الإكسوسومات الغنية ب ncRNA المضادة للالتهابات والموسعة، بما في ذلك miR-21 وmiR-23a وmiR-150، والتي تم اتهامات باختلال تنظيم البلعم وتغير أيض الدهون63,64,65,66. قد تعيد هذه الإكسوسومات المتغيرة برمجة البلعم إما نحو نمط التهابي مستمر يشبه M1، مما يساهم في تلف الشبكية والالتهاب المزمن، أو إلى نمط غير طبيعي يشبه M2 النشط المبكر، مما يعزز التكوين الأوعائي المشيمي الجديد (CNV)66. بهذه الطريقة، يمكن لإشارات ncRNA التي تتوسط الإكسوسومات أن تخلق حلقة تغذية راجعة إيجابية بين خلايا RPE المتجهة أو المحتضرة والبلاعم المنشطة، مما يعزز الاستجابات الالتهابية والوعائية في AMD. على سبيل المثال، ثبت أن الإكسوسومات المشتقة من RPE تحت الإجهاد التأكسدي تحتوي على miR-21 و miR-23a، اللذين ينشطان الإشارات الوعائية في البلاعم عبر مسارات PI3K/Akt وSTAT367. وبالمثل، تظهر البلاعم المتقدمة في العمر زيادة في التعبير عن miR-150، مما يعطل أيض الدهون عن طريق تثبيط ستيرويل-CoA ديساتوراز-2 (SCD2)، مما يؤدي إلى نمط ظاهري مضاد للالتهابات ومؤيد للوعاء. علاوة على ذلك، قد تنظم lncRNA مثل NEAT1 استقطاب البلاعم عبر محور الإشارة miR-148a-3p/PTEN، مما يؤثر على الاستجابات الالتهابية والوعائية68. على الرغم من أن الدور المباشر ل NEAT1 في AMD لم يتم إثباته بالكامل بعد، فقد تم الإبلاغ عن آليات تنظيمية مماثلة في أمراض مناعية وعائية وعائية أخرى في العين، مما يشير إلى احتمال صلة بأمراض AMD. الآليات غير الوراثية التي تساهم في تطور التنكر العاطفي البحري لدى الأفراد المتقدمين في السن موضحة في الشكل 4. ينشأ التدهور البنيوي والوظيفي لأنسجة الشبكية من عدة عمليات مرتبطة بالعمر، بما في ذلك شيخوخة خلايا RPE، الإجهاد التأكسدي المزمن، خلل الميتوكوندريا، ضعف الديناميكا الدموية، تراكم الدهون، تنشيط المكملات، والالتهاب المزمن. تساهم هذه العوامل معا في تدهور RPE، وتكوين الدروسن، وفقدان المستقبلات الضوئية، وتحول الأوعية الدموية المشيمية الجديدة، مما يؤدي في النهاية إلى تطور AMD. ومن المهم أن الحمض النووي الريبي الخارجي لا يؤثر فقط على استقطاب البلاعم محليا داخل الشبكية، بل يمكن أن يدور أيضا بشكل جهازي، مما يعكس حالة المرض وتطوره. تم ربط ملفات التعبير المتغيرة للميكرو RNA الخارجي المكتشفة في البلازما أو الأخلاط المائي لدى مرضى AMD بشدة المرض والتهاب الشبكية69. تدعم هذه النتائج المفهوم الناشئ بأن الحمض النووي الريبي النووي الموصول بالإكسوسومات يعمل كوسيط داخل الخلية يربط بين الإجهاد الأيضي المرتبط بالشيخوخة واضطراب تنظيم المناعة وتكوين الأوعية الوعائية الجديدة في AMD70. يتطلب فهم هذه الشبكة التنظيمية تحديدا دقيقا لتوقيعات ncRNA والمصادر الخلوية للإكسوسومات داخل البيئة الدقيقة الشبكية. ستوفر الدراسات المستقبلية التي تركز على تحليل حمولة الإكسوسومات، والتحقق الوظيفي للحمض النووي الريبي النووي (ncRNAs)، ومسارات الإشارات الخارجية الخاصة بالبلاعم رؤى أعمق حول مسببات المرض الصدمية71. في النهاية، قد يفتح توضيح هذا التفاعل آفاقا جديدة لاستراتيجيات علاجية تستهدف إشارات ncRNA الخارجية أو مسارات استقطاب البلاعمية.

العلامات الحيوية التشخيصية الناشئة والإمكانات العلاجية في AMD
فتح الفهم المتزايد للتواصل الذي يعبر عنه الإكسوسومات وتنظيم ncRNA لاستقطاب البلاعم فرصا جديدة لتحديد المؤشرات الحيوية التشخيصية وتطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة ل AMD 68,69,70,71,72,73. تعرف الإكسوسومات بشكل متزايد ليس فقط كوسيط للإشارات بين الخلايا، بل أيضا كخزانات للمعلومات الجزيئية التي تعكس الحالات الفسيولوجية والمرضية لخلاياها الأصلية. نظرا لأن الإكسوسومات مستقرة في السوائل البيولوجية، بما في ذلك البلازما، والخلاط الزجاجي، والأخلاط المائي، فهي جذابة بشكل خاص كمؤشرات حيوية طفيفة التوغل للتشخيص المبكر ومراقبة تقدم التنبؤ البقعي74.

يجب تفسير حالة التطبيق السريري الحالية بحذر. حاليا، لم يتم إثبات وجود ncRNA الخارجي كمؤشرات تشخيصية روتينية أو كعوامل علاجية معتمدة للانفصال البقعي المبكر. لا تزال التشخيصات السريرية، والمراحل العلاجية، ومراقبة العلاج تعتمد بشكل أساسي على فحص القاع، والتصوير المقطعي البصري للتماسك، وتوهج القاع الذاتي، وتصوير الأوعية الفلورية، والتصوير المقطعي البصري للتماسك، وتصوير الأوعية الدموية البصرية، وتقييم الوظائف البصرية. بالنسبة لاضطراب التنبع العاطفي الوعائي الجديد، يظل العلاج الزجاجي المضاد للVEGF هو العلاج القياسي الحالي. تعد الميكرورنا الخارجية واللينكيونومية الريبية واعدة لأنها قد تعكس إجهاد الشبكية، أو تنشيط المناعة، أو الإشارات المجربة للأوعية، أو استجابة العلاج؛ ومع ذلك، لا يزال استخدامها في الممارسة السريرية تجريبيا. لا تزال هناك حاجة إلى مجموعات مستقلة كبيرة، وبروتوكولات عزل الإكسوسومات الموحدة، واستراتيجيات التطبيع المعتمدة، والدراسات المستقبلية قبل أن يمكن ترجمة توقيعات ncRNA الخارجية إلى تشخيص روتيني للالتهاب العاطفي العاطفي العاطفي أو المراقبة أو اختيار العلاج.

الحمض النووي الريبي الريبي الخارجي كمؤشرات حيوية تشخيصية
أفادت عدة دراسات عن تفاضل في التعبير عن الميكرورنا الخارجي والرنا اللانكزومي لدى مرضى AMD مقارنة بالأفراد الأصحاء. تم اكتشاف miRNA غير منظم مثل miR-21، miR-23a، miR-27a-3p، وmiR-150 في كل من المصل وسوائل العين لدى مرضى AMD، وترتبط بالمسارات الالتهابية والنسائية والمسارات الأيضية للدهون75. تعكس هذه ال ncRNA إعادة برمجة جزيئية تحدث في الخلايا البلعمية وخلايا RPE أثناء تقدم المرض.

من المهم أن توقيعات الميكرو RNA الخارجية قد تساعد أيضا في التمييز بين الأشكال الجافة (الضمية) والرطبة (النيوأووعية) من AMD، مما يوفر إمكانية للتنميط التشخيصي الخاص بالنوعالفرعي 76. بالإضافة إلى ذلك، تشير الأدلة الناشئة إلى أن lncRNA مثل NEAT1 وMALAT1، والتي غالبا ما تجمع مع miRNA في الإكسوسومات، قد تعمل كعلامات حيوية مركبة تشير إلى نشاط المرض أو الاستجابة العلاجية. تم تلخيص بعض الحمض النووي الريبي الخارجي والعلامات الحيوية المرتبطة ب AMD في الجدول 7.

الإمكانيات العلاجية لاستهداف محور الإكسوسوم-ncRNA-البلاعم
الإكسوسومات ليست فقط مؤشرات حيوية محتملة، بل هي أيضا أدوات علاجية وأهداف واعدة. قد يعيد تعديل تكوين أو إطلاق أو تركيب الحمولة الجزيئية الخارجية برمجة الأنماط البلعمية واستعادة التوازن المناعي في الشبكية 77,78,79,80,81,82. على سبيل المثال، قد يؤدي تثبيط إطلاق الإكسوسوم المؤيد للأوعية الدموية من خلايا RPE تحت الإجهاد التأكسدي أو تعديل حمولة ncRNA الخارجية إلى تثبيط التكوين النيووعائي المشيمية83.

بدلا من ذلك، أظهرت الإكسوسومات الهندسية المستخرجة من الخلايا الجذعية التي تحتوي على NCRNA مضادة للالتهابات مثل miR-124 أو miR-146a أو مثبطات miR-21 قدرة على تعزيز استقطاب البلاعم المفيد وتقليل الإشارات الوعائية والالتهابية في نماذج أمراض العين قبل السريرية. تقدم العلاجات القائمة على الإكسوسوم عدة مزايا، منها التوافق الحيوي الداخلي، وانخفاض المناعة الحيوية، والقدرات الطبيعية على الاستهداف، كما هو موضح في الجدول 8. على الرغم من هذه التطورات الواعدة، لا تزال هناك عدة تحديات. تشمل هذه العزل واسع النطاق للإكسوسومات، وتحميل دقيق للحمض النووي الريبي العلاجي غير الريبي الريبي، والتوصيل المستهدف إلى مجموعات خلايا شبكية محددة84,85. يجب حاليا اعتبار توصيل الحمض النووي الريبي الريبي المعتمد على الإكسوسومات المعماري مفهوما ما قبل سريري بدلا من علاج AMD يتناول تطبيقا سريريا روتينيا. لا تزال عدة حواجز غير محلولة، بما في ذلك المسار الأمثل لتوصيل العين، التوزيع البيولوجي بعد الإعطاء داخل الجسم الزجاجي أو تحت الشبكية، الاختراق عبر طبقات الشبكية، الاستهداف الانتقائي للبلاعم أو الخلايا الدبقية الدقيقة، التحكم في الجرعة، سلامة الجرعات المتكررة، كفاءة تحميل الحمولة، قابلية التكرار من دفعة إلى دفعة، التعقيم، استقرار التخزين، والتصنيع على نطاق واسع. تشمل المخاوف الإضافية التعديل غير المقصود للاستجابات المناعية، والتأثيرات غير المستهدفة في الخلايا العصبية الشبكية، وخلايا RPE، وخلايا البطانة، أو الخلايا المناعية الجهازية، وإمكانية حدوث تأثيرات مؤيدة للأوعية الدموية أو مضادة للالتهاب اعتمادا على مصدر الإكسوسوم وتركيب الحمولة. المتطلبات التنظيمية لمنتجات الحويصلات المشتقة بيولوجيا معقدة أيضا. يجب معالجة هذه التحديات من خلال نماذج ما قبل سريرية موحدة، ودراسات السموم، والتحليلات الدوائية، وتقييمات السلامة طويلة الأمد قبل النظر في علاجات الإكسوسومات الهندسية للإدارة السريرية للAMD.

تختلف قوة الأدلة على الحمض النووي الريبي الريبي الفريد بشكل كبير. لمير-150 صلة مباشرة نسبيا ب AMD لأن تغير التعبير في البلاعم المسنة وخلايا المناعة المرتبطة بالAMD مرتبط باضطراب أيض الدهون وسلوك البلاعم المسبب للأوعية. على النقيض من ذلك، يجب تفسير أدوار miR-21 وmiR-146a وmiR-155 وNEAT1 في AMD بحذر أكبر. تتمتع هذه الجزيئات بدعم ميكانيكي قوي في تنشيط البلعميات، والإشارات الالتهابية، وتكوين الأوعية، والنماذج الالتهابية العينية أو الجهازية ذات الصلة، لكن التحقق السببي المباشر في أنسجة AMD أو السوائل العينية أو مجموعات البلاعم الخاصة ب AMD لا يزال محدودا. لذلك، تعتبر هذه ال ncRNA منظمات مرشحة ضمن محور الإكسوسوم–البلاعمية–AMD بدلا من أن تكون محركات موثقة بالكامل لتقدم AMD. قد تمهد التقدم في هندسة الإكسوسومات، إلى جانب العلاجات القائمة على الحمض النووي الريبي مثل الأوليغونيوكليوتيدات المضادة للحس ومحاكاة أو مثبطات الميكرو RNA، الطريق لعلاجات الجيل القادم التي تعدل نشاط البلاعم وتبطئ، أو حتى تعكس تطور AMD86.

الصلة الانتقالية والآفاق المستقبلية
لقد خلق الفهم المتزايد لإشارات ncRNA التي يوساط الإكسوسومات فرصا جديدة لتحسين تشخيص وعلاج AMD. ظهرت الميكرورنا الخارجية واللنوجينات الريبية الاصطناعية كمؤشرات حيوية واعدة لأنها تعكس إجهاد الشبكية، وتنشيط المناعة، والإشارات المجربة للأوعية، وتطور المرض، مع بقائها قابلة للكشف في عينات بيولوجية قليلة التوغل. وفي الوقت نفسه، تمثل الإكسوسومات الهندسية منصة علاجية مبتكرة قادرة على توصيل جزيئات الحمض النووي الريبي التنظيمي مباشرة إلى أنسجة الشبكية والخلايا المناعية.

على الرغم من هذه التطورات، لا تزال هناك تحديات كبيرة قبل تحقيق الترجمة السريرية. لا تزال هناك حاجة إلى طرق موحدة لعزل الإكسوسومات، وتوصيفها، وقياس كمية الحمولة، وتطبيع المؤشرات الحيوية. هناك حاجة إلى دراسات إضافية للتحقق من مؤشرات الحمض النووي الريبي الريبي المرشح في مجموعات المرضى الكبيرة وتحديد قابليتها للتكرار عبر أنواع ومراحل المرض المختلفة للانفصال العصبي الدماغي. وبالمثل، تتطلب استراتيجيات العلاج المعتمدة على الإكسوسومات مزيدا من التحقيق فيما يتعلق بالتوزيع الحيوي، واستهداف الشبكية، والسلامة طويلة الأمد، واتساق التصنيع، والموافقة التنظيمية.

ستوفر الأبحاث المستقبلية التي تدمج تقنيات الميكروميكس المتعددة، وعلم النسخ الأحادي الخلية، والتصوير المتقدم للشبكية، ونماذج التنبؤ القائمة على الذكاء الاصطناعي، والأنظمة التجريبية الوظيفية، فهما أكثر شمولا لمحور الإكسوسوم–ncRNA–البلعمية. قد تسهل هذه التطورات تطوير أدوات تشخيصية دقيقة وأساليب علاجية مستهدفة يمكن أن تبطئ أو تمنع تنكس الشبكية في AMD.

أظهرت التطورات الحديثة في الذكاء الاصطناعي إلى جانب التصوير متعدد الوسائط للشبكية إمكانات كبيرة للتنبؤ بتقدم الالتهاب البقعي البقعي وتحديد المرضى ذوي المخاطر العالية. قد يؤدي دمج المؤشرات الحيوية الجزيئية، بما في ذلك توقيعات ncRNA الخارجية للفوضى، مع تحليل التصوير المدعوم بالذكاء الاصطناعي إلى تحسين تدرج المرض، والتقييم التنبؤي، والتخطيط العلاجي الشخصي في الممارسة السريرية المستقبلية 87,88,89,90.

الآثار العلاجية والآفاق المستقبلية
لقد فتحت رؤى ناشئة حول التواصل بوساطة الإكسوسومات واستقطاب البلاعم المدفوع بالحمض النووي الريبي النادي في التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD) آفاقا علاجية جديدة تتجاوز الاستراتيجيات التقليدية المضادة ل VEGF والمضادة للالتهابات. نظرا لحجمها النانوي، والتوافق الحيوي الداخلي، وقدرتها على تجاوز الحواجز الفسيولوجية، أصبحت الإكسوسومات معترفا بها بشكل متزايد ليس فقط كوسيط لعمليات الأمراض، بل أيضا كوسائل واعدة لتوصيل العلاج91,92,93,94,95,96,97,98,99. يوفر الفرز الانتقائي للميكروRNA (miRNAs) والRNA غير المشفر الطويل (lncRNAs) إلى إكسوسومات آلية طبيعية لتوصيل جزيئي مستهدف. من خلال هذه العملية، يمكن لإكسوسومات تنظيم مسارات الإشارات المحددة في الخلايا الشبكية وخلايا المناعة المتلقية، مما يعيد تشكيل البيئة الدقيقة الالتهابية والموجنة للأوعية التي تدفع أمراض التنبيض البقعي100. إحدى الاستراتيجيات الواعدة تتضمن هندسة الإكسوسومات لتعديل استقطاب البلاعم عن طريق تحميلها ب ncRNA التنظيمية. على سبيل المثال، الإكسوسومات الغنية بميكروRNA مضادة للالتهابات أو مضادة للوعاء مثل miR-146a، مثبطات miR-21، أو miR-23a قد تثبط استجابات البلاعم M1 الالتهابية مع تعزيز نمط شبيه ب M2، مما يعيد توازن المناعة الشبكية101. وعلى العكس، قد تستخدم طرق مثل تقنية الأوليجونوكليوتيدات المضادة أو تعديل الجينات المعتمد على كريسبر لتثبيط الحمض النووي الريبي الناري الممول للأوعية الدموية (pro-Angiogen)، بما في ذلك miR-150، أو ال nRNA غير المنتظمة مثل NEAT1، والتي تم اتهاماتها في تكوين الأوعية الدموية والتليف المرضي. يتم تلخيص التطورات الحديثة والدراسات البارزة في هذا المجال كما يلي: الجدول 9. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية في نماذج الأمراض العينية والجهازية أن إسكات أو استعادة ncRNA محددة من خلال أنظمة توصيل تعتمد على الإكسوسومات يمكن أن يغير بشكل كبير سلوك الخلايا المناعية. تسلط هذه النتائج الضوء على الإمكانات الانتقالية القوية للعلاجات المعتمدة على ncRNA في AMD. بعيدا عن تطبيقاتها العلاجية، تظهر الحمض النووي الريبي الريبي الخارجية أيضا وعدا كبيرا كمؤشرات حيوية تشخيصية للكشف المبكر عن الأمراض ومراقبتها. كشفت طرق الخزعة السائلة باستخدام البلازما أو الخلط المائي أو السائل الزجاجي عن توقيعات مميزة للميكروRNA الخارجية مرتبطة بشدة AMD والاستجابة العلاجية102. يمكن دمج هذه العلامات الحيوية الجزيئية مع وسائل التصوير — بما في ذلك التصوير المقطعي التماسكي البصري (OCT) والتوهج الذاتي للقاع، بالإضافة إلى طرق النمذجة الحاسوبية لدعم استراتيجيات الطب الدقيق. في هذا السياق، يمكن تصنيف المرضى حسب ملفاتهم الجزيئية الالتهابية أو المولدة للوعاء، مما يمكن من اتباع أساليب علاجية أكثر تخصيصا103. هذه النتائج مجتمعة في الجدول 10، تبرز الدور المركزي لإشارات الحمض النووي النووي الريبي الخارجي في تنظيم استقطاب البلاعم وتوازن المناعة الشبكية، مما يوفر أساسا ميكانيكيا لتطوير أساليب تشخيصية وعلاجية مبتكرة تستهدف المسارات التي تتتوسط بها الإكسوسومات في AMD. على الرغم من هذه التطورات الواعدة، لا تزال هناك عدة تحديات قبل أن تتمكن الاستراتيجيات المعتمدة على الإكسوسومات من ترجمتها إلى الممارسة السريرية. أولا، هناك حاجة ماسة لطرق موحدة لعزل الإكسوسومات وتوصيفه وقياسها لضمان قابلية التكرار عبر المختبرات104,105,106,107. بالإضافة إلى ذلك، سيكون من الضروري فهم أعمق للآليات التي تحكم اختيار الحمولة الخارجية أثناء الإجهاد الخلوي والشيخوخة لتصميم تدخلات علاجية فعالة. يجب أيضا معالجة الاعتبارات الأخلاقية والتنظيمية المتعلقة بعلاجات الإكسوسومات المشتقة بيولوجيا108,109,110. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على رسم خرائط التفاعل الإكسوسومي الخاص بالشبكية ودمج الأساليب متعددة الأوميكس، بما في ذلك علم النسخ، والبروتيومكس، واللبيدوميكس، لفهم أفضل للشبكات الجزيئية المشاركة في تكوين أمراض AMD. قد توفر الأنظمة التجريبية المتقدمة، مثل نماذج الزراعة المشتركة ثلاثية الأبعاد للشبكية والبلاعم والعضويات الشبكية، منصات أكثر ملاءمة فسيولوجيا لدراسة الإشارات التي تعبر عن الإكسوسومات. علاوة على ذلك، يمكن أن يعزز دمج تقنية النانو مع علم الأحياء الجزيئي كفاءة تحميل واستهداف وتوصيل الإكسوسومات.

معا، من المتوقع أن تحول هذه التطورات فهمنا لبيولوجيا الإكسوسوم-الحمض النووي الريبي الريبي الناري في AMD، مما يجسر الفجوة بين الرؤى الميكانيكية وتطوير استراتيجيات علاجية جديدة لهذا المرض المعقد في الشبكية110,111,112,113.

التكامل الآلي
ينشأ التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD) من تقارب متعدد العوامل بين الإجهاد الأيضي، وخلل تنظيم المناعة، والتنكس التدريجي لهياكل الشبكية. حددت التطورات الحديثة في علم المناعة الشبكية إشارات الحمض النووي الريبي غير المشفر (ncRNA) التي تتوسط الإكسوسومات كآلية مركزية تدمج هذه العمليات المرضية. تعمل الإكسوسومات كحويصلات خارج الخلية على نطاق نانوي تسهل نقل الحمولة الجزيئية—بما في ذلك الميكروRNA (miRNAs)، والحمض النووي الريبي غير المشفر الطويل (lncRNAs)، والبروتينات، والدهون—بين خلايا الشبكية والخلايا المناعية. من خلال هذا النظام الاتصالي بين الخلايا، تنسق الإكسوسومات الإشارات بين خلايا ظهارة الصبغة الشبكية (RPE)، وخلايا بطانة المشيمية، والخلايا الدبقية، والخلايا المناعية المتسللة مثل البلاعم والدبقية الدقيقة، مما يشكل المشهد الالتهابي والملائم للشبكية.

في الظروف الفسيولوجية، تساهم الإكسوسومات في توازن المناعة الشبكية. تطلق خلايا RPE وخلايا الشبكية الأخرى إكسوسومات تحمل جزيئات تنظيمية تساعد في الحفاظ على توازن نشاط البلاعم وتمنع الاستجابات الالتهابية المفرطة. تعزز هذه الإشارات الخارجية استقطاب البلاعم المسيطر عليه وتسهل إصلاح الأنسجة، وإزالة الحطام، والحفاظ على المصفوفة خارج الخلية. في هذا البيئة المتوازنة، يمكن للبلاعم أن تنتقل بين الأنماط الوظيفية لدعم صحة الشبكية.

ومع ذلك، فإن الضغوط المرتبطة بالشيخوخة—بما في ذلك التلف التأكسدي، خلل الميتوكوندريا، تراكم الدهون، ضعف الدورة الدموية المشيمية، وتنشيط المكملات—تعطل شبكة التواصل التوازن الداخلي هذه. استجابة لهذه الإشارات الإجهادية، تطلق خلايا RPE وخلايا المناعة إكسوسومات ذات تركيب جزيئي متغير. غالبا ما تكون هذه الإكسوسومات الناتجة عن الإجهاد غنية ب ncRNA الالتهابية والملائمة للأوعية الدموية التي يمكنها إعادة برمجة سلوك البلاعم وتضخيم الإشارات المرضية داخل البيئة الدقيقة للشبكية.

بمجرد استيعابها بواسطة البلعميات، تعدل الحمض النووي الريبي الريبي الخارجي التعبير الجيني من خلال استهداف عوامل النسخ الرئيسية ومسارات الإشارة المشاركة في تنشيط واستقطاب البلاعمية. تم اتهام عدة miRNA في هذه العملية. على سبيل المثال، تم ربط miR-21 و miR-23a بتنشيط مسارات الإشارة PI3K/Akt وSTAT3، التي تعزز الاستجابات الالتهابية والنشاط المسبب للوعاء. وبالمثل، ثبت أن miR-150 يعطل أيض الدهون من خلال تثبيط ستيرويل-CoA ديساتوراز-2 (SCD2)، مما يعزز نمطا مؤيدا للبلعم الوعائي المرتبط ب AMD الوعائي الجديد.

الحمض النووي الريبي غير المشفرة الطويلة يصقل هذه الشبكة التنظيمية أكثر. يمكن أن تعمل LncRNAs، مثل NEAT1، كRNA داخلي متنافس يقوم بتغطية miRNA محددة، مما يضبط مسارات الإشارة اللاحقة مثل PTEN/PI3K/Akt. من خلال هذه الآليات، تؤثر ال lncRNA على استقطاب البلاعم وتنظم الاستجابات الالتهابية والموجزة للأوعية داخل أنسجة الشبكية. على الرغم من أن الدور الدقيق لعدة lncRNA في AMD لا يزال قيد البحث، تشير الأدلة المتراكمة من نماذج أمراض العين والأوعية الدموية إلى أن الدوائر التنظيمية التي ينظمها ncRNA تلعب دورا حاسما في تشكيل الاستجابات المناعية في الشبكية.

مجتمعة، تخلق هذه العمليات حلقة مرضية ذاتية التضخيم. تطلق خلايا RPE المجهدة إكسوسومات تحتوي على ncRNA غير منظمة، والتي تعيد برمجة البلاعم نحو الأنماط الطبيعية الالتهابية أو المسببة للأوعية. تطلق البلعم المنشطة بدورها وسطاء التهابيين إضافيين، وأنواع الأكسجين التفاعلية، وعوامل مسببة للأوعية الدموية تزيد من تلف أنسجة الشبكية وتحفز تكوين الأوعية الدموية غير الطبيعي. تساهم هذه الدورة في السمات المرضية الرئيسية لل AMD، بما في ذلك تراكم الدروزين، وتآكل مستقبلات الضوء، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية، وتجديد الأوعية الدموية المشيمية113.

يوفر دمج هذه الآليات نموذجا موحدا يربط بين الإجهاد الأيضي المرتبط بالشيخوخة، وتنشيط المناعة، والتواصل بين الخلايا في AMD. لذا، فإن إشارات ncRNA التي تتوسط الإكسوسومات تمثل واجهة حاسمة بين الخلايا الهيكلية الشبكية والخلايا المناعية، وتنسق المسارات الجزيئية التي تدفع تقدم المرض114. فهم هذه الشبكة الميكانيكية لا يعزز فقط فهمنا لفسيولوجيا أمراض التنبع المقاومي المقاوم، بل يسلط الضوء أيضا على الأهداف العلاجية المحتملة. قد تقدم استراتيجيات تهدف إلى تعديل حمولة الخارج الجزئي، وتنظيم تعبير الحمض النووي الريبي غير الريبي (ncRNA)، أو إعادة برمجة استقطاب البلاعم طرقا جديدة لاستعادة توازن المناعة الشبكية ومنع تقدم المرض. نظرا لأن الأدلة المباشرة الخاصة بالAMD على استقطاب البلعم الخارجي بواسطة ncRNA الخارجي لا تزال محدودة، فإن هذه المراجعة تشمل أيضا دراسات مختارة من نماذج أمراض التهابية العينية، والسرطانية، والتنكسية العصبية ذات الصلة. تشمل هذه الاعتلال الشبكية السكري، التهاب العنبية، الزرق، إصابة العقد الشبكية، والالتهاب العصبي، حيث تمت دراسة بيولوجيا الإكسوسومات، وتنظيم الحمض النووي الريبي غير الريبي (ncRNA)، وتنشيط البلعم أو الدبقية الدقيقة، والإجهاد التأكسدي، وإعادة تشكيل الأوعية الدموية بشكل أوسع. ومع ذلك، لا ينبغي تفسير نتائج هذه النماذج كدليل مباشر على AMD. يتم تضمينها فقط لتوفير سياق ميكانيكي ولتحديد المسارات المرشحة التي تتطلب التحقق من صحتها في أنسجة AMD، وسوائل العين، والعينات المشتقة من المرضى، والنماذج التجريبية الخاصة ب AMD115.

باختصار، يمثل محور الإكسوسوم–ncRNA–البلعم إطارا تنظيميا مركزيا في AMD، حيث يدمج استجابات الإجهاد الخلوي، والإشارات المناعية، والمسارات الوعائية. سيكون التحقيق المستمر في هذه الشبكة المعقدة ضروريا لترجمة الرؤى الميكانيكية إلى استراتيجيات تشخيصية وعلاجية مبتكرة لتدهور الشبكية المرتبط بالعمر116,117.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الاستنتاجات

التنكس البقعي المرتبط بالعمر (AMD) هو اضطراب شبكية تقدمي متعدد العوامل وغير قابل للعكس إلى حد كبير، مدفوع بتفاعلات معقدة بين الإجهاد الخلوي، والالتهاب المزمن، وضعف الأيض في الدهون، واضطراب تنظيم المناعة. تسلط هذه المراجعة الضوء على المساهمات الحاسمة لخلل ظهارة صبغة الشبكية (RPE)، والتلف التأكسدي والميتوكوندري، والتغيرات الديناميكية الدموية، وتنشيط المكملات في بدء وتسريع تدهور الشبكية أثناء التقدم في العمر. تشير الأدلة المتزايدة أيضا إلى تحديد الإكسوسومات وحمولتها غير المشفرة (ncRNA)، بما...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

تم إنشاء أو تحسين بعض الرسوم التخطيطية باستخدام BioRender و/أو أدوات التصميم الرسومي المدعومة بالذكاء الاصطناعي. تمت مراجعة جميع الأرقام وتحريرها والتحقق منها لاحقا من قبل المؤلفين لضمان الدقة العلمية، والاتساق مع الأدبيات المذكورة، والامتثال لمتطلبات المجلة. يتحمل المؤلفون المسؤولية الكاملة عن محتوى ودقة جميع الأرقام.

المراجع

  1. Josephine, H. C. W. et al. Exploring the pathogenesis of age-related macular degeneration: A review of the interplay between retinal pigment epithelium dysfunction and the innate immune system. Front. Neurosci. 16, 1009599 (2022).
  2. Surabhi, R., Evan, J. K. Macular degeneration. Optical Coherence Tomography, 11-27 (2023).
  3. Thierry, L., Nancy, J. P., Florian, S. Is retinal metabolic dysfunction at the center of the pathogenesis of age-related macular degeneration? Int. J. Mol. Sci. 20 (2019).
  4. Nady, G. et al. Dysfunctional autophagy in RPE, a contributing factor in age-related macular degeneration. Cell Death Dis. 8 (2017).
  5. Mei, C. et al. Retinal pigment epithelial cell multinucleation in the aging eye - a mechanism to repair damage and maintain homoeostasis. Aging Cell 15, 436-445 (2016).
  6. Rupesh, A. et al. Cytokine profiling in patients with exudative age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 60, 376-382 (2019).
  7. Abbas, S.-M. et al. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell. Physiol. 233, 6425-6440 (2018).
  8. Holly, R. C., Paul, G. M., Samantha, J. D. Macrophage physiology in the eye. Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 469, 501-515 (2017).
  9. Tatsuya, M., Hidetaka, N. Oxidative stress in age-related macular degeneration: From molecular mechanisms to emerging therapeutic targets. Antioxidants 14 (2025).
  10. Felix, G. et al. Genetic pleiotropy between age-related macular degeneration and 16 complex diseases and traits. Genome Med. 9 (2017).
  11. Imran, B., Gerard, L. Understanding age-related macular degeneration (AMD): Relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex. Mol. Aspects Med. 33, 295-317 (2012).
  12. Jobling, A. I. et al. Nanosecond laser therapy reverses pathologic and molecular changes in age-related macular degeneration without retinal damage. FASEB J. 29, 696-710 (2015).
  13. Alice, B. et al. Transcriptomic analysis of choroidal neovascularization reveals dysregulation of immune and fibrosis pathways that are attenuated by a novel anti-fibrotic treatment. Sci. Rep. 12 (2022).
  14. Siting, S. et al. MicroRNA-loaded antioxidant nanoplatforms for prevention and treatment of experimental acute and chronic uveitis. Biomaterials 322 (2025).
  15. Yingming, W. et al. M2 macrophages mitigate ocular surface inflammation and promote recovery in a mouse model of dry eye. Ocul. Immunol. Inflamm. 33, 1330-1339 (2025).
  16. Yuting, Z. et al. Engineering drug-eluting ocular bioadhesive “OcuTAPE” via tannic acid-mediated nanoparticle bridging. Adv. Funct. Mater. (2025).
  17. Dangdang, W. et al. Integrated single-cell RNA and ATAC sequencing of B-cell lymphoma-3 (Bcl3) and endothelin-2 (Edn2) proteins as targets to prevent glaucoma progression. Int. J. Biol. Macromol. 319 (2025).
  18. Chiraz, A., Fatma, Z. G., Dhafer, L. Role of human macrophage polarization in inflammation during infectious diseases. Int. J. Mol. Sci. 19 (2018).
  19. Eleonora, M. L. et al. Abundance of infiltrating CD163+ cells in the retina of postmortem eyes with dry and neovascular age-related macular degeneration. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 253, 1941-1945 (2015).
  20. Jiawei, Y., Tiffany, H. Lipid metabolism in regulation of macrophage functions. Trends Cell Biol. 30, 979-989 (2020).
  21. Fengna, C. et al. The roles of macrophages and microglia in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 318, 1-7 (2018).
  22. Holz, F. G. et al. Determinants of visual acuity outcomes in eyes with neovascular AMD treated with anti-VEGF agents: An instrumental variable analysis of the AURA study. Eye (Lond). 30, 1063-1071 (2016).
  23. Tiarnan, D. K. et al. Choroidal thickness and vascularity vary with disease severity and subretinal drusenoid deposit presence in nonadvanced age-related macular degeneration. Retina 40, 632-642 (2020).
  24. Xirui, Y. et al. Emerging roles of the immune microenvironment in glaucoma. Clin. Exp. Optom. (2025).
  25. Tingting, L. et al. The role of microglia in the development of diabetic retinopathy and its potential clinical application. Hum. Cell 38 (2025).
  26. Ursula, G. et al. Correlation of histologic features with in vivo imaging of reticular pseudodrusen. Ophthalmology 123, 1320-1331 (2016).
  27. Ohisa, H. et al. Retinal microglia: Revealing new opportunities for identifying early biomarkers of diabetic retinopathy. Curr. Eye Res. 50, 973-981 (2025).
  28. Jia, G., Wei, W., Ya, M. Retinal degenerative diseases: Complement system-microglia crosstalk. Surv. Ophthalmol. (2025).
  29. Trent Tsun Kang, C. et al. Macular thickness in intermediate age-related macular degeneration is influenced by disease severity and subretinal drusenoid deposit presence. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 61 (2020).
  30. Le xun, W. et al. M2b macrophage polarization and its roles in diseases. J. Leukoc. Biol. 106, 345-358 (2019).
  31. Ben, J. G. et al. Deficits in monocyte function in age related macular degeneration: A novel systemic change associated with the disease. Front. Med. 8 (2021).
  32. Diana, M. N., Megan, M. M., Jonathan, P. G. Microglial priming and enhanced reactivity to secondary insult in aging, and traumatic CNS injury, and neurodegenerative disease. Neuropharmacology 96, 29-41 (2015).
  33. Marco, O. et al. Macrophage polarization: Different gene signatures in M1 (Lps+) vs. classically and M2 (LPS-) vs. alternatively activated macrophages. Front. Immunol. 10 (2019).
  34. Sarah, C. S. et al. Platelets play differential role during the initiation and progression of autoimmune neuroinflammation. Circ. Res. 117, 779-792 (2015).
  35. Sudhakar, R. S., Howard, J. F. Targeting microglial activation states as a therapeutic avenue in Parkinson's disease. Front. Aging Neurosci. 9 (2017).
  36. Svati, B. et al. Experimental autoimmune uveitis and other animal models of uveitis: An update. Indian J. Ophthalmol. 63, 211-218 (2015).
  37. Ruyi, Q. et al. Glucocorticoids improve the balance of M1/M2 macrophage polarization in experimental autoimmune uveitis through the P38MAPK-MEF2C axis. Int. Immunopharmacol. 120 (2023).
  38. Tuan Leng, T., Nora, H., Marco, P. The force awakens: Insights into the origin and formation of microglia. Curr. Opin. Neurobiol. 39, 30-37 (2016).
  39. Yoshiaki, N. et al. Enhanced M2 polarization of retinal microglia in streptozotocin-induced diabetic mice upon autoimmune stimulation. Biomedicines 13 (2025).
  40. Yuting, L. et al. Microglia activation and migration in retina during acute high-altitude exposure. Exp. Eye Res. 261 (2025).
  41. Xavier, G. et al. On phagocytes and macular degeneration. Prog. Retin. Eye Res. 61, 98-128 (2017).
  42. Yike, H. et al. Aryl hydrocarbon receptor regulates apoptosis and inflammation in a murine model of experimental autoimmune uveitis. Front. Immunol. 9 (2018).
  43. Szilvia, L. et al. The role of CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CD18) in complement-mediated phagocytosis and podosome formation by human phagocytes. Immunol. Lett. 189, 64-72 (2017).
  44. Benjamin, G. et al. Interferons and Toxoplasma gondii shape PD-L1 regulation in retinal barrier cells: the critical role of proteases. Front. Immunol. 16 (2025).
  45. Chiara, M. E. et al. Subretinal mononuclear phagocytes induce cone segment loss via IL-1β. eLife 5 (2016).
  46. Eran, B. et al. Aging disrupts circadian gene regulation and function in macrophages. Nat. Immunol. 23, 229-236 (2022).
  47. Fernanda Vargas, E. S. C. et al. CCR5-positive inflammatory monocytes are crucial for control of sepsis. Shock 52, E100-E106 (2019).
  48. Deborah, A. L. et al. MHC class II expression and potential antigen-presenting cells in the retina during experimental autoimmune uveitis. J. Neuroinflammation 14 (2017).
  49. Jason, F. et al. Impairments in dark adaptation are associated with age-related macular degeneration severity and reticular pseudodrusen. Ophthalmology 122, 2053-2062 (2015).
  50. Hong Ying, L. et al. STING immune activation of microglia aggravating neurovascular unit damage in diabetic retinopathy. Free Radic. Biol. Med. 233, 86-101 (2025).
  51. John Alimamy, K. et al. Microglia: Housekeeper of the central nervous system. Cell. Mol. Neurobiol. 38, 53-71 (2018).
  52. Marie Krogh, N. et al. Chemokine profile and the alterations in CCR5-CCL5 axis in geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 61 (2020).
  53. Matteo, B. et al. Relationship of macrophage-like cells and retinal ganglion cells in healthy eyes. Br. J. Ophthalmol. (2025).
  54. Mengdie, L. et al. Nanotherapeutics for ocular posterior segment diseases therapy: Towards its advances and challenges. Chin. Chem. Lett. 111392 (2025).
  55. Nathan, K. CXCR3 ligands in cancer and autoimmunity, chemoattraction of effector T cells, and beyond. Front. Immunol. 11 (2020).
  56. Xianyang, L. et al. Autophagy-mediated activation of the AIM2 inflammasome enhances M1 polarization of microglia and exacerbates retinal neovascularization. MedComm 5 (2024).
  57. Yijie, Y. et al. Targeted metabolomics reveals dysregulated tryptophan metabolism in retinitis pigmentosa. Exp. Eye Res. 260 (2025).
  58. Chao, H., Carter, A. B. The metabolic prospective and redox regulation of macrophage polarization. J. Clin. Cell. Immunol. 6 (2015).
  59. Haoran, L., Biao, L., Yanlin, Z. Role of microglia/macrophage polarisation in intraocular diseases (Review). Int. J. Mol. Med. 53, 1-19 (2024).
  60. Chongqing, Y. et al. Spatiotemporal immune dynamics in experimental retinal ganglion cell injury models. Immun. Inflamm. Dis. 13 (2025).
  61. Christopher, E. M. et al. CNS remyelination and the innate immune system. Front. Cell Dev. Biol. 4 (2016).
  62. Ashish Ranjan, S. et al. Recent research progress on circular RNAs: Biogenesis, properties, functions, and therapeutic potential. Mol. Ther. Nucleic Acids 25, 355-371 (2021).
  63. Bing, H., Jie, C., Honghong, Y. Circular RNA and its mechanisms in disease: From the bench to the clinic. Pharmacol. Ther. 187, 31-44 (2018).
  64. Carolyn, M., Bartholomew, S., Denis, W. Extracellular vesicles in immunomodulation and tumor progression. Nat. Immunol. 22, 560-570 (2021).
  65. Dany, P. et al. Clinical applications for exosomes: Are we there yet? Br. J. Pharmacol. 178, 2375-2392 (2021).
  66. Dan, Y. et al. Exosomes as a new frontier of cancer liquid biopsy. Mol. Cancer 21 (2022).
  67. Fang, L. et al. Novel insights into the role of long noncoding RNA in ocular diseases. Int. J. Mol. Sci. 17, 478 (2016).
  68. Hande, Ç., Erdağı, B. A., Özlem, Ş. Comparison of efficacy and side effects of multispot lasers and conventional lasers for diabetic retinopathy treatment. Turk Oftalmoloiji Derg. 47, 34-41 (2017).
  69. Cheng, P. et al. LncRNA-MALAT1/miRNA-204-5p/Smad4 axis regulates epithelial–mesenchymal transition, proliferation and migration of lens epithelial cells. Curr. Eye Res. 46, 1137-1147 (2021).
  70. Glory, R. et al. Exosomal mitochondrial tRNAs and miRNAs as potential predictors of inflammation in renal proximal tubular epithelial cells. Mol. Ther. Nucleic Acids 28, 794-813 (2022).
  71. Jafar, R., Maryam, F., Tahereh, E. A review on exosomes application in clinical trials: perspective, questions, and challenges. Cell Commun. Signal. 20 (2022).
  72. Jianli, W., Minghua, W. The up-regulation of miR-21 by gastrodin to promote the angiogenesis ability of human umbilical vein endothelial cells by activating the signaling pathway of PI3K/Akt. Bioengineered 12, 5402-5410 (2021).
  73. Jason, A. Z. et al. Systemic and ocular adverse events with intravitreal anti-VEGF therapy used in the treatment of diabetic retinopathy: A review. Curr. Diab. Rep. 22, 525-536 (2022).
  74. Jiahui, Z. et al. Engineered neutrophil-derived exosome-like vesicles for targeted cancer therapy. Sci. Adv. 8 (2022).
  75. Jin, Y. et al. Long non-coding RNA MALAT1 regulates retinal neurodegeneration through CREB signaling. EMBO Mol. Med. 14 (2022).
  76. Jong Ik, H., Juhee, R. Exosomal noncoding RNA: A potential therapy for retinal vascular diseases. Mol. Ther. Nucleic Acids 35, 102128 (2024).
  77. Juha, M. T. H. et al. Non-coding RNAs regulating mitochondrial functions and the oxidative stress response as putative targets against age-related macular degeneration (AMD). Int. J. Mol. Sci. 24 (2023).
  78. Juhee, R. et al. Circular RNA circSmoc1-2 regulates vascular calcification by acting as a miR-874-3p sponge in vascular smooth muscle cells. Mol. Ther. Nucleic Acids 27, 645-655 (2022).
  79. Lara, C., Mariafrancesca, S., Cesare, I. Exosomes in inflammation and role as biomarkers. Clin. Chim. Acta 488, 165-171 (2019).
  80. Marta, Z. et al. Exosomes in cardiovascular diseases. Diagnostics 10 (2020).
  81. Michael, C. G., Ashay, D. B., Thomas, C. RNA therapeutics for retinal diseases. Expert Opin. Biol. Ther. 21, 603-613 (2021).
  82. Meng, K. et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles for immunomodulation and regeneration: a next generation therapeutic tool? Cell Death Dis. 13 (2022).
  83. Roi, I. et al. Exosomes as mediators of intercellular crosstalk in metabolism. Cell Metab. 33, 1744-1762 (2021).
  84. Pradeep Reddy, C. tRF-1001: A potential therapeutic target for ocular neovascular diseases. Mol. Ther. Nucleic Acids 31, 293-294 (2023).
  85. Shenrui, G. et al. Microglia polarization from M1 to M2 in neurodegenerative diseases. Front. Aging Neurosci. 14 (2022).
  86. Run Wen, Y., Yang, W., Ling Ling, C. Cellular functions of long noncoding RNAs. Nat. Cell Biol. 21, 542-551 (2019).
  87. Soudeh, G.-F. et al. Non-coding RNAs regulate angiogenic processes. Vasc. Pharmacol. 133-134 (2020).
  88. Wei Yi, Z. et al. Circular RNA: metabolism, functions and interactions with proteins. Mol. Cancer 19 (2020).
  89. Wenye, C. et al. Long non-coding RNAs in retinal neovascularization: current research and future directions. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 261, 615-626 (2023).
  90. Xingyu, C. et al. miRNA, lncRNA and circRNA: Targeted molecules full of therapeutic prospects in the development of diabetic retinopathy. Front. Endocrinol. 12 (2021).
  91. Xiaolei, W. et al. TGF-β participates choroid neovascularization through Smad2/3-VEGF/TNF-α signaling in mice with laser-induced wet age-related macular degeneration. Sci. Rep. 7 (2017).
  92. Yuan, Z. et al. Characteristics and roles of exosomes in cardiovascular disease. DNA Cell Biol. 36, 202-211 (2017).
  93. Altesha, M. A. et al. Circular RNA in cardiovascular disease. J. Cell. Physiol. 234, 5588-5600 (2019).
  94. Andre, J. W. et al. Occlusive retinal vasculitis following intravitreal brolucizumab. J. Vitreoretin. Dis. 4, 269-279 (2020).
  95. Anil, K., Xuri, L. PDGF-C and PDGF-D in ocular diseases. Mol. Aspects Med. 62, 33-43 (2018).
  96. Bowen, Y., Yu, C., Jianlin, S. Exosome biochemistry and advanced nanotechnology for next-generation theranostic platforms. Adv. Mater. 31 (2019).
  97. Chunchen, L. et al. Single-exosome-counting immunoassays for cancer diagnostics. Nano Lett. 18, 4226-4232 (2018).
  98. Gum Yong, K. et al. Exosomal proteins in the aqueous humor as novel biomarkers in patients with neovascular age-related macular degeneration. J. Proteome Res. 13, 581-595 (2014).
  99. Ilgin, K.-G., Suphi, S. O. Exosomes: Large-scale production, isolation, drug loading efficiency, and biodistribution and uptake. J. Control. Release 347, 533-543 (2022).
  100. Jeong Sun, H. et al. Tear-derived exosome proteins are increased in patients with thyroid eye disease. Int. J. Mol. Sci. 22, 1-12 (2021).
  101. Han, D. et al. Oxidative stress-induced lncRNA CYLD-AS1 promotes RPE inflammation via Nrf2/miR-134-5p/NF-κB signaling pathway. FASEB J. 36 (2022).
  102. Joshua, A. C.-T. et al. MicroRNA-124 dysregulation is associated with retinal inflammation and photoreceptor death in the degenerating retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 59, 4094-4105 (2018).
  103. Jared, E. K. et al. Modulation of immune responses by extracellular vesicles from retinal pigment epithelium. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 57, 4101-4107 (2016).
  104. Marie, F. et al. Recent advances in age-related macular degeneration therapies. Molecules 27 (2022).
  105. Mikael, K., Stamer, W. D., Catherine Bowes, R. Polarized exosome release from the retinal pigmented epithelium. Adv. Exp. Med. Biol. 1074, 539-544 (2018).
  106. Lydia, A.-E. et al. Alpha-synuclein release by neurons activates the inflammatory response in a microglial cell line. Neurosci. Res. 69, 337-342 (2011).
  107. Lin, S. et al. KIBRA controls exosome secretion via inhibiting the proteasomal degradation of Rab27a. Nat. Commun. 10 (2019).
  108. Qing Fang, H. et al. Exosome biogenesis: machinery, regulation, and therapeutic implications in cancer. Mol. Cancer 21 (2022).
  109. Shiqi, Y., Jingke, Z., Xiaodong, S. Resistance to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration: A comprehensive review. Drug Des. Devel. Ther. 10, 1857-1867 (2016).
  110. Wanrong, M. et al. Exosome-orchestrated hypoxic tumor microenvironment. Mol. Cancer 18 (2019).
  111. Shuaishuai, Z. et al. Calpain-2 facilitates autophagic/lysosomal defects and apoptosis in ARPE-19 cells and rats induced by exosomes from RPE cells under NaIO3 stimulation. Oxid. Med. Cell. Longev. (2023).
  112. Yvonne, C. et al. A brief history of nearly EV-erything – The rise and rise of extracellular vesicles. J. Extracell. Vesicles 10 (2021).
  113. Zhenqiang, S. et al. Emerging role of exosome-derived long non-coding RNAs in tumor microenvironment. Mol. Cancer 17 (2018).
  114. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Comparative effectiveness and safety landscape of anti-VEGF therapies for neovascular age-related macular degeneration: Insights from a systematic review and network meta-analysis. Biomed Pharmacother. 2026;196:118881. doi:10.1016/j.biopha.2025.118881.
  115. Chen KY, Chan HC, Chan CM. How do genetic polymorphisms influence the efficacy of age-related macular degeneration treatments? A systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2026. doi:10.1007/s00417-025-07058-3.
  116. Chen KY, Chan HC, Lin WW, Chan CM. Mitochondrial dynamics and their role in the pathogenesis of age-related macular degeneration: A comprehensive review. Redox Biol. 2026;93:103976. doi:10.1016/j.redox.2025.103976.
  117. Chen KY, Chan HC, Chan CM. Can artificial intelligence with multimodal imaging outperform traditional methods in predicting age-related macular degeneration progression? A systematic review and exploratory meta-analysis. BMC Med Inform Decis Mak. 2025;25:321. doi:10.1186/s12911-025-03119-z.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

الطبالعدد 233العدد 233جزيئات microRNAالحمض النووي الريبي غير المشفر الطويلالظهارة الصبغية للشبكية
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.