تصميم الدراسة واختيار المرضى
أُجريت هذه الدراسة الأترابية الاسترجاعية في مستشفى ليزي كاونتي الشعبي. وقد تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة أخلاقيات المؤسسة (رقم الموافقة LRYLL202602) في 12 مارس 2026. وبدأ استخراج البيانات فقط بعد الحصول على الموافقة الأخلاقية الرسمية. تم الحصول على البيانات السريرية استرجاعياً من السجلات الطبية الإلكترونية للمؤسسة وقاعدة بيانات مخصصة لإدارة الألم للمرضى الذين عولجوا في الفترة ما بين 1 يونيو 2022 و30 يونيو 2025. وقد أعفت لجنة أخلاقيات المؤسسة من شرط الحصول على الموافقة المستنيرة لأن هذه الدراسة الاسترجاعية حللت بيانات سريرية مجهولة المصدر تم جمعها مسبقاً، وكانت تنطوي على حد أدنى من المخاطر على المشاركين. كما أُجري البحث وفقاً لمبادئ إعلان هلسنكي. ويظهر عرض عام لتصميم الدراسة واختيار المرضى في الشكل 1.
شملت الدراسة المرضى الذين تبلغ أعمارهم ≥ 18 عاماً، والذين تم تأكيد إصابتهم بورم خبيث متقدم (المرحلة السريرية الثالثة أو الرابعة) نسيجياً أو خلوياً، ويعانون من آلام مرتبطة بالسرطان بدرجة ≥ 4 على مقياس التقييم العددي (NRS) (ألم متوسط إلى شديد) عند التسجيل، مع توقعات ببقاء على قيد الحياة لمدة ≥ 3 أشهر، وامتلاك سجلات سريرية كاملة تحتوي على جميع مؤشرات التقييم الضرورية15. وتضمنت معايير الاستبعاد القصور المعرفي الشديد أو المرض النفسي الذي يمنع التعاون في تقييم الألم وبحث جودة الحياة، والآلام الشديدة غير المرتبطة بالسرطان (مثل الآلام الجراحية الحادة أو آلام الإصابات) التي قد تؤدي إلى تداخل في التقييم، والدخول في حالة طوارئ أو الإقامة في المستشفى لمدة < 72 h بما يمنع استكمال العلاج وتقييم الفعالية، والحساسية تجاه الأفيونيات أو وجود تاريخ من إساءة استخدام الأفيونيات، وفقدان البيانات الأساسية الرئيسية (مثل مقاييس التقييم الأولية).
تم إجراء مطابقة درجة الميل (PSM ) لتقليل تحيز الاختيار. تم تقدير درجات الميل عبر الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات، مع اعتبار تعيين العلاج كمتغير تابع. تم اختيار المتغيرات المصاحبة مسبقًا وشملت العمر، والجنس، ونوع الورم، والمرحلة، والنقائل العظمية، ودرجة مجموعة التعاون الشرقي للأورام (ECOG)، ومقياس التصنيف الرقمي (NRS) عند الخط الأساسي، ونوع الألم. تم تطبيق مطابقة الجار الأقرب بنسبة واحد إلى واحد دون استبدال باستخدام فرجار قدره 0.2 من الانحراف المعياري (SD) لدرجات الميل المحولة لوجيتياً. وكان التقدير المستهدف هو متوسط تأثير العلاج على المعالجين (ATT). تم التأكد من الدعم المشترك من خلال الفحص البصري لتداخل درجات الميل؛ ولم يتم استبعاد أي مرضى بسبب عدم التداخل. ومن بين 150 مريضًا تم تسجيلهم في البداية، لم تستوفِ 30 حالة (18 في مجموعة الدراسة و12 في مجموعة الضبط) شرط الفرجار وتم استبعادهم. حققت الـ 60 زوجًا المتبقية من المطابقات (120 مريضًا) فروقًا متوسطة معيارية (SMDs) < 0.1 لجميع المتغيرات المصاحبة، مما يؤكد التوازن الكافي.
قبل إجراء مطابقة درجة الميل (PSM)، استوفى 150 مريضاً معايير الأهلية وتم إدراجهم، حيث شمل ذلك 82 حالة في مجموعة الدراسة (الإدارة الشاملة) و68 حالة في مجموعة الضبط. ومن بين 82 مريضاً تم تعيينهم في البداية لمجموعة الدراسة، تلقى 44 مريضاً (53.7%) الاستئصال/الكي أو العلاج الكيميائي عبر الشرايين الكبدية (TACE)، وتلقى 18 مريضاً (22.0%) العلاج بالحرارة المفرطة، وتلقى 52 مريضاً (63.4%) الاستشارات النفسية، وتلقى 34 مريضاً (41.5%) دعم الرعاية التلطيفية. تم تقديم العلاج المشترك (≥2 من الوسائل المساعدة) لـ 43 مريضاً (52.4%)، وكان العلاج التدخلي بالإضافة إلى الاستشارات النفسية هو المزيج الأكثر شيوعاً (n = 22، 26.8%)، يليه العلاج التدخلي بالإضافة إلى الدعم التلطيفي (n = 12، 14.6%)، ثم الاستشارات النفسية بالإضافة إلى الدعم التلطيفي (n = 9، 11.0%). أما الـ 39 مريضاً المتبقون (47.6%) فقد تلقوا وسيلة مساعدة واحدة فقط.
حساب حجم العينة
تم تحديد النتيجة الأولية لتقدير حجم العينة على أنها الفرق بين المجموعات في شدة الألم بعد العلاج والتي تم قياسها بواسطة مقياس تقليل الألم (NRS). وبناءً على التجارب الاستطلاعية السابقة وأبحاث التسكين متعدد الوسائط16، كان متوسط الانخفاض المفترض في مقياس NRS هو 3.5 نقطة لمجموعة الدراسة و2.0 نقطة لمجموعة الضبط، مع انحراف معياري مجمع قدره 2.0. تم تحديد مستوى دلالة ثنائي الجانب (α) قدره 0.05 وقوة إحصائية تبلغ 80%. وباستخدام اختبار t لعنتين، تم حساب الحد الأدنى لحجم العينة المطلوب ليكون 52 حالة على الأقل لكل مجموعة. ومع مراعاة فقدان البيانات المتوقع أثناء مطابقة درجات الميل (المقدر بنسبة 20%) والقيود المتأصلة في الدراسات الاسترجاعية، اخترنا 60 حالة لكل مجموعة للتحليل، بإجمالي 120 مريضاً متطابقاً. ولضمان توفر عدد كافٍ من الأزواج المتطابقة، تم إدراج 150 مريضاً في البداية في قاعدة البيانات.
مجموعات العلاج
في الممارسة السريرية الروتينية، حدد طبيب الأورام المعالج استراتيجية تسكين الألم بناءً على توصيات الفريق متعدد التخصصات (MDT). وقد استند قرار إضافة وسيلة مساعدة محددة إلى آلية الألم السائدة والمظهر السريري. وتحديداً، أُوصي بطب الأورام التداخلي (الاستئصال/TACE) لآلام ناتجة عن ضغط الأنسجة الرخوة؛ ونُظر في استخدام فرط الحرارة العميق الموضعي للآلام المرتبطة بالانصبابات الجنبية/البريتونية أو الآفات النقيلية السطحية؛ وقُدم الإرشاد النفسي للمرضى الذين يعانون من ضيق عاطفي ملحوظ، أو آليات تكيف غير تكيفية، أو أعراض القلق/الاكتئاب؛ كما قُدم دعم الرعاية التلطيفية لأولئك الذين لديهم مخاوف وجودية معقدة، أو صراعات عائلية، أو أعباء أعراض متعددة الأوجه تتطلب إدارة شاملة قائمة على الفريق. أما المرضى الذين تلقوا العلاج الدوائي القياسي وحده (المجموعة الضابطة)، فلم يتلقوا أي من الوسائل المساعدة المذكورة أعلاه، وذلك عادةً بسبب تفضيل المريض، أو الاستجابة الأولية الجيدة للأفيونات، أو عدم الإحالة إلى الفريق متعدد التخصصات خلال فترة الدراسة17.
بالنسبة للمرضى في مجموعة الدراسة، تم تقديم كل نمط علاجي مساعد وفقًا للبروتوكولات المؤسسية الموحدة. تم الإشارة إلى الاستئصال/الانصمام الكيميائي عبر الشرايين (TACE) للكتل النسيجية الرخوة المصحوبة بأعراض، وذلك بناءً على حجم الآفة وموقعها والحالة الوظيفية للمريض. كما تم الإشارة إلى العلاج بالحرارة المفرطة لحالات الألم المقاوم للأفيونات في سياق الآفات النقيلية السطحية أو تلك المرتبطة بالانصباب، حيث طُبقت موضعيًا باستخدام جهاز الحرارة المفرطة العميقة عند 40–43 °C لمدة 30–60 min في الجلسة الواحدة، بمعدل مرتين إلى ثلاث مرات أسبوعيًا، وبإجمالي ست جلسات على مدار أسبوعين. أما الاستشارة النفسية، التي خُصصت للمرضى الذين سجلوا درجات مرتفعة من القلق أو الاكتئاب (HADS-A أو HADS-D ≥ 8) أو الذين أبلغوا عن ضيق عاطفي، فقد تضمنت جلسات فردية مدتها 30 min مرة واحدة أسبوعيًا، شملت تقنيات سلوكية معرفية (إعادة الهيكلة المعرفية، والتنشيط السلوكي)، والتدريب على الاسترخاء (استرخاء العضلات التدريجي، والتصور الموجه)، والدعم النفسي، وقدمها أخصائي علم نفس إكلينيكي مدرب أو معالج نفسي مرخص، بإجمالي جلستين خلال فترة الدراسة التي استمرت أسبوعين. كما تم توفير دعم الرعاية التلطيفية للمرضى الذين يعانون من أعراض جسدية معقدة، أو ضيق وجودي، أو احتياجات تواصل عائلي، وذلك من خلال فريق متعدد التخصصات (أخصائي أورام، وممرض رعاية تلطيفية، وأخصائي اجتماعي، وموجه روحي عند توفره)، وتضمن ذلك مراجعة شاملة للأعراض، ومراجعة لمراحل الحياة، واجتماعات عائلية، ومناقشات تخطيط الرعاية المسبقة، مع عقد اجتماعات الفريق أسبوعيًا وتقديم التدخلات الفردية حسب الحاجة طوال فترة الأسبوعين. تم تعريف الالتزام بالتدخلات المجدولة على أنه إتمام 80% على الأقل من الجلسات المخطط لها. وكانت معدلات الالتزام الإجمالية 92% للاستشارة النفسية، و88% للعلاج بالحرارة المفرطة، و95% لدعم الرعاية التلطيفية؛ بينما بلغت نسبة الالتزام بالعلاج التدخلي 100% نظرًا لتقديمه كإجراءات للمرضى المقيمين تحت إشراف مباشر.
مقاييس النتائج
تم تقييم جميع النتائج عند التسجيل (الخط الأساسي) وبعد أسبوعين من العلاج بواسطة موظفي دراسة مدربين لم يشاركوا في اتخاذ القرارات السريرية. تم قياس شدة الألم باستخدام مقياس NRS (0–10)18، حيث عُرِّفت الاستجابة للألم بأنها انخفاض بنسبة ≥50% عن الخط الأساسي. كما تم تقييم جودة إدارة الألم باستخدام مؤشر إدارة الألم (PMI)19، حيث تشير القيمة السالبة إلى عدم كفاية التسكين. واستُخدمت النسخة الصينية من استبيان جودة الحياة الأساسي التابع للمنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج السرطان (EORTC QLQ-C30) لتقييم جودة الحياة20، مع تحويل الدرجات الخام لمجالات الوظائف والأعراض خطياً إلى مقياس من 0–100 (حيث تشير الدرجات الأعلى إلى وظائف أفضل أو أعراض أسوأ، على التوالي). كما طُبِّق مقياس القلق والاكتئاب في المستشفيات (HADS)21 لتقييم الحالة النفسية، وهو يتكون من مقاييس فرعية منفصلة للقلق (HADS-A) والاكتئاب (HADS-D)، وتتراوح درجات كل منهما من 0 إلى 21، بحيث تشير الدرجات الأعلى إلى أعراض أكثر شدة. وتم حساب جرعة المورفين اليومية المكافئة (MEDD) عند الخط الأساسي وبعد العلاج لتقييم التغيرات في متطلبات الأفيونات.
تم تقييم وتصنيف الأحداث الضائرة المرتبطة بكل نمط علاجي وفقاً لمعايير CTCAE الإصدار 5.0. وقد حدثت تفاعلات جلدية من الدرجة 1-2 مرتبطة بالاستئصال (حمامي، أو سخونة موضعية، أو حروق سطحية) لدى 6 من أصل 44 متلقياً (13.6%)، دون تسجيل أي أحداث من الدرجة ≥3. كما أبلغ 12 من أصل 18 متلقياً (66.7%) عن شعور بسخونة موضعية مرتبطة بفرط الحرارة، وحدثت حروق سطحية خفيفة (الدرجة 1) لدى مريضين (11.1%)، وقد تماثلت كلتا الحالتين للشفاء من خلال التدبير التحفظي. ولم تُعزَ أي أحداث ضائرة خطيرة (الدرجة ≥ 3) إلى فرط الحرارة. كما لم تُعزَ أي أحداث ضائرة محددة إلى الاستشارة النفسية أو دعم الرعاية التلطيفية بخلاف تلك المرتبطة بالعلاج الدوائي القياسي. ومن المهم الإشارة إلى أنه تمت مقارنة التكرارات الإجمالية للأحداث الضائرة الشائعة المرتبطة بالأفيونيات (الإمساك، والغثيان/القيء، والنعاس، واحتباس البول، وتثبيط التنفس) بين المجموعتين كنواتج ثانوية.
التحليل الإحصائي
تم تحليل البيانات باستخدام برامج إحصائية مناسبة، مع تحديد الدلالة الإحصائية على أنها قيمة P ثنائية الجانب < 0.05. حُددت نقطة النهاية الأولية على أنها الفرق بين المجموعات في شدة الألم بعد العلاج (NRS). وشملت نقاط النهاية الثانوية، التي حُللت بترتيب هرمي، معدل الاستجابة للألم، وكفاية التسكين (PMI)، وجوانب جودة الحياة (EORTC QLQ-C30)، والضيق النفسي (HADS)، والتغيرات في متطلبات الأفيونيات. أسفر حساب حجم العينة، المفصل في القسم الفرعي السابق، عن 60 زوجاً بعد احتساب خسائر المطابقة. بالنسبة للمتغيرات المستمرة، تم تقييم الفروق بين المجموعات باستخدام اختبارات t المقترنة للمتغيرات ذات التوزيع الطبيعي (العمر، و NRS الأساسي، والهيموجلوبين، ونتائج ما بعد العلاج بما في ذلك NRS، ومجالات EORTC QLQ-C30، ومقاييس HADS الفرعية) أو اختبارات ويلكوكسون للرتب الموقعة (Wilcoxon signed-rank tests) للمتغيرات غير الطبيعية التوزيع (الألبومين، والكرياتينين، والنسبة المئوية للزيادة في MEDD). تم تقييم افتراضات التوزيع باستخدام اختبار شابيرو-ويلك (Shapiro–Wilk). حُللت المتغيرات الفئوية الثنائية باستخدام اختبار مكنيمار (McNemar's test)، بينما قُيمت المتغيرات التي تحتوي على أكثر من فئتين باستخدام اختبار مكنيمار-بوكر (McNemar–Bowker test). استُخدم تحليل درجة التغيير (قيم Δ: ما بعد العلاج ناقص القيمة الأساسية) كنهج أساسي للنتائج المستمرة. وبُنيت نماذج الانحدار الخطي متعدد المتغيرات لتحديد الارتباطات المستقلة للتحسن في النتائج (ΔEORTC للمجال الوظيفي، و ΔHADS-A، و ΔHADS-D) باستخدام المجموعة المطابقة الكاملة في بيانات بتنسيق طويل (n = 120). شملت المتغيرات المصاحبة المختارة مسبقاً مجموعة العلاج، والعمر، والجنس، ونوع الورم، ومرحلة السرطان، والنقائل العظمية، وحالة الأداء وفق مقياس ECOG، و NRS الأساسي (لنموذج جودة الحياة)، ودرجات HADS الأساسية (للنماذج النفسية). تم تقييم التعدد الخطية باستخدام عوامل تضخم التباين (VIF > 10 مستبعدة)؛ وتم التحقق من افتراضات النموذج عبر مخططات البواقي. لم يتم تطبيق أي تعديل للتعددية لنقاط النهاية الأولية والثانوية، نظراً لترتيبها الهرمي المحدد مسبقاً. أُجريت تحليلات المجموعات الفرعية المصنفة حسب نوع الورم وشدة الألم الأساسية على الأزواج المطابقة باستخدام اختبارات t المقترنة. كما أُجريت تحليلات الحساسية — بما في ذلك مطابقة النواة (kernel matching)، والوزن العكسي لاحتمالية العلاج (IPTW)، وتحليلات المجموعات الفرعية — لاختبار متانة النتائج.