التقييم الحاسوبي لتفاعلات الأوليروبين مع البروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر باستخدام الالتحام الجزيئي والديناميكا الجزيئية

ملخص

تقدم هذه الدراسة سير عمل متكامل للربط الجزيئي والديناميكا الجزيئية لتقييم تفاعلات الأوليروبين مع البروتينات الرئيسية المرتبطة بمرض الزهايمر بشكل حسابي، كاشفة عن تفاعلات الارتباط المتوقعة واستقرار المعقد الأولي عبر أهداف متعددة.

الملخص

مرض الزهايمر (AD) هو اضطراب تنكسي عصبي متعدد العوامل مرتبط بتجمع الأميلويد، وأمراض التاو، والالتهاب العصبي. في هذه الدراسة، تم استخدام سير عمل حسابي متكامل يجمع بين التنبؤ ب ADMET، وفحص النشاط المعتمد على PASS، والالتحام الجزيئي، ومحاكاة الديناميكا الجزيئية (MD) لتقييم تفاعلات الأوليوروبين مع خمسة أهداف بروتينية مرتبطة بالAD، بما في ذلك β-الأميلويد، التاو، البروتين الأبوليبوبروتين E4 (ApoE4)، المستقبل المحفز المعبر عنه في الخلايا النخاعية 2 (TREM2)، وبروتين الممم C1q. تنبأت تحليلات ADMET وPASS بالخصائص الدوائية الحركية والأنشطة البيولوجية المحتملة مرتبطة بالمسارات المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية. تنبأ تحليل الالتحام بوجود تقاربات ارتباط إيجابية عبر الأهداف المدرقة، مع أقوى تفاعل متوقع لوحظ لبروتين C1q (-7.5 كيلو حرارية/مول). تم استخدام تحليلات المسار الديناميكية الجزيئية (MD)، بما في ذلك انحراف الجذر المتوسط التربيعي (RMSD)، وتذبذب متوسط الجذر التربيعي (RMSF)، ونصف قطر الدوران (Rg)، ومصفوفة الارتباط الديناميكي (DCCM)، وتحليل المكونات الرئيسية (PCA)، والمقاييس القائمة على المسافة، لتقييم السلوك الديناميكي لمجمعات البروتين-الليغاند أثناء المحاكاة. أشارت التحليلات الحاسوبية إلى تفاعلات مستقرة نسبيا لمجمعات التاو وC1q وTREM2، في حين أظهرت β-الأميلويد وApoE4 تغيرا في التكوين الأكبر نسبيا خلال أجزاء من المحاكاة. توفر هذه النتائج تقييما حسابيا أوليا لتفاعلات الأوليروبين مع البروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر وقد تدعم الدراسات التجريبية المستقبلية التي تحقق في أهميته البيولوجية المحتملة في نماذج الأمراض التنكسية العصبية.

المقدمة

يمثل مرض الزهايمر النوع الأكثر شيوعا من الخرف الذي يسبب تحديات خطيرة ومتصاعدة حول العالم ^1,2. ينشأ مرض الزهايمر نتيجة مزيج من العوامل الجينية والبيئية. تم اقتراح عدة فرضيات ممرضة لتفسير الزهايمر، بما في ذلك الكوليني، والأميلويد، والتاو، والالتهاب، والإجهاد التأكسدي، والأيونات المعدنية، والسمية الإثارية، ومحور الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ، والآليات المرتبطة بالالتهام الذاتي³. مرض الزهايمر هو اضطراب متعدد العوامل يشمل ترسيب β-الأميلويد، وأمراض التاو، والالتهاب العصبي، وعوامل الخطر الجينية مثل ApoE4 وTREM2 ^4,5. نظرا للطبيعة متعددة العوامل لمرض الزهايم، ظهرت عدة روابط موجهة نحو الهدف (MTDLs) كاستراتيجيات علاجية واعدة تعتمد على التفاعلات متعددة الأدوية مع Aβ، تاو، ApoE4، وظيفة الدبق الدبقي المعبر عن TREM2، والالتهاب العصبي المدفوع بالممم ^3,6,7. تجمع β-الأميلويد هو سمة مرضية رئيسية لمرض الزهايمر يعطل وظيفة الخلايا العصبية ويتم تعديله بواسطة أشكال ApoE4 واستجابات مناعية ^8,9.

تساهم فرط الفسفرة والتعديلات الأخرى بعد الترجمة للتاو، بما في ذلك الاقتطاع، والأسيتل، واليوبيكويتين، والجليكوزيل، بشكل كبير في تكوين التشابك العصبي الليفي (NFTs)، وهي واحدة من السمات المرضية الرئيسية لمرض الزهايمر. تقلل هذه التعديلات من ألفة التاو للأنابيب الدقيقة، مما يؤدي إلى زعزعة الأنابيب الدقيقة، وضعف نقل المحاور المحورية، وخلل في الوظائف التشابكية، واضطرابات الميتوكوندريا، والتنكس العصبي التدريجي. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط تجمع التاو غير الطبيعي بقوة بتدهور معرفي وشدة المرض في مرض الزهايمر، وغالبا ما يرتبط بشكل أوثق بالتنكس العصبي من عبء الأميلويد نفسه. علاوة على ذلك، تشير الأدلة المتزايدة إلى أن علم أمراض التاو يتفاعل بشكل وثيق مع مسارات الإشارات الالتهابية العصبية، حيث قد تؤدي الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة والوسطاء الالتهابيين إلى تفاقم تكاثر التاو وتلف الخلايا العصبية 10,11,12.

تم ربط تنشيط الخلايا الدبقية ب TREM2 بالاستجابات الالتهابية العصبية خلال تقدم مرض الزهايمر¹³. تم الارتباط ببروتينات التكملة مثل C1q وC3 في فقدان التشابك، والالتهاب العصبي بوساطة المكملات، والإشارات الالتهابية المرتبطة بأمراض مرض الزهايمر^14,15. إشارات الشق، والإجهاد التأكسدي، والمسارات الالتهابية، وApoE4 تسرع من تقدم مرض الزهايمر ^9,16.

مستخلص أوراق الزيتون (OLE) هو مركب نباتي نشط بيولوجيا غني بالسيكويريدويدات، والفلافونويدات، والتريتيربينات، والأحماض الفينوليكية، كما هو موضح في الجدول 1. وقد ارتبطت هذه المكونات بأنشطة بيولوجية مضادة للأكسدة ومضادة للالتهاب في دراسات سابقة¹⁷. الأوليروبين هو السيكويريدويد الرئيسي المعروف في أوراق الزيتون، حيث يشكل المكون الفينولي الأساسي في هذه الأوراق. وهذا يجعل الأوليوروبين أكثر السيكويريدويدات الفينولية وفرة في أوراق الزيتون، ويظهر تركيبه الكيميائي في الشكل 1.

أفادت دراسات سابقة عن أنشطة بيولوجية للأوليوروبين مرتبطة بتجمع الأميلويد، والأمراض المرتبطة بالتاو، والإجهاد التأكسدي، ومسارات الإشارات الالتهابية^18,19. كما أشارت دراسات إضافية إلى تفاعلات محتملة للأوليوروبين مع المسارات المتعلقة ب ApoE4، وتنشيط الخلايا الدبقية ببوساطة TREM2، والالتهاب العصبي المرتبط بالمكملة^20,21.

على الرغم من الاهتمام المتزايد بالأوليوروبين، لم يتم تقييم تفاعلاته مع أهداف بروتينات متعددة مرتبطة بالزهايمر بشكل شامل ضمن إطار حسابي موحد. ركزت معظم الدراسات السابقة بشكل أساسي على خصائصه المضادة للأكسدة أو تأثيراته المحتملة على المسارات المرضية الفردية، خصوصا تجمع الأميلويد والسمية المرتبطة بالتاو. لذلك، استخدمت الدراسة الحالية محاكاة الالتحام الجزيئي والديناميكا الجزيئية لتقييم التفاعلات المتوقعة والسلوك الديناميكي للأوليوروباين ضد خمسة أهداف بروتينية مرتبطة ب AD بشكل حسابي، بما في ذلك β-الأميلويد، تاو، ApoE4، TREM2، وC1q. تم اختيار هذه الأهداف لأنها تمثل آليات مرضية مميزة لكنها مترابطة تشارك في تقدم مرض الزهايم. يلعب β-الأميلويد دورا مركزيا في تكون اللويحات خارج الخلية، وخلل التشابك، والإجهاد التأكسدي، وسمية الخلايا العصبية، في حين يرتبط علم أمراض تاو ارتباطا وثيقا بتكون التشابك العصبي الليفي، واضطراب الهيكل الخلوي، والتدهور الإدراكي التدريجي²². يمثل ApoE4 أقوى عامل خطر وراثي لمرض الزهايمر المتقطع ويساهم في ضعف تطهير الأميلويد، وزيادة السمية العصبية، واضطراب تنظيم الدهون، وزيادة الاستجابات الالتهابية العصبية²³. يعد TREM2 منظما رئيسيا لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والإشارات المناعية العصبية، وقد تورط في إزالة الأميلويد، وتنظيم الالتهابات، والاستجابات الدقيقة الدبقية المرتبطة بالمرض خلال تقدم مرض الزهايمر²⁴. بالإضافة إلى ذلك، يلعب بروتين المكملة C1q دورا حاسما في الالتهاب العصبي المدفوع بالمكمل، والتقليم المشبكي الشاذ، والتنكس المشبكي المرتبط بالميكروغليا في²⁵ ميلادي.

يتم تلخيص سير العمل العام في السيليكو المستخدم لتقييم الأوليوروبين مقابل الأهداف المختارة المرتبطة بمرض الزهايمر في الشكل 2.

البروتوكول

1. توقع ADMET

تم تقييم خصائص الحركية الدوائية والسمية للأوليوروبويين باستخدام منصة التنبؤ الحاسوبية ل ADMET. شملت المعايير المتوقعة الامتصاص، والتوزيع، والأيض، والإخراج، ونفاذية BBB، ونفاذية الجهاز العصبي المركزي، والخصائص المتعلقة بالسمية. تم إجراء تحليل ADMET لتقييم الملف الحركي الدوائي المتوقع وخصائص الشبه الدوائي المحتملة للأوليوروبين قبل محاكاة الالتحام الجزيئي وMD²⁶.

2. التنبؤ بالنشاط المضاد للزهايمر والنشاط الوقائي العصبي

تم استخدام التمثيل القياسي ل SMILES للأوليوروبين للتنبؤ الحسابي بأنشطة مضادة للزهايمر والحماية العصبية²⁷. تم تسجيل قيم احتمالية النشاط (Pa) واحتمالية عدم النشاط (Pi)، ولم تعتبر سوى الأنشطة التي تحتوي على قيم Pa أكبر من قيم Pi ذات صلة محتملة للتحليلات الحسابية اللاحقة.

3. تحضير بنية الرابطة بالأوليروبين

تم استرجاع البنية ثلاثية الأبعاد (ثلاثية الأبعاد) للأوليوروبين من قاعدة بيانات كيميائية عامة بصيغة SDF. تم تنفيذ تحسين هندسة الليغاند وتقليل الطاقة باستخدام حقل القوة MMFF94 حتى يتم تحقيق التقارب. تم تحويل بنية الليغاند المصغرة إلى صيغة PDB وتم إعدادها لاحقا للالتحام الجزيئي من خلال تعيين ذرات الهيدروجين القطبي والشحنات الجزئية قبل تحويلها إلى صيغة PDBQT.

تم نمذجة الأوليروبين في شكله المحايد السائد، وافترضت أن جميع البقايا المؤينة قد تم تحملها بروتونات تحت ظروف فسيولوجية (pH 7.4) أثناء محاكاة الالتحام الجزيئي والديناميكا الجزيئية.

4. استرجاع البروتين وتحضيره

تم استرجاع هياكل البروتينات المرتبطة بمرض مرض الزهايمر من بنك بيانات البروتين، بما في ذلك β-الأميلويد (2BEG)، تاو (5O3L)، ApoE4 (1B68)، TREM2 (5ELI)، وC1q (2JG9). يتم تلخيص المعلومات الهيكلية الخاصة بالهدف، بما في ذلك اختيار السلسلة ونوع الهيكل التجريبي، في الجدول 2.

تمت إزالة جزيئات الماء، والأيونات، والروابط المتبلورة معا، والذرات غير المتجانسة الأساسية قبل تحضير المستقبلات. تم فحص الهياكل بصريا بحثا عن بقايا غير مكتملة، وذرات مفقودة، وقطع هيكلية قبل الالتحام وإعداد المحاكاة. تم تعيين ذرات الهيدروجين القطبي وشحنات كولمان لاحقا، وتم تحويل هياكل المستقبلات إلى صيغة PDBQT لدراسات التحام. تم تطبيق حالات البروتون الافتراضية المتوافقة مع الظروف الفسيولوجية (pH 7.4) أثناء تحضير المستقبلات، وافترضت أن جميع البقايا القابلة للتأين تتبنى حالات البروتون السائدة تحت ظروف pH الفسيولوجية. بالنسبة ل β-الأميلويد، تم اختيار النموذج 1 من مجموعة NMR الموزعة، وتم الاحتفاظ بجميع السلاسل داخل التجميع الأوليغومري الترسيب (السلاسل A-E) أثناء تحضير المستقبلات. بالنسبة لبروتين التاو، تم الاحتفاظ بجميع السلاسل داخل مجموعة خيوط التجميد الكهرومغناطيسي الترسبة (السلاسل A-J) أثناء تحضير المستقبلات. وبالمثل، تم الاحتفاظ بجميع السلاسل ضمن مجموعة C1q متعددة الميرات (السلاسل من A إلى F) للحفاظ على البنية الرباعية المترسبة. بالنسبة ل ApoE4 وTREM2، تم الاحتفاظ بالسلاسل البيولوجية ذات الصلة أثناء تحضير المستقبلات.

5. الالتحام الجزيئي

1. توقع موقع الربط وتعريف صندوق الشبكة
   تم التنبؤ بجيوب ربط الليغاند المحتملة باستخدام سير عمل تنبؤ مواقع الربط قائم على الهيكل يقيم هندسة التجويف، حجم الجيب، العمق، رهاب الماء، والوصفات الفيزيائية الكيميائية المرتبطة بإمكانات ارتباط الليغاند وقابليتها للدواء²⁸.
   تم تصنيف الجيوب المتوقعة بناء على درجة قابلية الدواء والخصائص الهندسية. تم اختيار الجيب الأعلى تصنيفا من حيث المذيبات لكل هدف لتحليلات الالتحام الجزيئي. تم استخراج البقايا المقابلة لجيب الارتباط المختار من ملفات إخراج بقايا الجيب المولدة، ثم تم تصويرها مع هياكل البروتينات المقابلة باستخدام برنامج التصور الجزيئي.
   تم حساب إحداثيات مركز الكتلة لبقايا جيوب الربط المختارة واستخدامها لتوليد صناديق الشبكة عند الإرساء. تم تعريف أبعاد صندوق الشبكة لتشمل بالكامل منطقة الارتباط المتوقعة لكل بروتين مستهدف. يتم تلخيص الإحداثيات الدقيقة لصندوق الربط والمركز والأبعاد لجميع الأهداف في الجدول 3.
   ملاحظة: سير العمل الكامل القابل للتنفيذ لخط الأوامر والسكريبتات المستخدمة لحسابات مركز الكتلة موفر في ملف الترميز التكميلي 1.
2. معلمات الإرساء والتنفيذ
   تم إجراء حسابات الالتحام الجزيئي باستخدام أوتودوك فينا 4.2.6 بقيمة شمولية 8 و10 أوضاع ربط مخرجات لكل مركب بروتين-ليجند. تم اختيار وضعية الارتباط ذات أقل ألفة ارتباط متوقعة للتحليلات اللاحقة. تم تصور تفاعلات البروتين والليغاند باستخدام برنامج التصوير الجزيئي.
   ملاحظة: يتم تعديل هيكل الأوامر لكل بروتين حسب اسم ملف المستقبل وإحداثيات صندوق الشبكة. تم تقسيم ملفات الإرساء إلى أوضاع ربط فردية وتحويلها إلى صيغة PDB باستخدام أدوات سطر الأوامر. الأوامر الكاملة متوفرة في ملف الترميز التكميلي 1.

6. محاكاة الديناميكا الجزيئية (MD)

تم تنفيذ سير عمل MD ضمن بيئة حسابية سحابية من نوع Conda/Miniforge مهيأة لمحاكاة الجزيئات الحيوية وتحليل المسار. تم استخدام موارد وقت التشغيل المسرعة بواسطة GPU لجميع محاكاة الإنتاج. يتم توفير سكريبتات إعداد البيئة التنفيذية الكاملة، وأوامر تثبيت الاعتماديات، وسير عمل المحاكاة في ملف الترميز التكميلي 2.

تم استخدام مركبات البروتين-الليغاند الناتجة عن الالتحام الجزيئي كهياكل أولية لمحاكاة MD. تم اختيار وضعيات الليجاند المتصلة التي تتوافق مع أدنى تشكيلات الترابط المتوقعة لتوليد الطوبولوجيا وتجميع النظام. تم إعداد هياكل البروتين بعد إزالة جزيئات المذيب البلورية والذرات غير المتجانسة الأساسية قبل إعداد المحاكاة.

تم إجراء توليد الطوبولوجيا وتجميع النظام باستخدام حقل قوة بروتين ff19SB وحقل قوة رابطة GAFF2. تم حل المجمعات باستخدام نموذج الماء الصريح TIP3P وتعادلها بأيونات NaCl بتركيز أيوني نهائي 0.15 M تحت ظروف حدودية دورية.

ملاحظة: تم تنفيذ جميع محاكاة الديناميكا الجزيئية ضمن بيئة حواف سحابية مهيأة بوقت تشغيل بايثون 3، وتسريع عتاد وحدة معالجة الرسوميات T4، وأحدث إصدار تشغيل متاح وقت التحليل.

1. معاملات توازن MD وتقليل الطاقة
   بعد توليد الطوبولوجيا، تم إجراء تقليل الطاقة لمدة 50,000 خطوة قبل التوازن. تم إجراء محاكاة توازن NPT لاحقا لمدة 5 نانوثانية باستخدام قيود موقعية مطبقة على ذرات العمود الفقري البروتيني تحت الشروط التالية: (1) خطوة زمنية للتكامل = 2 fs; (2) درجة الحرارة = 298 كلفن؛ (3) الضغط = 1 بار؛ (4) ثابت قوة التقييد التوافقي = 700 كيلوجول مول^{−1.نانوم−2}؛ (5) إطارات المسار التي يتم حفظها كل 10 حصان؛ و(6) ملفات تسجيل كل 10 حصان.
   ملاحظة: تم توفير السكربتات الكاملة للتوازن التنفيذي وأوامر المحاكاة في ملف الترميز التكميلي 2.
2. معايير إنتاج MD وتشغيل إنتاج NPT
   تم إجراء محاكاة MD للإنتاج تحت ظروف NPT لزمن إجمالي لمسار الإنتاج المحلل يبلغ 10 نانوثانية باستخدام المعلمات التالية: (1) خطوة زمنية للتكامل = 2 fs; (2) درجة الحرارة = 298 كلفن؛ (3) الضغط = 1 بار؛ (4) إطارات المسار التي تم حفظها كل 10 حصان؛ و(5) ملفات تسجيل كل 10 حصان.
   ملاحظة: تم توفير جميع سكريبتات محاكاة MD التنفيذية في ملف الترميز التكميلي 2.
3. تسلسل المسار والمحاذاة
   تم دمج مسارات الإنتاج الناتجة عن عدة خطوات محاكاة إلى مسارات مستمرة بعد التصوير تحت ظروف حدودية دورية. تمت إزالة القطع الحدودية الدورية، وجزيئات المذيبات، والأيونات قبل المحاذاة الهيكلية والتحليلات اللاحقة.
   تم إجراء محاذاة المسار باستخدام ذرات العمود الفقري البروتيني Cα بالنسبة للبنية المرجعية المتساوية لضمان اتساق التوجيه طوال تحليلات المسار.
4. تحليل تفاعل البروتين والليجاند
   تم تحليل بصمات تفاعل البروتين والليجاند واستمرارية التفاعل عبر مسارات MD باستخدام أساليب التحليل التفاعلي القائمة على المسار. تم إجراء تحليلات شبكات التفاعل باستخدام مسارات الإنتاج المعالجة بعد إزالة المذيب ومحاذاة الهيكل.
   ملاحظة: تم توفير سير عمل تحليل التفاعل التنفيذي الكامل في ملف الترميز الإضافي 2.
5. تحليلات مسار MD
   تم إجراء تحليلات المسار باستخدام مسارات إنتاج متزامنة بعد إزالة المذيبات، والدمج، والتصوير تحت ظروف حدودية دورية، ومحاذاة هيكلية. أجريت جميع التحليلات على مسارات الإنتاج التي تبلغ 10 نانوثانيا بعد إزالة جزيئات المذيب والأيونات. تم تحليل الإطارات بفواصل زمنية 10 حصان. ما لم يذكر خلاف ذلك، أجريت تحليلات هيكلية بعد محاذاة ذرات Cα البروتينية بأصغر مربعات مع البنية الابتدائية المتساوية لكل مركب مقابل.
   تم حساب تحليلات RMSD وRMSF ونصف قطر الدوران (Rg) باستخدام ذرات Cα البروتينية لتقييم الاستقرار البنيوي والديناميكيات الشكلية طوال المحاكاة. تم حساب RMSD لذرات Cα البروتينية بالنسبة للبنية المرجعية المتوازنة. تم حساب RMSF لذرات Cα البروتينية على مسار الإنتاج المتوافق. تم حساب Rg باستخدام ذرات Cα البروتينية لمراقبة الانضغاط العالمي.
   تم إجراء تحليلات طاقة التفاعل الخطي (LIE)، وقياسات المسافة بين الجزيئات، وتحليل المكونات الرئيسية (PCA)، وتحليل مصفوفة الارتباط الديناميكي (DCCM) باستخدام إطارات مسار تم أخذ عينات بفواصل 10 حصان ثانية خلال مسارات الإنتاج المحللة. تم حساب تحليل التفاعل والطاقة بين الأوليوروبين وذرات البروتين في كل مركب على مسار الإنتاج. تم حساب مسافة مركز الكتلة بين الأوليروبين وبقايا جيوب الربط المختارة المستخدمة في توليد شبكة الإرساء، بينما تم حساب المسافة الدنيا كأقصر مسافة ذرة إلى ذرة بين الأوليوروبين وبقايا جيوب ربط البروتين المقابلة في كل إطار. تم إجراء تحليل PCA باستخدام إحداثيات Cα البروتينية بعد محاذاة المسار. تم حساب تحليل DCCM من تقلبات ذرية لبروتين Cα على مسار الإنتاج المتوافق.
   ملاحظة: كل خطوة من خطوات محاكاة الديناميكا الجزيئية وتحليل المسار تقدم كقسم كود تنفيذي منفصل في ملف الترميز الإضافي 2. يتضمن ملف الترميز التكميلي 2 السكريبتات والأوامر المستخدمة في إعداد النظام، ومحاكاة الإنتاج، ومعالجة المسار، والتحليلات اللاحقة. يتم أرشفة النسخة الكاملة من سير العمل المقابلة للمخطوطة المقدمة في Zenodo مع https://doi.org/10.5281/zenodo.20134270، والإصدار المقابل على GitHub متاح على: https://github.com/Elshekh00/molecular-dynamics-protein-ligand/releases/tag/v1.0.0.

النتائج

التنبؤ بملف ADMET

تم تقييم الملف الدوائي الحركي والسمية المتوقع للأوليوروبين باستخدام سير عمل التنبؤ ب ADMET في السيليكو . الخصائص المتوقعة ل ADMET للأوليوروبين، بما في ذلك سمية AMES، وسمية الكبد، وتثبيط hERG I وII، بالإضافة إلى السمية الحادة والمزمنة في الفم في الفئران، مدرجة في الجدول 4. كان من المتوقع أن يكون الأوليروبين غير مسبب للطفرات (AMES سلبي). كان من المتوقع أن يظهر الأوليوروبين خطرا منخفضا متوقعا لتسمم الكب...

المناقشة

كان الهدف الأساسي من هذه الدراسة المدمجة في السيليكو هو تقييم القدرة المتوقعة على التفاعل متعدد الأهداف للأوليوروبين ضد البروتينات المرضية المختارة المرتبطة بمرض الزهايمر. توفر نتائج التنبؤ ب ADMET، وتحليل PASS، والالتحام الجزيئي، ومحاكاة MD أساسا حسابيا للنظر في الأوليوروبين كجزيء ذو قدرة متوقعة على تفاعل متعدد الأهداف ضد بروتينات محددة مرتبطة بالزهامر. نظرا للطبيعة متعددة العوامل لمرض الزهايمر، والتي تشمل تجمع الأميلويد، وأمراض التاو، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب العصبي، تظل ا...

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
AmberTools 24.8	فريق تطوير AmberMD	N/A; https://ambermd.org/AmberTools.php	يستخدم لإعداد الطوبولوجيا ومعالجة ملفات المحاكاة الجزيئية. تم التثبيت من conda-forge. RRID: SCR_018497
AutoDock Tools 1.5.7	معهد Scripps للبحوث	N/A; https://autodocksuite.scripps.edu/adt/	يستخدم لإعداد المستقبلات والربيطات وتوليد ملفات PDBQT. RRID: SCR_012746
AutoDock Vina 4.2.6	معهد Scripps للبحوث	N/A; https://vina.scripps.edu/	محرك التحام يستخدم في حسابات التحام الجزيئات. يجب الإبلاغ عن الإصدار وفقًا لبيئة سير العمل التي تم تنفيذها. RRID: SCR_011958
Avogadro 2.0.0	برنامج Avogadro الكيميائي	N/A; https://avogadro.cc/	يستخدم لتصور الربيطات، وتعيين حقل القوة، وتقليل الطاقة. RRID: SCR_015983
Conda 25.3.1	Anaconda, Inc. / مجتمع conda-forge	N/A; https://docs.conda.io/	مدير الحزم والبيئة المستخدم في سير العمل الحسابي. RRID: SCR_018317
Discovery Studio Visualizer 2025	Dassault Systèmes	N/A; https://discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-download	يستخدم لتصور البروتينات والمعالجة المسبقة. RRID: SCR_008398
DoGSiteScorer / ProteinsPlus	مركز ZBH لعلوم المعلومات الحيوية	N/A; https://proteins.plus/	يستخدم للتنبؤ بمواقع الارتباط وتسجيل قابلية الجيب للدواء. RRID: غير متوفر
حقل القوة ff19SB	عائلة حقول قوة AMBER	N/A; https://ambermd.org/	حقل قوة البروتين المستخدم في إعداد نظام الديناميكا الجزيئية. RRID: غير متوفر
حقل القوة GAFF2	عائلة حقول قوة AMBER	N/A; https://ambermd.org/	حقل قوة الربيطة المستخدم في إعداد نظام الديناميكا الجزيئية. RRID: غير متوفر
Google Colab	Google	N/A; https://colab.research.google.com/	بيئة دفتر الملاحظات السحابية المستخدمة لتنفيذ سير العمل. نوع وقت التشغيل: Python 3؛ مسرع الأجهزة: T4 GPU. RRID: SCR_018009
Mamba 2.1.1	QuantStack / مجتمع conda-forge	N/A; https://mamba.readthedocs.io/	مدير حزم سريع يستخدم لتثبيت حزم Conda. RRID: غير متوفر
Matplotlib 3.10.0	فريق تطوير Matplotlib	N/A; https://matplotlib.org/	يستخدم لتوليد رسوم بيانية لتحليل الديناميكا الجزيئية. RRID: SCR_008624
MDAnalysis 2.8.0	فريق تطوير MDAnalysis	N/A; https://www.mdanalysis.org/	يستخدم لمعالجة المسار والتحليل الهيكلي. RRID: SCR_025610
MDTraj 1.11.1	فريق تطوير MDTraj	N/A; https://www.mdtraj.org/	يستخدم لمعالجة وتحليل مسار الديناميكا الجزيئية. RRID: غير متوفر
Miniforge	مجتمع conda-forge	N/A; https://github.com/conda-forge/miniforge	توزيع بيئة قائم على Conda يستخدم لتثبيت التبعيات العلمية. RRID: غير متوفر
NumPy 2.0.2	فريق تطوير NumPy	N/A; https://numpy.org/	تبعية الحوسبة العددية المستخدمة في سير العمل الحسابي. RRID: SCR_008633
Open Babel 3.1.0	مشروع Open Babel	N/A; https://openbabel.org/	يستخدم لتحويل تنسيقات ملفات الجزيئات. RRID: SCR_014920
OpenMM 8.5.1	فريق تطوير OpenMM	N/A; https://openmm.org/	محرك محاكاة الديناميكا الجزيئية المستخدم لإعداد النظام، التعادل، ومحاكاة الإنتاج. RRID: SCR_000436
pandas 2.3.3	فريق تطوير pandas	N/A; https://pandas.pydata.org/	يستخدم لمعالجة البيانات الجداول ومخرجات التحليل. RRID: SCR_018214
ParmEd 4.3.1	فريق تطوير ParmEd	N/A; https://parmed.github.io/ParmEd/html/index.html	يستخدم لمعالجة الطوبولوجيا وملفات المعلمات. RRID: غير متوفر
PASS-Way2Drug Server	Way2Drug	N/A; https://www.way2drug.com/passonline/	يستخدم لملفات تعريف النشاط البيولوجي المتوقع. RRID: SCR_001971
PDBFixer 1.12	فريق تطوير OpenMM	N/A; https://github.com/openmm/pdbfixer	يستخدم لإصلاح بنية البروتين وإعدادها عند الحاجة. تم التثبيت من conda-forge. RRID: غير متوفر
pkCSM Server	جامعة ملبورن	N/A; https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/	يستخدم لملفات تعريف ADMET المتوقعة. RRID: غير متوفر
ProLIF	فريق تطوير ProLIF	N/A; https://prolif.readthedocs.io/	يستخدم لتحليل بصمات تفاعل البروتينات والربيطات. تم الإبلاغ عن إصدار وقت التشغيل بأنه 0+غير معروف. RRID: غير متوفر
قاعدة بيانات PubChem	المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية / المعاهد الوطنية للصحة	N/A; https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/	يستخدم لاسترجاع بنية الربيطة. RRID: SCR_004284
py3Dmol 2.5.4	فريق تطوير py3Dmol	N/A; https://3dmol.csb.pitt.edu/	يستخدم للتصور الجزيئي في سير عمل دفتر الملاحظات. RRID: غير متوفر
PyMOL 3.1.6.1	Schrödinger, LLC	N/A; https://pymol.org/	يستخدم للتصور الجزيئي وفحص إحداثيات الجيب المرتبط. RRID: SCR_000305
Python 3.12.13	مؤسسة Python	N/A; https://www.python.org/	لغة البرمجة المستخدمة لتنفيذ سير العمل الحسابي. RRID: SCR_008394
pytraj 2.0.6	AmberMD / فريق تطوير pytraj	N/A; https://amber-md.github.io/pytraj/latest/index.html