مقالة بحثية

تطوير والتحقق الداخلي من مخطط ترقيمي استكشافي لعبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ باستخدام معايير أمراض اللثة

34 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/71563

⸱

أغسطس 21, 2026

 , 
1Department of Stomatology, Changzhou No.2 People's Hospital

في هذه المقالة

ملخص

يصف هذا البروتوكول تطوير والتحقق الداخلي من مخطط نوموجرام استكشافي يدمج معايير أمراض اللثة وعوامل الخطر التقليدية لتقدير عبء مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة من أجل تصنيف المخاطر الفردي.

الملخص

يعد مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) سبباً رئيسياً للسكتة الدماغية والتدهور المعرفي، ولكن تظل مساهمة أمراض اللثة في العبء الإجمالي لمرض CSVD غير واضحة. هدفنا إلى تطوير والتحقق داخلياً من مخطط سريري (nomogram) استكشافي يتضمن معايير أمراض اللثة لتقدير العبء المرتفع لمرض CSVD. خضع ما مجموعه 234 فرداً للتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لتقييم العبء الإجمالي لمرض CSVD (درجة من 0 إلى 4). وتم تسجيل شدة التهاب اللثة وعدد الأسنان المتبقية. أُدخلت المتنبئات المثلى التي تم اختيارها باستخدام انحدار مشغل تقليص وانتقاء المطلق الأدنى (LASSO) في انحدار لوجستي متعدد المتغيرات لبناء المخطط السريري، والذي تم تقييمه من حيث التمييز والمعايرة والمنفعة السريرية. وأظهر تحليل الشريحة التكعيبية المقيدة علاقة خطية بين الاستجابة والجرعة بين فقدان الأسنان والعبء المرتفع لمرض CSVD (P لعدم الخطية = 0.332). وحدد التحليل متعدد المتغيرات أن التقدم في السن وارتفاع ضغط الدم يمثلان عوامل إنذارية مستقلة؛ ومع ذلك، فإن ارتباطات التهاب اللثة الشديد (P = 0.580) وفقدان الأسنان الشديد (P = 0.112) قد تضاءلت ولم تكن مرتبطة بشكل مستقل بالعبء المرتفع لمرض CSVD بعد التعديل. أظهر المخطط السريري تمييزاً متوسطاً (المساحة تحت المنحنى = 0.675) ومعايرة جيدة تم التحقق منها بطريقة bootstrap (متوسط الخطأ المطلق = 0.038). وأشار تحليل منحنى القرار إلى منفعة سريرية محتملة عبر عتبات مخاطر مختارة، على الرغم من أن التفسير يظل استكشافياً بسبب غياب التحقق الخارجي. ورغم أن التهاب اللثة الشديد وفقدان الأسنان أظهرا ارتباطات أحادية المتغير مع العبء المرتفع لمرض CSVD، إلا أنهما لم يكونا متنبئات مستقلة بعد التعديل متعدد المتغيرات. يوفر هذا المخطط السريري الاستكشافي إطاراً تصورياً أولياً لتصنيف المخاطر الفردية، ويستوجب المزيد من التحقق الخارجي قبل التطبيق السريري.

المقدمة

يُعد مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) اضطراباً وعائياً دقيقاً مزمناً وخفياً في الدماغ، وهو معترف به على نطاق واسع كسبب وعائي رئيسي للسكتة الدماغية، والتدهور المعرفي، وضعف القدرة على الحركة لدى كبار السن1. وتاريخياً، كانت مؤشرات التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) الفردية لمرض CSVD، بما في ذلك فرط كثافة المادة البيضاء (WMH)، والاحتشاءات الفجوية، والنزوف الدقيقة الدماغية (CMBs)، واتساع المساحات حول الأوعية (EPVS)، تُقيم بشكل مستقل. ومع ذلك، فإن هذه الأنماط الظاهرية للتصوير العصبي غالباً ما تتواجد معاً وتقودها آليات مرضية مشتركة، لا سيما خلل الوظيفة البطانية وتسرب الأوعية الدقيقة2. وبناءً على ذلك، توصي بيانات التوافق الأخيرة باستخدام نظام تسجيل لإجمالي عبء مرض CSVD3. ويعكس هذا المقياس المتكامل التأثير التراكمي لإصابة الأوعية الدقيقة الدماغية بشكل أكثر شمولاً من مؤشرات التصوير الفردية، كما يوفر مؤشراً متفوقاً للتدهور العصبي العام4.

لا تزال مسببات مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) غير مفهومة بالكامل؛ ومع ذلك، يزداد الاعتراف بالالتهاب الجهازِي المزمن منخفض الدرجة كعامل رئيسي يساهم في إصابة البطانة الوعائية الدماغية واختلال حاجز الدم الدماغي5. وفي هذا السياق، برز التهاب دواعم السن، وهو مرض التهابي شائع تسببه الغشاء الحيوي الرقيق المختل التوازن ويصيب الأنسجة الداعمة للأسنان، كعامل خطر يمكن تعديله للمرض الوعائي العصبي ضمن إطار المحور الفموي الدماغي6. لا يؤدي التهاب دواعم السن الشديد إلى تدمير تدريجي للعظم السنخي وفقدان الأسنان في نهاية المطاف فحسب، بل يعمل أيضاً كمستودع مستمر لمسببات الأمراض اللثوية والسيتوكينات المحفزة للالتهاب7. ويمكن لهذه الوسائط الالتهابية أن تدخل الدورة الدموية الجهازية، مما يساهم بالتالي في إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتكون العصيدة8.

أظهرت الدراسات الوبائية الحديثة وجود ارتباط بين التهاب دواعم السن الشديد وزيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية الإقفارية9. ومع ذلك، لا تزال الأدلة المتعلقة بعلاقته بالعبء التراكمي لأمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) محدودة ومجزأة. علاوة على ذلك، ارتبط فقدان الأسنان، وهو النتيجة السريرية النهائية لأمراض دواعم السن، بالتدهور المعرفي والوفيات الناجمة عن أمراض القلب والأوعية الدموية10. بيد أن العلاقة بين الجرعة والاستجابة بين فقدان الأسنان وإصابة الأوعية الدموية الدماغية لا تزال غير مفهومة جيداً. وتحديداً، لا يزال من غير الواضح ما إذا كان خطر الإصابة بـ CSVD يزداد بعد الوصول إلى عتبة حرجة من الأسنان المتبقية أم أنه يتبع نمط استجابة خطي مستمر للجرعة.

على الرغم من أن الارتباط بين تدمير الأنسجة الداعمة للأسنان وإصابة الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ يبدو منطقياً من الناحية البيولوجية، إلا أن الآليات المناعية الالتهابية الجهازية التي تكمن وراء هذه العلاقة تتطلب مزيداً من التوصيف. قد لا تتمكن المؤشرات الحيوية الالتهابية التقليدية، بما في ذلك تعدادات المجموعات الفرعية المنعزلة من الكريات البيضاء والبروتين التفاعلي C عالي الحساسية، من رصد تعقيد الاستجابة المناعية الالتهابية للمضيف في السياقات السريرية بشكل كافٍ. وقد ظهر مؤشر الالتهاب المناعي الجهازى (SII)، الذي يتم حسابه من تعدادات الصفائح الدموية والنيتروفيلات واللمفاويات الطرفية، مؤخراً كمؤشر حيوي التهابي شامل11. ويعكس مؤشر SII التوازن بين النشاط الالتهابي الجهازى والحالة المناعية. وقد أظهرت مستويات SII المرتفعة قيمة إنذارية عبر مجموعة من الاضطرابات الوعائية الدماغية من خلال التنبؤ بشدة السكتة الدماغية الحادة والنتائج الوظيفية السيئة، كما ارتبطت أيضاً بالعبء الإجمالي لأمراض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD)، والضعف الإدراكي، والتشخيص المتدرج لالتهاب دواعم السن12,13. ونظراً لأن التهاب دواعم السن يحفز التهاباً جهازياً مزمنًا، فإن تقييم مؤشر SII جنباً إلى جنب مع معايير الأنسجة الداعمة للأسنان قد يحسن من عملية تحديد الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة الخفية في الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ.

على الرغم من الاهتمام المتزايد بالمحور الفموي الدماغي، إلا أن الأدبيات الحالية تعاني من عدة قيود منهجية. فقد ركزت معظم الدراسات على علامات تصوير فردية لأمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD) أو مؤشرات صحة فموية واحدة، دون دمج شدة التهاب دواعم السن، ونتيجته السريرية النهائية (فقدان الأسنان)، والاستجابات المناعية الالتهابية الجهازية في تقييم موحد. والأهم من ذلك، أن الممارسة السريرية تتطلب أدوات عملية لتقييم المخاطر، ومع ذلك، تظل الأدوات المرئية مثل المخططات البيانية (nomograms) لتحديد المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بـ CSVD بناءً على الملفات الالتهابية الفموية والجهازية المشتركة محدودة. تعتمد مناهج تقييم مخاطر CSVD الحالية بشكل أساسي على مؤشرات حيوية فردية أو عوامل ديموغرافية تقليدية، والتي قد لا تلتقط بشكل كافٍ التفاعلات متعددة العوامل بين الالتهاب الجهازي وصحة الفم. علاوة على ذلك، يتطلب تطوير نماذج تنبؤ موثوقة طرقًا قوية لاختيار المتغيرات. قد تكون المناهج التقليدية، مثل الانحدار التدريجي، غير مستقرة عند تطبيقها على مجموعات البيانات السريرية عالية الأبعاد ويمكن أن تتأثر بالمنبئات المترابطة. يعالج نهج انحدار "أقل تقلص واختيار مطلق" (LASSO) هذه التحديات من خلال تطبيق جزاء المعاملات لتقليل فرط التجهيز وتحديد المنبئات الأكثر إفادة لتطوير النموذج14.

بناءً على هذه الفجوات المعرفية، صُممت هذه الدراسة المقطعية الاسترجاعية بهدفين رئيسيين. أولاً، هدفنا إلى توصيف العلاقة بين الجرعة والاستجابة بين عدد الأسنان المتبقية وعبء CSVD المرتفع باستخدام تحليل Spline التكعيبي المقيد (RCS) لتقييم تأثيرات العتبة غير الخطية المحتملة والاتجاهات الخطية. ثانياً، سعينا إلى تطوير مخطط سريري استكشافي (nomogram) باستخدام اختيار المتغيرات القائم على LASSO، وتقييم إعادة تصنيف المخاطر الإضافية التي توفرها المعايير اللثوية بما يتجاوز عوامل الخطر التقليدية. افترضنا أن دمج الحالة اللثوية، وفقدان الأسنان، وSII في نموذج متعدد الأبعاد يمكن أن يوفر إطاراً تصورياً استكشافياً لتقدير العبء التراكمي لـ CSVD وتحسين تصنيف المخاطر الفردية. وفي الممارسة السريرية، يُقصد بالمخطط المقترح أن يكون أداة مساعدة سريعة وغير جراحية لمساعدة أطباء الأعصاب في تحديد المرضى الذين قد يستفيدون من التقييم الوعائي الدماغي المبكر أو التقييم السني متعدد التخصصات. ومع ذلك، ونظراً لطبيعته الاستكشافية، وأدائه التمييزي المتواضع، وافتقاره إلى التحقق الخارجي، لا ينبغي اعتبار المخطط بديلاً للتشخيص القائم على التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). بالإضافة إلى ذلك، قد يكون تطبيقه محدوداً لدى المرضى الذين يعانون من عدوى حادة نشطة، أو أمراض مناعية ذاتية شديدة، أو إصابات حديثة، حيث يمكن لهذه الحالات أن تؤثر بشكل كبير على المؤشرات الحيوية للالتهاب الجهازي وتؤثر على تقدير المخاطر.

البروتوكول

شملت هذه الدراسة الارتباطية المقطعية الاسترجاعية مجموعة من المرضى الذين أدخلوا بالتتابع إلى قسم أمراض الأعصاب في مستشفى تشانغتشو الشعبي الثاني بسبب الدوار، أو الصداع، أو فحص السكتة الدماغية، أو التقييم المعرفي في الفترة ما بين يناير 2022 وديسمبر 2024. تم التنازل عن الموافقة المستنيرة نظراً للطبيعة الاسترجاعية وغير التدخلية للدراسة واستخدام بيانات مجهولة الهوية بالكامل. حظيت الدراسة بموافقة لجنة أخلاقيات التكنولوجيا الطبية السريرية في مستشفى تشانغتشو الشعبي الثاني (رقم موافقة IRB: [2023] YLJSA069) وأُجريت وفقاً للإرشادات المؤسسية.

تصميم الدراسة ومجتمع المرضى

في البداية، تم تقييم 850 مريضاً. وقد حُددت معايير الاستبعاد بدقة على النحو التالي: (1) عدم اكتمال تسلسلات التصوير بالرنين المغناطيسي للجمجمة (خاصة فقدان التصوير الموزون بقابلية التأثر [SWI]، مما يمنع التقييم الدقيق للنزيف الدماغي المجهري)؛ (2) غياب سجلات سبر اللثة التفصيلية أو بيانات عدد الأسنان في الفم كاملاً؛ (3) عدم اكتمال بيانات تعداد الدم، مما حال دون حساب مؤشر الالتهاب الجهازي (SII)؛ (4) وجود تاريخ مرضي من السكتات الدماغية الواسعة، أو أورام الدماغ، أو إصابات الدماغ الرضحيّة، أو عدوى الجهاز العصبي المركزي؛ (5) وجود عدوى حادة نشطة، أو مرض مناعي ذاتي شديد، أو ورم خبيث خلال الشهر الماضي لتقليل التأثيرات المربكة على مؤشرات الالتهاب الجهازي. ولضمان سلامة البيانات، تم استخدام نهج تحليل الحالات الكاملة، حيث استُبعد الأفراد الذين يفتقرون إلى أي من المعايير السريرية والإشعاعية الأساسية. وبعد الفرز، تم إدراج 234 مشاركاً مؤهلاً في التحليل. وقد استوفت هذه العينة، التي ضمت 129 حدثاً عالي العبء، قاعدة الـ events-per-variable (EPV) >10 التقريبية لضمان استقرار النمذجة متعددة المتغيرات.

تقييم حالة الأنسجة الداعمة للأسنان والالتهابات

قام اثنان من أخصائيي أمراض اللثة المعتمدين بإجراء جميع التقييمات السريرية للفم باستخدام مسبار لثوي معياري.

قبل بدء الدراسة، خضع كلا الفاحصين لتدريب توحيدي، وكانت الموثوقية بين الفاحصين ممتازة (Cohen’s κ = 0.82). تم قياس عمق جيب السبر (PPD) ومستوى الالتصاق السريري (CAL) في ستة مواقع لكل سن. واستناداً إلى إطار التصنيف لعام 2018 الذي وصفه Tonetti et al.15، صُنفت أمراض اللثة إلى خفيفة/غائبة، أو متوسطة، أو شديدة. وبالتحديد، تم تصنيف المشاركين على النحو التالي: (1) التهاب دواعم السن الخفيف/الغائب (بما في ذلك صحة دواعم السن والتهاب دواعم السن من المرحلة I)، وعُرِّف بأن يكون مستوى الالتصاق السريري (CAL) بين الأسنان في موقع أكبر فقدان للالتصاق ≤2 mm وعمق جيب السبر (PPD) ≤4 mm، دون فقدان أسنان مرتبط بالتهاب دواعم السن؛ (2) التهاب دواعم السن المتوسط (التهاب دواعم السن من المرحلة II)، وعُرِّف بأن يكون CAL بين الأسنان من 3–4 mm، وأقصى PPD ≤5 mm، وفقدان ما لا يزيد عن أربعة أسنان بسبب التهاب دواعم السن؛ (3) التهاب دواعم السن الشديد (التهاب دواعم السن من المرحلة III/IV)، وعُرِّف بأن يكون CAL بين الأسنان ≥5 mm، وPPD ≥6 mm، و/أو فقدان أربعة أسنان أو أكثر بسبب تدمير دواعم السن15.

كما تم توثيق عدد الأسنان المتبقية لكل مشارك. ونظرًا لأن الحفاظ على حد أدنى يبلغ 20 سنًا وظيفيًا يعد معيارًا سريريًا مقبولًا على نطاق واسع للحفاظ على الوظيفة الفموية الأساسية والشيخوخة الفموية الناجحة16,17,18، فقد تم تحويل العدد الإجمالي للأسنان إلى متغير ثنائي: فقدان الأسنان الشديد (<20 سنًا) مقابل فقدان الأسنان غير الشديد (≥20 سنًا).

فيما يتعلق بالالتهاب الجهازي، تم اشتقاق مؤشر SII من عينات دم صائم جُمعت عند الدخول. جُمعت عينات الدم الوريدي في أنابيب EDTA وعولجت وفقاً لبروتوكول المختبر السريري القياسي بالمستشفى قبل تحليلها باستخدام محلل دم آلي للحصول على تعداد الخلايا المتعادلة، والخلايا الليمفاوية، والصفائح الدموية. وحُسب المؤشر كما يلي:

صيغة SII: عدد الصفائح الدموية × عدد الخلايا المتعادلة / عدد الخلايا اللمفاوية؛ معادلة الاستجابة المناعية.

لتعويض التوزيع شديد الالتواء لقيم SII، تم تطبيق تحويل لوغاريتمي طبيعي (Log_SII) قبل الإدراج في التحليلات الإحصائية.

الاستحواذ على صور الرنين المغناطيسي وإجمالي عبء أمراض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD)

خضع جميع المشاركين لفحوصات قياسية للتصوير بالرنين المغناطيسي للقحف باستخدام ماسح MRI بقوة 3.0 T مجهز بوشيعة رأس قياسية. وتضمن بروتوكول التصوير تسلسلات التصوير الموزون T1، والتصوير الموزون T2، والتصوير باستعادة الانعكاس مع تثبيط السوائل (FLAIR)، والتصوير الموزون بقابلية التأثر المغناطيسي (SWI)، والتي تم الحصول عليها بسُمك شريحة قدره 5 mm. تم تكوين معاملات التصوير القياسية على النحو التالي: التصوير الموزون T1 (زمن التكرار [TR] = 2,000 ms، زمن الصدى [TE] = 9 ms، مجال الرؤية [FOV] = 230 × 230 mm2، حجم المصفوفة = 256 × 256)؛ التصوير الموزون T2 (TR = 4,500 ms، TE = 85 ms، FOV = 230 × 230 mm2، حجم المصفوفة = 256 × 256)؛ التصوير باستعادة الانعكاس مع تثبيط السوائل (FLAIR) (TR = 8,500 ms، TE = 120 ms، زمن الانعكاس [TI] = 2,400 ms، FOV = 230 × 230 mm2، حجم المصفوفة = 256 × 256)؛ والتصوير الموزون بقابلية التأثر المغناطيسي (SWI) (TR = 28 ms، TE = 20 ms، زاوية الانحراف = 15°، FOV = 230 × 230 mm2، حجم المصفوفة = 256 × 256). تم الحصول على جميع التسلسلات بسُمك شريحة 5 mm وفجوة بين الشرائح قدرها 1.0 mm. والماسح المحدد مدرج في جدول المواد. قام طبيبان متخصصان في التصوير العصبي، دون معرفة بالبيانات السريرية للمشاركين، بتقييم علامات التصوير الخاصة بـ CSVD بشكل مستقل. وكانت الموثوقية بين المقيمين لدرجة عبء CSVD الإجمالية عالية (Cohen’s κ = 0.85). وتم حل أي خلافات من خلال التوافق مع طبيب ثالث أقدم.

وفقاً للتوافق الدولي المعمول به1,3، تم قياس العبء التراكمي لمرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) على مقياس من 0 إلى 4 من خلال تقييم أربع سمات للتصوير العصبي. وقد خُصصت نقطة واحدة لكل من نتائج الرنين المغناطيسي (MRI) التالية: (1) وجود احتشاء فجوي واحد على الأقل؛ (2) وجود نزيف دماغي مجهري (CMBs) واحد أو أكثر؛ (3) وجود مساحات حول وعائية متسعة (EPVS) من متوسطة إلى شديدة في العقد القاعدية (الدرجة ≥2)؛ و(4) وجود فرط كثافة في المادة البيضاء (WMH) بدرجة شديدة، والتي عُرِّفت بأن تكون درجة Fazekas ≥2 في المادة البيضاء العميقة أو 3 في المنطقة المحيطة بالبطينات. وقد التزمت التعريفات التشخيصية بدقة بمعايير الإبلاغ عن التغيرات الوعائية في التصوير العصبي (STRIVE-1) وفقاً للتوافق الدولي1. كما تم تصنيف فرط كثافة المادة البيضاء (WMH) باستخدام مقياس Fazekas19، وصُنفت المساحات حول وعائية متسعة (EPVS) في العقد القاعدية باستخدام مقياس التقييم البصري المكون من 4 نقاط والمعتمد الذي وصفه Potter وآخرون20. ولتطوير نموذج تقييم المخاطر، صُنِّف المرضى الذين سجلوا إجمالي عبء CSVD يبلغ ≥2 على أنهم يعانون من عبء CSVD مرتفع، حيث ارتبطت هذه العتبة باستمرار بتسارع التدهور المعرفي والوفاة21,22,23.

جمع بيانات المتغيرات المصاحبة

تَمّ استخراج الخصائص الديموغرافية والتاريخ السريري للمرضى من السجلات الصحية الإلكترونية للمؤسسة. وشملت المتغيرات التي تم جمعها العمر، والجنس، ومؤشر كتلة الجسم (BMI)، وحالة التدخين، واستهلاك الكحول. بالإضافة إلى ذلك، تم توثيق الأمراض المصاحبة القلبية الاستقلابية والوعائية لكل مشارك، بما في ذلك عسر شحميات الدم، وداء السكري، وارتفاع ضغط الدم، ومرض الشريان التاجي (CAD)، وتاريخ الإصابة باحتشاء عضلة القلب (MI)، والسكتة الدماغية الإقفارية السابقة.

تم التأكد من جميع الأمراض المصاحبة من خلال مراجعة تشخيصات الأطباء الموثقة في السجلات الطبية للمرضى الداخليين، وتاريخ الأدوية، والتقييمات المخبرية والتصويرية الروتينية عند التنويم، وذلك وفقاً للإرشادات السريرية المعتمدة. تم تعريف ارتفاع ضغط الدم بأنه ضغط دم انقباضي ≥140 mmHg، أو ضغط دم انبساطي ≥90 mmHg، أو تلقي علاج حالي لخفض ضغط الدم. وعُرِّف داء السكري بأن يكون تركيز جلوكوز البلازما صائماً ≥7.0 mmol/L، أو الهيموجلوبين السكري (HbA1c) ≥6.5%، أو استخدام أدوية خافضة للجلوكوز. كما عُرِّف خلل شحميات الدم بوجود اضطرابات في شحميات المصل صائماً أو الخضوع لعلاج حالي لخفض الشحوم. وتم التأكد من مرض الشرايين التاجية (CAD)، وتاريخ الإصابة باحتشاء عضلة القلب (MI)، والسكتة الدماغية الإقفارية السابقة من خلال التاريخ السريري الموثق وتقارير التصوير العصبي الوعائي أو القلبي السابقة المتاحة في نظام السجلات الصحية الإلكترونية.

التحليل الإحصائي وتطوير النموذج

قبل إجراء التحليل الإحصائي، تم تقييم طبيعية توزيع المتغيرات المستمرة باستخدام اختبار Shapiro–Wilk. ولخصت الإحصاءات الوصفية للمتغيرات الفئوية في شكل أعداد (نسب مئوية)، وقورنت باستخدام اختبار Pearson’s chi-square أو اختبار Fisher’s exact، حسبما كان مناسباً. وعُبر عن المتغيرات المستمرة ذات التوزيع الطبيعي في شكل متوسطات ± انحرافات معيارية وقورنت باستخدام اختبار Student’s t-test، بينما عُبر عن المتغيرات غير موزعة طبيعياً في شكل وسيطات مع المدى الربيعي وقورنت باستخدام اختبار Mann-Whitney U. وللتحقق من أنماط الاستجابة للجرعة غير الخطية المحتملة بين عدد الأسنان المتبقية وخطر ارتفاع عبء CSVD، تم بناء نموذج RCS معدل حسب العمر، وارتفاع ضغط الدم، و Log_SII باستخدام أربع نقاط ربط (knots) وضعت عند المئويات 5 و35 و65 و95 لتوزيع عدد الأسنان. وأجري اختبار رسمي لعدم الخطية باستخدام تحليل التباين (ANOVA) لتحديد ما إذا كان تأثير العتبة أو الاتجاه الخطي المستمر هو الذي يفسر الارتباط الملحوظ بشكل أفضل.

لإجراء اختيار المتغيرات في ظل وجود متغيرات تنبؤية مترابطة، تم إدراج جميع المتغيرات الأساسية في نموذج انحدار LASSO. وتم تحديد معامل الضبط الأمثل (λ) باستخدام التحقق المتقاطع بمقدار 10 طيات، واختياره وفقًا لمعيار الحد الأدنى من الانحراف الثنائي (λmin). وتم الاحتفاظ بالمتغيرات ذات المعاملات غير الصفرية للتحليلات اللاحقة. بعد ذلك، أُدرجت المتغيرات المختارة في نموذج انحدار لوجستي متعدد المتغيرات لتقدير نسب الأرجحية (ORs) وفواصل الثقة 95% (CIs) لارتباطاتها بعبء CSVD المرتفع. ثم استُخدم النموذج النهائي متعدد المتغيرات لإنشاء مخطط نوموجرام سريري استكشافي لتقدير المخاطر الفردية.

لتقييم القيمة المضافة للمعايير اللثوية، تمت مقارنة نموذج أساسي (يتضمن العمر، وفرط ضغط الدم، وLog_SII) بنموذج موسع يدمج درجة التهاب دواعم السن وعدد الأسنان. وقد تم تقييم أداء النموذج باستخدام عدة مقاييس تكميلية؛ حيث تم تقييم القدرة التمييزية باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (AUC)، بينما قورنت الفروق بين النماذج باستخدام اختبار DeLong.24وعند نقطة الفصل المثلى المحددة بواسطة أقصى مؤشر يودن (Youden index)، تم حساب الحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية (PPV)، والقيمة التنبؤية السلبية (NPV). كما تم حساب التحسن المستمر في إعادة التصنيف الصافي (NRI) والتحسن المتكامل في التمييز (IDI) لقياس الزيادة في إعادة تصنيف المخاطر التي وفرها النموذج الموسع.25تَمَّ تقييم المعايرة باستخدام مخططات المعايرة التي تم إنشاؤها من 1,000 عينة إعادة سحب بالتمهيد (bootstrap resamples) والتي نُفذت باستخدام حزمة rms، كما حُسب متوسط الخطأ المطلق بين المخاطر المتوقعة والملاحظة. ولأخذ احتمالية فرط التناسب في الاعتبار وتقديم تقييم غير متحيز لأداء النموذج، تضمن التحقق بالتمهيد تصحيح التفاؤل (optimism correction)، مع تقديم تقارير عن أداء النموذج الظاهري والمصحح للانحياز. وأُجري تحليل منحنى القرار (DCA) لتقييم الفائدة السريرية المحتملة من خلال تقدير صافي المنفعة عبر مجموعة من احتمالات العتبة. نُفذت جميع التحليلات الإحصائية والتصورات البيانية باستخدام برمجيات إحصائية وحزم rms وglmnet وpROC وPredictABEL وdcurves. وحُددت الدلالة الإحصائية على أنها ثنائية الجانب P قيمة <0.05.

النتائج

تصميم الدراسة ومجتمع المرضى

بعد استبعاد 616 فردًا بسبب وجود أمراض مربكة رئيسية أو فقدان البيانات العيادية والشعاعية، شمل التحليل النهائي 234 مشاركًا مؤهلًا تم إدخالهم للتقييم العصبي (الشكل 1). تم تقسيم المشاركين وفقًا لمجموع درجات مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) إلى مجموعتين: مجموعة ذات عبء مرتفع (العدد = 129) ومجموعة ذات عبء منخفض (العدد = 105). تظهر الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية لكلتا المجموعتين في الجدول 1. كان المشاركون في مجموعة العبء المرتفع لـ CSVD أكبر سنًا من أولئك في مجموعة العبء المنخفض (67.71 ± 7.41 سنة مقابل 64.91 ± 7.74 سنة، P = 0.005) وكان لديهم انتشار أعلى لارتفاع ضغط الدم (63.6% مقابل 48.6%، P = 0.024). كما كان انتشار السكتة الدماغية الإقفارية السابقة أعلى في مجموعة العبء المرتفع، على الرغم من أن الفرق لم يصل إلى دلالة إحصائية (21.7% مقابل 12.4%، P = 0.076). وفيما يتعلق بمعايير صحة الفم، كان انتشار التهاب دواعم السن الشديد أعلى في مجموعة العبء المرتفع (52.7% مقابل 16.2%، P < 0.001)، ترافق ذلك مع زيادة في متوسط عمق جيب السبر (PPD؛ 4.88 mm مقابل 2.54 mm، P < 0.001) ومستوى الالتصاق السريري (CAL؛ 4.54 mm مقابل 2.12 mm، P < 0.001). كما احتفظ المشاركون في مجموعة العبء المرتفع بعدد أقل من الأسنان الطبيعية (18.39 ± 8.15 مقابل 24.36 ± 6.21، P < 0.001). بالإضافة إلى ذلك، كانت قيم Log_SII أعلى في مجموعة العبء المرتفع مقارنة بمجموعة العبء المنخفض (6.48 ± 0.52 مقابل 6.27 ± 0.45، P = 0.001). ولم تختلف حالة التدخين، ومؤشر كتلة الجسم، وتوزيع الجنس بشكل ملحوظ بين المجموعتين.

مخطط انسيابي لدراسة أتراب في علم الأعصاب يوضح اختيار المرضى وتقسيم المجموعات حسب عبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD).
الشكل 1. مخطط انسيابي لاختيار المشاركين في الدراسة. يوضح المخطط الانسيابي عملية اختيار المشاركين في هذه الدراسة المقطعية الاسترجاعية. تم فحص المرضى الذين تم إدخالهم بالتتابع إلى قسم أمراض الأعصاب في مستشفى الشعب الثاني بمدينة تشانغتشو في الفترة ما بين يناير 2022 وديسمبر 2024 بسبب الدوار، أو الصداع، أو فحص السكتة الدماغية، أو التقييم المعرفي. طُبقت معايير الاستبعاد بالتتابع قبل تصنيف المشاركين إلى مجموعات ذات عبء منخفض وعبء مرتفع من مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

المتغيرعبء منخفض من مرض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD)
(n = 105)		عبء مرتفع من مرض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD)
(n = 129)		قيمة P
العمر (years)، المتوسط ± الانحراف المعياري (SD)64.91 ± 7.7467.71 ± 7.410.005
الجنس الذكر، n (%)49 (46.7)69 (53.5)0.358
مؤشر كتلة الجسم (kg/m²)، المتوسط ± الانحراف المعياري (SD)24.24 ± 2.9223.62 ± 3.120.122
فرط ضغط الدم، n (%)51 (48.6)82 (63.6)0.024
داء السكري، n (%)27 (25.7)30 (23.3)0.76
اعتلال شحميات الدم، n (%)55 (52.4)59 (45.7)0.358
مرض الشريان التاجي، n (%)20 (19.0)26 (20.2)0.87
احتشاء عضلة القلب، n (%)4 (3.8)4 (3.1)>0.999*
سكتة دماغية نقص تروية سابقة، n (%)13 (12.4)28 (21.7)0.076
درجة التهاب دواعم السن، n (%)<0.001
   سليم/خفيف45 (42.9)21 (16.3)
   متوسط43 (41.0)40 (31.0)
   شديد17 (16.2)68 (52.7)
عدد الأسنان المتبقية، المتوسط ± الانحراف المعياري (SD)24.36 ± 6.2118.39 ± 8.15<0.001
متوسط عمق جيب السبر (PPD, mm)، الوسيط (IQR)2.54 (2.12–4.13)4.88 (3.65–6.21)<0.001
متوسط مستوى الارتباط السريري (CAL, mm)، الوسيط (IQR)2.12 (0.89–3.76)4.54 (3.12–6.45)<0.001
Log_SII، المتوسط ± الانحراف المعياري (SD)6.27 ± 0.456.48 ± 0.520.001
البروتين التفاعلي C عالي الحساسية (hs-CRP, mg/L)، الوسيط (IQR)1.45 (0.76–2.54)2.89 (1.56–4.32)<0.001
الهوموسيستين (Hcy, µmol/L)، الوسيط (IQR)12.34 (9.87–15.65)15.76 (12.45–19.82)<0.001

الجدول 1: الخصائص الأساسية لمجتمع الدراسة وفقاً لعبء مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD). يتم عرض المتغيرات المستمرة في شكل متوسط ± انحراف معياري (SD) أو وسيط (المدى الربيعي [IQR])، حسبما يقتضي الأمر. يتم عرض المتغيرات الفئوية في شكل عدد (نسبة مئوية). * تم حساب قيمة P باستخدام اختبار فيشر الدقيق بسبب صغر أعداد الخلايا. وأجريت جميع المقارنات الفئوية الأخرى باستخدام اختبار مربع كاي لبيرسون ما لم يُذكر خلاف ذلك. الاختصارات: BMI، مؤشر كتلة الجسم؛ CAL، مستوى الارتباط السريري؛ CAD، مرض الشريان التاجي؛ CSVD، مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة؛ DM، داء السكري؛ Hcy، هوموسيستين؛ hs-CRP، البروتين التفاعلي C عالي الحساسية؛ HTN، ارتفاع ضغط الدم؛ IQR، المدى الربيعي؛ Log_SII، اللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي؛ MI، احتشاء عضلة القلب؛ PPD، عمق جيب السبر؛ SD، الانحراف المعياري؛ SII، مؤشر الالتهاب المناعي الجهازي.

تقييم حالة الأنسجة الداعمة للأسنان والالتهاب

يظهر توزيع درجات عبء مرض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD) الكلي وفقاً لدرجة التهاب دواعم السن في الشكل 2. وقد ارتفعت نسبة المشاركين الذين سجلوا درجات أعلى من CSVD مع زيادة شدة التهاب دواعم السن، وأظهر اختبار Cochran-Armitage اتجاهاً معنوياً (P < 0.001). كما تم تقييم الارتباط بين عدد الأسنان المتبقية واحتمالية ارتفاع عبء CSVD باستخدام تحليل RCS (الشكل 3). وبعد التعديل بناءً على العمر، وارتفاع ضغط الدم، وLog_SII، دعم الاختبار الرسمي نمط استجابة خطية للجرعة بدلاً من تأثير عتبة غير خطي (P لعدم الخطية = 0.332). وقد زاد الاحتمال التقديري لارتفاع عبء CSVD تدريجياً مع انخفاض عدد الأسنان المتبقية. ومع ذلك، يجب تفسير التقديرات عند أدنى أعداد للأسنان بحذر بسبب اتساع فترات الثقة.

مخطط شريطي يوضح درجة التهاب دواعم السن مقابل درجة مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ؛ اتجاه فئات الحالة الصحية؛ التحليل الإحصائي.
الشكل 2. توزيع إجمالي عبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) وفقاً لدرجة التهاب دواعم السن. يوضح المخطط الشريطي المكدس التوزيع النسبي لالتهاب دواعم السن (سليم/خفيف، متوسط، وشديد) عبر درجات إجمالي عبء CSVD (من 0 إلى 4). أظهر اختبار Cochran-Armitage للاتجاه وجود اتجاه تصاعدي ملحوظ في شدة التهاب دواعم السن مع زيادة عبء CSVD (P للاتجاه <0.001). يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

رسم بياني للمنحنيات التكعيبية المقيدة؛ لوغاريتم احتمالات عبء CSV مقابل الأسنان المتبقية؛ قيمة P لعدم الخطية = 0.3321.
الشكل 3. تحليل المنحنيات التكعيبية المقيدة للارتباط بين عدد الأسنان المتبقية والعبء المرتفع لمرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). يوضح نموذج المنحنيات التكعيبية المقيدة (RCS) الارتباط بين عدد الأسنان المتبقية ولوغاريتم احتمالات العبء المرتفع لـ CSVD بعد الضبط وفقاً للعمر، وارتفاع ضغط الدم، واللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي (Log_SII). يمثل الخط الأحمر المتصل لوغاريتم الاحتمالات المقدر، وتمثل المنطقة المظللة فاصل الثقة 95% (CI). لم يكن اختبار عدم الخطية ذا دلالة إحصائية (P لعدم الخطية = 0.332)، مما يدعم وجود ارتباط خطي. يجب تفسير التقديرات عند أدنى أعداد للأسنان بحذر بسبب اتساع فواصل الثقة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

التحليل الإحصائي وتطوير النموذج

استُخدم انحدار عامل التقلص والاختيار الأدنى المطلق (LASSO) مع التحقق المتقاطع ذي الـ 10 طيات لاختيار المتغيرات من بين المعلمات الأساسية (الشكل التكميلي 1). وقد احتفظ الإجراء بالعمر، وارتفاع ضغط الدم، ودرجة التهاب دواعم السن، وعدد الأسنان المتبقية كسمات أساسية. وفي نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات اللاحق (الجدول ٢)، والعمر (نسبة الأرجحية [OR] = 1.06، فاصل ثقة 95% [CI]: 1.02–1.10، P = 0.008) وارتفاع ضغط الدم (نسبة الأرجحية = 2.02، وفاصل ثقة 95%: 1.16-3.55، P (= 0.014) ارتبطت بشكل مستقل بارتفاع عبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). أما التهاب دواعم السن الشديد (نسبة الأرجحية = 1.73، فاصل ثقة 95%: 0.25-12.19، P = 0.580) وعدد الأسنان المتبقية (نسبة الأرجحية = 0.94، فاصل ثقة 95%: 0.87-1.01، P (p = 0.112) لم تصل إلى دلالة إحصائية، مما يشير إلى أن ارتباطاتها قد تضاءلت بعد التعديل متعدد المتغيرات. وقد تم الإبقاء على هذه المعايير اللثوية في النموذج النهائي كميزات توصيف استكشافية. وتُعرض تحليلات المجموعات الفرعية للارتباط بين التهاب اللثة الشديد والعبء المرتفع لأمراض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ في الشكل التكميلي 2كان اتجاه الارتباط متسقاً بشكل عام عبر المجموعات الفرعية المحددة مسبقاً. وتحديداً، بلغت نسب الأرجحية (ORs) 1.88 (فاصل ثقة 95%: 0.19-18.57) لدى الإناث و1.76 (فاصل ثقة 95%: 0.12-25.14) لدى الذكور؛ و2.44 (فاصل ثقة 95%: 0.21-28.53) لدى المشاركين المصابين بفرط ضغط الدم و1.48 (فاصل ثقة 95%: 0.11-19.34) لدى غير المصابين به؛ و2.12 (فاصل ثقة 95%: 0.23-19.82) لدى المشاركين الذين تبلغ أعمارهم 65 عاماً أو أكثر و1.45 (فاصل ثقة 95%: 0.10-21.05) لدى الذين تبلغ أعمارهم <65 عاماً. ولم تُلاحظ أي تفاعلات ذات دلالة إحصائية بالنسبة للجنس (Pتفاعل = 0.916)، وحالة فرط ضغط الدم (Pتفاعل = 0.627)، أو العمر (Pتفاعل = 0.684)، مما يشير إلى عدم وجود دليل على تعديل التأثير عبر هذه التحليلات الاستكشافية للمجموعات الفرعية.

المتغيرنسبة الأرجحية (OR)فاصل الثقة 95% (CI)قيمة P
العمر1.061.02–1.100.008
فرط ضغط الدم2.021.16–3.550.014
Log_SII0.350.07–1.810.214
عدد الأسنان المتبقية0.940.87–1.010.112
درجة التهاب دواعم السن
   سليم/خفيف (المرجع)1——
   متوسط1.410.51–3.900.51
   شديد1.730.25–12.190.58

الجدول 2: تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات للعوامل المرتبطة بعبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD) المرتفع. تم اختيار المتغيرات المدرجة في نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات باستخدام انحدار عامل الاختيار والتقليص المطلق الأصغر (LASSO). استُخدمت فئة التهاب دواعم السن السليم/الخفيف كفئة مرجعية. تمثل نسبة الأرجحية (OR) لعدد الأسنان المتبقية التغير في أرجحية عبء CSVD المرتفع المرتبط بكل سن إضافي متبقٍ. الاختصارات: CI، فاصل الثقة؛ CSVD، مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ؛ LASSO، عامل الاختيار والتقليص المطلق الأصغر؛ Log_SII، اللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي؛ OR، نسبة الأرجحية.

تم إنشاء مخطط ترقيمي سريري (nomogram) من النموذج النهائي متعدد المتغيرات ليكون إطار تصور استكشافي لتقييم مخاطر CSVD الفردية (الشكل 4). يوضح المخطط الترقيمي مساهمة كل من العمر، وارتفاع ضغط الدم، وLog_SII، ودرجة التهاب دواعم السن، وعدد الأسنان المتبقية في الاحتمالية المقدرة لعبء CSVD المرتفع. ولتقييم القيمة الإضافية المحتملة لمعايير دواعم السن، تمت مقارنة نموذج أساسي يتكون من العمر وارتفاع ضغط الدم وLog_SII بنموذج موسع يشتمل بالإضافة إلى ذلك على درجة التهاب دواعم السن وعدد الأسنان المتبقية (الجدول 3). وأظهر تحليل منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (ROC) أن المساحة تحت المنحنى (AUC) بلغت 0.688 (95% CI: 0.621–0.755) للنموذج الموسع و0.656 (95% CI: 0.587–0.726) للنموذج الأساسي؛ ولم يكن الفرق ذا دلالة إحصائية وفقاً لاختبار DeLong (P = 0.263) (الشكل 5A). وحقق النموذج الموسع تحسناً مستمراً في إعادة التصنيف الصافي (NRI) قدره 0.454 (P < 0.001) ومؤشر تحسين متكامل (IDI) قدره 0.052 (P < 0.001). تم تقييم المعايرة باستخدام 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap resamples)، وأظهر مخطط المعايرة توافقاً بين احتمالات الحدث المقدرة والملحوظة، بمتوسط خطأ مطلق قدره 0.038 (الشكل 5B). وأشار تحليل منحنى القرار (DCA) إلى فائدة صافية محتملة للنموذج الموسع عبر احتمالات عتبية مختارة (الشكل 6). ومع ذلك، يجب تفسير هذه الفائدة الظاهرية بحذر لأن التحسن في AUC لم يكن ذا دلالة إحصائية ولم يتم إجراء تحقق خارجي.

مقياسالنموذج المرجعينموذج ممتدP القيمة / التحسين
المساحة تحت المنحنى (فاصل ثقة 95%)0.656 (0.587–0.726)0.688 (0.621–0.755)0.263 (DeLong)
الحساسية—0.512—
النوعية—0.8—
القيمة التنبؤية الإيجابية (PPV)—0.759—
القيمة التنبؤية السالبة (NPV)—0.571—
التحسين المستمر لإعادة التصنيف الصافي (NRI)—0.454<0.001
تحسين التمييز المتكامل (IDI)—0.052<0.001

الجدول 3: مقارنة الأداء التنبؤي بين النموذج الأساسي والنماذج الموسعة. شمل النموذج الأساسي العمر، وارتفاع ضغط الدم، و Log_SII. كما أدرج النموذج الموسع بالإضافة إلى ذلك درجة التهاب دواعم السن وعدد الأسنان المتبقية. تم تقييم تمييز النموذج باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل (AUC)، وقورنت الاختلافات بين قيم AUC باستخدام اختبار DeLong. تم حساب الحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية (PPV)، والقيمة التنبؤية السلبية (NPV) باستخدام نقطة القطع المثلى المحددة بواسطة الحد الأقصى لمؤشر Youden. استُخدم التحسين المستمر لإعادة التصنيف الصافي (NRI) وتحسين التمييز المتكامل (IDI) لتقييم الأداء التنبؤي المتزايد للنموذج الموسع. الاختصارات: AUC، المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل؛ CI، فاصل الثقة؛ IDI، تحسين التمييز المتكامل؛ Log_SII، اللوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي؛ NPV، القيمة التنبؤية السلبية؛ NRI، التحسين الصافي لإعادة التصنيف؛ PPV، القيمة التنبؤية الإيجابية.

مخطط ترقيمي للتنبؤ بالمخاطر؛ رسم تخطيطي؛ العوامل: العمر، تاريخ الإصابة بـ HTN، و Log_SII، والتهاب دواعم السن، وعدد الأسنان، و CSVD.
الشكل 4. مخطط ترقيمي لتقدير احتمالية العبء المرتفع لمرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). تم تطوير المخطط الترقيمي من النموذج النهائي للانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات. لتقدير احتمالية إصابة الفرد بعبء مرتفع من CSVD، حدد قيمة المريض لكل مؤشر تنبؤ، ثم عين الدرجة المقابلة على محور "النقاط" (Points)، واجمع الدرجات الفردية للحصول على إجمالي النقاط، ثم أسقط إجمالي الدرجة على مقياس الاحتمالية لتقدير المخاطر المتوقعة للعبء المرتفع من CSVD. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

مخطط تحليل ROC ومنحنى المعايرة لمقارنة حساسية النموذج، ونوعيته، ودقة التنبؤ.
الشكل 5. التمييز والمعايرة للنماذج التنبؤية. (A) منحنيات خصائص تشغيل المستقبل (ROC) التي تقارن بين النموذج الأساسي والنموذج الموسع. تم تقييم تمييز النموذج باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل (AUC)، وجرى تقييم الفروق بين النماذج باستخدام اختبار DeLong. (B) مخطط معايرة للنموذج الموسع تم إنشاؤه باستخدام 1,000 عينة إعادة سحب Bootstrap. تظهر منحنيات المعايرة الظاهرية، والمصححة للانحياز، والمثالية جنباً إلى جنب مع حدود الثقة (CL). تم تقييم أداء المعايرة باستخدام متوسط الخطأ المطلق بين الاحتمالات المتنبأ بها والملاحظة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

رسم بياني لتحليل منحنى القرار؛ صافي الفائدة مقابل احتمالية العتبة؛ مقارنة نماذج العلاج.
الشكل 6. تحليل منحنى القرار للنماذج التنبؤية. تحليل منحنى القرار (DCA) يقارن صافي الفائدة للنموذج الأساسي والنموذج الموسع عبر نطاق من احتمالات العتبة. وتظهر استراتيجيات "علاج الجميع" و"عدم علاج أي حالة" كمنحنيات مرجعية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

بشكل عام، أظهرت النتائج وجود ارتباطات غير معدلة ذات دلالة إحصائية بين شدة أمراض دواعم الأسنان، وفقدان الأسنان، وارتفاع عبء أمراض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD)، إلى جانب ارتباط خطي بين تناقص عدد الأسنان المتبقية وزيادة خطر الإصابة بـ CSVD. ومع ذلك، لم يرتبط التهاب دواعم الأسنان الشديد وعدد الأسنان المتبقية بشكل مستقل بارتفاع عبء CSVD بعد التعديل متعدد المتغيرات. وتدعم هذه النتائج الاستخدام الاستكشافي لمعايير أمراض دواعم الأسنان ضمن نموذج أولي لتصور المخاطر، ولكنها لا تدعم تفسيرها كمتنبئات مستقلة أو اعتبار المخطط البياني (nomogram) أداة فحص قابلة للتطبيق سريرياً.

توافر البيانات:

تتوفر مجموعة البيانات المجهولة الهوية على مستوى المشاركين والتي استندت إليها النتائج المذكورة في هذه الدراسة في الجدول التكميلي 1، وهي مقدمة مع هذه المخطوطة.

الشكل التكميلي 1. اختيار المتغيرات باستخدام انحدار مشغل الاختيار والانكماش المطلق الأدنى (LASSO). تم تحسين معامل الضبط (λ) باستخدام التحقق المتقاطع ذي الـ 10 طيات بناءً على الانحراف الثنائي. تشير الخطوط المنقطة الرأسية إلى قيم λ المثلى المقابلة للمعيار الأدنى ومعيار الخطأ المعياري الواحد (1-SE).يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

الشكل التكميلي 2. تحليل المجموعات الفرعية للارتباط بين التهاب دواعم السن الشديد والعبء العالي لمرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD). مخطط غابة يوضح نسب الأرجحية (ORs) وفواصل الثقة 95% (CIs) للارتباط بين التهاب دواعم السن الشديد والعبء العالي لمرض CSVD عبر مجموعات فرعية محددة مسبقاً. يشير الخط المتقطع العمودي إلى نسبة أرجحية قدرها 1.0.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

الجدول التكميلي 1. مجموعة بيانات على مستوى المشاركين مجهولة الهوية تدعم التحليلات المقدمة في هذه الدراسة. تتضمن مجموعة البيانات الخصائص الديموغرافية مجهولة الهوية، وعوامل الخطر الوعائية، ومتغيرات فحص دواعم الأسنان، والقياسات المختبرية، ونتائج التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، ودرجات عبء مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ (CSVD)، ومتغيرات تقييم التوافق بين المقيمين المستخدمة في التحليلات الإحصائية. تتوافق تعريفات المتغيرات مع تلك الموضحة في قسم البروتوكول.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

المناقشة

بحثت الدراسة الحالية في العلاقة بين تدمير الأنسجة الداعمة للأسنان، وعدد الأسنان المتبقية، والعبء التراكمي لمرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD)، وهو ما توج بتطوير مخطط سريري استكشافي (nomogram). وعلى الرغم من أن التحليلات أحادية المتغير أظهرت وجود ارتباطات بين التهاب دواعم السن الشديد، وفقدان الأسنان، والعبء العالي لمرض CSVD، إلا أن تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات أظهر أن التهاب دواعم السن الشديد (P = 0.580) وعدد الأسنان المتبقية (P = 0.112) لم يرتبطا بشكل مستقل بالعبء العالي لمرض CSVD بعد التعديل وفقاً لعوامل خطر القلب والأوعية الدموية التقليدية، بما في ذلك العمر وارتفاع ضغط الدم. وبناءً على ذلك، لا ينبغي تفسير هذه المعايير الخاصة بدواعم السن كمتنبئات مستقلة للعبء العالي لمرض CSVD في هذه المجموعة. بل إن الارتباطات الملحوظة قد تضاءلت بعد التعديل متعدد المتغيرات. لقد ركزت الدراسات السابقة التي بحثت في العلاقة بين صحة الفم وأمراض الأوعية الدموية الدماغية بشكل كبير على علامات التصوير العصبي الفردية، مثل الاحتشاءات الفجوية أو عبء فرط كثافة المادة البيضاء26. وفي المقابل، اعتمدت الدراسة الحالية درجة إجمالي عبء CSVD كنتيجة أولية وفقاً لتوصيات التصوير العصبي المعاصرة والأطر المفاهيمية الحالية لمرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة، مما يوفر تقييماً أكثر شمولاً للإصابة الميكروية الوعائية الدماغية المنتشرة1,3,27.

كانت إحدى النتائج البارزة لتحليل RCS هي عدم وجود ارتباط غير خطي ذي دلالة إحصائية (P لعدم الخطية = 0.332)، مما يدعم وجود علاقة خطية مستمرة بين تناقص عدد الأسنان المتبقية وزيادة احتمالية ارتفاع عبء CSVD بدلاً من وجود تأثير عتبة محدد. وقد تم اختيار عتبة 20 سناً متبقية المستخدمة للتصنيف وفقاً للمعايير السريرية المعتمدة لطقم الأسنان الوظيفي والشيخوخة الفموية الناجحة، بدلاً من اشتقاقها من تحليل spline16,17,18. ومن الأهمية بمكان أن عتبة 20 سناً متبقية المستخدمة في التصنيف الثنائي قد تم تحديدها مسبقاً قبل تحليل البيانات. تم اختيار هذا الحد الفاصل بناءً على الإجماع السريري الراسخ لطقم الأسنان الوظيفي والشيخوخة الفموية الناجحة (على سبيل المثال، مبادرة "8020" التابعة لمنظمة الصحة العالمية WHO) لتمثيل الحد الأدنى من عدد الأسنان الذي يعتبر ضرورياً بشكل عام للحفاظ على الوظيفة الفموية الأساسية، بدلاً من اشتقاقه من مجموعة البيانات الحالية. ولا يزال فقدان الأسنان وأمراض اللثة المزمنة يمثلان اهتمامات صحية عامة مهمة بسبب ارتباطهما بضعف الوظيفة الفموية والصحة الجهازية28. كما تشير الأدلة الناشئة إلى وجود علاقة محتملة ثنائية الاتجاه ضمن المحور الفموي الدماغي، حيث قد يكون مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة نفسه مرتبطاً بتدهور تسارع أمراض اللثة29. ولتحسين اختيار المتنبئات، تم تطبيق نموذج انحدار LASSO باستخدام تحسين الهبوط الإحداثي (coordinate descent optimization)30. وبالمقارنة مع مناهج الانحدار التدريجي التقليدية، يوفر LASSO إطاراً للتنظيم يمكن أن يحسن استقرار النموذج ويقلل من الإفراط في التخصيص (overfitting) عند النظر في المتغيرات السريرية المترابطة في آن واحد31. وقد تم إدراج المتغيرات التي تم الإبقاء عليها بعد اختيار LASSO لاحقاً في نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لتطوير المخطط البياني (nomogram). وعلى الرغم من أن Log_SII لم يتم الإبقاء عليه بواسطة إجراء اختيار المتغيرات الآلي في LASSO، فقد تم إدراجه عمداً كمتغير سريري مساعد محدد مسبقاً في كل من نماذج التنبؤ الأساسية والموسعة نظراً لأهميته السريرية الراسخة كعلامة على الالتهاب الجهازي في أمراض الأوعية الدموية الدماغية والتهاب اللثة. وقد ضمن هذا النهج التعديل حسب حالة الالتهاب الجهازي مع السماح بتقييم المساهمة الإضافية لمتغيرات اللثة. ونظراً لأن LASSO هي تقنية لاختيار المتغيرات التنبؤية وليست طريقة للاستدلال السببي، فإن إدراج أو استبعاد المتغيرات الفردية لا ينبغي تفسيره كدليل على وجود أو غياب التعدد الخطية (multicollinearity) أو الأهمية السببية.

من الناحية البيولوجية، تُصنف التهابات دواعم السن الشديدة على أنها عدوى خلل توازني موضعية قد تساهم في استجابات التهابية جهازية32. وقد ثبت أن علاج دواعم السن يقلل من علامات الالتهاب الجهازية ويحسن وظيفة البطانة الغشائية الطرفية، مما يدعم وجود ارتباط بين صحة الفم والوظيفة الوعائية33. يمكن لمسببات أمراض دواعم السن، بما في ذلك Porphyromonas gingivalis ومكونات عديد السكاريد الدهني الخاصة بها، أن تدخل الدورة الدموية الجهازية أثناء عملية المضغ أو إجراءات نظافة الفم، وقد تم اكتشاف مكونات بكتيرية داخل الأنسجة العصبية34. وقد اقتُرح أن التعرض الجهازي المزمن لهذه المحفزات الالتهابية يمثل إحدى الآليات التي قد تساهم في خلل الوظيفة البطانية وضعف الحاجز الدموي الدماغي، وهي عمليات تورطت في نشأة مرض الأوعية الدموية الصغيرة في الدماغ35. ولتقييم الفائدة السريرية للنموذج التنبؤي الناتج، تم إجراء تحليل منحنى قرار القرار (DCA) لتقدير صافي الفائدة المحتملة عبر مجموعة من احتمالات العتبة36. ورغم أن تحليل DCA أشار إلى مزايا محتملة مقارنة بالاستراتيجيات الافتراضية، إلا أنه يمثل أداءً نظرياً للنموذج ولا يثبت فائدة سريرية واقعية أو تحسناً في نتائج المرضى. ولتعزيز الشفافية في التقارير وتسهيل التقييم والمحاكاة المستقلة، اتبع تطوير وتقرير سير العمل الاستكشافي هذا بيان الشفافية في إعداد تقارير النماذج التنبؤية متعددة المتغيرات للتنبؤ الفردي أو التشخيص (TRIPOD)37. ويعد إطار إعداد التقارير هذا ذا صلة لأنه يُفترض أن الالتهاب الفموي المزمن منخفض الدرجة يتفاعل مع المسارات الأيضية الجهازية المشاركة في التنكس العصبي الدماغي38. وقد تضمن تقييم النموذج مقاييس التحقق المعتمدة جنباً إلى جنب مع مؤشرات إضافية للأداء التنبؤي39. وبشكل أوسع، يعكس هذا النهج التداعيات الجهازية المحتملة للالتهاب المخاطي الموضعي40. ومع ذلك، ونظراً للأداء التمييزي المتواضع للنموذج (AUC = 0.688)، وعدم وجود تحسن ذي دلالة إحصائية في AUC مقارنة بالنموذج الأساسي وفقاً لاختبار DeLong (P = 0.263)، وفترات الثقة الواسعة المحيطة بمتغيرات صحة الفم، يجب تفسير المخطط البياني (nomogram) المقترح بدقة كإطار تصور استكشافي أولي وليس كأداة قابلة للتطبيق سريرياً في الممارسة العصبية الروتينية.

تُعد عدة خطوات منهجية مهمة لضمان إمكانية تكرار وتطبيق سير العمل المقترح بنجاح، وقد تؤثر هذه الخطوات على أداء النموذج المُبلغ عنه. أولاً، يجب أن تكون فحوصات دواعم السن معيارية للغاية، حيث يقوم فاحصون مُعايرون بقياس عمق جيب السن ومستوى الارتباط السريري لكامل الفم في ستة مواقع لكل سن وفقاً لإطار تصنيف EFP/AAP لعام 201815. ثانياً، تعتمد إمكانية تكرار التصوير العصبي على بروتوكولات استحواذ معيارية للتصوير بالرنين المغناطيسي بقوة 3.0 T، بما في ذلك تتابعات استعادة الانعكاس الموهن للسوائل (FLAIR) والتصوير الموزون بالقابلية المغناطيسية (SWI)، جنباً إلى جنب مع معايير تسجيل مُصادق عليها وقائمة على التوافق لتقدير العبء الإجمالي لمرض الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ (CSVD)1. ثالثاً، يجب توحيد عملية جمع الدم والمعالجة المختبرية باستخدام عينات دم وريدية من صائمين وإجراءات ثابتة لمناولة العينات لضمان الحساب الدقيق للوغاريتم الطبيعي لمؤشر الالتهاب المناعي الجهازي (Log_SII). وتتضمن التدابير الإضافية التي قد تحسن التنفيذ استخدام التخطيط السني الإلكتروني لتقليل أخطاء إدخال البيانات يدوياً، واتباع إجراءات معيارية للتعامل مع البيانات المفقودة.

على الرغم من هذه الاعتبارات المنهجية، يجب الإقرار بوجود عدة قيود. إذ يحول التصميم المقطعي الاسترجاعي في مركز واحد دون استخلاص استنتاجات تتعلق بالسببية. علاوة على ذلك، ورغم أن إدراج 129 حالة ذات عبء عالٍ من CSVD قد استوفى معيار عدد الحالات لكل متغير (events-per-variable) لتطوير نموذج مستقر، إلا أن حجم العينة الصغير نسبياً حدّ من القوة الإحصائية للتحليلات متعددة المتغيرات. كما أن النموذج لم يأخذ في الحسبان العديد من العوامل المربكة المحتملة، بما في ذلك ممارسات نظافة الفم (مثل تكرار تنظيف الأسنان بالفرشاة والخيط) والعلاجات السابقة لأمراض اللثة، وكلاهما قد يؤثر على حالة اللثة. بالإضافة إلى ذلك، لا يمكن استبعاد السببية العكسية لأن المرضى الذين يعانون من CSVD المتقدم أو الإعاقة بعد السكتة الدماغية قد يعانون من ضعف في الإدراك والوظيفة الحركية والبراعة اليدوية، مما قد يؤثر سلباً على ممارسات نظافة الفم41 ويقلل من استخدام الرعاية السنية الروتينية42. وبناءً على ذلك، قد يمثل التهاب اللثة المتقدم، جزئياً، نتيجة للاعتلال العصبي الوعائي وليس سبباً له. وأخيراً، حال التصميم الاسترجاعي دون جمع عينات من اللويحة تحت اللثوية لإجراء تسلسل 16S ribosomal RNA أو التوصيف الميتاجينومي، مما حدّ من استقصاء العلاقات المحتملة بين ميكروبيوم الفم والوسطاء الالتهابيين الجائلين أو المؤشرات الحيوية المرتبطة بالأميلويد43. ويظل غياب مجموعة تحقق خارجية مستقلة قيداً رئيسياً، كما لم يتم بعد إثبات إمكانية تعميم النموذج المقترح على مجموعات سكانية أخرى. لذا، هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية استباقية متعددة المراكز مع تقدير رسمي لحجم العينة، وتحقق خارجي، ودمج مؤشرات حيوية إضافية.

وفي الختام، أظهر التهاب دواعم السن الشديد وفقدان الأسنان بحيث يتبقى أقل من 20 سناً ارتباطات أحادية المتغير ذات دلالة إحصائية مع العبء المرتفع لأمراض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة (CSVD)؛ ومع ذلك، تضاءلت هذه الارتباطات بعد التعديل متعدد المتغيرات، ولم تكن مرتبطة بشكل مستقل بالعبء المرتفع لـ CSVD في هذه المجموعة. يوفر المخطط السريري (nomogram) المقترح، والذي يدمج معايير دواعم السن مع عوامل الخطر التقليدية، إطاراً استكشافياً أولياً غير جراحي لتصوير المخاطر الفردية بدلاً من كونه أداة فحص معتمدة سريرياً. ويتطلب الأمر إجراء تحقق خارجي في مجموعات مستقلة قبل النظر في تطبيقه السريري الروتيني. وبالرغم من الحاجة إلى دراسات طولية لتوضيح العلاقة السببية بين صحة الفم و CSVD، فإن الحفاظ على صحة دواعم السن وبقاء الأسنان الوظيفية يظلان من المجالات الهامة للبحوث المستقبلية متعددة التخصصات حول أمراض الأوعية الدموية الدماغية المرتبطة بالعمر.

الإفصاحات

تضارب المصالح:

يقر المؤلفون بأنه لا توجد لديهم أي تضاربات في المصالح.

شكر وتقدير

غير قابل للتطبيق.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
محلل أمراض الدم الآليSysmexXN-1000يُستخدم للحصول على تعدادات خلايا الدم الطرفية لحساب مؤشر الالتهاب المناعي الجهازي (SII).
أنابيب جمع الدم EDTA (K2 EDTA)Becton, Dickinson and Company367841تُستخدم لجمع الدم الوريدي في حالة الصيام.
نظام السجل الطبي الإلكتروني (EMR)Winning Health Technology GroupWinning EMR v6.0يُستخدم لاستخراج المعلومات الديموغرافية والسريرية للمرضى.
جهاز التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) (3.0 T)Siemens HealthineersMAGNETOM Prisma 3.0Tيُستخدم لإجراء فحوصات التصوير بالرنين المغناطيسي القحفي الموحدة.
ملف الرأس للتصوير بالرنين المغناطيسيSiemens Healthineers64-channel Head/Neck Coilملف رأس قياسي يُستخدم للاستحواذ على صور الرنين المغناطيسي.
مسبار دواعم الأسنان (UNC-15)Hu-FriedyPCPUNC15يُستخدم لقياس عمق سبر الجيوب اللثوية (PPD) ومستوى الارتباط السريري (CAL).
حزمة R: dcurvesCRANVersion 0.4.0تُستخدم لتحليل منحنى القرار (DCA).
حزمة R: glmnetCRANVersion 4.1-8تُستخدم لانحدار المشغل الأقل تقلصاً واختياراً (LASSO) واختيار المتغيرات.
حزمة R: pROCCRANVersion 1.18.5تُستخدم لتحليل منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (ROC) واختبارات DeLong.
حزمة R: PredictABELCRANVersion 1.2-4تُستخدم لحساب التحسن المستمر في إعادة التصنيف (NRI) والتحسن المتكامل في التمييز (IDI).
حزمة R: rmsCRANVersion 6.7-1تُستخدم لتحليل الشريحة التكعيبية المقيدة (RCS)، وبناء المخطط البياني (nomogram)، ومعايرة Bootstrap.
برمجية R للحوسبة الإحصائيةR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.3.1بيئة الحوسبة الإحصائية المستخدمة في جميع التحليلات.

المراجع

  1. Wardlaw JM, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38.
  2. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701.
  3. Staals J, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014;83(14):1228-34.
  4. Amin Al Olama A, et al. Simple MRI score aids prediction of dementia in cerebral small vessel disease. Neurology. 2020;94(12):e1294-302.
  5. Low A, et al. Inflammation and cerebral small vessel disease: A systematic review. Ageing Res Rev. 2019;53:100916.
  6. Sanz M, et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: Consensus report. J Clin Periodontol. 2020;47(3):268-88.
  7. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):30-44.
  8. Leira Y, et al. Association between periodontitis and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2017;32(1):43-53.
  9. Sen S, et al. Periodontal disease, regular dental care use, and incident ischemic stroke. Stroke. 2018;49(2):355-62.
  10. Peng J, et al. The relationship between tooth loss and mortality from all causes, cardiovascular diseases, and coronary heart disease in the general population: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181773.
  11. Hu B, et al. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):6212-22.
  12. Xiao Y, et al. Systemic immune-inflammation index is associated with cerebral small vessel disease burden and cognitive impairment. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:403-13.
  13. Hu Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammatory index and graded diagnosis of periodontitis: a combined cross-sectional and retrospective study. BMC Oral Health. 2024;24(1):1545.
  14. Tibshirani R. Regression shrinkage and selection via the lasso. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1996;58(1):267-88.
  15. Tonetti MS, Greenwell H, Kornman KS. Staging and grading of periodontitis: Framework and proposal of a new classification and case definition. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S159-72.
  16. Zhang XM, et al. The association between the number of teeth and frailty among older adults: a systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2025;37(1):156.
  17. Cheng Y, et al. New measure of functional tooth loss for successful oral ageing: a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2023;23(1):859.
  18. Suwanarpa K, et al. How many teeth are needed to maintain healthy oral function in older adults? A cross-sectional analysis. Prosthesis. 2026;8(1):10.
  19. Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer’s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 1987;149(2):351-6.
  20. Potter GM, Chappell FM, Morris Z, Wardlaw JM. Cerebral perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging: development of a qualitative rating scale and its observer reliability. Cerebrovasc Dis. 2015;39(3-4):224-31.
  21. Pasi M, et al. Association of cerebral small vessel disease and cognitive decline after intracerebral hemorrhage. Neurology. 2021;96(2):e182-92.
  22. Goldstein ED, et al. Cerebral small vessel disease burden and all-cause mortality: Mayo Clinic Florida Familial Cerebrovascular Diseases Registry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(12):104285.
  23. Jiang Y, et al. Total cerebral small vessel disease burden is related to worse performance on the Mini-Mental State Examination and incident dementia: a prospective 5-year follow-up. J Alzheimers Dis. 2019;69(1):253-62.
  24. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-45.
  25. Pencina MJ, D’Agostino RB Sr, D’Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27(2):157-72.
  26. Meyer J, et al. Periodontal disease independently associated with white matter hyperintensity volume. Neurol Open. 2020;1(4):e000037.
  27. Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: a road map on key definitions and current concepts. Int J Stroke. 2016;11(1):6-18.
  28. Peres MA, et al. Oral diseases: a global public health challenge. Lancet. 2019;394(10194):249-60.
  29. Han S, et al. Cerebral small vessel disease as a novel risk indicator for periodontitis progression. Int Dent J. 2026;76(2):109414.
  30. Friedman J, Hastie T, Tibshirani R. Regularization paths for generalized linear models via coordinate descent. J Stat Softw. 2010;33(1):1-22.
  31. Sauerbrei W, Royston P, Binder H. Selection of important variables and determination of functional form for continuous predictors in multivariable model building. Stat Med. 2007;26(30):5512-28.
  32. Hajishengallis G, Chavakis T. Local and systemic mechanisms linking periodontal disease and inflammatory comorbidities. Nat Rev Immunol. 2021;21(7):426-40.
  33. Tonetti MS, et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):911-20.
  34. Dominy SS, et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
  35. Wardlaw JM, et al. Blood-brain barrier failure as a core mechanism in cerebral small vessel disease and dementia: evidence from a cohort study. Alzheimers Dement. 2017;13(6):634-43.
  36. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-74.
  37. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KG. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. BMJ. 2015;350:g7594.
  38. Kamer AR, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement. 2008;4(4):242-50.
  39. Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-38.
  40. D’Aiuto F, et al. Periodontitis: from local infection to systemic diseases. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005;18(3 Suppl):1-11.
  41. Moldvai J, et al. Oral health status and its associated factors among post-stroke inpatients: a cross-sectional study in Hungary. BMC Oral Health. 2022;22(1):234.
  42. Jockusch J, et al. Influence of cognitive impairment and dementia on oral health and the utilization of dental services: findings of the Oral Health, Bite Force and Dementia Study (OrBiD). BMC Oral Health. 2021;21(1):399.
  43. Leira Y, et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced periodontitis and serum amyloid-beta peptides. Arch Oral Biol. 2019;99:120-5.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

LASSO
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.