التنبؤ بالمخاطر للأحداث القلبية الوعائية السلبية الكبرى بعد التدخل التاجي عبر الجلد باستخدام المؤشرات الالتهابية

ملخص

يهدف هذا البروتوكول إلى تطوير والتحقق من نموذج متعدد الأبعاد للتنبؤ بالمخاطر يدمج مؤشرات التهابية جديدة لتحديد مرضى متلازمة الشريان التاجي الحادة المعرضين لخطر كبير للأحداث القلبية الدموية السلبية الكبرى بعد التدخل التاجي عبر الجلد.

الملخص

هدفت هذه الدراسة إلى بناء والتحقق من نموذج توقع المخاطر للأحداث القلبية الدموية السلبية الكبرى (MACE) لمدة سنة واحدة لدى مرضى متلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS) الذين يخضعون لتدخل تاجي عبر الجلد (PCI)، باستخدام مؤشرات التهابية جديدة. شملت هذه الدراسة الجماعية المعتمدة على مركز واحد 1,337 مريضا مصابين بمتلازمة ACS خضعوا لعلاج PCI بين يناير 2021 وديسمبر 2023. تم اشتقاق ستة مؤشرات التهابية جديدة (NLR، MHR، NHR، SII، SIRI، AISI) من اختبارات الدم قبل PCI. بعد تقسيم عشوائي بنسبة 7:3 إلى مجموعات تدريب (n = 936) والتحقق (n = 401)، حددت نماذج الانحدار النسبي متعدد المتغيرات في LASSO ونماذج Cox النسبية متعددة المتغيرات متنبئات مستقلة، وتم بناء نموذج مشترك قائم على المؤشرات الحيوية. تم تحديد العمر، السكري، كيليب الفئة ≥ الثانية، انخفاض LVEF، أمراض الأوعية المتعددة، ظاهرة عدم إعادة التدفق، NHR، وSIRI كمؤشرات مستقلة. حقق النموذج المدمج AUC قدره 0.81 (فاصل الثقة 95٪: 0.78–0.84)، والذي ظل مستقرا بعد تصحيح التفاؤل عبر التمهيد (bootstrapping). كان هذا الأداء أعلى بكثير من أي مؤشر حيوي واحد (أقصى AUC: 0.71) وأظهر تحسنا كبيرا في NRI وIDI (جميعها P < 0.001). أظهرت الطبقات الطبقية للمخاطر تدرجا واضحا في حدوث MACE: 6.3٪ (منخفضة المخاطر)، 15.1٪ (متوسطة المخاطر)، و25.3٪ (عالية المخاطر)، P. < 0.0001، مع أداء تنبؤي ثابت عبر جميع المجموعات الفرعية السريرية المقيمة. يحسن النموذج الجديد القائم على المؤشرات الحيوية الالتهابية بشكل كبير توقع المخاطر مقارنة بالمتغيرات السريرية فقط، مما يوفر إطارا قيما لتدرج المخاطر وتحديد المرضى المعرضين لخطر الالتهاب المتبقي العالي الذين قد يحتاجون إلى مراقبة سريرية أدق.

المقدمة

على الرغم من أن تقنيات التدخل التاجي عبر الجلد (PCI) والعلاج الدوائي المحيط بالجراحة لمرضى متلازمة ACS قد أحرزت تقدما كبيرا، إلا أن هؤلاء المرضى لا يزالون معرضين لخطر كبير لحدوث أحداث قلبية سلبية كبيرة بعد^{إعادة الوعاء}. أظهرت الدراسات السريرية أنه حتى عندما تنخفض مستويات الكوليسترول منخفض الكثافة (LDL-C) إلى النطاق المستهدف باستخدام العلاج العدواني لخفض الدهون، تستمر الحالة الالتهابية المستمرة في المساهمة في عودة الجلطة، وإعادة استئناف الدعامات، وانخفاض وظائف القلب. تسمى هذه الحالة المرضية المستقلة عن الدهون "خطر الالتهاب المتبقي" وتمثل هدفا علاجيا حيويا لتحسين النتائج القلبية الوعائية طويلة الأمد ^2,3.

المؤشرات السريرية التقليدية المستخدمة عادة لتقييم الالتهاب الجهازي، مثل البروتينات التفاعلية C (CRP)، وخلايا الدم البيضاء (WBC)، وغيرها من العلامات الروتينية، تعاني من قيود شديدة. على الرغم من حساسيته العالية، إلا أن CRP عرضة للارتباك بسبب العدوى الحادة أو تلف الأنسجة غير النوعية، ولا يعكس التفاعلات المعقدة بين مجموعات الخلايا المناعية المختلفة. العد البسيط لخلايا الدم البيضاء لا يميز بين العدلات، والخلايا اللمفاوية، والصفائح الدموية أثناء الالتهاب. لتوصيف توازن المناعة والالتهابات بشكل أفضل، تظهر مؤشرات الالتهاب المركبة الجديدة تدريجيا أداء تنبؤي متفوق⁴. على سبيل المثال، مؤشر المناعة الالتهابي الجهازي يجمع بين العدلات، الصفائح الدموية، والخلايا اللمفاوية ليعكس درجة التنشيط المناعي الفطري والحالة البروترومبوتية في الوقت نفسه. تضيف قيمة المناعة الشاملة للالتهابات الخلايا الأحادية لتمثيل تفاعل الخلايا النخاعية واللمفاوية بشكل أفضل. بالإضافة إلى ذلك، يجمع مؤشر حيوي مثل نسبة النيوتروفيل/أميلاز بين الحمل الالتهابي وحالة الإجهاد الغذائي لأغراض التنبؤ. يمكن لهذه المؤشرات الجديدة تعويض التحيز الناتج عن تقلبات عد الخلايا الأحادية من خلال التركيبات الرياضية، وبالتالي تحقيق تقييم أكثر موضوعية لمخاطر المرضى البيولوجية^.

تستمر الاستجابات الالتهابية طوال فترة متلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS). من ترسيب الدهون المبكر وتجنيد الخلايا المناعية إلى تدهور غطاء اللويحات الليفي في المراحل المتقدمة وتمزق البلاك في النهاية، تدفع العوامل الالتهابية والخلايا المناعية التقدم باستمرار. على الرغم من أن الإجراءات التدخلية تحل الانسدادات الميكانيكية الوعائية الكبيرة، إلا أن توسع البالون ونشر الدعامة يسببان حتما إصابة موضعية في جدار الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى استجابة التهابية حادة في المرحلة. يؤدي هذا التفاعل الحاد، مع الالتهاب المزمن لدى المريض، تدريجيا إلى خلل في البطانة وحتى إلى اضطراب تروية الدورة الدموية الدقيقة. نظرا لأن هذه العملية الفسيولوجية المرضية تتوسط عبر مسارات مناعية متعددة وتشمل مجموعات خلاية مختلفة، فإن العلامة الحيوية الواحدة عادة ما تعكس جزءا بسيطا فقط من التفاعلات داخل^{هذه الشبكة} المعقدة.

بينما أبرزت الدراسات الحديثة بشكل متزايد القيمة التنبؤية لملفات المؤشرات الحيوية الالتهابية المختلفة للأحداث القلبية الدموية لدى المرضى الذين يخضعون لتصوير الأوعية التاجية والإجراءات التدخلية^7،8،9، لا تزال الدراسات التي تركز على النمذجة الشاملة المشتركة لمؤشرات التهابية جديدة متعددة لدى مرضى متلازمة الالتهاب السريري المختلطة نادرة نسبيا. حاليا، هناك نقص في أدوات تقييم المخاطر الشاملة التي توجه اتخاذ القرار السريري بشكل مباشر. أنظمة تقييم المخاطر الحالية محدودة في قدرتها على دمج الأعباء الالتهابية الديناميكية، مما يعيق التصنيف الدقيق للمخاطر الفردية. لذلك، هدفت هذه الدراسة إلى تقييم التأثير التنبؤي لعدة مؤشرات التهابية جديدة على MACE بعد PCI باستخدام بيانات متابعة سريرية واقعية. من خلال استخدام طرق الفحص الإحصائي المتقدمة، سعينا لتحديد متنبؤات مستقلة وبناء نموذج تنبؤ قوي للمخاطر¹⁰.

البروتوكول

تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى جينان المركزي. تم التنازل عن شرط الموافقة الكتابية المستنيرة لأن البيانات تم إخفاء هويتها واستخدامها بأثر رجعي¹¹. تم تنفيذ جميع الإجراءات وفقا لإعلان هلسنكي.

1. تصميم الدراسة واختيار المرضى

1. إجراء دراسة جماعية بأثر رجعي في مركز واحد تسجل المرضى المقبولين المصابين بمتلازمة تاجيان تاجي حادة (ACS) وخضعوا لتدخل تاجي عبر الجلد (PCI).
   ملاحظة: في الدراسة الحالية، تم تضمين المرضى الذين تم قبولهم بين يناير 2021 وديسمبر 2023.
2. تشخيص متلازمة ACS، بما في ذلك احتشية عضلة القلب بارتفاع مقطع ST (STEMI)، واحتشاء عضلة القلب غير المرتفع في المقطع ST (NSTEMI)، وعدم استقرار الذبحة الصدرية، وفقا للإرشادات السريرية الحالية.
3. احصل على الموافقة الأخلاقية من لجنة الأخلاقيات المؤسسية.
4. فحص المرضى للإدراج بناء على المعايير التالية: العمر ≥ 18 سنة؛ تم تأكيد تشخيص متلازمة ACS؛ نجاح PCI أثناء دخول المستشفى في المؤشر؛ توفر اختبارات عد الدم الكامل (CBC) والكيمياء الحيوية قبل PCI؛ وتوفر بيانات الأساس السريرية الكاملة والمتابعة.
5. استبعد المرضى الذين يظهرون لديهم عدوى نشطة، أو اضطرابات دمية، أو أورام خبيثة، أو قصور كبدي أو كلوي شديد، أو ترقيع شرايين تاجية سابقة (CABG)، أو بيانات مختبرية ومتابعة رئيسية مفقودة.
6. قسم مجموعة التحليل النهائي عشوائيا إلى مجموعات تدريب وتحقق باستخدام نسبة 7:3 مع أخذ عينات عشوائية طبقية بناء على حدوث MACE لضمان توزيع متوازن لأحداث النتائج (الشكل 1).
   ملاحظة: في الدراسة الحالية، شملت مجموعة التحليل النهائية 1,337 مريضا، تتكون من مجموعة تدريب (n = 936) ومجموعة تحقق (n = 401).

2. جمع البيانات وتعريف المؤشرات الحيوية الالتهابية المدمجة

1. استخلاص وفحص جميع البيانات السريرية باستخدام باحثين مستقلين مقابل الإجراءات القياسية من نظام السجلات الطبية الإلكترونية (EMR)، ونظام معلومات المختبر (LIS)، وقواعد بيانات التصوير.
2. سجل الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية، بما في ذلك العمر، الجنس، مؤشر كتلة الجسم (BMI)، حالة التدخين، استهلاك الكحول، والتاريخ الطبي (ارتفاع ضغط الدم، السكري العضلي، احتشاء عضلة القلب السابق، PCI سابق، والسكتة الدماغية).
3. اجمع معايير ما حول العملية، بما في ذلك تصنيف ACS، ضغط الدم الانقباضي، معدل ضربات القلب، فئة كيليب، نسبة القذف البطيني الأيسر (LVEF)، الوعاء المسبب، عدد الفروع المصابة، درجة تدفق الجلطا في احتشاء عضلة القلب (TIMI)، وحالة الدعامة.
4. اسحب عينات دم وريدي بعد صيام ليلي (≥ 8 ساعات) فور دخوله المستشفى.
5. تحليل جميع معايير المختبر خلال نافذة 24 ساعة قبل إجراء PCI. سجل ما يلي: عدد خلايا الدم البيضاء، عدد العدلات (N)، عدد الخلايا اللمفاوية (L)، عدد وحيدات الدم (M)، عدد الصفائح الدموية (P)، الهيموغلوبين، الألبومين، الكرياتينين، بروتين C عالي الحساسية (hs-CRP)، كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C)، تروبونين القلب، وببتيد البول الطبيعي من النوع N-B (NT-proBNP)¹².
6. احسب المؤشرات الحيوية الالتهابية الجديدة باستخدام الصيغ المعيارية التالية، لضمان تطبيع جميع أعداد خلايا الدم إلى نفس الوحدة القياسية قبل الحساب:
   1. نسبة العدلات إلى الخلايا اللمفاوية (NLR) = N / L
   2. نسبة الوحيدة إلى HDL-C (MHR) = M / HDL-C
   3. نسبة العدلات إلى HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. مؤشر المناعة الالتهابية الجهازي (SII) = (P × N) / L
   5. مؤشر الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRI) = (N × M) / L
   6. المؤشر الكلي للالتهاب الجهازي (AISI) = (N × P × M) / L

3. تعريف النتائج واستراتيجية المتابعة

1. حدد النقطة النهائية الأساسية بأنها أول ظهور لحدث قلبي وعائي ضار كبير (MACE) خلال سنة واحدة بعد PCI.
2. صنف MACE كحدوث لأي من الحالات التالية: وفاة القلب، احتشاء عضلة القلب غير المميت، إعادة تدخيم الأوعية الدموية أو الآفات المستهدفة بسبب نقص التروية، إعادة دخول المستشفى بسبب فشل القلب، أو إعادة دخول المستشفى بسبب الذبحة الصدرية غير المستقرة المرتبطة بنقص التروية العضلي القلبي. عرف الوفاة الناتجة عن كل الأسباب كنقطة نهاية ثانوية.
3. إجراء متابعة المرضى عبر سجلات العيادات الخارجية، وبيانات إعادة الاستشفاء، والمقابلات الهاتفية.
4. ابدأ المتابعة مباشرة بعد PCI وإنهاء المتابعة بعد 12 شهرا من العملية أو عند أول ظهور لحدث في نقطة النهاية.
5. تقييم الأحداث النهائية المتنازع عليها بشكل مستقل من قبل اثنين من خبراء القلب والأوعية الدموية. إشراك طبيب ثالث كبير لمراجعة وفصل أي خلافات مستمرة.
6. تعامل المرضى الذين فقدوا في المتابعة كملاحظات خاضعة للرقابة اليمنى، مع فرض رقابة على مدة المتابعة في تاريخ آخر حالة معروفة لهم خالية من الأحداث.

4. التحليل الإحصائي

1. قم بإجراء جميع التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج R (الإصدار R 4.3.1) وبرنامج SPSS (الإصدار SPSS 26.0). اضبط مستوى الدلالة عند قيمة p ثنائية الوجه < 0.05.
2. اختبر المتغيرات المستمرة للاستقرار الطبيعي. عبر عن البيانات الموزعة عادة كمتوسط وزائد؛ الانحراف المعياري والمقارنة باستخدام اختبار t المستقل للعينات. عبر عن البيانات غير الموزعة بشكل طبيعي كوسيط (نطاق رباعي، IQR) وقارن باستخدام اختبار مان-ويتني U.
3. قدم البيانات التصنيفية كترددات ونسب مئوية. قارن المجموعات باستخدام اختبار كاي-تربيع أو اختبار فيشر الدقيق.
4. التعامل مع البيانات المفقودة من خلال إجراء تحليل حالة كامل، حيث تم استبعاد المرضى الذين لم يكونوا لديهم معايير رئيسية مفقودة أثناء الفحص، وكانت نسبة الغياب المتبقية هي < 1.5٪ (يفترض أن مفقودا تماما بشكل عشوائي، MCAR).
5. إجراء جميع تدريب اختيار المتغيرات والتدريب على النماذج حصريا داخل مجموعة التدريب (n = 936) لمنع تسرب البيانات. تأكد من بقاء مجموعة التحقق (n = 401) معزولة تماما لتقييم الأداء غير المتحيز.
6. قم بإجراء تشخيصات التوازي قبل النمذجة عن طريق حساب مصفوفات عامل التضخم (VIF) وبيرسون لتقييم التداخل الخلوي بين مؤشرات الالتهاب.
7. فحص المتنبئات المرشحة باستخدام انحدار المخاطر النسبي أحادي المتغير من كوكس.
8. تطبيق انحدار عامل الانكماش والاختيار الأدنى المطلق (LASSO) مع التحقق المتقاطع 10 أضعاف لاختيار الميزات والتخفيف من التركيب الزائد.
9. بناء نموذج الانحدار النهائي متعدد المتغيرات باستخدام متغيرات ذات معاملات LASSO غير صفرية لتحديد المتنبئين المستقلين وحساب درجة المخاطر المجمعة.
10. تقسيم المرضى إلى مستويات مخاطر مميزة بناء على درجات النموذج المحسوبة. قارن الحدوث التراكمي لحدوث MACE عبر الطبقات باستخدام تحليل كابلان-ماير واختبار التصنيف اللغاريتمي.
11. تقييم التمييز بين النماذج باستخدام مؤشر التوافق (C-index) لهاريل وتحليل منحنى خصائص تشغيل المستقبل (ROC) المعتمدة على الزمن عند أفق تنبؤ لمدة سنة واحدة.
12. تقييم معايرة النموذج عبر منحنيات المعايرة والفائدة السريرية عبر تحليل منحنيات القرار (DCA).
13. قم بإجراء التحقق الداخلي باستخدام التمهيد مع 1000 إعادة أخذ عينات لحساب مؤشر C المصحح بالتفاؤل والتحقق من استقرار النموذج.

النتائج

الخصائص الأساسية

تم تضمين ما مجموعه 1,337 مريضا مصابين بمتلازمة ACS يخضعون لعلاج PCI في هذه الدراسة؛ 208 مرضى خضعوا لاختبار MACE أثناء المتابعة، و1,129 لم يصابوا بذلك. مقارنة بمجموعة غير MACE، كان المرضى في مجموعة MACE أكبر سنا وأظهروا انتشارا أعلى للأمراض المصاحبة، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم، السكري، احتشاء عضلة القلب السابق، PCI السابق، والسكتة الدماغية. كما ظهرت مجموعة MACE مع زيادة في فئة كيليب، ونسبة قذف البطين الأيسر السفلية (LVEF)، وتعقيد أكبر للآفات التاجية (مثل مرض ال...

المناقشة

نجحت هذه الدراسة في تطوير والتحقق داخليا من نموذج التنبؤ بالمخاطر يتضمن مؤشرات التهابية مركبة جديدة للأحداث القلبية الدموية السلبية الكبرى (MACE) لدى مرضى متلازمة الشرايين التاجية الحادة (ACS) الذين يخضعون لتدخل الشريان التاجي عبر الجلد (PCI)¹³. أظهر النموذج المدمج مؤشر تمييز قوي (AUC = 0.81)، متفوقا بشكل ملحوظ على القيمة التنبؤية القصوى لأي مؤشر حيوي التهابي واحد (AUC = 0.71). علاوة على ذلك، أدى النموذج المتكامل إلى إعادة تصنيف صافية كبيرة وتحسينات تمييزية متكامل...

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة

الاسم	الشركة	رقم فهرسي	التعليقات
سجلات تصوير الشرايين التاجية	مستشفى جى نن المركزي	قاعدة بيانات مختبر القسطرة	مجموعة المتغيرات الإجرائية المتعلقة بـ PCI
نظام تصوير القلب بالموجات فوق الصوتية	مستشفى جى نن المركزي	نظام التصوير في المستشفى	تقييم LVEF والهيكل/الوظيفة القلبية
نظام السجل الطبي الإلكتروني	مستشفى جى نن المركزي	نظام قاعدة بيانات المستشفى	جمع البيانات الديموغرافية، السريرية، وبيان متابعة المرضى
نظام معلومات المختبر	مستشفى جى نن المركزي	قاعدة بيانات LIS	استرجاع نتائج اختبارات الدم الروتينية والكيميائية الحيوية
برنامج R	مؤسسة R للحاسبات الإحصائية	الإصدار 4.3.0	التحليل الإحصائي وبناء النماذج
برنامج SPSS	IBM Corp.	الإصدار 27.0	معالجة البيانات والتحليل الإحصائي