طورت هذه الدراسة مخططاً بيانيًا (nomogram) يعتمد على متغيرات الدخول للتنبؤ بالتدهور العصبي المبكر بعد الإصابة باحتشاء تحت قشري صغير وبسيط، وقدمت تقريراً عن التحقق الداخلي باستخدام طريقة bootstrap، وتحليلات الحساسية للتصوير والعلاج، وتحليل نقطة زمنية مرجعية (landmark analysis) لمدة 24 ساعة لتقلب ضغط الدم.
مقالة بحثية
مخطط ترشيحي لمعايير القبول للتنبؤ بالتدهور العصبي المبكر بعد احتشاءات تحت القشرة الصغيرة الطفيفة: دراسة أترابية استرجاعية
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
كان التدهور العصبي المبكر (END) شائعاً بعد الاحتشاء تحت القشري الطفيف، ولكن كانت عملية التنبؤ به معقدة بسبب الآليات غير المتجانسة، بما في ذلك مرض الأوعية الصغيرة الجوهري ومرض تصلب الشرايين المتفرعة (BAD). شمل تحليل استرجاعي 240 مريضاً تم إدخالهم إلى المستشفى في غضون 24 h من ظهور الأعراض مع درجة 5 أو أقل وفقاً لمقياس المعاهد الوطنية للصحة للسكتة الدماغية (NIHSS). تم تعريف التدهور العصبي المبكر بأنه زيادة قدرها نقطتان على الأقل في مقياس NIHSS خلال 72 h من الدخول. احتفظ النموذج اللوجستي الأساسي بضغط الدم الانقباضي (SBP) عند الدخول كمتغير مستمر، وشمل درجة NIHSS الأساسية، ونسبة العدلات إلى اللمفاويات (NLR)، وتضيق الأوعية بنسبة 50% على الأقل. استُخدم منحنى شريحي تكعيبي مقيد بثلاث عقد لتقييم عدم خطية ضغط الدم الانقباضي. استُخدم التحقق الداخلي من خلال 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap)، واستُخدمت تنبؤات "خارج الحقيبة" (out-of-bag) للتحقق من المعايرة. حدث التدهور العصبي المبكر لدى 54 من أصل 240 مريضاً (22.5%). مقابل كل زيادة قدرها 10 mmHg في ضغط الدم الانقباضي، كانت نسبة الأرجحية المعدلة (OR) هي 1.19 (فاصل ثقة [CI] 95%، 1.04–1.36)؛ وكانت نسب الأرجحية المقابلة 1.36 (1.04–1.78) لكل نقطة في مقياس NIHSS، و1.34 (1.10–1.62) لكل وحدة من نسبة NLR، و2.21 (1.13–4.31) لحالات التضيق. غابت الأدلة على عدم خطية ضغط الدم الانقباضي (P = 0.595). سجل النموذج الأساسي مساحة ظاهرة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (AUC) بلغت 0.762 (فاصل ثقة bootstrap 95%، 0.686–0.826)، ومساحة AUC مصححة من التفاؤل بلغت 0.741، ودرجة Brier خارج الحقيبة بلغت 0.158. كانت تحليلات التصوير بالرنين المغناطيسي فقط، واستبعاد تضيق الشريان الرئيسي، والتدهور العصبي المبكر الإقفاري متسقة من حيث الاتجاه. كان الاشتباه في مرض تصلب الشرايين المتفرعة موجوداً في 83.3% من حالات التدهور العصبي المبكر وأدى إلى زيادة ملموسة في الأداء ضمن نموذج استكشافي موسع، مما يؤكد عدم التجانس المسببي. في تحليل علامة زمنية مدته 24 h، أدت إضافة تباين ضغط الدم الانقباضي إلى تحسين التمييز للتدهور بعد 24 h، ولكن هذه المقاييس التي تلت الدخول لم تُدرج في النموذج المعتمد على بيانات الدخول فقط. وفر المخطط البياني (nomogram) تقديراً إنذارياً تم التحقق منه داخلياً لتعزيز المراقبة وإعادة التقييم؛ وكان التحقق الخارجي مطلوباً قبل اختيار العلاج أو التنفيذ السريري بجانب السرير.
المقدمة
لا تزال السكتة الدماغية الإقفارية الحادة سبباً رئيسياً للوفاة والعجز طويل الأمد في جميع أنحاء العالم1. وغالباً ما توصف السكتة الدماغية بأنها بسيطة عندما تكون درجة مقياس المعاهد الوطنية للصحة للسكتة الدماغية (NIHSS) الأساسية منخفضة، إلا أن وصف "بسيطة" يعكس العجز المقاس عند العرض بدلاً من الاستقرار البيولوجي أو غياب العجز. وفي البداية، يمكن أن يتفاقم الضعف الخفيف، أو ضعف المشية، أو عسر التلفظ، أو فقدان وظيفة اليد خلال الساعة أو الأيام الأولى. وهذا التدهور العصبي المبكر (END) قد يغير من احتياجات المراقبة، وإعادة التقييم التشخيصي، وتخطيط التأهيل، والتكهنات المرضية. وفي حالات السكتة الدماغية الجوفية أو السكتات تحت القشرية الصغيرة، أشارت البيانات المجمعة إلى أن التدهور العصبي المبكر (END) يحدث في حوالي خمس إلى ربع المرضى؛ وكان الارتفاع بمقدار نقطتين على الأقل في مقياس NIHSS هو العتبة الأكثر استخداماً وأعطى تقديرات متسقة نسبياً2. وكان المرضى الذين تعرضوا للتدهور يعانون من نتائج وظيفية أسوأ من أولئك الذين ظلوا مستقرين3.
تطلب تعريف النمط الظاهري الأساسي عناية أيضًا. فقد وصف الاحتشاء تحت القشري الصغير نمطًا تشريحيًا، وكان انسداد الشرايين الصغيرة تصنيفًا مسببًا، بينما كانت المتلازمة الفجوية عرضًا سريريًا. وتداخلت هذه المفاهيم ولكنها لم تكن قابلة للاستبدال. وكان من الممكن أن تنشأ متلازمة متوافقة من آفة ثاقبة جوهرية، أو لويحة عند أصل شريان نافذ، أو تصلب شرايين في الشريان الأم، ولم يكن التصنيف الروتيني قادرًا دائمًا على التمييز بين هذه الآليات4. وكان من الممكن أن يتزامن التصلب الدهني الهياليني، والمؤتيروما الدقيقة، وانتشار الخثرة، وضعف الإمداد الجانبي، ومرض الشريان الأم5,6. وارتبط مرض تصلب الشرايين الفرعي (BAD)، الذي يُستدل عليه غالبًا من آفة يبلغ قطرها 15 mm على الأقل، أو تشمل ثلاث شرائح محورية على الأقل، أو تمتد إلى السطح البطني للجسر، بالتقدم المرضي بشكل خاص7. وقد أدى التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بالانتشار إلى تحسين تأكيد الآفة، بينما استطاع التصوير المقطعي المحوسب استبعاد النزيف دون تصور مباشر لاحتشاء تحت قشري حاد صغير. وبناءً على ذلك، استُخدم المصطلح الأوسع "احتشاء تحت قشري صغير طفيف"، وفُحصت بدقة حالة عدم اليقين المتعلقة بالتصوير وتلك المتعلقة بمرض تصلب الشرايين الفرعي (BAD).
كانت الشرايين الثاقبة العميقة تمتلك اتصالات جانبية محدودة، وقد يؤدي الارتفاع الطفيف في حجم الآفة إلى قطع المسارات الاستراتيجية المكتظة. وبناءً على ذلك، قد يعكس END تمدد نقص التروية، أو انتشار الخثرة على طول الشريان الثاقب، أو الوذمة، أو نقص التروية المتكرر، أو تذبذب التروية. كما يمكن للالتهاب المرتبط بنقص التروية وإصابة البطانة الغشائية أن يزيدا من تفاقم تلف الأنسجة8. ورغم أن هذه الآليات لم تُقس بشكل مباشر باستخدام نموذج سريري بجانب السرير، إلا أن المتغيرات السريرية والمخبرية والوعائية المتاحة بشكل روتيني يمكن أن تعمل كعلامات عملية لمدى عرضة الأنسجة للتلف.
كان ضغط الدم (BP) عند الدخول أحد هذه المؤشرات، ولكن تفسيره كان معقداً. فقد يشير ارتفاع ضغط الدم الانقباضي (SBP) إلى ارتفاع ضغط الدم المزمن، أو الإجهاد الحاد، أو تعويض للحفاظ على التروية؛ كما يمكن أن يساهم الضغط المفرط في إجهاد البطانة الوعائية والحاجز الدموي الدماغي عندما يكون التنظيم الذاتي مختلاً9,10. وبناءً على ذلك، كان الارتباط إنذارياً وليس بالضرورة سببياً. أما مقياس NIHSS عند خط الأساس، عندما يتم استكماله بـ SBP، فقد لخص الشدة العصبية الأولية ويمكن أن يعكس بشكل غير مباشر عبء الآفة أو إصابة مسار استراتيجي. وقد تجنب نمذجة SBP بشكل مستمر افتراض أن نقطة قطع واحدة مشتقة من البيانات تفصل بين المرضى ذوي المخاطر المنخفضة والعالية، بينما يمكن لتقييم اللاخطية أن يحدد ما إذا كان الاتجاه الخطي البسيط كافياً.
يمكن أن تضيف القياسات الالتهابية والوعائية معلومات إضافية. كانت نسبة العدلات إلى اللمفاويات (NLR) غير مكلفة، ومتاحة بسرعة، وتلخص التوازن بين العدلات واللمفاويات الجارية في الدم. وقد ارتبط ارتفاع نسبة NLR بـ END، على الرغم من أنها تظل علامة غير محددة تتأثر بالعدوى، والإجهاد الفسيولوجي، والأمراض المصاحبة11. وقد يشير تضيق الشرايين المسجل إلى عبء تصلب الشرايين، أو ضعف التدفق الداخل، أو آلية في الشريان الأصل في العروض السدية الظاهرة. وبناءً على ذلك، فإن الجمع بين SBP، و NIHSS الأساسي، و NLR، والتضيق يمكن أن يمثل الأبعاد الديناميكية الدموية والسريرية والالتهابية والوعائية للمخاطر دون الحاجة إلى علامات حيوية متخصصة.
تغير ضغط الدم (BP) أيضاً بعد الدخول للمستشفى. وقد ارتبط تباين ضغط الدم على المدى القصير بحدوث الاعتلال العصبي السكري (END)12، وهو ما قد يكون ناتجاً عن تروية غير مستقرة عند ضعف التنظيم الذاتي. ومع ذلك، تطلبت مؤشرات التباين قياسات متكررة، ولم تكن متوفرة عند الدخول، وقد تتأثر بتدهور الحالة أو بالعلاج. لذا، فإن إضافة هذه المؤشرات مباشرة إلى النموذج الأساسي كانت ستؤدي إلى عدم تطابق زمني. وبدلاً من ذلك، يمكن لتحليل العلامة الزمنية لمدة 24 ساعة بين المرضى الذين ظلوا خاليين من الاعتلال العصبي السكري تقييم ما إذا كانت معلومات ضغط الدم المتراكمة قد حسنت من التنبؤ بالتدهور اللاحق.
تم استخلاص درجات END المنشورة من مجموعات سكانية مختلفة ولا يمكن افتراض إمكانية نقلها مباشرة إلى هذه المجموعة. فقد اعتمد مقياس السكتة الدماغية الجوفية المترقية على مرض السكري، وضغط الدم الانبساطي، والمتلازمة الحركية الصرفة، والتصلب العصيدي داخل القحف بدون أعراض13، بينما اعتمد مقياس END للسكتات الدماغية ذات الأصل الإقفاري في حالات السكتات الدماغية الطفيفة التي خضعت لإذابة الخثرة مع انسداد وعاء دموي كبير على موقع الانسداد وطول الخثرة14. وقد عكست هذه المؤشرات آليات وعلاجات ومعايير أهلية مختلفة. علاوة على ذلك، فإن الميزة الظاهرة لعينة التطوير في النموذج متعدد المتغيرات قد تتضاءل بعد التصحيح من فرط التخصيص. ولذلك، كانت هناك حاجة إلى التحقق الداخلي من الصحة، وتقييم المعايرة، وتحليلات الحساسية قبل التطبيق السريري أو المقارنة مع الأدوات المتاحة.
أُعيد تحليل المجموعة الأترابية الاسترجاعية لتطوير مخطط ترقيمي (nomogram) لمتغيرات القبول الخاصة بـ END بعد الإصابة باحتشاء تحت قشري صغير طفيف. صُمم التحليل للإبلاغ بشفافية عن إجراءات التصوير، والعلاج الحاد، والبيانات المفقودة، وإجراءات تحديد النتائج؛ والحفاظ على قيم SBP المستمرة، وتقييم اللاخطية، وقياس التفاؤل الداخلي؛ واختبار المتانة في تحليلات تعتمد على MRI فقط، وتضيق الشريان الأب، وBAD، وischemic-END، والتحليلات المعدلة حسب العلاج. وميز تحليل منفصل لنقطة زمنية مرجعية (landmark analysis) مدتها 24 ساعة بين التنبؤ الديناميكي باستخدام تقلب BP والتنبؤ المرجعي. وُضعت فرضية بأن SBP عند القبول، ودرجة NIHSS المرجعية، وNLR، وتضيق الأوعية المسجل توفر معلومات إنذارية تكميلية. وكان الهدف من النموذج هو دعم المراقبة المعززة وإعادة التقييم في الوقت المناسب، وليس إثبات السببية، أو فرض العلاج، أو الإيحاء بتحسين النتائج دون التحقق الخارجي الاستشرافي.
البروتوكول
أُجريت هذه الدراسة وفقاً لإعلان هلسنكي، وحصلت على موافقة لجنة الأخلاقيات المؤسسية في مستشفى جينهوا المركزي البلدي (رقم 2022129). وقد تم الإعفاء من شرط الحصول على موافقة كتابية مستنيرة نظراً لأن البيانات التي تم تحليلها كانت بيانات استرجاعية ومجهولة الهوية فقط. تتوفر الأدوات البحثية المستخدمة في هذا البروتوكول في جدول المواد.
1. تصميم الدراسة والمجتمع المصدر
أُجريت دراسة أترابية رصدية استرجاعية في مركز السكتة الدماغية الشامل بمستشفى جينهوا المركزي بمدينة جينهوا في مقاطعة تشيجيانغ بالصين. تم فحص حالات الدخول المتتالية في الفترة من يونيو 2024 إلى سبتمبر 2025. شملت الدراسة المرضى الذين تم إدخالهم إلى المستشفى خلال 24 h من ظهور الأعراض، وكانت لديهم درجة NIHSS أساسية تبلغ 5 أو أقل، وحصلوا على تشخيص من الفريق المعالج بوجود سكتة دماغية نقص تروية طفيفة تتوافق مع عملية في المنطقة تحت القشرية الصغيرة أو منطقة الثاقبات. استُبعد المرضى في حال وجود أنماط فرعية مسببة موثقة أخرى، أو كانت درجة NIHSS الأساسية أكبر من 5، أو كان الوقت من ظهور الأعراض حتى الدخول أكبر من 24 h، أو وجود خلل وظيفي عصبي سابق شديد أو مرض جهازي شديد، أو عدم اكتمال البيانات السريرية أو التصويرية الأساسية. وقد سُجل كل استبعاد في المخطط التدفقي.
2. التصنيف المسببي وتصوير الدماغ
تم استخلاص التصنيف المسببي الذي حدده فريق علاج السكتة الدماغية أثناء الرعاية الروتينية. ونظراً لأن هذه الدراسة كانت دراسة استرجاعية للسجلات الإلكترونية، فإن التحديد لم يُعتبر استباقياً، أو مركزياً، أو مُعمى، أو خاضعاً لإعادة تقييم مستقلة. وبالنسبة للحالات المؤكدة بواسطة MRI، كان من الضروري وجود آفة تحت قشرية حادة تتوافق مع المتلازمة العصبية في التصوير الموزون بالانتشار، مع وجود خلل مقابل في معامل الانتشار الظاهري وعدم وجود احتشاء قشري. أما بالنسبة للحالات التي اعتمدت على CT فقط، فقد كان من الضروري استبعاد حدوث نزيف أو احتشاء إقليمي قشري، إلى جانب وجود متلازمة سريرية فجوية متوافقة. وقد تم الإقرار بأن CT وحده قد لا يكون قادراً على التأكيد المباشر لوجود احتشاء تحت قشري حاد صغير.
تم تسجيل نمط التصوير، والمدة الزمنية من بداية ظهور الأعراض حتى التصوير، والقطر الأقصى للآفة، وسُمك الشريحة، وعدد الشرائح المحورية المتأثرة، ومدى إصابة السطح البطني للجسر، وتضيق الشريان الأم، والتضيقات غير المسببة للآفة. تم تعريف الاشتباه في وجود BAD إجرائياً بأي مما يلي: قطر أقصى للآفة لا يقل عن 15 mm، أو إصابة ثلاث شرائح محورية على الأقل، أو إصابة السطح البطني للجسر. أما تفاصيل جانب الآفة، والموقع التشريحي، وجزء الشريان المسؤول، وإعادة القراءة المستقلة والمعماة والقابلة للتتبع، فلم تكن متوفرة ولم يتم تعويضها إحصائياً.
3. التقييم التصويري للتضيق
استُخلصت قياسات التضيق من تقارير التصوير السريري باستخدام CTA أو MRA. وتم حساب النسبة المئوية للتضيق داخل الجمجمة باستخدام صيغة WASID:
[1 - (القطر عند أضيق جزء من اللمعة
/قطر الشريان المرجعي الطبيعي المجاور)] x 10015
عُرِّف تضيق الشريان المغذي بأنه ضيق بنسبة 50% على الأقل في الشريان الذي يغذي منطقة الاحتشاء. وعُرِّف التضيق غير المسبب بأنه ضيق بنسبة 50% على الأقل خارج تلك المنطقة. واعتُبِر متغير النموذج الأساسي، وهو أي تضيق وعائي بنسبة 50% على الأقل، إيجابياً إذا كان أي من المكونين إيجابياً. ونظراً لعدم الاحتفاظ بقطعة الشريان المسؤولة، تعذر التحقق بشكل مستقل من القياسات الخاصة بكل قطعة.
4. المتغيرات السريرية والمخبرية والعلاجية الأساسية
تم استخراج كل من العمر، والجنس، والتاريخ الوعائي، والتدخين، واستهلاك الكحول، واستخدام مضادات الصفائح قبل السكتة الدماغية، ودرجة مقياس رانكين المعدل قبل السكتة الدماغية، والوقت المنقضي من بداية الأعراض حتى دخول المستشفى، وضغط الدم الانقباضي والضغط الشرياني الانبساطي (DBP) عند الدخول، ودرجة NIHSS الأساسية، وتعداد الصفائح الدموية، وجلوكوز الدم، وتعداد الخلايا المتعادلة، وتعداد الخلايا اللمفاوية، ووقت سحب الدم. كما حُسبت نسبة NLR بقسمة العدد المطلق للخلايا المتعادلة على العدد المطلق للخلايا اللمفاوية.
تم تسجيل كل من تحليل الخثرات وريدياً، واستراتيجية مضادات الصفائح الأحادية مقابل المزدوجة، ووقت بدء العلاج بعد الدخول إلى المستشفى، وكثافة الستاتين، وعلاج خفض ضغط الدم داخل المستشفى، وإدارة الجلوكوز، ومضادات التخثر، والتوقيت المسجل للتعرض لمضادات التخثر بالنسبة لعملية جمع الدم. لم يتلق أي مشارك علاجاً بمضادات التخثر داخل المستشفى. لم يتم إدراج حجم السوائل الوريدية لأنه لم يكن من الممكن استرداده بشكل موثوق. عُوملت هذه التدخلات كعوامل مربكة محتملة أو كعواقب للحالة السريرية بدلاً من كونها تعرضات عشوائية.
5. التقييمات العصبية والتحلل العصبي المبكر (END)
تم استخدام درجات مقياس NIHSS الموثقة عند الدخول، وبعد 24 و72 ساعة تقريباً، كما أُدرجت تقييمات إضافية تم إجراؤها بناءً على تدهور الحالة السريرية. وقد قام فريق السكتة الدماغية الروتيني بتسجيل هذه الدرجات. لم يتم توثيق تعمية المتنبئين أو التسجيل المزدوج المركزي. عُرِّف التحلل العصبي المبكر (END) الأولي بأنه زيادة لا تقل عن نقطتين في المجموع الكلي لمقياس NIHSS خلال 72 ساعة من الدخول مقارنة بالقيمة الأساسية، وهو ما يتوافق مع الأدبيات الحديثة حول السكتات الدماغية الفجوية2,3. كما تم تسجيل وقت التدهور وسببه الموثق. أُدرج التدهور المؤهل لجميع الأسباب في النتيجة الأولية، وكُرِّر النموذج باستخدام التحلل العصبي المبكر (END) الناتج عن أسباب إقفارية فقط.
6. التعامل مع البيانات المفقودة
تم تدقيق البيانات المفقودة قبل التحليل. بالنسبة لثلاثة سجلات كانت تفتقر إلى القيمة الخام لـ NLR ولكنها تضمنت تعدادات العدلات واللمفاويات، تم حساب NLR بشكل حتمي. وبالنسبة لأربعة سجلات كانت تفتقر إلى القيمة الخام لـ SD لضغط الدم الانقباضي (SBP) على مدار 24 ساعة ولكنها تضمنت متوسط SBP ومعامل التباين، تم حساب SD كحاصل ضرب معامل التباين × متوسط SBP. وبعد هذه الاشتقاقات الحتمية، أصبحت المتنبئات الأولية الأربعة والنتيجة مكتملة، وأُدرج جميع المرضى البالغ عددهم 240 مريضاً في النموذج الأولي دون الحاجة إلى تعويض متعدد. أما السجل الوحيد الذي كان يفتقر إلى حالة استخدام مضادات التخثر قبل سحب الدم، فقد استُبعد فقط من النموذج الاستكشافي المعدل حسب العلاج.
7. التحليل الإحصائي وتطوير النموذج
تم تلخيص المتغيرات المستمرة المتماثلة تقريبًا في صورة المتوسط ± SD، بينما لُخصت المتغيرات الملتوية أو الترتيبية في صورة الوسيط (المدى الربيعي). واستُخدمت اختبارات Welch t أو اختبارات Mann–Whitney U حسبما كان مناسبًا. كما لُخصت المتغيرات الفئوية في صورة n (%) وقُورنت باستخدام اختبارات مربع كاي أو اختبارات فيشر الدقيقة.
تضمن نموذج الانحدار اللوجستي الأولي ضغط الدم الانقباضي (SBP) المستمر عند الدخول مقيسًا لكل 10 mmHg، ودرجة مقياس السكتة الدماغية الوطنية (NIHSS) عند الخط الأساسي لكل نقطة، ونسبة الكريات البيض إلى الليمفاويات (NLR) لكل وحدة، وأي تضيق وعائي بنسبة 50% على الأقل. وقد تم تسجيل التقاطع، والمعاملات، والأخطاء المعيارية، ونسب الأرجحية (ORs)، وفواصل الثقة 95% (CIs)، وقيم P ثنائية الطرف. كما فُحصت عدم خطية SBP باستخدام شريحة تكعيبية مقيدة (restricted cubic spline) بثلاث عقد عند المئينات 10 و50 و90 (130.9 و157.0 و194.0 mmHg)، مع الضبط وفقًا لـ NIHSS وNLR والتضيق. واستُخدم اختبار نسبة الاحتمال (likelihood-ratio test) للمصطلح غير الخطي، بينما استُخدم مصطلح SBP الخطي عندما لم يتم إثبات عدم الخطية.
تم الاحتفاظ بحد ضغط الدم الانقباضي (SBP) البالغ 169 mmHg فقط كتحليل مبسط ثانوي. وقد تم اختيار هذا الحد باستخدام أقصى مؤشر يودن (Youden index) في بيانات التطوير، وتم قياس عدم اليقين في نقطة القطع باستخدام 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap resamples). ولم يتم إعادة تفعيل المقياس غير المعتمد من 0 إلى 12، ولا فئات المخاطر المنخفضة والمتوسطة والعالية.
تم تقدير القدرة التمييزية باستخدام AUC وفترة ثقة 95% بتقنية bootstrap. وقورنت النماذج المدمجة مع كل مكون على حدة باستخدام فروق bootstrap المقترنة، ولم يتم ادعاء التفوق عندما تضمنت فترة ثقة الفرق القيمة صفر. كما قُدِّر التفاؤل (Optimism) باستخدام 1,000 عينة bootstrap مكررة. وتم إنشاء تنبؤات bootstrap خارج العينة (Out-of-bag) لغرض المعايرة وحساب درجة برير (Brier score). وأُجري تحليل منحنى القرار فقط عبر احتمالات عتبية تتراوح بين 5%–30%، والتي كان الإجراء المتبع في النموذج لها هو تعزيز الملاحظة العصبية وإعادة تقييم الطبيب بدلاً من العلاج التلقائي.
أُجريت تحليلات الحساسية في المجموعة التي خضعت للتصوير بالرنين المغناطيسي فقط، وبعد استبعاد تضيق الشريان الأبوي بنسبة 50% على الأقل، وبعد استبعاد الاشتباه في تفكك الشريان الدماغي الخلفي (BAD)، وباستخدام حالات الوفاة أو العجز العصبي (END) الناتجة عن أسباب نقص تروية فقط. تم تطبيق نماذج موسعة استكشافية ذات عقوبة ريج (ridge-penalized) تحتوي على متغيرات التصوير، ووقت البدء، ومتغيرات العلاج لتقليل عدم الاستقرار. وفي تحليل علامة زمنية (landmark analysis) لمدة 24 h، تم استبعاد المرضى الذين تدهورت حالتهم قبل 24 h، وقورن نموذج العلامة الزمنية بنماذج أضيف إليها الانحراف المعياري لضغط الدم الانقباضي (SBP SD)، أو معامل الاختلاف (CV)، أو متوسط التباين الحقيقي (ARV). فُسرت هذه النماذج على أنها تنبؤات ديناميكية بعد دخول المستشفى. كما تم اتباع مبادئ الإبلاغ الشفافة لنماذج التنبؤ16. وأُجري تحليل المراجعة القابل للتكرار باستخدام Python 3.13.5، وpandas 2.3.3، وNumPy 2.3.3، وSciPy 1.16.2.
النتائج
خصائص المجموعة والخصائص الأساسية
من بين 965 مريضاً تم فحصهم، تم إدراج 240 مريضاً (الشكل 1). ومن بين المرضى المدرجين، خضع 194 (80.8%) للتصوير بالرنين المغناطيسي MRI، بينما تم تصنيف 46 (19.2%) باستخدام التصوير المقطعي المحوسب CT فقط. حدث END في 54 مريضاً (22.5%). كان مقياس NIHSS الأساسي 3 (IQR, 2–4) في مجموعة END و 2 (IQR, 1–3) في مجموعة no-END (P < 0.001). وكانت نسبة NLR هي 3.2 (IQR, 2.7–4.3) و 2.3 (IQR, 1.8–3.2)، على التوالي (P < 0.001). وكان ضغط الدم الانقباضي SBP عند الدخول 169.1 ± 25.8 mmHg في مجموعة END و 156.5 ± 24.5 mmHg في مجموعة no-END (P = 0.002). وكان هناك تضيق وعائي بنسبة 50% على الأقل لدى 31/54 مريضاً (57.4%) في مجموعة END و 69/186 مريضاً (37.1%) في مجموعة no-END (P = 0.008). كما كان هناك اشتباه في وجود BAD لدى 45/54 مريضاً (83.3%) في مجموعة END و 41/186 مريضاً (22.0%) في مجموعة no-END (P < 0.001). وكان متوسط وقت بدء العلاج بعد الدخول 2.7 h(IQR, 2.0–3.9) في مجموعة END و 3.2 h(IQR, 2.1–4.9) في مجموعة no-END (P = 0.104). لم يتلقَّ أي مشارك علاجاً بمضادات التخثر داخل المستشفى. وقد وردت الخصائص السريرية والتصويرية وخصائص العلاج الأساسية في الجدول 1.
الشكل 1: التدفق الخاص بمجموعة الدراسة. من بين 965 مريضاً تم فحصهم، تم استبعاد 725، ودخل 240 في مجموعة التطوير؛ خضع 194 للفحص بـ MRI، بينما تم تصنيف 46 باستخدام CT فقط. شملت المجموعة 186 مريضاً بدون END و 54 مريضاً مصاباً بـ END خلال 72 h. القيم معروضة كـ n أو n (%). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| الخاصية | الإجمالي (n = 240) | بدون END (n = 186) | END (n = 54) | قيمة P | المفقودة، n |
| العمر، سنة | 63.4 ± 11.1 | 63.6 ± 11.4 | 62.9 ± 10.2 | 0.665 | 0 |
| الجنس الذكري | 159 (66.2%) | 128 (68.8%) | 31 (57.4%) | 0.119 | 0 |
| فرط ضغط الدم | 145 (60.4%) | 114 (61.3%) | 31 (57.4%) | 0.607 | 0 |
| داء السكري | 61 (25.4%) | 44 (23.7%) | 17 (31.5%) | 0.245 | 0 |
| مرض الشريان التاجي | 13 (5.4%) | 10 (5.4%) | 3 (5.6%) | 1 | 0 |
| سكتة دماغية سابقة/TIA | 23 (9.6%) | 17 (9.1%) | 6 (11.1%) | 0.665 | 0 |
| التدخين الحالي | 101 (42.1%) | 79 (42.5%) | 22 (40.7%) | 0.82 | 0 |
| استخدام الكحول | 77 (32.1%) | 58 (31.2%) | 19 (35.2%) | 0.579 | 0 |
| استخدام مضادات الصفائح قبل السكتة | 25 (10.4%) | 22 (11.8%) | 3 (5.6%) | 0.184 | 0 |
| الوقت من بداية الأعراض حتى الدخول، ساعة | 12.9 (7.9–17.7) | 13.4 (8.1–18.3) | 12.1 (6.4–14.9) | 0.046 | 0 |
| SBP عند الدخول، mmHg | 159.3 ± 25.3 | 156.5 ± 24.5 | 169.1 ± 25.8 | 0.002 | 0 |
| DBP عند الدخول، mmHg | 89.6 ± 15.9 | 87.9 ± 15.2 | 95.4 ± 16.7 | 0.004 | 0 |
| درجة NIHSS الأساسية | 2.0 (1.0–3.0) | 2.0 (1.0–3.0) | 3.0 (2.0–4.0) | <0.001 | 0 |
| NLR | 2.6 (1.9–3.5) | 2.3 (1.8–3.2) | 3.2 (2.7–4.3) | <0.001 | 0 |
| تعداد الصفائح الدموية، ×10⁹/L | 207.0 ± 57.7 | 204.3 ± 55.6 | 216.3 ± 64.2 | 0.216 | 0 |
| غلوكوز الدم، mmol/L | 5.1 (4.5–6.3) | 5.0 (4.5–6.1) | 5.5 (4.6–7.1) | 0.042 | 0 |
| استخدام MRI لتصنيف الاحتشاء الأساسي | 194 (80.8%) | 151 (81.2%) | 43 (79.6%) | 0.799 | 0 |
| استخدام CT لتصنيف الاحتشاء الأساسي | 46 (19.2%) | 35 (18.8%) | 11 (20.4%) | 0.799 | 0 |
| أقصى قطر للآفة، mm | 12.4 (10.3–15.0) | 12.1 (9.9–13.7) | 17.2 (13.2–20.2) | <0.001 | 0 |
| اشتباه في مرض تصلب الشرايين الفرعية (BAD) | 86 (35.8%) | 41 (22.0%) | 45 (83.3%) | <0.001 | 0 |
| تضيق الشريان الأم ≥50% | 26 (10.8%) | 16 (8.6%) | 10 (18.5%) | 0.039 | 0 |
| تضيق غير مسبب ≥50% | 74 (30.8%) | 53 (28.5%) | 21 (38.9%) | 0.145 | 0 |
| أي تضيق وعائي ≥50% | 100 (41.7%) | 69 (37.1%) | 31 (57.4%) | 0.008 | 0 |
| إذابة الخثرة وريدياً | 35 (14.6%) | 27 (14.5%) | 8 (14.8%) | 0.956 | 0 |
| العلاج الثنائي بمضادات الصفائح | 127 (52.9%) | 102 (54.8%) | 25 (46.3%) | 0.268 | 0 |
| العلاج الأحادي بمضادات الصفائح | 113 (47.1%) | 84 (45.2%) | 29 (53.7%) | 0.268 | 0 |
| ستاتين عالي الكثافة | 170 (70.8%) | 129 (69.4%) | 41 (75.9%) | 0.35 | 0 |
| علاج خفض ضغط الدم داخل المستشفى | 113 (47.1%) | 79 (42.5%) | 34 (63.0%) | 0.008 | 0 |
| تدخل لإدارة مستوى الغلوكوز | 18 (7.5%) | 16 (8.6%) | 2 (3.7%) | 0.378 | 0 |
| وقت بدء العلاج بعد الدخول، ساعة | 3.1 (2.1–4.7) | 3.2 (2.1–4.9) | 2.7 (2.0–3.9) | 0.104 | 0 |
| مضادات التخثر داخل المستشفى | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | 0 (0.0%) | NA | 0 |
| التعرض المسجل لمضادات التخثر قبل سحب الدم | 201 (84.1%) | 153 (82.7%) | 48 (88.9%) | 0.274 | 1 |
| القيم هي المتوسط ± الانحراف المعياري (SD)، أو الوسيط (المدى الربيعي IQR)، أو العدد (n) والنسبة المئوية (%)، كما هو موضح. تم الحصول على قيم P باستخدام اختبار Welch t، أو اختبار Mann–Whitney U، أو اختبار مربع كاي، أو اختبار Fisher exact، حسب الاقتضاء. تشير "المفقودة، n" إلى السجلات غير المتاحة. يتم قياس وقت بدء العلاج بعد الدخول. غابت مضادات التخثر لدى جميع المشاركين؛ لذا لم يتم حساب قيمة P بين المجموعات. BAD: مرض تصلب الشرايين الفرعية؛ BP: ضغط الدم؛ CT: التصوير المقطعي المحوسب؛ DBP: ضغط الدم الانبساطي؛ END: التدهور العصبي المبكر؛ IQR: المدى الربيعي؛ MRI: التصوير بالرنين المغناطيسي؛ NIHSS: مقياس المعاهد الوطنية للصحة للسكتة الدماغية؛ NLR: نسبة العدلات إلى اللمفاويات؛ SBP: ضغط الدم الانقباضي؛ SD: الانحراف المعياري؛ TIA: النوبة الإقفارية العابرة. | |||||
الجدول 1: الخصائص السريرية والتصويرية وخصائص العلاج عند الأساس. يتم عرض المتغيرات المتماثلة تقريبًا كمتوسط ± SD، والمتغيرات الملتوية أو الترتيبية كMedian (IQR)، والمتغيرات الفئوية كـ n (%). تم قياس وقت بدء العلاج بالساعات (h) بعد الدخول. كان مضاد التخثر غائبًا لدى جميع المشاركين؛ لذا، لم يتم حساب قيمة P للمقارنة بين المجموعات.
القيم تمثل المتوسط ± الانحراف المعياري (SD)، أو الوسيط (المدى الربيعي IQR)، أو العدد (n) (%)، كما هو موضح. تم الحصول على قيم P باستخدام اختبار t لـ Welch، أو اختبار Mann–Whitney U، أو اختبار مربع كاي، أو اختبار Fisher الدقيق، حسبما هو مناسب. تشير قيمة n المفقودة إلى السجلات غير المتاحة. يتم قياس وقت بدء العلاج بعد الدخول. كان مضاد التخثر غائبًا لدى جميع المشاركين؛ لذا لم يتم حساب قيمة P بين المجموعات. BAD، مرض الشرايين المتفرعة المتصلبة؛ BP، ضغط الدم؛ CT، التصوير المقطعي المحوسب؛ DBP، ضغط الدم الانبساطي؛ END، التدهور العصبي المبكر؛ IQR، المدى الربيعي؛ MRI، التصوير بالرنين المغناطيسي؛ NIHSS، مقياس المعاهد الوطنية للصحة للسكتة الدماغية؛ NLR، نسبة العدلات إلى الخلايا اللمفاوية؛ SBP، ضغط الدم الانقباضي؛ SD، الانحراف المعياري؛ TIA، النوبة الإقفارية العابرة.
النموذج الأولي، وتحليل المنحنى الشريحي (spline analysis)، والمخطط البياني (nomogram)، والعتبة المبسطة
لم يدعم المنحنى الشريحي التكعيبي المقيد ذو الثلاث عقد وجود ارتباط غير خطي بين SBP و END (قيمة P لنسبة الاحتمالية = 0.595؛ الشكل 2). وبناءً على ذلك، تم الإبقاء على SBP كمتغير خطي مستمر في النموذج الأولي. وكانت عتبة 169 mmHg الثانوية ذات حساسية بلغت 53.7% ونوعية بلغت 72.0%. وكان فاصل بوتستراب (bootstrap interval) بنسبة 95% هو 153–183 mmHg، مما يشير إلى الاعتماد على المجموعة المدروسة. وفي نموذج SBP الثنائي المبسط، ارتبط SBP الذي لا يقل عن 169 mmHg بنسبة أرجحية (OR) بلغت 2.69 (95% CI, 1.38–5.23؛ P = 0.004) بعد التعديل وفقاً لـ NIHSS و NLR والتضيق (الجدول التكميلي 1).
الشكل 2: الارتباط بالشرائح التكعيبية المقيدة بين ضغط الدم الانقباضي عند الدخول و END. شمل التحليل 240 مشاركاً و 54 حدثاً من أحداث END. وُضعت ثلاث عقد عند 130.9 و 157.0 و 194.0 mmHg؛ وكانت القيمة المرجعية هي 157.0 mmHg. تم تقدير نسب الأرجحية (ORs) المعدلة وفواصل الثقة (CIs) لـ Wald بنسبة 95% بعد التعديل بناءً على مقياس NIHSS عند الأساس، ونسبة NLR، وأي تضيق بنسبة 50% على الأقل. لم يكن اختبار الخطية غير ذات دلالة (P = 0.595). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
كان هناك ارتباط متوسط بين SBP وDBP (Pearson r = 0.71). وفي نموذج حساسية SBP–DBP المشترك، لم يكن SBP مرتبطاً بشكل مستقل بـ END (OR, 1.04 لكل 10 mmHg؛ 95% CI, 0.86–1.26؛ P = 0.689)، بينما كان DBP عند الحد الفاصل (OR, 1.35 لكل 10 mmHg؛ 95% CI, 0.99–1.84؛ P = 0.058). وظلت قيم NIHSS الأساسية، وNLR، والتضيق مرتبطة بـ END في النموذج المشترك (الجدول التكميلي 2).
في نموذج الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات الأساسي، كانت قيمة التقاطع -6.1206 (الخطأ المعياري، 1.2121). وكانت نسبة الأرجحية (OR) لكل زيادة قدرها 10 ملم زئبقي في ضغط الدم الانقباضي (SBP) هي 1.19 (فاصل ثقة 95%، 1.04-1.36؛ قيمة P = 0.012). أما نسب الأرجحية فقد بلغت 1.36 (فاصل ثقة 95%، 1.04-1.78؛ قيمة P = 0.024) لكل نقطة في مقياس NIHSS، و1.34 (فاصل ثقة 95%، 1.10-1.62؛ قيمة P = 0.003) لكل وحدة من نسبة العدلات إلى اللمفاويات (NLR)، و2.21 (فاصل ثقة 95%، 1.13-4.31؛ قيمة P = 0.020) لأي تضيق وعائي بنسبة 50% على الأقل (الجدول 2). كانت المعادلة الموائمة هي logit(p) = −6.1206 + 0.1715 × (SBP/10) + 0.3080 × NIHSS + 0.2917 × NLR + 0.7935 × stenosis، وتُرجمت إلى مخطط نوموجرام متغيرات الدخول (الشكل 3).
الشكل 3: نويموجرام متغيرات الدخول. تم تطبيق النويموجرام على 240 مشاركاً حدث لديهم 54 حالة END، وتم تحويل SBP المستمر، وNIHSS عند الأساس، وNLR، وحالة التضيق إلى نقاط واحتمالية متوقعة. طُبعت معادلة اللوجستيك الدقيقة فوق المقاييس. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| المتنبئ | β | الخطأ المعياري (SE) | نسبة الأرجحية (OR) | الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% CI | الحد الأعلى لفاصل الثقة 95% CI | القيمة الاحتمالية (P value) |
| التقاطع | -6.120568721 | 1.212085806 | 0.002197206 | 0.000204231 | 0.023638453 | <0.001 |
| ضغط الدم الانقباضي (لكل 10 mmHg) | 0.171451155 | 0.068246221 | 1.187026161 | 1.038407784 | 1.356915009 | 0.011996612 |
| مقياس NIHSS الأساسي (لكل نقطة) | 0.308032832 | 0.136179749 | 1.360745664 | 1.041977682 | 1.777033036 | 0.023700017 |
| نسبة العدلات إلى اللمفاويات NLR (لكل وحدة) | 0.291674855 | 0.09812684 | 1.338667686 | 1.104448646 | 1.622557264 | 0.002954556 |
| أي تضيق وعائي ≥50% | 0.793451391 | 0.341145581 | 2.211014347 | 1.132928703 | 4.314997432 | 0.020026876 |
الجدول 2: النموذج اللوجستي الأساسي متعدد المتغيرات. شمل النموذج 240 مشاركًا و54 حالة من أحداث END. تم قياس ضغط الدم الانقباضي (SBP) لكل 10 mmHg. تتيح المعاملات، والأخطاء المعيارية (SEs)، ونسب الأرجحية (ORs)، وفواصل الثقة 95% (CIs)، وقيم P، والتقاطع إجراء الحسابات المستقلة.
شمل النموذج n = 240 مشاركاً و 54 حدثاً من أحداث END. تم قياس SBP لكل 10 mmHg. CI، فاصل الثقة؛ END، التدهور العصبي المبكر؛ NIHSS، مقياس المعاهد الوطنية للصحة للسكتة الدماغية؛ NLR، نسبة العدلات إلى اللمفاويات؛ OR، نسبة الأرجحية؛ SBP، ضغط الدم الانقباضي؛ SE، الخطأ المعياري.
التمييز والمعايرة وتحليل القرار
من بين 240 مشاركاً حدثت 54 حالة من أحداث END، كانت قيمة AUC الظاهرية للنموذج الأولي 0.762 (فاصل ثقة bootstrap 95%، 0.686–0.826)، بينما كانت قيمة AUC المصححة للتفاؤل 0.741. وكانت قيم AUC الفردية 0.648 (فاصل ثقة bootstrap 95%، 0.560–0.731) لـ SBP، و0.668 (فاصل ثقة bootstrap 95%، 0.592–0.740) لـ NIHSS، و0.711 (فاصل ثقة bootstrap 95%، 0.634–0.781) لـ NLR، و0.602 (فاصل ثقة bootstrap 95%، 0.524–0.683) للتضيق (الشكل 4). وقد رجحت فروق AUC المزدوجة بطريقة bootstrap كفة النموذج المدمج على SBP (الفرق، 0.114؛ فاصل ثقة 95%، 0.043–0.186؛ P < 0.001)، وNIHSS (الفرق، 0.095؛ فاصل ثقة 95%، 0.025–0.169؛ P = 0.008)، والتضيق (الفرق، 0.161؛ فاصل ثقة 95%، 0.087–0.240؛ P < 0.001)، ولكن ليس بشكل حاسم على NLR (الفرق، 0.051؛ فاصل ثقة 95%، −0.021 – 0.128؛ P = 0.188).
الشكل 4: منحنيات ROC للنموذج الأولي المشترك والمتنبئات الفردية. شمل التحليل 240 مشاركاً و54 حدث END. تدرج مدخلات وسيلة الإيضاح قيم AUC وفترات الثقة CI بنسبة 95% من 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap) غير معلمية على مستوى المشاركين. تم حساب الفروق الزوجية في قيم AUC باستخدام نفس مؤشرات المشاركين المعاد سحبهم للنموذج المشترك وكل مقارن. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
باستخدام 1,000 تكرار بطريقة bootstrap، حققت التنبؤات خارج العينة (out-of-bag) على مستوى المشاركين قيمة AUC بلغت 0.733 ودرجة Brier بلغت 0.158. تم ترتيب المشاركين حسب متوسط الاحتمالية التنبؤية خارج العينة، وقُسموا إلى خمس مجموعات متساوية الحجم، تضم كل منها 48 مشاركاً لتقييم المعايرة (الشكل 5). وأظهرت المجموعات ذات المدى المتوسط تباينًا في أخذ العينات؛ وبناءً على ذلك، وُصفت المعايرة بأنها تقريبية وليست ممتازة. كما أظهر تحليل منحنى القرار (Decision-curve analysis) فائدة صافية أكبر للمراقبة العصبية المعززة مقارنة بمراقبة الجميع أو عدم مراقبة أحد على معظم نطاق العتبة المحدد مسبقاً بين 5%–30% (الشكل 6). وقد مثل هذا التحليل المنفعة الرياضية وليس دليلاً على أن المراقبة الموجهة بالنموذج قد أدت إلى تحسين النتائج.
الشكل 5: معايرة Bootstrap خارج الكيس (out-of-bag). في كل تكرار من تكرارات Bootstrap البالغ عددها 1,000 تكرار، تمت إعادة ملاءمة النموذج الأساسي في عينة Bootstrap واستُخدم للتنبؤ بالمشاركين الذين لم يتم اختيارهم في تلك العينة. تم حساب متوسط تنبؤات خارج الكيس لكل مشارك، ثم ترتيبها وتقسيمها إلى خمس مجموعات متساوية الحجم تضم كل منها 48 مشاركاً. تقارن كل نقطة متوسط الاحتمالية المتوقعة للمجموعة مع نسبة END الملحوظة. بلغت قيمة AUC خارج الكيس 0.733، وكانت درجة Brier هي 0.158. يشير الخط بزاوية 45° إلى المعايرة المثالية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 6: تحليل منحنى القرار للمراقبة العصبية المعززة وإعادة التقييم السريري. شمل التحليل 240 مشاركاً و54 حدثاً من أحداث END. تم حساب المنفعة الصافية كالتالي: الإيجابيات الحقيقية/n − الإيجابيات الكاذبة/n × [احتمالية العتبة/(1 − احتمالية العتبة)] لعتبات تتراوح بين 5%–30%. تمت مقارنة نموذج الإدخال مع استراتيجيات مراقبة جميع المرضى وعدم مراقبة أي من المرضى. كان الإجراء المُمذج هو الملاحظة العصبية المعززة وإعادة التقييم السريري؛ ولم يحدد النموذج استخدام تحلل الخثرات، أو تصعيد مضادات التخثر، أو علاج ضغط الدم BP. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
تحليلات الحساسية، والعوامل المربكة، وضغط الدم الديناميكي
كانت قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) الظاهرية والمصححة بالتفاؤل 0.784 و0.763 على التوالي في المجموعة التي خضعت للتصوير بالرنين المغناطيسي فقط (n = 194؛ 43 حدثاً)؛ و0.767 و0.743 بعد استبعاد تضيق الشريان الأب بسبة 50% على الأقل (n = 214؛ 44 حدثاً)؛ و0.766 و0.745 لحالات اعتلال الشبكية والنخاع الشوكي (END) الناتج عن أسباب إقفارية فقط (52 حدثاً). وبعد استبعاد حالات تمدد الشرايين الدماغي (BAD) المشتبه بها، تبقى 9 أحداث فقط من بين 154 مريضاً. وكانت قيمة AUC الظاهرية الناتجة 0.844 وقيمة AUC المصححة بالتفاؤل 0.777 غير دقيقتين ولم تثبت الأداء في مرض الأوعية الصغيرة الجوهري (الجدول 3).
أظهر نموذج خط الأساس الموسع والمعاقب بطريقة ridge، والذي أضيف إليه الاشتباه في وجود BAD، وتضيق الشريان الأب، وتضيق غير المسبب، وقطر الآفة، والوقت من بداية الأعراض حتى الدخول للمستشفى، ووسيلة التصوير، مساحة تحت المنحنى (AUC) ظاهرة بلغت 0.917 ومساحة تحت المنحنى مصححة من التفاؤل بلغت 0.895. أما النموذج الاستكشافي المعدل حسب العلاج والذي شمل 239 مريضاً، فقد سجل مساحة تحت المنحنى ظاهرة ومصححة من التفاؤل بلغت 0.928 و0.894 على التوالي. وارتبطت الزيادة في الأداء بشكل كبير بـ BAD وخصائص الآفة. ولم تحل هذه النماذج البعدية (post hoc) محل التحقق الخارجي.
بالنسبة لتحليل المعلم الزمني عند 24 ساعة، تم استبعاد 12 مريضاً عانوا من قصور عصبي مبكر (END)، ليتبقى 228 مريضاً و42 حدثاً متأخراً. سجل نموذج المعلم الزمني الأساسي قيم AUC ظاهرة ومصححة من التفاؤل بلغت 0.900 و0.886 على التوالي. وأدىت إضافة الانحراف المعياري لضغط الدم الانقباضي (SBP SD) إلى قيم AUC ظاهرة ومصححة بلغت 0.933 و0.917، بينما أدت إضافة معامل الاختلاف لضغط الدم الانقباضي (SBP CV) إلى قيم AUC بلغت 0.938 و0.924، وأدت إضافة نطاق تباين ضغط الدم الانقباضي (SBP ARV) إلى قيم AUC بلغت 0.926 و0.911 على التوالي (الجدول 4). كانت مقاييس تباين ضغط الدم مرتبطة بقوة، لذا تم تقييم كل منها على حدة. وبما أن هذه المقاييس لخصت أول 24 ساعة، فقد لم يتم تفسيرها كمتنبئات للدخول إلى المستشفى.
| تحليل | ن | أحداث النهاية | المساحة تحت المنحنى | الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% | الحد العلوي لفاصل الثقة 95% | المساحة تحت المنحنى (AUC) المصححة من التفاؤل | متوسط التفاؤل |
| مجموعة دراسة تعتمد على التصوير بالرنين المغناطيسي فقط | 194 | 43 | 0.784075158 | 0.698971234 | 0.858494296 | 0.762577064 | 0.021498094 |
| استبعاد تضيق الشريان الرئيسي بنسبة ≥50% | 214 | 44 | 0.76684492 | 0.691076661 | 0.844557494 | 0.743372957 | 0.023471963 |
| استبعاد الاشتباه في تضرر المادة البيولوجية (BAD) | 154 | 9 | 0.844444444 | 0.712559733 | 0.937221057 | 0.777259626 | 0.067184818 |
| اعتلال الأعصاب الدماغي الناتج عن أسباب نقص تروية فقط | 240 | 52 | 0.765957447 | 0.696140304 | 0.826356765 | 0.745421413 | 0.020536034 |
| أُعيد ضبط نموذج ضغط الدم الانقباضي المستمر المكون من أربعة متغيرات تنبؤية في كل تحليل. الأعداد هي أعداد صحيحة. BAD، مرض تصلب الشرايين الفرعية؛ AUC، المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل؛ CI، فاصل الثقة؛ END، التدهور العصبي المبكر؛ MRI، التصوير بالرنين المغناطيسي؛ SBP، ضغط الدم الانقباضي. | |||||||
الجدول 3: تحليلات الحساسية. قامت كل عملية تحليل بإعادة ملاءمة نموذج SBP المستمر ذو المتنبئات الأربعة. تم تسجيل أحجام العينات وأعداد أحداث END كأرقام صحيحة. كانت النتائج بعد استبعاد BAD المشتبه به محدودة الأحداث.
أعاد كل تحليل ملاءمة نموذج SBP المستمر المكون من أربعة مؤشرات. الأعداد هي قيم صحيحة. BAD، مرض تصلب الشرايين الفرعي؛ AUC، المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل؛ CI، فاصل الثقة؛ END، التدهور العصبي المبكر؛ MRI، التصوير بالرنين المغناطيسي؛ SBP، ضغط الدم الانقباضي.
| تحليل | ن | أحداث النهاية | المساحة تحت المنحنى | الحد الأدنى لفاصل الثقة 95% | الحد العلوي لفاصل الثقة 95% | المساحة تحت المنحنى (AUC) المصححة من التفاؤل | متوسط التفاؤل |
| نموذج أساسي مرجعي لمدة 24 ساعة | 228 | 42 | 0.899641577 | 0.846615322 | 0.939225245 | 0.886162408 | 0.013479169 |
| علامة 24 ساعة + الانحراف المعياري لضغط الدم الانقباضي | 228 | 42 | 0.932923707 | 0.876962806 | 0.976850902 | 0.91689537 | 0.016028338 |
| علامة فارقة لمدة 24 ساعة + معامل الاختلاف لضغط الدم الانقباضي | 228 | 42 | 0.938300051 | 0.890462815 | 0.978702433 | 0.923886437 | 0.014413614 |
| علامة فارقة لمدة 24 ساعة + مضادات الفيروسات القهقرية (ARV) لضغط الدم الانقباضي (SBP) | 228 | 42 | 0.926395289 | 0.87816513 | 0.962965313 | 0.910898406 | 0.015496883 |
| تم استبعاد المرضى الذين عانوا من تدهور عصبي مبكر (END) خلال 24 ساعة. تمت إضافة مقاييس تباين ضغط الدم (BP) واحدة تلو الأخرى. الأعداد عبارة عن أعداد صحيحة. ARV، متوسط التباين الحقيقي؛ AUC، المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل؛ BP، ضغط الدم؛ CI، فاصل الثقة؛ CV، معامل الاختلاف؛ END، التدهور العصبي المبكر؛ SBP، ضغط الدم الانقباضي؛ SD، الانحراف المعياري. | |||||||
الجدول 4: تحليلات استكشافية للمعالم الزمنية عند 24 ساعة. استُبعد المرضى الذين عانوا من END قبل 24 ساعة. تمت إضافة مقاييس تباين BP واحد تلو الآخر لتجنب التعدد الخطي. تم تسجيل أحجام العينات وأعداد أحداث END كأعداد صحيحة.
تم استبعاد المرضى الذين عانوا من التدهور العصبي المبكر (END) خلال 24 ساعة. تمت إضافة مقاييس تباين ضغط الدم (BP) واحدًا تلو الآخر. الأعداد هي أرقام صحيحة. ARV، متوسط التباين الحقيقي؛ AUC، المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل؛ BP، ضغط الدم؛ CI، فاصل الثقة؛ CV، معامل الاختلاف؛ END، التدهور العصبي المبكر؛ SBP، ضغط الدم الانقباضي؛ SD، الانحراف المعياري.
إمكانية تطبيق نماذج END المنشورة
تعذر حساب درجة السكتة الدماغية الجوفية المترقية لأن متلازمة الحركية الصرفة وفئة DBP المنشورة لم يتم رصدهما، كما اختلف تعريف المجموعة. وتعذر حساب درجة ENDI لأن طول الخثرة والجزء الشرياني المسؤول لم يكونا متاحين، ولأن الدرجة قد تم تطويرها لمجتمع مختلف من المصابين بانسداد الأوعية الدموية الكبيرة. أما نموذج الإدخال الحالي فقد كان قابلاً للحساب باستخدام SBP المستمر، و NIHSS المرجعي، و NLR، وأي تضيق وعائي بنسبة 50% على الأقل، ولكنه ظل خاضعاً للتحقق الداخلي فقط ضمن مجموعة التطوير (الجدول التكميلي 3).
توافر البيانات:
يتم توفير مجموعة البيانات المجهولة على مستوى المشاركين والمستخدمة في هذه المراجعة كـ ملف تكميلي 1.
الجدول التكميلي 1: نموذج SBP الثنائي المبسط. تضمن النموذج الثانوي تقسيم SBP إلى فئتين عند 169 mmHg، ودرجة NIHSS عند خط الأساس، وNLR، وأي تضيق وعائي بنسبة 50% على الأقل. تم اختيار حد SBP باستخدام أقصى مؤشر Youden. وكان فاصل bootstrap بنسبة 95% هو 153–183 mmHg. تم تقديم هذا النموذج فقط كتحليل ثانوي مبسط. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الجدول التكميلي 2: نموذج الحساسية المشترك لضغط الدم الانقباضي (SBP) وضغط الدم الانبساطي (DBP). تضمن النموذج بشكل متزامن ضغط الدم الانقباضي (SBP) وضغط الدم الانبساطي (DBP)، حيث تم قياس كل منهما لكل 10 mmHg، بالإضافة إلى درجة NIHSS الأساسية، ونسبة العدلات إلى اللمفاويات (NLR)، وأي تضيق وعائي بنسبة 50% على الأقل. قيم التحليل الارتباط المشترك لمكوني ضغط الدم مع التدهور العصبي (END). يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الجدول التكميلي 3: مدى قابلية تطبيق نماذج END المنشورة. يقارن الجدول بين المجموعات السكانية الأصلية، والمتنبئات المطلوبة، ومدى قابلية تطبيق درجة السكتة الدماغية الفجوية التقدمية، ودرجة ENDi، ونموذج الدخول الحالي. لم يتم حساب الدرجات المنشورة عندما كانت مكونات المتنبئات المطلوبة غير متوفرة أو عندما اختلف المجتمع المستهدف عن المجموعة الحالية. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الملف التكميلي 1: مجموعة بيانات المشاركين مجهولة الهوية. يحتوي ملف CSV على بيانات المشاركين مجهولة الهوية المستخدمة في تحليلات المراجعة. يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.
الاختصارات: ARV، متوسط التباين الحقيقي؛ AUC، المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل؛ BAD، مرض تصلب الشرايين الفرعي؛ BP، ضغط الدم؛ CI، فاصل الثقة؛ CT، التصوير المقطعي المحوسب؛ CV، معامل الاختلاف؛ DBP، ضغط الدم الانبساطي؛ END، التدهور العصبي المبكر؛ ENDi، التدهور العصبي المبكر ذو المنشأ الإقفاري؛ IQR، المدى الربيعي؛ MRI، التصوير بالرنين المغناطيسي؛ NIHSS، مقياس المعاهد الوطنية للصحة للسكتة الدماغية؛ NLR، نسبة العدلات إلى اللمفاويات؛ OR، نسبة الأرجحية؛ ROC، خصائص التشغيل للمستقبل؛ SBP، ضغط الدم الانقباضي؛ SD، الانحراف المعياري؛ SE، الخطأ المعياري؛ TIA، النوبة الإقفارية العابرة.
المناقشة
في هذه المجموعة التطويرية، حدث الوفاة العصبية (END) بنسبة 22.5%، وهو ما يطابق تقريبًا التقديرات المجمعة المعاصرة للسكتات الدماغية الإقفارية الجوفية2. ارتبط ضغط الدم الانقباضي (SBP) المستمر أثناء التنويم، ودرجة NIHSS الأساسية، ونسبة العدلات إلى اللمفاويات (NLR)، وأي تضيق مسجل بحدوث الوفاة العصبية في النموذج رباعي المتغيرات. ومع ذلك، فإن المساحة تحت المنحنى (AUC) المصححة للتفاؤل والبالغة 0.741، ودرجة برير (Brier score) خارج الحقيبة والبالغة 0.158، دعمت أداءً تنبؤياً متوسطاً بدلاً من أن يكون حاسماً.
أدى تحليل SBP المنقح إلى تغيير جوهري في التفسير. فقد تسببت الثنائية السابقة عند 169 mmHg في إهمال بعض المعلومات وبدت أكثر دقة مما هو مبرر. ولم يُظهر المنحنى الشريحي (spline) أي دليل على عدم الخطية، كما امتد فاصل القطع بطريقة bootstrap من 153–183 mmHg. بالإضافة إلى ذلك، أدى إدراج DBP إلى تخفيف معامل SBP. ودعمت هذه النتائج التعامل مع BP كعلامة إنذارية مستمرة وتجنب استخدام عتبة علاجية عالمية. وقد يكون BP قد عكس الإجهاد المرتبط بالسكتة الدماغية، أو ارتفاع ضغط الدم الموجود مسبقاً، أو خلل التنظيم الذاتي، أو الألم، أو عدم الاستقرار الفسيولوجي المبكر؛ ومع ذلك، لم تتمكن الارتباطات الرصدية من تحديد الفائدة أو الضرر الناتج عن خفض BP.
دعم تحليل نقطة العلامة عند 24 ساعة القلق من أن ضغط الدم الديناميكي يحتوي على معلومات إضافية. وقد ربطت أعمال سابقة بين تباين ضغط الدم الحاد والاعتلال العصبي الدماغي (END)12,17. وفي مجموعة البيانات الحالية، أدى كل من الانحراف المعياري (SD)، ومعامل الاختلاف (CV)، وتباين ضغط الدم المتوسط (ARV) إلى تحسين التمييز للتدهور بعد 24 ساعة. ومع ذلك، فقد حدثت هذه القياسات خلال نافذة النتائج وربما تأثرت بالعلاج أو بتطور السكتة الدماغية. وبناءً على ذلك، فقد اعتبرت علامات تحذير محدثة زمنياً بدلاً من كونها عوامل مربكة عند خط الأساس أو أهدافاً علاجية مسببة.
مثلت حالة BAD أقوى مصدر للتغاير المسببي. وقد استوفت 83% من حالات END التعريف الإجرائي لـ BAD، كما أدى إضافة BAD وميزات الآفة إلى زيادة ملحوظة في الأداء الظاهري للنموذج. وقد تكون الآفات الأكبر والأكثر قرباً قد شملت عدة ثاقبات أو لويحة في الشريان الأم، وربما كانت عرضة لامتداد الاحتشاء7. كما قد يكون التضيق المتزامن قد قلل من احتياطي التروية، ولكن غياب البيانات الخاصة بقطاع الشريان وجدار الوعاء الدموي حال دون التأكد من وجود لويحة مسؤولة. وبناءً على ذلك، استُخدم مصطلح "احتشاء تحت قشري صغير طفيف" في العنوان بدلاً من الإشارة إلى SAO متجانس مسببيًا.
قد تشير قيم NIHSS الأعلى ضمن النطاق 0–5 إلى تأثر مسار قشري شوكي ذي أهمية استراتيجية أو وجود إصابة نسيجية أولية أكبر. وقد يعكس NLR تنشيط المناعة الفطرية المرتبط بنقص التروية؛ حيث يمكن لنواتج الخلايا المتعادلة، والإجهاد التأكسدي، والميتالوبروتينات المصفوفية أن تزيد من تفاقم الإصابة البطانية، بينما قد يعكس نقص اللمفاويات النسبي إشارات الإجهاد8,11. ظلت هذه الآليات منطقية من الناحية البيولوجية، ولكن لم يتم إثباتها من خلال الارتباطات الاسترجاعية.
لم يكن من الممكن إجراء مقارنة كمية صالحة مع الدرجات المنشورة. فقد تطلب مقياس السكتة الدماغية الفجوية المترقية (Progressive Lacunar Stroke score) وجود متلازمة حركية صرفة وفئة منشورة لضغط الدم الانبساطي (DBP)، وهو ما لم يتم رصده في مجموعة البيانات13. أما مقياس ENDi فقد تطلب معرفة موقع الانسداد وطول الخثرة، وقد تم تطويره لحالات السكتة الدماغية الطفيفة التي عولجت بمذيبات الخثرة مع وجود انسداد في وعاء دموي كبير14. ومن شأن حساب أي من المقياسين في ظل وجود مكونات مفقودة أن يؤدي إلى مقارنة مضللة. وبناءً على ذلك، تمت إضافة مقارنة نوعية لمدى القابلية للتطبيق في الجدول التكميلي 3، وتم الإبلاغ عن المقارنات مع المتنبئات الفردية، كما تم حذف الادعاءات بتفوق النموذج على النماذج المعتمدة.
كان هناك عدة قيود مهمة. أولاً، كانت الدراسة دراسة تطويرية استعادية في مركز واحد دون تحقق خارجي. ثانياً، تم تحديد المسببات بناءً على الرعاية الروتينية؛ ولم تتوفر بيانات تفصيلية عن موقع الآفة، والجانب، والقطعة الشريانية المسؤولة، وإعادة قراءة الصور الخام، والتحكيم المستقل والتعمية القابل للتتبع. ثالثاً، تم تصنيف 46 مريضاً باستخدام تصوير CT فقط، وقد يكون الـ CT قد أغفل وجود احتشاء تحت قشري حاد صغير؛ وقد عالج تحليل MRI فقط هذا القلق جزئياً ولكنه لم يزله. رابعاً، هيمنت حالات الاشتباه في BAD على توزيع الأحداث، واحتوى تحليل non-BAD على 9 أحداث فقط. خامساً، لم تكن العلاجات عشوائية؛ وقد يكون توقيت العلاج مرتبطاً بالمسار السريري، وكانت هناك قيمة علاجية واحدة مفقودة قبل سحب الدم، كما لم يتوفر حجم السوائل الوريدية. سادساً، كانت تقييمات NIHSS روتينية وليست معمية مركزياً. سابعاً، كانت العينة صغيرة بالنسبة للنماذج الموسعة، ولم يكن التحقق باستخدام bootstrap بديلاً عن التحقق الجغرافي والزمني. وأخيراً، كان تحليل تباين 24-hBP قائماً على نقاط مرجعية ولا يمكن دمجه دون تمحيص مع مخطط ترشيحي يعتمد على بيانات الدخول فقط.
الإفصاحات
أفصح المؤلفون عن عدم وجود تضارب في المصالح.
شكر وتقدير
نتوجه بالشكر إلى الطاقم الطبي في قسم أمراض الأعصاب ومركز السكتة الدماغية المتقدم بمستشفى جينخوا المركزي البلدي على مساعدتهم في رعاية المرضى وجمع البيانات.
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| محلل أمراض الدم الآلي | شركة Sysmex | XN-1000 | تعدادات الدم الروتينية المستخدمة لاستخلاص نسبة العدلات إلى الخلايا اللمفاوية |
| جهاز التصوير المقطعي المحوسب | Siemens Healthineers | SOMATOM Drive | الحصول على التصوير المقطعي المحوسب بدون تباين وتصوير الأوعية بالطبقي المحوسب أثناء الرعاية السريرية الروتينية |
| الاستحواذ على صور التصوير المقطعي المحوسب للشرايين/التصوير بالرنين المغناطيسي للشرايين وتقييم التضيق | قسم الأشعة، مستشفى جينهوا المركزي البلدي | بروتوكولات التصوير المقطعي المحوسب للشرايين (CTA) والتصوير بالرنين المغناطيسي للشرايين (MRA) السريرية المؤسسية؛ اتفاقية قياس WASID لتضيق الشرايين داخل الجمجمة | استخلاص استرجاعي من تقارير الأشعة الروتينية المعتمدة؛ دون استخدام منصة تصوير بحثية منفصلة. ولم يتم تخصيص معرف للبروتوكول. |
| السجل الطبي الإلكتروني ومصدر البيانات السريرية | مستشفى جينهوا المركزي البلدي | أنظمة معلومات المستشفيات المؤسسية، والمختبرات، والأدوية، وتقارير الأشعة | استخراج استعادي لبيانات الرعاية الروتينية مجهولة الهوية؛ لا يوجد منتج إلكتروني مستقل للسجلات الطبية الخاصة بالأبحاث. رقم الكتالوج التجاري، والإصدار، ومعرف الموارد البحثية (RRID) غير قابلة للتطبيق. |
| جهاز التصوير بالرنين المغناطيسي | GE HealthCare | SIGNA Pioneer 3.0T | تصوير الرنين المغناطيسي الموزون بالانتشار، وتصوير معامل الانتشار الظاهري، واكتساب صور تصوير الأوعية بالرنين المغناطيسي أثناء الرعاية السريرية الروتينية |
| مايكروسوفت إكسل (Microsoft Excel) | شركة مايكروسوفت (Microsoft Corporation) | Microsoft 365 | مراجعة الجداول وتغليف ملفات التقديم |
| مايكروسوفت وورد (Microsoft Word) | شركة مايكروسوفت (Microsoft Corporation) | Microsoft 365 | إعداد المخطوطة البحثية |
| مقياس المعاهد الوطنية للصحة للسكتة الدماغية | المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية | نموذج تقييم مقياس السكتة الدماغية الوطنية (NIHSS) | التقييمات العصبية الروتينية |
| NumPy | حزمة بايثون مفتوحة المصدر | 2.3.3 | الحساب العددي؛ لم يتم الإبلاغ عن معرف مورد (RRID) خاص بالمشروع. |
| بانداز (pandas) | حزمة بايثون مفتوحة المصدر | 2.3.3 | إدارة البيانات؛ لم يتم الإبلاغ عن معرفات مصادر وبحوث (RRID) خاصة بالمشروع. |
| بايثون | مؤسسة برمجيات بايثون (Python Software Foundation) | 3.13.5 | التحليل الإحصائي القابل للتكرار؛ RRID: SCR_008394. |
| SciPy | حزمة بايثون مفتوحة المصدر | 1.16.2 | الدوال الإحصائية؛ لم يتم الإبلاغ عن معرف مورد (RRID) خاص بالمشروع. |
المراجع
- Campbell BCV, Khatri P. Stroke. Lancet. 2020;396(10244):129-142.
- Werring DJ et al. Early neurological deterioration in acute lacunar ischemic stroke: systematic review of incidence, mechanisms, and prospects for treatment. Int J Stroke. 2025;20(1):7-20.
- Vynckier J et al. Early neurologic deterioration in lacunar stroke: clinical and imaging predictors and association with long-term outcome. Neurology. 2021;97(14):e1437-e1446.
- Wardlaw JM et al. European Stroke Organisation guideline on cerebral small vessel disease, part 2, lacunar ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2024;9(1):5-68.
- Caplan LR. Lacunar infarction and small vessel disease: pathology and pathophysiology. J Stroke. 2015;17(1):2-6.
- Regenhardt RW, Das AS, Lo EH, Caplan LR. Advances in understanding the pathophysiology of lacunar stroke: a review. JAMA Neurol. 2018;75(10):1273-1281.
- Yamamoto Y et al. Characteristics of intracranial branch atheromatous disease and its association with progressive motor deficits. J Neurol Sci. 2011;304(1-2):78-82.
- Castellanos M et al. Inflammation-mediated damage in progressing lacunar infarctions: a potential therapeutic target. Stroke. 2002;33(4):982-987.
- He Y et al. Effect of blood pressure on early neurological deterioration of acute ischemic stroke patients with intravenous rt-PA thrombolysis may be mediated through oxidative stress-induced blood–brain barrier disruption and AQP4 upregulation. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):104997. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104997.
- Jordan JD, Powers WJ. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke. Am J Hypertens. 2012;25(9):946-950.
- Zhao L, Zhou S, Dai Q, Li J. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts early neurological deterioration in patients with anterior circulation stroke. Int J Gen Med. 2024;17:5325-5331.
- Chung JW et al. Blood pressure variability and the development of early neurological deterioration following acute ischemic stroke. J Hypertens. 2015;33(10):2099-2106.
- Bashir S et al. Progressive lacunar strokes: a predictive score. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2022;31(8):106510. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2022.106510.
- Seners P et al. Prediction of early neurological deterioration in individuals with minor stroke and large vessel occlusion intended for intravenous thrombolysis alone. JAMA Neurol. 2021;78(3):321-328.
- Samuels OB et al. A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(4):643-646.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis: the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63.
- Duan Z et al. Effect of blood pressure variability on early neurological deterioration in single small subcortical infarction with parental arterial disease. eNeurologicalSci. 2017;8:22-27.