استكشاف أهداف فشل القلب باستخدام العشوائية المندلية، التعظيم المكاني، العشوائية المندلية القائمة على البيانات الموجزة، وتنبؤات الدواء

Huiling Zhu; Suxin Luo

doi:10.3791/71544

Method Article

استكشاف أهداف فشل القلب باستخدام العشوائية المندلية، التعظيم المكاني، العشوائية المندلية القائمة على البيانات الموجزة، وتنبؤات الدواء

DOI:

10.3791/71544

⸱

July 10th, 2026

Huiling Zhu¹ , Suxin Luo¹

¹Department of Cardiovascular Medicine, Cardiovascular Research Center, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University

Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

حددت هذه الدراسة ثمانية أهداف محتملة للعقاقير لفشل القلب من خلال التحليل الجيني واستكشفت المركبات العلاجية المرشحة المرتبطة بهذه الأهداف المحددة.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

القصور القلبي (HF) هو مرض قلبي وعائي منتشر يؤثر بشكل كبير على نوعية الحياة في مراحله المتقدمة. على الرغم من مجموعة متنوعة من استراتيجيات العلاج الحالية، لا يزال عبء المرض للقصور القلبي كبيرًا. لذلك، فإن استكشاف أهداف علاجية جديدة أمر ضروري بشكل عاجل. استخدمت هذه الدراسة التصنيف المندليّ (MR) لتقييم العلاقات السببية بين الجينات القابلة للعلاج والقصور القلبي. وتم إجراء تحليل التوطين والتصنيف المندليّ المستند إلى البيانات الموجزة (SMR) لمزيد من التحقق من العلاقة بينهما. وأخيرًا، تم تحديد 8 أهداف علاجية محتملة للقصور القلبي، بما في ذلك 4 عوامل خطر (CYP11A1، GALT، KCNH2، و METRN) و4 عوامل حماية (APOM، CHD4، IL11RA، و LPAR5). أشارت دراسة الإثراء GO، ودراسة الإثراء KEGG، وتحليل شبكة التفاعل بين البروتين والبروتين (PPI) إلى أن هذه الجينات كانت متورطة بشكل أساسي في التنظيم الأيضي والعمليات الكهربية الفسيولوجية للقلب. علاوة على ذلك، تم تحديد الأدوية المحتملة المستهدفة لهذه الأهداف باستخدام التنبؤ الدوائي والربط الجزيئي، بما في ذلك الميتوتان، Adehl، Benzofurans، 1,3-Di-o-tolylguanidine، 96-69-5، والبروموينول لكتوان. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت نتائج تفاعل البوليميراز المتسلسل أيضًا أن الميتوتان قد يرتبط بـ CYP11A1 و KCNH2. قد تقدم الأدوية المصممة بناءً على هذه الأهداف العلاجية المحتملة معدلات نجاح أعلى وتحسين النتائج السريرية.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

قصور القلب (HF) هو متلازمة قلب وعائية منتشرة تعرف بضعف ملء البطين أو انقباض عضلة القلب، مما يؤدي إلى نتاج قلبي غير كافٍ لتلبية المتطلبات الأيضية¹^,²^,³. سريريًا، يتميز قصور القلب بالاحتقان الرئوي والمنظومي، ونقص تروية الأنسجة، والأعراض مثل ضيق التنفس، التعب، والوذمة المحيطية¹^,⁴^,⁵. على الرغم من التقدم العلاجي، لا يزال قصور القلب من الأسباب الرئيسية للمراضة والوفيات في جميع أنحاء العالم، حيث يؤثر على أكثر من 64 مليون شخص وفقًا لدراسة عبء المرض العالمي (GBD)⁶^,⁷^,⁸. يؤكد العبء المرضي الكبير على الحاجة الماسة لاستراتيجيات علاجية جديدة.

التدخلات الدوائية والجهازية الحالية لقصور القلب محدودة بسبب الفعالية الغير كافية والآثار الجانبية، مما يسهم في معدلات إعادة الاستشفاء المرتفعة باستمرار وضعف نوعية الحياة⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹². لذلك، يعد تحديد أهداف جزيئية جديدة ذات روابط سببية لتطور قصور القلب أمرًا بالغ الأهمية لتحسين النتائج السريرية. يمثل دمج علم الجينوم في اكتشاف الأدوية استراتيجية فعالة للغاية لتحسين الكفاءة، حيث تظهر العلاجات التي تم التحقق منها وراثيًا معدل نجاح أعلى بكثير في التجارب السريرية¹³^,¹⁴^,¹⁵. علاوة على ذلك، تعمل البروتينات المشفرة بواسطة هذه الجينات القابلة للتنفيذ كأهداف علاجية رئيسية لكل من الجزيئات الصغيرة والأجسام المضادة الأحادية¹⁶^,¹⁷.

سهلت التطورات الحديثة في علم الوراثة البشرية تحديد أولويات أهداف الأدوية من خلال التحليل التكاملي لدراسات الارتباط الجينومي على نطاق واسع (GWAS) وبيانات مواقع السمات الكمية للتعبير (eQTL). تستغل المطابقة المندلية (MR) المتغيرات الوراثية كمتغيرات أداة لتقدير التأثيرات السببية، مما يقلل من الارتباك والتأثير العكسي المتأصل في الدراسات الاستكشافية¹³^,¹⁴. عند الجمع مع التوطين المشترك والـ MR المستند إلى الملخص (SMR)، يتيح هذا النهج تحديد أولويات قوية للجينات التي قد تؤثر تعديلاتها على خطر المرض، مما يوفر استراتيجية مثبتة وراثيًا لاكتشاف الأهداف¹⁸^,¹⁹^,²⁰. بالمقارنة مع الدراسات الارتباطية التقليدية، يتجاوز دمج MR وSMR والتوطين المشترك الارتباك والتأثير العكسي لتأسيس استنتاجات سببية قوية. علاوة على ذلك، يصفي هذا الإطار إشارات خاطئة من عدم التوازن الارتباطي عن طريق التأكد من أن التعبير الجيني وخطر قصور القلب يتشاركان نفس المتغير السببي الأساسي، مما يحسن تحديد أولويات الأهداف. تجدر الإشارة إلى أنه بينما تظهر أنسجة القلب والأوعية الدموية خصوصية عالية، تستخدم هذه الدراسة بشكل أساسي بيانات eQTL الدموية واسعة النطاق لزيادة الطاقة الإحصائية. على الرغم من أن هذا النهج قد لا يلتقط تمامًا الآليات المحددة للأنسجة الكامنة في قصور القلب، فإن المتغيرات المشتقة من الدم تعمل كمؤشرات حيوية يمكن الوصول إليها وتوفر رؤى قوية حول المحركات الجينية الجهازية للمرض.

في هذه الدراسة، تم استخدام مجموعات بيانات GWAS وeQTL واسعة النطاق لتقييم التأثيرات السببية للجينات القابلة للعقاقير على خطر قصور القلب. تم التحقق من الارتباطات المهمة بشكل أكبر من خلال تحليلات التوطين المشترك وSMR. لتوضيح الوظائف البيولوجية للأهداف المحددة، تم إجراء تحليلات التخصيب لـ Gene Ontology (GO) وموسوعة كيوتو للأجناس والجينات (KEGG)، بالإضافة إلى تحليل شبكة تفاعل البروتين-البروتين (PPI). تم تقييم الإمكانات العلاجية لاحقًا من خلال التنبؤ بالعقاقير والربط الجزيئي. أخيرًا، تم التحقق من الارتباطات بين الجينات القابلة للعقاقير المختارة والعقاقير المرشحة من خلال التجارب المختبرية.

في الختام، تقدم هذه الدراسة رؤى مهمة لاكتشاف أهداف علاجية جديدة لقصور القلب. من خلال استخدام MR وSMR وتحليل التوطين المشترك وتحليل إثراء الجينات وبناء شبكة PPI والتنبؤ بالعقاقير والربط الجزيئي والتجارب المختبرية، قد تساهم هذه النتائج في تطوير استراتيجيات علاجية أكثر فعالية لقصور القلب.

Protocol

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

جميع مجموعات البيانات المستخدمة في هذه الدراسة تم الحصول عليها من دراسات منشورة سابقًا بعد الحصول على الموافقة الأخلاقية. تم إدراج الكواشف والمعدات المستخدمة في جدول المواد.

1. تصميم الدراسة

يُظهر مخطط عمل هذه الدراسة في الشكل 1. أولاً، تم الحصول على بيانات التعرض من cis-eQTLs للجينات القابلة للعلاج الدوائي. ثانياً، تم إجراء تحليل MR للتحقيق في العلاقة السببية بين الجينات القابلة للعلاج وHF. تم تحديد الأهداف العلاجية المرشحة لـ HF لاحقًا عن طريق التحليلات المشتركة والـ SMR. بعد ذلك، تم إجراء تحليل التخصيب الجيني وبناء شبكة PPI. أخيرًا، تم إجراء التنبؤ الدوائي والتثبيت الجزيئي لاستكشاف تقارب الأدوية للجينات.

2. مصدر البيانات

تم تحديد ما مجموعه 6,888 جين قابل للعلاج من مصدرين. تضمن أحد مجموعات البيانات 4,463 جينًا من دراسة منشورة سابقًا قامت بدمج مصادر بيانات متعددة¹⁷. تضمنت مجموعة البيانات الأخرى 5,012 جينًا من قاعدة بيانات Drug-Gene Interaction (DGIdb)²¹. تم توضيح المعلومات التفصيلية على الموقع الإلكتروني (https://www.dgidb.org/). بعد الدمج وإزالة التكرارات، تم الاحتفاظ بـ 6,888 جين قابل للعلاج فريد للتحليل.

تم الحصول على بيانات cis-eQTL من اتحاد eQTLGen (https://eqtlgen.org/cis-eqtls.html)، والذي يتضمن ملفات تعريف التعبير من 31,684 عينة دم ويغطي 16,987 جينًا²².

تم الحصول على إحصائيات ملخص HF من إصدار R12 من قاعدة بيانات FinnGen²³، والتي تضمنت 37,653 حالة و462,695 فردًا للتحكم. كانت تشخيص HF بناءً على التصنيف الدولي للأمراض (ICD)، بما في ذلك ICD-10 - I11.0، I13.0، I13.2، I50، ICD-9 - 4029B|428، وICD-8 - 42700|42710|428|7824. جميع المشاركين كانوا من أصل أوروبي. تتوفر معلومات تفصيلية على موقع FinnGen والمقال الأصلي (https://www.finngen.fi/en/access_results).

3. تحليل العشوائية المندلية

تم اختيار المتغيرات الآلية (IVs) بناءً على ثلاث افتراضات أساسية لتحليل MR²⁴. أولاً، ترتبط المتغيرات الآلية مباشرةً بعوامل التعرض. ثانياً، لا ترتبط المتغيرات الآلية بالعوامل المربكة. أخيرًا، تؤثر المتغيرات الآلية على النتيجة من خلال التعرض فقط. نظرًا لأن eQTLs القريبة تمارس تحكمًا تنظيميًا فوريًا وواضحًا على الجينات المستهدفة، استخدم تحليل MR بشكل حصري SNPs الموجودة داخل مناطق 100 kb من الجينات لتعظيم القرب البيولوجي. تم استخدام معايير صارمة لاختيار SNP. تم وضع جميع SNPs المختارة داخل 100 kb قبل موقع بدء النسخ و100 kb بعد موقع نهاية النسخ لكل جين قابل للعلاج. تم تضمين فقط SNPs ذات الدلالة العالمية (p < 5×10^-8)²⁵. لتقليل عدم التوافق الرابطي (LD)، تم إجراء تجميع LD باستخدام عتبة r² تساوي 0.001 ومسافة تجميع 10,000 kb²⁶. تم الاحتفاظ بـ SNPs ذات إحصائيات F تزيد عن 10، والتي تم حسابها باستخدام الصيغة: F = [R²(N-k-1)]/[k(1-R²)]²⁷. يتم توفير معلومات SNP في الجدول التكميلي 1.

كانت الأساليب التحليلية الأساسية هي الترجيح العكسي لـ variance (IVW) ونسبة Wald. تم اعتبار p-value أقل من 0.05 دلالة إحصائية²⁸^,²⁹. تم استخدام معدل الاكتشاف الكاذب (FDR) لضبط p-value لتقليل النتائج الكاذبة الإيجابية³⁰. عند توفر SNP واحد فقط، تم استخدام طريقة نسبة Wald؛ وإلا، تم استخدام IVW. شملت التحليلات MR-Egger، والوسيط المرجح، والوضع المرجح، والوضع البسيط عند توفر SNPs كافية.

تم استخدام اختبار Cochran's Q وتحليل تقاطع MR-Egger لاختبار عدم التجانس والتعددية. يشير p-value لـ Q أكبر من 0.05 إلى عدم وجود عدم تجانس³¹. يشير p-value لتقاطع MR-Egger أقل من 0.05 إلى وجود التعددية الاتجاهية¹⁸. أخيرًا، تم إجراء اختبار leave-one-out لاختبار ما إذا كان يمكن أن تتأثر النتائج بـ SNP واحد. تم إجراء تحليلات MR باستخدام حزمة TwoSampleMR (الإصدار 0.6.11) في R (الإصدار 4.4.2).

4. تحليل التوطين المشترك

تم إجراء تحليل التوطين المشترك باستخدام حزمة coloc R (الإصدار 6.0.1) لتحديد ما إذا كانت المتغيرات الوراثية المشتركة تؤثر على كل من التعبير الجيني ومخاطر HF³². تم تعيين الاحتمالات الأولية لـ SNP ليكون مرتبطًا بسمة واحدة وكل السمتين على التوالي إلى 1 × 10^-4 و1 × 10^-5. يمكن حساب الاحتمالات اللاحقة للفرضيات الخمسة: (1) PPH0: لا ترتبط SNPs بالسمتين. (2) PPH1/PPH2: ترتبط SNPs بالتعبير الجيني أو HF. (3) PPH3: ترتبط SNPs بـ HF والتعبير الجيني، ولكنها مدفوعة بـ SNPs مختلفة. (4) PPH4: ترتبط SNPs بـ HF والتعبير الجيني، وهي مدفوعة بـ SNPs المشتركة. تم اعتبار PPH4 > 0.8 دليلًا على التوطين المشترك.

5. تحليل SMR

تم إجراء تحليل SMR لاستكشاف العلاقة بين الجين وHF باستخدام برنامج SMR (الإصدار 1.3.1)³³. تم إجراء اختبار عدم التوافق في الأدوات التابعة (HEIDI) لتحديد ما إذا كانت الارتباطات المرصودة ناتجة عن الارتباط. يتم تفسير p-value SMR ذي الدلالة (< 0.05) مع p-value HEIDI > 0.05 كدليل على وجود علاقة سببية حقيقية بدلاً من ارتباط ناتج عن سيناريو الارتباط. يمكن الوصول إلى البروتوكولات التشغيلية التفصيلية والإعدادات الحسابية على الموقع الإلكتروني الرسمي.

6. تحليل التخصيب

تم استخدام تحليل التخصيب GO وKEGG لتوصي

Results

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

التماثل المندليّ
تم تقديم نتائج MR التي تقيّم التأثيرات السببية بين التعبير الجيني القابل للدواء وفشل القلب في الجدول التكميلي 3. تم اعتبار قيمة P المعدلة بـ FDR أقل من 0.05 ذات دلالة إحصائية. تم تحديد ما مجموعه 11 جينًا ذات ارتباطات سببية مهمة مع HF (الشكل 2). من بينها، كان هناك ستة جينات مرتبطة بزيادة خطر الإصابة بفشل القلب، بما في ذلك CDKN1A (P_FDR: 0.03، OR: 1.293)، CYP11A1 (P_FDR: 0.034، OR: 1.494)، GALT (P_FDR: 0.042، OR: 1.074)، KCNH2 (P_FDR: 0.018، OR: 1.163)، LST1 (P_FDR: 0.03، OR: 1.112) و METRN (P_FDR: 0.018، OR: 1.115). تم ربط الجينات الخمسة المتبقية بانخفاض خطر الإصابة بفشل القلب، بما في ذلك APOM (P_FDR: 0.03، OR: 0.773)، CAMK2G (P_FDR: 0.018، OR: 0.699)، CHD4 (P_FDR: 0.018، OR: 0.811)، IL11RA (P_FDR: 0.018، OR: 0.947)، و LPAR5 (P_FDR: 0.021، OR: 0.915).

تم إجراء تحليل حساس في هذه الدراسة، وأظهرت النتائج أنه لم يتم اكتشاف تغاير كبير أو تعدد الأشكال الأفقي (الجدول 1)، وأن تقديرات MR لم تكن مدفوعة بأي SNP واحد (الشكل التكميلي 1).

تحليل التوطين المتزامن
تم إجراء تحليل التوطين المتزامن على الجينات الحادية عشرة المحددة (الشكل 3 والجدول 2). أظهرت تسعة جينات أدلة قوية على مشاركة المتغيرات السببية مع HF، بما في ذلك APOM (PP.H4: 0.923)، CHD4 (PP.H4: 0.942)، CYP11A1 (PP.H4: 0.91)، GALT (PP.H4: 0.967)، IL11RA (PP.H4: 0.967)، KCNH2 (PP.H4: 0.815)، LPAR5 (PP.H4: 0.938)، LST1 (PP.H4: 0.913) و METRN (PP.H4: 0.907). تم استبعاد جينين من التحليل الإضافي لأن PP.H4 كان أقل من 0.8، وهما CDKN1A و CAMK2G.

تحليل SMR
للمزيد من التحقق من ارتباطات الجين-المرض، تم إجراء تحليل SMR للجينات التسعة ذات التوطين المتزامن (الجدول 2). أظهر تحليل SMR أن ثمانية جينات لا تزال مرتبطة بشكل كبير بفشل القلب. كانت هناك أربعة جينات مرتبطة سلبًا بفشل القلب، بما في ذلك APOM (P_SMR: 0.018، P_HEIDI: 0.115، OR: 0.838)، CHD4 (P_SMR: 5.45E-05، P_HEIDI: 0.458، OR: 0.732)، IL11RA (P_SMR: 1.00E-04، P_HEIDI: 0.388، OR: 0.938)، و LPAR5 (P_SMR: 3.71E-05، P_HEIDI: 0.168، OR: 0.889). وأربعة كانت مرتبطة بشكل إيجابي بفشل القلب، بما في ذلك CYP11A1 (P_SMR: 5.68E-04، P_HEIDI: 0.056، OR: 1.81)، GALT (P_SMR: 1.02E-04، P_HEIDI: 0.726، OR: 1.085)، KCNH2 (P_SMR: 2.76E-04، P_HEIDI: 0.162، OR: 1.236) و METRN (P_SMR: 1.55E-05، P_HEIDI: 0.068، OR: 1.103). على الرغم من أن LST1 (P_SMR: 4.61E-05، P_HEIDI: 0.025، OR: 1.135) أظهرت ارتباطًا بزيادة خطر الإصابة بفشل القلب، أشارت اختبارات HEIDI إلى أن الارتباط قد يكون ناتجًا عن عدم الاتساق الوراثي. لذلك، تم استبعاد LST1.

تحليل التخصيب
خضعت الجينات الثمانية المحددة من خلال تحليلات MR، والتوطين المتزامن، و SMR لتحليل التخصيب في GO وتحليل التخصيب في KEGG (الشكل 4A–E). في فئة BP، تم إثراء الجينات في تفكيك العمليات الأيضية (عملية التمثيل الغذائي للكورتيزول، وعملية التمثيل الغذائي للجلاكتوز، وعملية التخليق الحيوي للغليكوكورتيكويد، والنقل العكسي للكوليسترول)، والعمليات المتعلقة بالجسيمات البروتينية (تجميع جسيمات البروتين عالي الكثافة، وإعادة تشكيل جسيمات البروتين عالي الكثافة، وإزالة جسيمات البروتين عالي الكثافة)، وإعادة استقطاب الغشاء خلال عمل قلب البطين. في فئة CC، تم إثراء الجينات في الجسيمات البروتينية (جسيمات البروتين منخفضة الكثافة، وجسيمات البروتين قليلة الكثافة، وجسيمات البروتين الغنية بالدهون الثلاثية، وجسيمات البروتين عالية الكثافة، وجسيمات البروتين البلازمي، والجسيمات البروتينية) والمجمعات البروتينية (معقد NuRD، المعقد من نوع CHD، والمعقد البروتيني-الدهني). في فئة MF، تم إثراء الجينات في العمليات الكهربية (نشاط قنوات البوتاسيوم المستجيبة للجهد الكهربي المتضمن في استقطاب قلب البطين، ونشاط قنوات البوتاسيوم المستجيبة للجهد الكهربي المتضمن في استقطاب خلايا العضلات القلبية، ونشاط قنوات البوتاسيوم ذات التصحيح المتأخر، ونشاط قنوات البوتاسيوم ذات التصحيح الداخلي) وربط البنية النووية (ربط الحمض النووي النووي، وربط البروتين البنيوي، وربط النوكلوزوم). كما هو موضح في الشكل 4D،E، كانت المسارات التي تم تحليلها بواسطة تحليل التخصيب في KEGG هي العمليات الأيضية

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

قامت هذه الدراسة بتقييم الآثار السببية الجينية الدوائية على مخاطر قصور القلب باستخدام طريقة MR، وحدد ثمانية أهداف علاجية محتملة. وشملت هذه أربعة عوامل وقائية (APOM، CHD4، IL11RA، و LPAR5) وأربعة عوامل خطر (CYP11A1، GALT، KCNH2، و METRN). وقد تم دعم هذه الارتباطات بتحليل التوضع المشترك و SMR. اقترحت دراسة الشرح الوظيفي من خلال GO، وإثراء KEGG، وتحليلات شبكة PPI أن هذه الجينات قد تؤثر على قصور القلب في المقام الأول من خلال المسارات المتعلقة بالتمثيل الغذائي والكهرباء الفسيولوجية. علاوة على ذلك، أبرزت دراسات التنبؤ الدوائي والالتحام الجزيئي الإمكانات التحويلية لهذه الأهداف.

تم تحديد APOM كعامل وقائي لـ قصور القلب. يرتبط APOM بسفينغوزين-1-فوسفات (S1P) ويمارس تأثيرات مضادة للالتهاب عن طريق تقليل تعبير TNF-α، والحد من التصاق الخلايا الوحيدية البطانية، والحفاظ على سلامة الحاجز البطاني، وبالتالي تخفيف الأذية القلبية المسببة بالالتهاب⁴²^,⁴³^,⁴⁴. بالإضافة إلى ذلك، يدعم APOM بقاء الخلايا العضلية القلبية وتكاثرها بينما يقلل من الاستماتة، ويحافظ على البنية والوظيفة القلبية. وقد تم ربط نقصه بالنتائج القلبية الضارة، بما يتفق مع هذا الاكتشاف⁴²^,⁴⁵. ومع ذلك، فإن الآلية الكامنة وراء ربط APOM بقصور القلب تتطلب مزيدًا من التحقيق.

CHD4، وهو الجين الواقي الآخر المحدد، هو عنصر أساسي في مجمع إعادة تشكيل النيوكلوزوم وإزالة الأسيتيل (NuRD) ويلعب دورًا أساسيًا في تطور القلب ونمو عضلة القلب⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸. يؤدي فقدان CHD4 إلى دمج بروتينات خيطية غير مناسبة في وحدات الساركوميرات القلبية، مما يؤدي إلى تشوهات هيكلية ووظيفية، بما في ذلك توسع الحجرات وضعف تطور البطينين. يعزز هذا النتيجة الدور الحاسم لـ CHD4 في الحفاظ على وظيفة القلب الطبيعية.

كما تم الكشف عن أن IL11RA يمكن أن يقلل من مخاطر قصور القلب. IL11RA هو الوحدة الأساسية الرابطة للرابط في معقد مستقبل IL-11. في حين أن IL-11 قد ثبت أنه يحفز الاستجابات الليفية في القلب، فإن الدور المحدد لـ IL11RA لا يزال غير واضح⁴⁹. يشير التأثير الواقي الذي لوحظ في هذه الدراسة إلى أن IL11RA قد يمارس وظائف تعتمد على السياق أو يتفاعل مع مكونات الإشارة الأخرى للحد من التليف في ظل ظروف معينة⁵⁰. يسلط هذا التناقض الواضح الحاجة إلى مزيد من الدراسات الميكانيكية لتوضيح الدور الوظيفي لـ IL11RA في تطور قصور القلب.

أظهرت هذه الدراسة أن LPAR5 كان مرتبطًا بانخفاض مخاطر قصور القلب. LPAR5 هو مستقبل لحمض الليزوفوسفاتيديك (LPA). على الرغم من أن LPA يعتبر بشكل عام مؤيدًا للالتهاب وقد تم ربطه بالنمذجة القلبية الضائرة، فإن مستقبلات LPA الفردية قد يكون لها أدوار متباينة⁵¹^,⁵². على سبيل المثال، تعمل إشارات LPA على تعديل تكوين ألياف الإجهاد الخلوي من خلال مسارات Gα12/13 و Gαq/11، وتلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على شكل الخلايا العضلية القلبية، والوظيفة الانقباضية، ونقل الإشارة⁵³^,⁵⁴. ومع ذلك، فإن الدور الدقيق لـ LPAR5 في الفيزيولوجيا المرضية لقصور القلب يستحق مزيدًا من التحقيق.

أشارت هذه الدراسة إلى أن CYP11A1 كان عامل خطر لقصور القلب. CYP11A1 يشفر الإنزيم المحدد للسرعة في تخليق الهرمونات الستيرويدية⁵⁵^,⁵⁶. يساهم الإنتاج المرتفع للهرمونات الستيرويدية، وخاصة الألدوستيرون، في احتباس الصوديوم وزيادة عبء العمل القلبي، وهما سمتان رئيسيتان في تقدم قصور القلب⁵⁷^,⁵⁸. بالإضافة إلى ذلك، ينتج CYP11A1 أنواعًا تفاعلية من الأكسجين أثناء نشاطه الأيضي، مما قد يؤدي إلى تفاقم الضرر العضلي القلبي⁵⁹. تمت ملاحظة ارتباط حقيقي بين CYP11A1 وميتونات in vitro، مما يوفر دليلًا على أن ميتونات قد يكون له قيمة علاجية محتملة لعلاج قصور القلب. ومع ذلك، فإن هناك حاجة إلى مزيد من التجارب لاستكشاف العلاقة بين ميتونات وقصور القلب.

قد يزيد GALT من مخاطر قصور القلب في هذا البحث. GALT هو إنزيم رئيسي في استقلاب الجالاكتوز ويظهر ارتباطًا إيجابيًا بمخاطر قصور القلب⁶⁰^,⁶¹. تم اقتراح أن التعبير المرتفع لـ GALT كعلامة حيوية للتليف والنمذجة القلبية، مع ارتباط المستويات الأعلى بنتائج سريرية أسوأ، وربما بسبب ارتباطه بالمسارات الأيضية المؤيدة للتليف⁶²^,⁶³. يشير هذا الاكتشاف إلى أن استهداف GALT قد يحسن توقعات قصور القلب؛ ومع ذلك، فإن ما إذا كان هذا يتم عن طريق تخفيف التليف يتطلب مزيدًا من التحقيق.

أظهرت هذه الدراسة أن KCNH2 كان عامل خطر لقصور القلب. يشفر KCNH2 وحدة من قناة البوتاسيوم المحكومة بالجهد، والتي تشارك في إعادة استقطاب القلب⁶⁴. من المعروف أن الطفرات في KCNH2 تسبب عدم انتظام ضربات القلب، مما يزيد من الضغط العضلي القلبي ومخاطر قصور القلب⁶⁵^,⁶⁶. كما تشير الأدلة الناشئة إلى أن KCNH2 قد يؤثر على وظيفة الميتوكوندريا. بالنظر إلى الدور الثابت لخلل وظيفة الميتوكوندريا في تطور قصور القلب، فإن التأثيرات المحتملة لـ KCNH2 على وظيفة الميتوكوندريا في سياق قصور القلب تمثل اتجاهًا مهمًا للبحث في المستقبل⁶⁷^,⁶⁸. أشارت نتيجة RT-PCR إلى أن KCNH2 كان مرتبطًا بميتونات؛ كانت هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق لاستكشاف الصلة بين ميتونات وقصور القلب.

أخيرًا، تم تحديد METRN كعامل خطر، على الرغم من أن دوره في قصور القلب لا يزال مثيرًا للجدل. METRN هو بروتين إفرازي يتم التعبير عنه بدرجة عالية في الأنسجة الدهنية والمخاطية، ويشارك في تحول الدهون البنية، وحساسية الأنسولين، والالتهاب⁶⁹^,⁷⁰. بينما أبلغت بعض الدراسات عن تأثيرات وقائية من خلال مسار

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يعلن المؤلفون أنهم لا يملكون أي مصالح متنافسة.

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

يتم تقدير المشاركين والباحثين في دراسة FinnGen. كما يتم تقدير اتحاد eQTLGen و DGIdb والباحثين الآخرين الذين قدموا بيانات متاحة للجمهور لهذا التحليل. تم دعم هذا العمل من قبل مشروع ابتكار البحث للماجستير للكلية الطبية الأولى بجامعة تشونغتشينغ (CYYY-SSCX202516) والتشخيص والعلاج المعياري لفشل القلب (2025cyjstg006).

مساهمة المؤلف
ساهمت Huiling Zhu في المفهوم، والحصول على التمويل، والتحقيق، والمنهجية، والموارد، والبرمجيات، والإشراف، والتحقق، وكتابة المسودة الأصلية، ومراجعة وتحرير المخطوطة. ساهمت Suxin Luo في الحصول على التمويل، والمنهجية، والإشراف، ومراجعة وتحرير المخطوطة.

Materials

List of materials used in this article
Name	Company	Catalog Number
2× Universal SYBR Green Fast qPCR Mix	Abclonal	RK21203
AC16	HyCyte	TCH-C119
AC16 cell-specific culture medium	HyCyte	TCH-G119
cDNA reverse kit	Abclonal	RK20400
CFX96™ Real-Time system	Bio-Rad Laboratories
Mitotane	TargetMol	T1199
Palmitic acid	TargetMol	T2908
RNA extraction kit	Abclonal	RK30120

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

استكشاف أهداف فشل القلب باستخدام العشوائية المندلية، التعظيم المكاني، العشوائية المندلية القائمة على البيانات الموجزة، وتنبؤات الدواء

In This Article

Summary

Abstract

Introduction

Protocol

Results

Discussion

Disclosures

Acknowledgements

Materials

Reprints and Permissions

Tags

Related Articles