مقالة مراجعة

المواد الحيوية الذكية لتجديد العظام: من تعديل البيئة الدقيقة إلى العلاج الشخصي

47 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/71939

⸱

سبتمبر 8, 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

في هذه المقالة

ملخص

تلخص هذه المراجعة استراتيجيات المواد الحيوية الذكية لتجديد العظام، مع التركيز على تعديل البيئة الدقيقة، والاستجابة للمحفزات، والهندسة المناعية، والطباعة ثلاثية ورباعية الأبعاد، والتصميم بمساعدة الذكاء الاصطناعي، والتحديات الانتقالية في إصلاح العظام المخصص.

الملخص

فتح التطور السريع للمواد الحيوية الذكية آفاقاً علاجية جديدة لعلاج عيوب العظام المعقدة، والكسور غير الملتئمة، وإعادة البناء بعد استئصال الأورام. وغالباً ما تعاني بدائل العظام التقليدية من عدم كفاية النشاط الحيوي، وعدم التوافق الميكانيكي، والافتقار إلى القدرة على تعديل البيئة الدقيقة للشفاء. وفي المقابل، يمكن للمواد الحيوية الذكية أن تضبط خصائصها الفيزيائية والكيميائية ديناميكياً استجابةً للمحفزات الخارجية (الضوء، أو الكهرباء، أو المجالات المغناطيسية، أو القوى الميكانيكية) أو الإشارات الداخلية (ROS، أو pH، أو نشاط الإنزيمات)، مما يسمح بالتحكم الدقيق في السلوكيات الخلوية وديناميكيات البيئة الدقيقة المحلية. وقد أظهرت التطورات الأخيرة في المواد المهندسة مناعياً، وخاصة تلك المصممة لتوجيه الخلايا البلعمية نحو النمط الظاهري M2 المحفز للتجدد، نتائج واعدة في تخفيف الالتهاب وتسريع تكوين العظم. وبالتزامن مع ذلك، تتيح تقنيات الطباعة ثلاثية ورباعية الأبعاد (3D/4D) تحكماً قابلاً للبرمجة في بنية السقالات، وملفات التحلل، والتوزيع المكاني للعوامل النشطة حيوياً، مما يدعم استراتيجيات علاجية مخصصة. كما يساهم اكتشاف المواد وتحسين بنيتها المعتمد على الذكاء الاصطناعي في توسيع نطاق التصميم للجيل القادم من المواد الحيوية عالية الأداء لإصلاح العظام. تقدم هذه المراجعة تركيباً شاملاً للتقدم الأخير في المواد الحيوية الذكية لتجديد العظام، مع التركيز على آليات الاستجابة للمحفزات، واستراتيجيات التعديل المناعي، وتقنيات التصنيع المتقدمة، والتصميم المدعوم بالذكاء الاصطناعي، كما تسلط الضوء على العوائق الرئيسية والتوجهات المستقبلية لنقلها إلى التطبيق السريري. في هذه المراجعة، يُستخدم مصطلح "المادة الحيوية الذكية" (smart biomaterial) كمصطلح شامل؛ ويشير مصطلح "المادة الحيوية المستجيبة للمحفزات" (stimulus-responsive biomaterial) إلى الفئة الفرعية التي تستجيب لمحفز خارجي (الضوء، أو المغناطيسية، أو الكهرباء، أو الميكانيكا، أو pH، أو ROS، أو الإنزيمات)؛ بينما يُعامل مصطلح "المادة الحيوية الذكية" (intelligent biomaterial) كمرادف للمادة الحيوية الذكية (smart biomaterial). ولا تُستخدم هذه المصطلحات بشكل تبادلي.

المقدمة

لا تزال عيوب العظام الكبيرة، وعدم التئام الكسور، وإعادة البناء بعد استئصال الأورام من بين التحديات الأكثر صعوبة في جراحة العظام، مما يتسبب في معدلات مراضة وعجز كبيرة في جميع أنحاء العالم1,2. وعلى الرغم من أن النهج العلاجية التقليدية — بما في ذلك الطعوم الذاتية، والطعوم الخيفية، والغرسات المعدنية، والسيراميك الحيوي التقليدي — قد حسنت النتائج السريرية إلى حد ما، إلا أنها لا تزال مقيدة بنقص مواقع المتبرعين، والرفض المناعي، ومخاطر العدوى، وعدم كفاية النشاط الحيوي، والقدرة المحدودة على تعديل البيئة المجهرية التجديدية المعقدة3,4,5. وتصبح هذه القيود واضحة بشكل خاص في العيوب القطعية الواسعة، وفقدان العظام المرتبط بالالتهابات، والحالات التي تتطلب إعادة بناء هيكلية مخصصة للمريض، حيث لم تعد المواد التقليدية قادرة على تلبية متطلبات الإصلاح الدقيق والتجديد الوظيفي6.

لقد حفزت التطورات السريعة في هندسة الأنسجة العظمية ظهور المواد الحيوية الذكية. وبخلاف المواد الساكنة، يمكن للمواد الحيوية الذكية تعديل خصائصها الفيزيائية والكيميائية ديناميكياً استجابةً للمحفزات الخارجية مثل الضوء، أو المجالات الكهربائية أو المغناطيسية، والقوى الميكانيكية، أو الإشارات المرضية الداخلية بما في ذلك أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، أو الأس الهيدروجيني الحمضي (pH)، أو النشاط الإنزيمي الشاذ3,7,8,9,10. وتتيح هذه الاستجابة التعديل الدقيق لسلوكيات الخلايا، وشلالات الالتهاب، وعمليات التجدد. وبالتوازي مع ذلك، قدم صعود الهندسة المناعية مواد قادرة على تنظيم استقطاب الخلايا البلعمية، ووظائف الخلايا التائية، وشبكات السيتوكينات، مما يسمح بالتنظيم النوعي لمراحل الالتهاب والإصلاح وإعادة التشكيل لتعزيز التئام العظام بشكل ملحوظ4,11. كما تتيح التطورات في الطباعة ثلاثية ورباعية الأبعاد (3D/4D printing) تحكماً قابلاً للتخصيص في بنية السقالات، والخصائص الميكانيكية، والتوزيع المكاني للعوامل النشطة بيولوجياً، وحتى تغيير الشكل الديناميكي، مما يدعم استراتيجيات علاجية مخصصة للغاية11,12,13. علاوة على ذلك، فإن دمج الذكاء الاصطناعي (AI) في فحص المواد، وتحسين البنية، والتصميم الفردي يسرع دورة تطوير الجيل القادم من المواد الحيوية الذكية المجددة للعظام14 (الشكل 1).

على الرغم من هذه التطورات الواعدة في الدراسات قبل السريرية والدراسات الحيوانية، لا تزال هناك عوائق كبيرة تعيق الترجمة السريرية. وتشمل هذه العوائق التعقيد المتأصل في الاستجابة للمنبهات المتعددة داخل الجسم الحي، وعدم التوافق بين حركية تحلل المواد والتسلسل الزمني لتجدد العظام، وعدم الاستقرار في وظائف التعديل المناعي، والتحديات المتعلقة بالتصنيع القابل للتوسع، والافتقار إلى أطر تنظيمية موحدة15. وبناءً على ذلك، فإن إجراء توليف منهجي لاستراتيجيات التصميم الحالية، وآليات الاستجابة للمنبهات، ونهج التعديل المناعي، وتقنيات التصنيع المتقدمة يعد أمراً ضرورياً لتوضيح المبادئ الأساسية وتوجيه التقدم في عملية الترجمة السريرية.

بناءً على هذه الاعتبارات، نقترح أن تصميم المواد الحيوية الذكية يجب أن يتوافق مع المراحل الثلاث المتتالية لالتئام إصابات العظام —الالتهاب، والإصلاح، وإعادة التشكيل— بدلاً من توفير وظيفة واحدة ثابتة طوال عملية الالتئام. وبناءً على ذلك، يركز نقاشنا بشكل أساسي على عدة جوانب: (1) الاحتياجات البيولوجية في كل مرحلة من مراحل التئام العظام ومبادئ التصميم ذات الصلة بالمواد الحيوية الذكية؛ (2) التفاعلات الكيميائية والإشارات الفيزيائية الرئيسية التي يمكن تفعيلها عند الطلب؛ (3) منصات التصنيع والحوسبة التي تدعم التطبيقات المخصصة (الطباعة ثلاثية/رباعية الأبعاد 3D/4D، والتصميم المدعوم بالذكاء الاصطناعي AI، والأعضاء على شريحة organ-on-a-chip)؛ و(4) عوائق الترجمة السريرية التي يجب التغلب عليها قبل التطبيق. وبخلاف المراجعات الحديثة التي تصنف المواد حسب التركيب الكيميائي أو التطبيق، تتميز هذه المراجعة بإطار تصميمي يتماشى مع مراحل الالتئام، وتقارن بوضوح مستويات الأدلة لكل نوع من المواد، بدءاً من الدراسات المختبرية in vitro وصولاً إلى التجارب على الحيوانات الكبيرة وحتى الدراسات السريرية.

مراجعة ومنظور

الأساس البيولوجي لالتئام العظام والتنظيم البيئي المجهري
يعد التئام العظام عملية تجديدية منسقة للغاية تمر عبر مراحل متداخلة من الالتهاب وإصلاح الأنسجة وإعادة التشكيل. ولا تعتبر هذه المراحل أحداثاً مستقلة، بل هي برنامج بيولوجي مستمر تتحكم فيه الخلايا المناعية، والخلايا المكونة للعظم، والخلايا الوعائية، ومكونات المصفوفة خارج الخلوية، بالإضافة إلى المؤشرات الكيميائية الحيوية والميكانيكية المحلية16,17. وفي مرحلة الالتهاب المبكرة، تؤدي إصابة الأنسجة إلى بدء تكوين الورم الدموي والاستدعاء السريع للخلايا المتعادلة والبلاعم. وتعمل هذه الخلايا على إزالة الأنسجة النخرية وإفراز الوسائط الالتهابية، بما في ذلك عامل نخر الورم، وإنترلوكين-1، وإنترلوكين-6، والتي تساعد في بدء النمو الوعائي واستدعاء الخلايا السلفية المكونة للعظم إلى موقع الخلل18,19,20. وتعتبر هذه الاستجابة الالتهابية المبكرة ضرورية لبدء عملية الإصلاح، ولكن يجب التحكم في مدتها وكثافتها بدقة؛ إذ يمكن أن يؤدي الالتهاب المفرط أو المستمر إلى إضعاف التمايز المكون للعظم، وتأخير تكوين الأوعية الدموية، والمساهمة في عدم الالتحام أو التجديد المعيب (الشكل 2).

مع تلاشي الالتهاب، يدخل إصلاح العظام في مرحلة ترميمية تتميز بالنشاط المنسق للخلايا الغضروفية، والأرومات الليفية، والأرومات العظمية، والخلايا الجذعية الميزنشيمية، والخلايا البطانية. خلال هذه المرحلة، يعمل تكوين الدشبول الغضروفي، وترسيب المصفوفة خارج الخلوية، وتكون الأوعية الدموية، والتمعدن تدريجياً على جسر الفجوة وتأسيس قالب هيكلي لتكوين عظام جديدة16,21. وتعد عوامل النمو، مثل البروتينات المكونة للعظم وعامل نمو البطانة الوعائية، محورية في هذه العملية لأنها تدعم الالتزام بتكوين العظم وتكون أوعية دموية جديدة22,23. وتتضمن مرحلة إعادة التشكيل النهائية استبدال أنسجة الإصلاح غير الناضجة بعظام ناضجة من خلال توازن بين تكوين المصفوفة بوساطة الأرومات العظمية والامتصاص بوساطة ناقضات العظم17,24. وقد تستمر هذه المرحلة لعدة أشهر أو سنوات، وهي ضرورية لاستعادة بنية العظام والقوة الميكانيكية.

يُعترف بالبيئة المجهرية المناعية بشكل متزايد كعامل محدد رئيسي لجودة تجديد العظام. وتكتسب الخلايا البلعمية أهمية خاصة لأن نمطها الظاهري يتغير ديناميكيًا أثناء عملية الشفاء؛ حيث تدعم الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M1 الدفاع المبكر، وإزالة الحطام، والإشارات الالتهابية، بينما تعزز الخلايا البلعمية الشبيهة بـ M2 تلاشي الالتهاب، وتكون الأوعية الدموية، والتمايز العظمي، وإعادة تشكيل الأنسجة25,26,27. كما تساهم الخلايا اللمفاوية التائية في هذه العملية، حيث يمكن للخلايا التائية التنظيمية تثبيط التنشيط المناعي المفرط وتهيئة بيئة تجديدية ميسرة، بينما تؤثر الخلايا التائية CD4⁺ و CD8⁺ على نشاط الخلايا البلعمية، وتكوين الأوعية الدموية، وأيض العظام28,29,30. وبناءً على ذلك، لا يعتمد نجاح إصلاح العظام على التحفيز العظمي فحسب، بل يعتمد أيضًا على التنظيم المناعي المنسق.

تتمتع المواد الحيوية الذكية بمكانة فريدة تتيح لها التفاعل مع هذه البيئة الدقيقة والمعقدة. وبخلاف السقالات الخاملة، التي توفر في المقام الأول دعماً هيكلياً، يمكن تصميم المواد الحيوية الذكية لتنظيم كيمياء السطح، والتضاريس، والصلابة، والمسامية، وسلوك التحلل، وتوصيل العوامل النشطة بيولوجياً استجابةً للاحتياجات البيولوجية لموقع الإصابة. ويمكن للمجموعات الوظيفية السطحية، وقابلية البلل، والبنية النانوية والمجهرية أن تؤثر على تعرف الخلايا البلعمية والالتصاق والانتشار والاستقطاب، مما يعزز الانتقال من الالتهاب المطول نحو حالة مناعية محفزة للتجديد31,32. وفي الوقت ذاته، يمكن لصلابة المصفوفة، ومعامل المرونة، وبنية المسام، والتدرجات الكيميوحيوية المكانية أن تعدل من التصاق الخلايا الجذعية الميزنكيمية وهجرتها وتمايزها العظمي33,34. كما تدعم شبكات المسام المترابطة الغزو الوعائي، وانتشار العناصر الغذائية، واختراق العظم التربيقي35. وبالتالي، فإن المبدأ المركزي لتصميم المواد الحيوية الذكية هو مواءمة خصائص المادة مع المتطلبات الزمنية والمكانية لالتئام العظام.

تفرض الأحداث البيولوجية الموصوفة أعلاه قيوداً تصميمية صريحة ومحددة زمنياً على المواد الحيوية الذكية. أولاً، تتطلب المرحلة الالتهابية أن تعمل المواد الحيوية على تقليل استجابة الجسم الغريب والعمل بنشاط على حل الالتهاب، وهو ما دفع إلى دمج كانسات ROS (مثل جسيمات السيريا النانوية، والهيدروجيلات المقترنة بـ TEMPO)، والتحرير المضاد للالتهاب المستجيب للـ pH (مثل روابط قاعدة شيف التي تنقسم عند pH 5.5–6.5 في البيئة الدقيقة الحمضية للجرح)، وكيمياء الأسطح المعدلة مناعياً التي توجه تجنيد البلاعم نحو النمط الظاهري المساعد على الحل. ثانياً، تتطلب المرحلة الترميمية توصيلاً مستداماً ومنظماً مكانياً للمؤشرات المكونة للعظم والمحفزة لتكوين الأوعية الدموية، مما أدى إلى تطوير كرات مجهرية محملة بعوامل النمو، وأنظمة تحرير تعتمد على الألفة (مثل الببتيدات المرتبطة بالهيبارين لـ BMP-2)، وركائز ذات أنماط كهروستاتيكية توجه اصطفاف MSC. ثالثاً، تتطلب مرحلة إعادة التشكل توافقاً ميكانيكياً مع عظم المضيف وتحللاً عند الطلب، مما حفز تطوير هيدروجيلات ديناميكية تتحول من الصلابة إلى الليونة، وسقالات مغلفة بالمعادن، وهندسات مطبوعة رباعية الأبعاد (4D) تكيفية مع الإجهاد. ومن المهم ملاحظة أن قواعد التصميم الثلاث هذه ليست مستقلة عن بعضها البعض؛ فالمادة التي تعالج الالتهاب مبكراً لن تكون فعالة في المرحلة الترميمية إذا كانت قد تحللت بالفعل. هذا الاقتران الزمني هو تحدي التصميم المركزي الذي يدفع نحو مفهوم المواد الحيوية الذكية، وهو ما يميز هذه المراجعة عن الدراسات المسحية للمواد الحيوية الساكنة.

ثمة اعتبار تصميمي إضافي يتمثل في التباين الخاص بكل مريض في مسارات الالتئام، والذي تحركه السن، والجنس، والأمراض المصاحبة (مثل هشاشة العظام، والسكري، والتدخين)، وتعدد الأشكال الجينية في مسارات BMP وVEGF، وهندسة العيب. ويشكل هذا التباين الأساس المنطقي لأنظمة المواد الحيوية الشخصية ذات الحلقة المغلقة التي تمت مناقشتها في قسم التقنيات الناشئة والترجمة السريرية، حيث تؤدي المراقبة الآنية للمؤشرات الحيوية للالتئام (مثل pH، ودرجة الحرارة، والنشاط الإنزيمي) إلى تحفيز إطلاق عوامل النمو عند الطلب أو تكييف الخصائص الميكانيكية.

وأخيراً، يجب مقارنة قواعد التصميم المستمدة من البيولوجيا بشكل صريح مع قاعدة الأدلة الخاصة بكل فئة من فئات المواد. وبناءً على ذلك، تعتمد الأقسام التالية قاعدة تصميم → مثال على المواد → مستوى الدليل (في المختبر/حيوانات صغيرة/حيوانات كبيرة/سريري) في جميع أنحاء البنية، مما يعالج فجوة رئيسية في المراجعات الحالية للمواد الحيوية الذكية.

المواد الحيوية الذكية المستجيبة للمنبهات لتجديد العظام
تمثل المواد الحيوية المستجيبة للمنبهات فئة رئيسية من المواد الحيوية الذكية نظرًا لقدرتها على تحويل الإشارات الفيزيائية الخارجية أو الإشارات المرضية الداخلية إلى استجابات مادية قابلة للبرمجة. وقد تشمل هذه الاستجابات تغيرات في معدل التحلل، أو الخصائص الميكانيكية، أو خصائص السطح، أو تحرر الأدوية، أو عرض عوامل النمو، أو التفاعلات الخلوية3,15,36,37 (الشكل 3). وفي عملية تجديد العظام، تكتسب هذه الخاصية قيمة خاصة لأن البيئة الدقيقة للعيب العظمي تتغير بشكل كبير بمرور الوقت. فقد تحتوي الآفات الالتهابية المبكرة على أنواع مفرطة من الأكسجين التفاعلي، وpH حمضي، وإنزيمات تحلل البروتين، بينما تتطلب مراحل الإصلاح اللاحقة تكوين أوعية دموية، وتمايزًا عظميًا، وترسيبًا معدنيًا، وإعادة تشكيل ميكانيكي. وبناءً على ذلك، يمكن للمواد المستجيبة للمنبهات أن توفر تنظيمًا متكيفًا مع كل مرحلة بدلاً من مجرد دعم استاتيكي.

يتم تنشيط المواد الحيوية المستجيبة للمؤثرات الخارجية عن طريق محفزات فيزيائية مطبقة، بما في ذلك الضوء، والتحفيز الكهربائي، والمجالات المغناطيسية، والموجات فوق الصوتية، والتحميل الميكانيكي، والإشارات الكهرضغطية. وقد حظيت الأنظمة المستجيبة للضوء، وخاصة المواد المستجيبة للأشعة تحت الحمراء القريبة، باهتمام كبير لأن الأشعة تحت الحمراء القريبة يمكن أن تحفز التحويل الضوئي الحراري، والتفاعلات الكيميائية الضوئية، والإطلاق المتحكم فيه للجزيئات العلاجية38,39,40. وفي حالات عيوب العظام المصحوبة باستئصال الأورام أو العدوى، قد توفر المواد الضوئية الحرارية وظائف مزدوجة: الاستئصال الموضعي للأورام أو النشاط المضاد للبكتيريا، يليه تعزيز إصلاح العظام15,40. ومع ذلك، تواجه هذه الاستراتيجية أيضاً تحديات في التطبيق السريري؛ حيث أن اختراق الضوء محدود في الأنسجة العميقة، كما يجب التحكم في الجرعة الحرارية بدقة لتجنب الأضرار الجانبية، ويتطلب التنفيذ السريري دمج الأجهزة البصرية في سير العمل الجراحي أو ما بعد الجراحة41. وبناءً على ذلك، قد تكون الأنظمة المستجيبة للضوء هي الأكثر ملاءمة للعيوب السطحية، أو تلك المعرضة جراحياً، أو التي يمكن الوصول إليها عبر الأجهزة.

تستلهم المواد الحيوية الكهربائية والكهروضغطية خصائصها من الخصائص الكهروميكانيكية الطبيعية للعظام. تُعد العظام نسيجاً حساساً ميكانيكياً، حيث يمكن للتحميل الميكانيكي أن يولد إشارات كهربائية حيوية تؤثر على إعادة تشكيل العظام والحفاظ على كتلتها42. ويمكن للبوليمرات الموصلة، والمواد النانوية القائمة على الكربون، والسقالات النشطة كهربائياً أن تعدل جهد غشاء الخلية، والإشارات داخل الخلوية، والتمايز العظمي، والتمعدن43,44,45. كما تعمل المواد الحيوية الكهروضغطية على الربط بين التنظيم الميكانيكي والكهربائي من خلال تحويل التشوه إلى تحفيز كهربائي موضعي46,47. وهذا الأمر ذو أهمية كبيرة في حالات عيوب العظام الحاملة للأحمال، حيث تكون الحركة الفسيولوجية والإجهاد الميكانيكي جزءاً من بيئة الشفاء. ومن خلال دمج الدعم الميكانيكي مع التنظيم الكهربائي الحيوي، قد تعزز هذه المواد عملية تكوين العظم دون الاعتماد كلياً على عوامل النمو القابلة للذوبان. ومع ذلك، تتطلب كثافة التحفيز، ومدته، وتوافق الجهاز، والسلامة على المدى الطويل تحسيناً دقيقاً قبل الانتقال إلى التطبيقات السريرية.

توفر المواد الحيوية المستجيبة للمجال المغناطيسي مساراً آخر للتنظيم عن بُعد والتحكم المكاني. فمن خلال دمج الجسيمات النانوية المغناطيسية، مثل المكونات القائمة على أكسيد الحديد، يمكن للسقالات أو الهيدروجيل الاستجابة للمجالات المغناطيسية الخارجية، مما يتيح التوصيل الموجه للأدوية، وتعزيز استقطاب الخلايا، وتحسين تكوين الأوعية الدموية، والتحفيز العظمي43,48. ومقارنةً بالأنظمة المستجيبة للضوء، قد يوفر التحفيز المغناطيسي اختراقاً أعمق للأنسجة وتحكماً عن بُعد غير جراحي. ومع ذلك، يجب تقييم الجرعة، والتوزيع، والتحلل، والاستبقاء طويل الأمد للجسيمات المغناطيسية بدقة. كما تُعد المواد المستجيبة ميكانيكياً ذات صلة وثيقة بإصلاح العظام؛ فمن خلال ضبط الصلابة والمرونة وهندسة المسام وبنية السطح، يمكن لهذه الأنظمة محاكاة البيئة الميكانيكية الدقيقة للعظم الأصلي وتنشيط مسارات نقل الإشارات الميكانيكية المشاركة في التمايز العظمي45,49. وبشكل عام، توفر المواد المستجيبة خارجياً قابلية تحكم زمنية عالية، ولكن نجاحها يعتمد على معايير تحفيز آمنة، وتكامل الأجهزة، وقابلية التكرار، ومدى امتثال المريض.

تنشط المواد الحيوية المستجيبة داخلياً بواسطة الإشارات المرضية أو التجديدية ضمن البيئة المجهرية المحلية. وتكتسب المواد المستجيبة لأنواع الأكسجين التفاعلية أهمية خاصة لأن الإجهاد التأكسدي المفرط شائع في حالات الالتهاب المزمن، وهشاشة العظام، والعيوب العظمية المرتبطة بالأورام، وضعف الالتئام50,51. يؤدي التراكم المستمر لأنواع الأكسجين التفاعلية إلى إتلاف الخلايا، وتعطيل إشارات تكوين العظم، واختلال التوازن بين تكوين العظام وامتصاصها. ومن خلال دمج روابط قابلة للأكسدة، أو عوامل ربط متقاطع قابلة للتحلل بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية، أو هياكل نانوية محملة بمضادات الأكسدة، يمكن لهذه المواد أن تتحلل بشكل انتقائي أو تطلق عوامل علاجية في البيئات التأكسدية52,53. وقد أظهرت الهيدروجيلات والجسيمات النانوية المستجيبة لأنواع الأكسجين التفاعلية إمكانات في تقليل الالتهاب، واستعادة إشارات تكوين العظم، وتعزيز نشاط الخلايا المكونة للعظم54.

تم تصميم المواد الحيوية المستجيبة للـ pH لاستغلال البيئات الدقيقة الحمضية في الآفات العظمية المرتبطة بالالتهابات أو العدوى أو الأورام. ويمكن هندسة المكونات غير العضوية، وأنظمة فوسفات الكالسيوم، والشبكات البوليمرية، والهيدروجيلات بحيث تذوب أو تنتفخ أو تطلق الأدوية بشكل تفضيلي في الظروف الحمضية الخفيفة55,56,57,58. وهذا يتيح التوصيل الموضعي للعوامل المضادة للبكتيريا، أو الأدوية المضادة للأورام، أو مضادات الأكسدة، أو عوامل النمو، أو الجزيئات المكونة للعظم مع الحد من الإطلاق غير الضروري في الأنسجة السليمة. أما المواد الحيوية المستجيبة للإنزيمات فتستهدف النشاط البروتيني المرتفع، لا سيما إنزيمات الماتريكس ميتالوبروتينيز (matrix metalloproteinases)، التي تشارك في إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية وإصلاح الأنسجة. ومن خلال دمج روابط متقاطعة قابلة للتحلل الإنزيمي أو تتابعات ببتيدية، يمكن للهيدروجيلات والسقالات إطلاق عوامل مكونة للعظم أو معدلة للمناعة عند الطلب مع الحفاظ على الدعم الهيكلي خلال مراحل الشفاء المبكرة59,60,61. وبالمقارنة مع الأنظمة المستجيبة للمؤثرات الخارجية، تشبه المواد المستجيبة داخلياً المنصات ذات الحلقة المغلقة لأنها تنشط بواسطة إشارات مرتبطة بالمرض أو الإصلاح. ومع ذلك، لا تزال عدم التجانس في البيئة الدقيقة، والتباين بين المرضى، وعدم كفاية شدة المحفز، والاستقرار على المدى الطويل تشكل عقبات رئيسية10,62. وقد لُخصت استراتيجيات المواد الحيوية الرئيسية المستجيبة للمحفزات المناقشة أعلاه في الجدول 1.

استراتيجيات الهندسة المناعية لتجديد العظام
أصبحت الهندسة المناعية استراتيجية مركزية في تصميم المواد الحيوية الذكية لأن الجهاز المناعي ينظم بفعالية كل مرحلة من مراحل التئام العظام. ولا يهدف تصميم المواد الحيوية المهندسة مناعيًا إلى مجرد تثبيط الالتهاب، بل إلى توجيه الاستجابات المناعية بطريقة محددة لكل مرحلة. ويجب أن يسمح السقالة المعدلة مناعيًا والمصممة جيدًا بحدوث الالتهاب الوقائي المبكر، ومنع التلف الالتهابي المزمن، وتعزيز الانتقال إلى إصلاح الأنسجة، ودعم تكوين العظام وتكوين الأوعية الدموية4,63. ويعد هذا المفهوم مهمًا بشكل خاص في حالات العيوب الكبيرة، والعيوب المرتبطة بالعدوى، وضعف الالتئام المرتبط بالشيخوخة، وفقدان العظام الالتهابي، حيث يؤدي خلل التنظيم المناعي غالبًا إلى إعاقة عملية التجديد.

تُعد البلاعم الأهداف المناعية الأكثر دراسة في المواد الحيوية المجددة للعظام. فخلال المرحلة المبكرة من الإصلاح، تفرز البلاعم الشبيهة بـ M1 سيتوكينات محفزة للالتهابات، بما في ذلك عامل نخر الورم-α، وإنترلوكين-1، وإنترلوكين-6. وتساهم هذه السيتوكينات في التخلص من مسببات الأمراض، وإزالة الأنسجة النخرية، وجذب الخلايا الإصلاحية64,65,66. ومع ذلك، قد يؤدي التنشيط المستمر للبلاعم الشبيهة بـ M1 إلى تضخيم الالتهاب، وتثبيط التمايز العظمي، وضعف التوعي الدموي. ومع تقدم عملية الشفاء، تتحول البلاعم عادةً نحو نمط ظاهري إصلاحي شبيه بـ M2، يتميز بإفراز إنترلوكين-10، وعامل النمو التحويلي-β، وعامل نمو البطانة الوعائية، والبروتينات المكونة للعظم63,67,68. وتدعم هذه الوسائط إنهاء الالتهاب، وإعادة بناء المصفوفة، وتكوين الأوعية الدموية، وتكوين عظم جديد. لذا، فإن الاستقطاب نحو النمط M2 في الوقت المناسب وبالقدر المناسب يُعد محدداً رئيسياً لنجاح الإصلاح، بينما يرتبط هيمنة النمط M1 لفترة طويلة بتأخر الشفاء وعدم التئام العظم69,70,71. ويمكن للمواد الحيوية الذكية التأثير على سلوك البلاعم من خلال إشارات متعددة على مستوى المادة؛ حيث يمكن لشحنة السطح، وكثافة المجموعات الوظيفية، والقابلية للبلل، والصلابة، والخشونة، والتضاريس النانوية/المجهرية أن تؤثر على التصاق البلاعم، ومورفولوجيتها، وانتشارها، وحالة تنشيطها68,72,73. فعلى سبيل المثال، قد تؤدي بنيات سطحية محددة إلى تقليل التنشيط الالتهابي المفرط مع تعزيز النمط الظاهري الداعم للإصلاح. بالإضافة إلى ذلك، يمكن هندسة المواد الحيوية لتوصيل جزيئات معدلة للمناعة مثل إنترلوكين-4، أو إنترلوكين-13، أو microRNAs، أو عوامل أخرى نشطة بيولوجياً تعزز الاستقطاب الشبيه بـ M274. وتسمح هذه الاستراتيجيات للمواد الحيوية بالعمل كمنصات توجيه مناعي بدلاً من كونها مجرد غرسات خاملة.

يؤدي تنظيم السيتوكينات والكيموكينات إلى توسيع إمكانيات المواد الحيوية المهندسة مناعيًا بشكل أكبر. يتطلب التئام العظام تغيرات ديناميكية في السيتوكينات: حيث تبدأ إشارات تحفيز الالتهاب المبكرة عملية الإصلاح، بينما تدعم إشارات مضادات الالتهاب والمحفزة للتجدد في مراحل لاحقة تكوين الأنسجة69,70,71. ويمكن أن يؤدي الإطلاق الخاضع للتحكم لـ interleukin-4 أو interleukin-13 إلى تقليل الالتهاب المستمر وتعزيز انتقال الخلايا البلعمية نحو نمط ظاهري إصلاحي74. كما يمكن للإطلاق المتسلسل لـ transforming growth factor-β، وvascular endothelial growth factor، وbone morphogenetic proteins أن ينسق إعادة بناء المصفوفة، وتكون الأوعية الدموية، وتكون العظام75,76. وقد يكون هذا النهج المبرمج زمنيًا متفوقًا على الإطلاق المستمر لعامل واحد لأنه يعكس التسلسل الفسيولوجي لالتئام العظام بشكل أفضل.

تُعد الكيموكينات قيمة أيضاً في جذب الخلايا المناعية والخلايا السلفية إلى موقع الإصابة. إذ يمكن لبروتين جذب الخلايا الوحيدة-1 (Monocyte chemoattractant protein-1) جذب البلاعم والخلايا السلفية الميزنكيمية من خلال التأشير بوساطة CCR2، مما يدعم التعديل المناعي المبكر وبدء عملية الإصلاح77,78. كما يمكن لرابط الكيموكين ذو نمط C-X-C 12 (C-X-C motif chemokine ligand 12) تعزيز توجيه الخلايا الجذعية وتوفير مصدر خلوي مستدام لتكون العظم79,80. ومن خلال إنشاء تدرجات مكانية من الكيموكينات، تستطيع المواد الحيوية تنظيم التجنيد الخلوي بشكل نشط بدلاً من الاعتماد على الارتشاح الخلوي السلبي. ومع ذلك، يجب موازنة التعديل المناعي بدقة؛ فقد يؤدي التثبيط المفرط للالتهاب المبكر إلى إعاقة تنظيف الأنسجة التالفة، بينما قد يؤدي إطلاق الكيموكينات غير المنضبط إلى إطالة أمد الارتشاح المناعي. وبالمثل، فإن الاستقطاب المفرط أو غير الموقوت للخلايا الشبيهة بـ M2 قد يضعف المراقبة المناعية. لذا، ينبغي للمواد الحيوية المهندسة مناعياً من الجيل القادم أن تسعى لتحقيق تنظيم مناعي ديناميكي وعكوس ومتعدد الأهداف، يدمج تعديل البلاعم، وتجنيد الخلايا الجذعية، وتكون الأوعية الدموية، والتحفيز العظمي ضمن إطار عمل منسق81,82.

لقد أدت الأبحاث الحديثة في مجال المناعة العظمية إلى مراجعة جوهرية للنموذج الكلاسيكي M1/M2. ومن المفهوم الآن أن الأنماط الظاهرية للخلايا البلعمية توجد ضمن طيف متصل بدلاً من كونها حالات M1/M2 منفصلة، وقد حددت دراسات ترانسكريبتوم الخلية الواحدة للدشبذ الكسري ما لا يقل عن 5-7 مجموعات فرعية من الخلايا البلعمية المتميزة نسخياً، والتي تظهر وتتلاشى في أوقات مختلفة أثناء عملية الالتئام. ومن بين هذه المجموعات، تلعب الـ osteomacs —وهي خلايا بلعمية مقيمة في الأنسجة تبطن أسطح العظام— أدواراً غير تكرارية في الحفاظ على الخلايا البانية للعظم، وقد اقتُرحت كهدف متميز للتعديل المناعي القائم على المواد الحيوية.

وإلى جانب الخلايا البلعمية، تشتمل الاستجابة المناعية أثناء التئام العظام على نشاط منسق للخلايا المتعادلة، والخلايا الشجرية، والخلايا التائية، والخلايا الناقضة للعظم. وعندما يحدث خلل في تنظيم المصائد خارج الخلوية للخلايا المتعادلة (NETs) في مرحلة الالتهاب المبكرة، فإن ذلك يؤدي إلى تأخير تحول الخلايا من النمط M1→التحول إلى النوع M2. تعمل الخلايا التغصنية كجسر يربط بين المناعة الفطرية والمناعة التكيفية، كما تقوم بتنظيم استقطاب الخلايا الجذعية الميزنكيمية (MSC). تعزز الخلايا التائية، ولا سيما الخلايا التائية التنظيمية (Tregs)، تكوين العظام عبر إشارات IL-10 و CTLA-4، بينما يمكن للخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) أن تكون محفزة لتكوين ناقضات العظم. ويشير التباين الزمني لهذه المجموعات الخلوية إلى ضرورة تصميم تدخلات مناعية تعديلية خاصة بكل مرحلة، بدلاً من الاعتماد على تصميم عام.

على الرغم من أن M1→يُنظر إلى التحول نحو النمط M2 على نطاق واسع على أنه مفيد، إلا أن الأدلة الحديثة تشير إلى أن الاستقطاب المفرط أو المطول نحو النمط الشبيه بـ M2 يمكن أن يضعف تجدد العظام. تفرز البلاعم من النمط M2 عامل TGF-βو IL-10، و PDGF، والتي ارتبط وجودها بمستويات عالية مستمرة بحدوث التعظّم غير الطبيعي (heterotopic ossification)، وتكوّن الدهون في النخاع (marrow adipogenesis)، والتغليف الليفي (fibrous encapsulation) بدلاً من الاندماج العظمي الوظيفي. وهذا يؤكد الحاجة إلى تعديل مناعي محدد زمنياً، بحيث تعمل المادة الحيوية بنشاط على إنهاء الالتهاب خلال الأيام السبعة إلى العشرة الأولى، ثم تتوقف عن تحفيز استقطاب الخلايا البلعمية من النوع M2، مما يسمح بالانتقال الطبيعي إلى مرحلة إعادة التشكيل. ونقترح أن تشتمل المواد الحيوية الذكية المستقبليّة على مفاتيح إيقاف مدمجة (على سبيل المثال، أنماط تعديل مناعي قابلة للتحلل إنزيمياً) تمنع استمرار استقطاب M2 بعد مرحلة الإصلاح. وتُلخص استراتيجيات الهندسة المناعية التي تمت مناقشتها في هذا القسم في الجدول ٢.

الطباعة ثلاثية/رباعية الأبعاد وإصلاح العظام المخصص
يتطلب تجديد العظام المخصص مواد حيوية لا تلبي الاحتياجات البيولوجية فحسب، بل تطابق أيضاً الخصائص التشريحية والميكانيكية للعيوب الفردية. وقد أصبحت الطباعة ثلاثية الأبعاد أداة قوية لهذا الغرض لأنها تسمح بتصميم سِقالات خاصة بكل مريض بناءً على التصوير السريري، وإعادة البناء الرقمي، والتصنيع الإضافي الدقيق83,84,85,86. ويمكن استخدام التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي لإعادة بناء الهندسة والانحناء والحجم ومتطلبات تحمل الأحمال في عيب العظم. ويمكن لهذه البيانات بعد ذلك توجيه تصنيع سِقالات تتناسب مع الهياكل التشريحية غير المنتظمة وتوفر الدعم الميكانيكي المناسب85,86,87. وهذا أمر بالغ الأهمية لا سيما في إعادة بناء الفك السفلي، وعيوب العظام الطويلة القطعية، وإصلاح الوجه والجمجمة، وعيوب ما بعد استئصال الأورام، حيث تؤثر الدقة التشريحية بشكل قوي على النتائج الوظيفية.

تتيح الطباعة ثلاثية الأبعاد على المقياس المجهري التحكم في حجم المسام، والمسامية، وترابط المسام، والبنية الداخلية. وتعد هذه المعايير حاسمة لهجرة الخلايا، والغزو الوعائي، وانتشار العناصر الغذائية، وإزالة الفضلات، وترسيب العظام الجديدة88. ويمكن للهياكل المتدرجة أن تحاكي البنية غير المتجانسة للعظام الطبيعية، حيث توازن بين المناطق الكثيفة للدعم الميكانيكي والمناطق المسامية للتكامل البيولوجي89,90. وقد تساهم السقالات المطبوعة القابلة للتحلل الحيوي في تقليل المضاعفات طويلة المدى المرتبطة بالغرسات المعدنية الدائمة، بما في ذلك حجب الإجهاد، والالتهاب المزمن، والحاجة إلى عملية إزالة ثانوية91,92. وبذلك، توفر الطباعة ثلاثية الأبعاد منصة لدمج الدقة الهيكلية مع الوظيفة البيولوجية.

تتمثل ميزة مهمة أخرى للطباعة ثلاثية الأبعاد في التحكم المكاني في الجزيئات الحيوية والخلايا وتركيب المواد. إذ يمكن دمج عوامل النمو، مثل البروتينات المكونة للعظم وعامل نمو البطانة الوعائية، في مناطق محددة مسبقاً من السقالة لإنشاء مناطق وظيفية تعزز تكوين العظم وتكوين الأوعية الدموية بطريقة منسقة91,93. وتعد هذه الاستراتيجية قيمة بشكل خاص لأن تجديد العظام يتطلب حدوث التوعي الدموي والتمعدن في وقت واحد. ويمكن للتوصيل المنظم مكانياً أن يوجه سلوكيات خلوية مختلفة في مناطق مختلفة من السقالة، مما يحاكي التنظيم القشري-التربيقي للعظم الطبيعي. بالإضافة إلى ذلك، تسمح الطباعة ثلاثية الأبعاد بدمج مواد متعددة ذات معدلات تحلل أو قيم صلابة أو وظائف نشطة بيولوجياً مختلفة، مما يؤدي إلى إنشاء سقالات توفر دعماً ميكانيكياً وتوجيهاً بيولوجياً في آن واحد94.

تعتمد الطباعة رباعية الأبعاد على الطباعة ثلاثية الأبعاد من خلال إدخال تغيرات تعتمد على الوقت في البنية أو الوظيفة. وباستخدام البوليمرات ذات الذاكرة الشكلية أو المواد المستجيبة للمؤثرات، يمكن للمنشآت المطبوعة رباعية الأبعاد تغيير تكوينها، أو صلابتها، أو مساميتها، أو سلوك تحللها، أو حركية إطلاق المواد استجابةً لإشارات بيئية مثل درجة الحرارة، أو pH، أو الأيونات، أو الترطيب، أو سوائل الجسم83,86,95. وقد تكون هذه الاستجابة الديناميكية مفيدة بشكل خاص للعيوب غير المنتظمة، والزراعة ذات التدخل الجراحي المحدود، والتئام العظام على مراحل. فعلى سبيل المثال، يمكن زرع سقاية مدمجة من خلال نافذة جراحية أصغر، ثم تتمدد أو تتكيف مع هندسة العيب في الموقع. وبالمثل، يمكن للسقاية المطبوعة رباعية الأبعاد ضبط سلوك الإطلاق الخاص بها بينما تنتقل البيئة الدقيقة من المرحلة الالتهابية إلى المرحلة الإصلاحية83,96. ومع ذلك، لا تزال الطباعة رباعية الأبعاد أقل نضجاً من الناحية السريرية مقارنة بالطباعة ثلاثية الأبعاد؛ إذ يجب تقييم استقرار الشكل على المدى الطويل، وسلوك الاستجابة القابل للتنبؤ، وقابلية التصنيع للتوسع، والتعقيم، والموثوقية الميكانيكية، والسلامة الحيوية بدقة قبل الانتقال السريري الواسع83,84,97.

التقنيات الناشئة والترجمة السريرية
يرتبط التطوير المستقبلي للمواد الحيوية الذكية بشكل متزايد بالذكاء الاصطناعي، وأنظمة العضوانيات (organoid systems)، ونماذج العظم على شريحة (bone-on-a-chip)، وتقنيات المراقبة في الوقت الفعلي. يمكن للذكاء الاصطناعي، وخاصة تعلم الآلة والتعلم العميق، أن يسرع من اكتشاف المواد الحيوية من خلال تحليل مجموعات البيانات الضخمة التي تربط بين تكوين المادة، وبنيتها، وخواصها الميكانيكية، وسلوك تحللها، والنتائج البيولوجية98,99. وبدلاً من الاعتماد فقط على التجربة والخطأ، يمكن لنماذج تعلم الآلة التنبؤ بالمواد المرشحة التي تتمتع بتوافق حيوي ملائم، وقدرة على تحفيز تكوين العظام، وكفاءة في التنظيم المناعي، وأداء ميكانيكي جيد. كما يمكن للذكاء الاصطناعي دعم تحسين السقالات من خلال دمج المتغيرات السريرية مثل نوع العيب، وعمر المريض، والأمراض المصاحبة، وميزات التصوير، والتحميل الميكانيكي المتوقع100,101,102. وقد يسمح ذلك للمجال بالانتقال من تصميم السقالات العام إلى اختيار المواد المخصصة لكل حالة على حدة (الشكل 4).

توفر تقنيات العضوانيات (Organoids) والعظم-على-شريحة (bone-on-a-chip) منصات أكثر ملاءمة من الناحية الفسيولوجية لتقييم المواد الحيوية الذكية. إذ لا تستطيع المزارع التقليدية ثنائية الأبعاد إعادة إنتاج التفاعلات بين الخلايا، أو البنية ثلاثية الأبعاد، أو الشبكات الشبيهة بالأوعية الدموية، أو التنظيم المناعي، أو التدرجات الميكانيكية والكيميائية الحيوية الديناميكية بشكل كامل. ويمكن لعضوانيات العظم وأنظمة العظم-على-شريحة مائعة مجهرية (microfluidic) أن توفر نمذجة أفضل لعمليات تكوين العظم، وتكوين الأوعية الدموية، والتفاعلات بين الخلايا المناعية، واستجابات الأنسجة للمواد تحت ظروف محكومة103,104. وقد تكون هذه الأنظمة مفيدة بشكل خاص لفحص تركيبات المواد الحيوية، واختبار مجموعات الأدوية أو عوامل النمو، وتقليل الاعتماد على التجارب الحيوانية المبكرة. ومن شأن إمكاناتها في الإنتاجية العالية أن تسرع من تحسين أنظمة المواد الحيوية الذكية المعقدة102.

على الرغم من النتائج قبل السريرية المشجعة، فإن جزءاً صغيراً فقط من المواد الحيوية الذكية قد وصل إلى مراحل التجارب السريرية المتأخرة أو التسويق التجاري. يلخص الجدول 3 المشهد الانتقالي الحالي، حيث يسرد التقنيات التمثيلية، وأعلى مستوى من الأدلة قبل السريرية الخاصة بها، وحالة التجارب السريرية (إن وجدت)، والتحديات الرئيسية المتبقية. وتبرز هنا نمطان: (1) التحفيز الميكانيكي والكهربائي هما الاستراتيجيتان الوحيدتان اللتان حصلتا على موافقة تنظيمية (على سبيل المثال، أجهزة الموجات فوق الصوتية النبضية منخفضة الكثافة (LIPUS) المعتمدة من FDA، وأجهزة PEMF المعتمدة من FDA)، بينما تظل الكيمياويات الاستجابية (التي يتم تحفيزها بواسطة pH- أو ROS- أو الإنزيمات) في الغالب في مرحلة الحيوانات الصغيرة؛ (2) تواجه المنتجات المركبة متعددة الوظائف (مثل السقالات المطبوعة ثلاثياً التي تطلق BMP) أعلى العوائق التنظيمية والتصنيعية بسبب تعقيد مسارات الموافقة على المنتجات المركبة.

عبر جميع الاستراتيجيات السبع المستجيبة للمحفزات التي نوقشت في "المواد الحيوية الذكية المستجيبة للمحفزات لتجديد العظام"، نقدّر أن >70% من المنشورات تورد بيانات مخبرية فقط (EL-1) أو بيانات على حيوانات صغيرة (EL-2، عيب بحجم حرج في القوارض <5 mm)، بينما تشمل أقل من 15% منها تحققاً على حيوانات كبيرة (EL-3، عيب في الأرانب/الكلاب/الأغنام/الخنازير ≥5 mm)، ولم ينتقل سوى عدد قليل منها إلى التجارب السريرية المسجلة (EL-4) أو الاعتماد الرقابي (EL-5). ويشكل هذا التفاوت بين الوعود المخبرية والترجمة السريرية تحدياً مركزياً في هذا المجال، وهو ما يدفع نحو أطر التقييم الموحدة المقترحة في "الاستنتاجات".

لقد توسع تطبيق الذكاء الاصطناعي في تصميم المواد الحيوية الذكية بسرعة بما يتجاوز مجرد الفحص التركيبي البسيط. وهناك ست قدرات محددة للذكاء الاصطناعي ذات صلة وثيقة بتجديد العظام: (1) الذكاء الاصطناعي التوليدي لاكتشاف المواد الحيوية: حيث يمكن للمشفرات التلقائية المتغيرة ونماذج الانتشار اقتراح كيمياء بوليمرات جديدة، أو تسلسلات ببتيدية، أو تركيبات مركبة ذات خصائص ميكانيكية وتحللية ونشاط حيوي مطلوب، مما يكمل أسلوب "تصميم التجارب" التقليدي. (2) التوائم الرقمية لالتئام عيوب العظام: حيث يمكن لنماذج العناصر المحدودة والنماذج القائمة على الوكلاء الخاصة بكل مريض، والمعايرة بواسطة بيانات التصوير والمؤشرات الحيوية، محاكاة مسارات الالتئام والتنبؤ بالهندسة المثالية للسقالة وحركية الإطلاق. (3) تحسين السقالات بتوجيه من تعلم الآلة: تعمل النماذج البديلة المدربة على بيانات الطباعة عالية الإنتاجية على تسريع تصميم بنية المسام، وطوبولوجيا الشبكة، والواجهات متعددة المواد. (4) النمذجة التنبؤية لسلوك التحلل: تتنبأ الشبكات العصبية المستنيرة بالفيزياء بمعدلات التحلل في الجسم الحي تحت ظروف التحميل والالتهاب والـ pH الخاصة بكل مريض، مما يعالج عقبة أساسية في نقل الأبحاث إلى التطبيق السريري. (5) الذكاء الاصطناعي القابل للتفسير (XAI): بدأت آليات SHAP وLIME وآليات الانتباه في جعل توصيات التصميم القائمة على الذكاء الاصطناعي قابلة للتفسير، وهو أمر ضروري للقبول التنظيمي. (6) ندرة البيانات والتعلم الاتحادي: يواجه المجال نقصاً مزمناً في مجموعات البيانات الكبيرة والمصنفة الخاصة بأداء المواد الحيوية؛ لذا تبرز النهج الاتحادية والتعلم الخاضع للإشراف الذاتي، جنباً إلى جنب مع توليد البيانات الاصطناعية، كحلول لهذه المشكلة.

قد تساهم تقنيات المراقبة في الوقت الفعلي في تحويل إصلاح العظام من مجرد متابعة استاتيكية إلى إدارة علاجية ديناميكية. حيث يمكن للمستشعرات القابلة للزرع والغرسات الذكية مراقبة الإجهاد الموضعي، أو الانفعال، أو درجة الحرارة، أو pH، أو تركيز الأكسجين، أو الإشارات المرتبطة بالالتئام بعد عملية الزرع105,106,107. كما يمكن لأنظمة نقل البيانات اللاسلكية والأنظمة القائمة على إنترنت الأشياء أن تتيح للأطباء اكتشاف تأخر الالتئام، أو التحميل غير الطبيعي، أو مخاطر العدوى، أو فشل الغرسة في وقت أبكر من المتابعة التقليدية القائمة على التصوير. وعند دمج هذه الأنظمة المراقبة مع المواد الحيوية الاستجابية، قد تؤدي في النهاية إلى إنشاء منصات علاجية مغلقة الحلقة تستشعر الظروف الموضعية وتعدل العلاج بناءً على ذلك.

القيود الحالية والتحديات غير المحلولة
وعلى الرغم من التقدم الملحوظ، لا يزال المجال يواجه العديد من التحديات التي لم يتم حلها. (1) عدم التناسب بين الأدلة المختبرية والأدلة السريرية: كما ورد في قسم "التقنيات الناشئة والترجمة السريرية"، >لا تزال 70% من دراسات المواد الحيوية الذكية في المستويين EL-1/EL-2، وتعوق القفزة نحو التطبيق السريري ندرة بيانات السلامة على الحيوانات الكبيرة المتوافقة مع ممارسات المختبر الجيدة (GLP). (2) نماذج مناعية مفرطة في التبسيط: إن ثنائية M1/M2، رغم فائدتها التعليمية، لم تعد تستوعب طيف الأنماط الظاهرية للبلاعم التي كشفت عنها عمليات النسخ أحادي الخلية. (3) تكامل محدود للمتغيرات الخاصة بالمريض: تفترض معظم التصميمات مسار شفاء عاماً ولا تأخذ في الحسبان العمر، أو الجنس، أو الأمراض المصاحبة، أو الخلفية الجينية. (4) غياب التقييم الموحد: تعيق المقارنة بين الدراسات غياب البروتوكولات المنسقة للسلامة الحيوية، والاستمناع، وحركية التحلل، والموثوقية الميكانيكية. (5) غموض تنظيمي للمنتجات المشتركة: تندرج المواد الحيوية الذكية التي تجمع بين جهاز وعقار وعامل بيولوجي ضمن فئات تنظيمية معقدة تظل مسارات اعتمادها غير محددة بدقة في العديد من الولايات القضائية. سيتطلب معالجة هذه القصور تحركاً منسقاً من علماء المواد، وأخصائيي المناعة، والأطباء السريريين، والجهات التنظيمية، وشركاء الصناعة.

القيود المنهجية ومعايير التقارير في أبحاث المواد الحيوية الذكية
بينما تحمل المواد الحيوية الذكية وعوداً كبيرة، تظل الفجوة بين الإثبات المختبري والفائدة السريرية هي المشكلة الأهم التي لم يتم حلها بعد. إن التحيز نحو نشر النتائج الإيجابية في المختبر (in vitro)، مقترناً بمحدودية التكرار وقلة الدراسات قبل السريرية المسجلة، يؤدي إلى تضخيم النضج المتصور لهذا المجال. وسوف يستفيد المجتمع العلمي من التحول نحو تصميمات الدراسات المسجلة والتقارير الموحدة.

الاستنتاجات

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.108 discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.109 summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.110 reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.111 reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Clinical translation of smart biomaterials diagram; barriers, future directions; personalized therapy.
Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus TypeRepresentative MaterialsKey Biological EffectsAdvantages / LimitationsReferences
Light (NIR)BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogelsTumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesisPros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic38,39,40,41
(External)Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & PiezoelectricConductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesisPros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects43,44,45,46,47
(External)Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
MagneticIONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric compositesGuided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulationPros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation43,44,45,46,47,48
(External)Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
MechanicalTunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymersMSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesisPros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading45,46,47,48,49
(External)Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
UltrasoundLIPUS devices, ultrasound-responsive microbubblesAccelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formationPros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance15
(External)Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-ResponsivePPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffoldsLocalized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transitionPros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation50,51,52,53,54
(Internal)Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-ResponsiveCaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networksSite-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug releasePros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity55,56,57,58
(Internal)Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffoldsOn-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitmentPros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early59,60,61
(Internal)Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory DimensionKey Immune Cells / FactorsSmart Biomaterial-Based Modulation StrategiesPrimary Biological Effects on Bone HealingKey Design PrinciplesPotential Risks and Translational ChallengesReferences
Inflammatory Phase Immune ActivationM1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulationClearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repairAllow transient, controlled pro-inflammatory signalingProlonged inflammation may impair bone healing64,65,66, 68,69,70,71,72,73
Immune transition during the reparative phaseM2 macrophages, IL-10, TGF-βSurface functionalization; IL-4/miRNA deliverySuppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesisPromote M2 polarization after inflammatory clearanceExcessive M2 polarization may impair immune surveillance63, 67, 68, 74
Osteogenic–angiogenic couplingVEGF,BMPsBiodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential releaseOsteogenesis; angiogenesis; matrix remodelingCoordinated osteogenic–angiogenic signaling is requiredOsteogenic–angiogenic signaling requires coordination22, 23, 75, 76
Temporal immune programmingIL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPsProgrammable degradable materials; staged releaseCoordinate inflammation–repair–remodelingAvoid single release; enable staged controlHigh complexity; manufacturing and stability69,70,71,72,73,74,75,76
Immune cell recruitmentMCP-1/CCR2, CXCL12Chemokine gradients; factor bindingRecruit macrophages and MSCsCoordinate recruitment and polarizationCell source heterogeneity; individual variability77,78,80
Multitarget immune remodelingMacrophages + stem cells + osteoblastsFactor combinations; spatial release controlImprove the local immune–regenerative microenvironmentIntegrate temporal and spatial heterogeneityBalancing standardization and personalization63, 77,78,79,80,81,82

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria3D-printed bone scaffolds4D-printed bone scaffoldsReferences
Core design principlesImage-based, statically matched implantsIntroduce temporal dynamics for adaptive regulation83,84,85,86,95
Primary technological basisCT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabricationStimuli-responsive materials and programmable structures83,84,85,86,87, 95
Degree of personalizationPersonalized anatomy and mechanics; fixed after implantationDynamic in vivo adjustment of form and function85,86,87, 92, 95,96,97
Ability to mimic bone microarchitectureControlled porosity to mimic cortical–trabecular boneDynamic adaptation during bone repair88,89,90, 95, 96
Spatial control of bioactive factorsSpatial gradients of BMPs and VEGFEnvironment-responsive temporal release91, 93, 94, 96
Mechanical–biological functional synergyBalance mechanical support and cell infiltrationDynamic mechanical adaptation during healing88,90,91, 93,94,95
Adaptability to complex defectsFor defined, load-bearing bone defectsFor irregular or dynamic defects85,86,87, 92, 95,96,97
Surgical and implantation advantagesMature preoperative design; clear implantationIn situ adaptation reduces surgical complexity83, 85,86,87, 92, 96, 97
Primary clinical application stageMost mature, near-clinical technologyExploratory, early-stage translation83, 84, 95,96,97
Potential limitationsLimited dynamic responsivenessStability, controllability, and long-term safety need evaluation83, 84, 95, 97
Decision recommendationsLarge, load-bearing defects needing precise mechanicsIrregular defects needing adaptive control85,86,87, 89, 90, 92, 95,96,97

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

الإفصاحات

يصرح المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

لم يتلق هذا العمل أي تمويل محدد من أي وكالات تمويل عامة أو تجارية أو غير ربحية.

المراجع

  1. Global, regional, and national burden of bone fractures in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Healthy Longev. 2021;2(9):e580-e92.
  2. Yi Y, He X, Wu Y, Wang D. Global, regional, and national burden of incidence, prevalence, and years lived with disability for facial fractures from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2019. BMC Oral Health. 2024;24(1):435.
  3. Wei H, Cui J, Lin K, Xie J, Wang X. Recent advances in smart stimuli-responsive biomaterials for bone therapeutics and regeneration. Bone Research. 2022;10(1):17.
  4. Su N, Villicana C, Yang F. Immunomodulatory strategies for bone regeneration: A review from the perspective of disease types. Biomaterials. 2022;286:121604.
  5. Xue C, Chen L, Wang N, Chen H, Xu W, Xi Z, et al. Stimuli-responsive hydrogels for bone tissue engineering. BMT. 2024;5(3).
  6. Hoveidaei AH, Sadat-Shojai M, Nabavizadeh SS, Niakan R, Shirinezhad A, MosalamiAghili S, et al. Clinical challenges in bone tissue engineering - A narrative review. Bone. 2025;192:117363.
  7. Clark JR, Al Maruf DSA, Tomaskovic-Crook E, Cheng K, Lewin WT, Xin H, et al. Mechanobiologically-optimized non-resorbable artificial bone for patient-matched scaffold-guided bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):9422.
  8. Xing Y, Qiu L, Liu D, Dai S, Sheu CL. The role of smart polymeric biomaterials in bone regeneration: a review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1240861.
  9. Song P, Zhou D, Wang F, Li G, Bai L, Su J. Programmable biomaterials for bone regeneration. Materials Today Bio. 2024;29:101296.
  10. Yang K, Wu Z, Zhang K, Weir MD, Xu HHK, Cheng L, et al. Unlocking the potential of stimuli-responsive biomaterials for bone regeneration. Front Pharmacol. 2024;15:1437457.
  11. Bai Y, Wu N, Li X, Liu Z, Li K, Jiao T, et al. Recent progress of 3D printed responsive scaffolds for bone repair: A review. Mater Today Bio. 2025;35:102351.
  12. Yang D, Xu Z, Huang D, Luo Q, Zhang C, Guo J, et al. Immunomodulatory multifunctional janus collagen-based membrane for advanced bone regeneration. Nature Communications. 2025;16(1):4264.
  13. Yang F, Jia J, Xiao Y, Feng P. Advances in 3D/4D printing of bone scaffolds and their shape/properties adaptability. Review of Materials Research. 2025;1(4):100088.
  14. Zhou B, Li X, Pan Y, He B, Gao B. Artificial intelligence-assisted next-generation biomaterials: From design and preparation to medical applications. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2025;255:114970.
  15. Montoya C, Du Y, Gianforcaro AL, Orrego S, Yang M, Lelkes PI. On the road to smart biomaterials for bone research: definitions, concepts, advances, and outlook. Bone Research. 2021;9(1):12.
  16. Steppe L, Megafu M, Tschaffon-Müller MEA, Ignatius A, Haffner-Luntzer M. Fracture healing research: Recent insights. Bone Reports. 2023;19:101686.
  17. Choi IA, Umemoto A, Mizuno M, Park-Min K-H. Bone metabolism – an underappreciated player. npj Metabolic Health and Disease. 2024;2(1):12.
  18. Schlundt C, Fischer H, Bucher CH, Rendenbach C, Duda GN, Schmidt-Bleek K. The multifaceted roles of macrophages in bone regeneration: A story of polarization, activation and time. Acta Biomaterialia. 2021;133:46-57.
  19. Capobianco CA, Hankenson KD, Knights AJ. Temporal dynamics of immune-stromal cell interactions in fracture healing. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY. 2024;15.
  20. Yang L, Shi F, Cao F, Wang L, She J, He B, et al. Neutrophils in Tissue Injury and Repair: Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets. MedComm (2020). 2025;6(5):e70184.
  21. Zhang H, Qiao W, Liu Y, Yao X, Zhai Y, Du L. Addressing the challenges of infectious bone defects: a review of recent advances in bifunctional biomaterials. Journal of Nanobiotechnology. 2025;23(1):257.
  22. Geng Y, Duan H, Xu L, Witman N, Yan B, Yu Z, et al. BMP-2 and VEGF-A modRNAs in collagen scaffold synergistically drive bone repair through osteogenic and angiogenic pathways. Communications Biology. 2021;4(1):82.
  23. Qi J, Wu H, Liu G. Novel Strategies for Spatiotemporal and Controlled BMP-2 Delivery in Bone Tissue Engineering. Cell Transplantation. 2024;33:09636897241276733.
  24. Sims NA. Osteoclast-derived coupling factors: origins and state-of-play Louis V Avioli lecture, ASBMR 2023. J Bone Miner Res. 2024;39(10):1377-85.
  25. Zhang D, Dang Y, Deng R, Ma Y, Wang J, Ao J, et al. Research Progress of Macrophages in Bone Regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2023;2023:1512966.
  26. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023;8(1):207.
  27. Bi Z, Cai Y, Shi X, Chen J, Li D, Zhang P, et al. Macrophage-mediated immunomodulation in biomaterial-assisted bone repair: Molecular insights and therapeutic prospects. Chemical Engineering Journal. 2024;488:150631.
  28. Griffith JW, Luster AD. No bones about it: regulatory T cells promote fracture healing. J Clin Invest. 2025;135(2).
  29. Nayer B, Tan JL, Alshoubaki YK, Lu Y-Z, Legrand JMD, Lau S, et al. Local administration of regulatory T cells promotes tissue healing. Nature Communications. 2024;15(1):7863.
  30. Chen RY, Zhang XM, Li B, Tonetti MS, Yang YJ, Li Y, et al. Progranulin-dependent repair function of regulatory T cells drives bone-fracture healing. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. 2025;135(2).
  31. Chen L, Yao Z, Zhang S, Tang K, Yang Q, Wang Y, et al. Biomaterial-induced macrophage polarization for bone regeneration. Chinese Chemical Letters. 2023;34(6):107925.
  32. Chocholata PK, Dvorakova J, Babuska V, Cedikova M. Biomaterial Strategies of Macrophage Behaviour in Bone Regeneration. Regenerative Engineering and Translational Medicine. 2025.
  33. El-Rashidy AA, El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, Dörfer CE, et al. Effect of Polymeric Matrix Stiffness on Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem/Progenitor Cells: Concise Review. Polymers (Basel). 2021;13(17).
  34. Rajendran AK, Sankar D, Amirthalingam S, Kim HD, Rangasamy J, Hwang NS. Trends in mechanobiology guided tissue engineering and tools to study cell-substrate interactions: a brief review. Biomaterials Research. 2023;27(1):55.
  35. Aydin MS, Marek N, Luciani T, Mohamed-Ahmed S, Lund B, Gjerde C, et al. Impact of Porosity and Stiffness of 3D Printed Polycaprolactone Scaffolds on Osteogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stromal Cells and Activation of Dendritic Cells. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2024;10(12):7539-54.
  36. Ni X, Xing X, Deng Y, Li Z. Applications of Stimuli-Responsive Hydrogels in Bone and Cartilage Regeneration. Pharmaceutics [Internet]. 2023; 15(3):[982 p.].
  37. Liang L, Li X, Liang H, Zhang J, Lu Q, Zhou G, et al. Navigating oxidative stress in oral bone regeneration: mechanisms and reactive oxygen species-regulating biomaterial strategies. Regenerative Biomaterials. 2025;12:rbaf091.
  38. Tong L, Liao Q, Zhao Y, Huang H, Gao A, Zhang W, et al. Near-infrared light control of bone regeneration with biodegradable photothermal osteoimplant. Biomaterials. 2019;193:1-11.
  39. Wang X, Shao J, Abd El Raouf M, Xie H, Huang H, Wang H, et al. Near-infrared light-triggered drug delivery system based on black phosphorus for in vivo bone regeneration. Biomaterials. 2018;179:164-74.
  40. Song J, Zhang J, Xie L, Wu N, Wu L, Liu J, et al. Insights into black phosphorus-based nanomaterials for bone therapy: From construction strategies to functions and beyond. APL Materials. 2025;13(4):041119.
  41. Jing HH, Patel M, Adnan M, Sasidharan S. Light-responsive nanotherapeutic carbon dots: a next generation tool for cancer phototherapy. Journal of the National Cancer Center. 2025.
  42. Ribeiro TP, Flores M, Madureira S, Zanotto F, Monteiro FJ, Laranjeira MS. Magnetic Bone Tissue Engineering: Reviewing the Effects of Magnetic Stimulation on Bone Regeneration and Angiogenesis. Pharmaceutics. 2023;15(4).
  43. Samadi A, Salati MA, Safari A, Jouyandeh M, Barani M, Singh Chauhan NP, et al. Comparative review of piezoelectric biomaterials approach for bone tissue engineering. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2022;33(12):1555-94.
  44. Ni X, Cui Y, Salehi M, Nai MLS, Zhou K, Vyas C, et al. Piezoelectric Biomaterials for Bone Regeneration: Roadmap from Dipole to Osteogenesis. Advanced Science. 2025;12(32):e14969.
  45. Joo S, Gwon Y, Kim S, Park S, Kim J, Hong S. Piezoelectrically and Topographically Engineered Scaffolds for Accelerating Bone Regeneration. ACS Applied Materials & Interfaces. 2024;16(2):1999-2011.
  46. Zaszczyńska A, Zabielski K, Gradys A, Kowalczyk T, Sajkiewicz P. Piezoelectric Scaffolds as Smart Materials for Bone Tissue Engineering. Polymers [Internet]. 2024; 16(19):[2797 p.].
  47. Farjaminejad S, Dingle AM. The role of electrical stimulation in bone regeneration: mechanistic insights and therapeutic advances. Bioelectronic Medicine. 2025;11(1):18.
  48. Dasari A, Xue J, Deb S. Magnetic Nanoparticles in Bone Tissue Engineering. Nanomaterials [Internet]. 2022; 12(5):[757 p.].
  49. Li W, Mo Y, Xie S, Fu L, Ye Y, Zhou Y, et al. Self-reinforced piezoelectric chip for scaffold-free repair of critical-sized bone defects. Nature Communications. 2025;16(1):5800.
  50. Shafiq M, Chen YJ, Hashim R, He CL, Mo XM, Zhou XJ. Reactive Oxygen Species-Based Biomaterials for Regenerative Medicine and Tissue Engineering Applications. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2021;9.
  51. Ren X, Liu H, Wu X, Weng W, Wang X, Su J. Reactive Oxygen Species (ROS)-Responsive Biomaterials for the Treatment of Bone-Related Diseases. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:820468.
  52. Dos Santos RL, Ahmed A, Hunn BE, Addison AE, Marques DW, Bruce KA, et al. Oxidation-responsive, settable bone substitute composites for regenerating critically-sized bone defects. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(8):1975-92.
  53. Miszuk J, Hu J, Wang Z, Onyilagha O, Younes H, Hill C, et al. Reactive oxygen-scavenging polydopamine nanoparticle coated 3D nanofibrous scaffolds for improved osteogenesis: Toward an aging in vivo bone regeneration model. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. 2024;112(8):e35456.
  54. Huang Q, Qu Y, Tang M, Lan K, Zhang Y, Chen S, et al. ROS-responsive hydrogel for bone regeneration: Controlled dimethyl fumarate release to reduce inflammation and enhance osteogenesis. Acta Biomater. 2025;195:183-200.
  55. Zarur M, Seijo-Rabina A, Goyanes A, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C. pH-responsive scaffolds for tissue regeneration: In vivo performance. Acta Biomaterialia. 2023;168:22-41.
  56. Zhao C, Qazvini NT, Sadati M, Zeng Z, Huang S, De La Lastra AL, et al. A pH-Triggered, Self-Assembled, and Bioprintable Hybrid Hydrogel Scaffold for Mesenchymal Stem Cell Based Bone Tissue Engineering. ACS Applied Materials & Interfaces. 2019;11(9):8749-62.
  57. Qiu C, Wu Y, Guo Q, Shi Q, Zhang J, Meng Y, et al. Preparation and application of calcium phosphate nanocarriers in drug delivery. Mater Today Bio. 2022;17:100501.
  58. Chen H, Tan W, Tong T, Shi X, Ma S, Zhu G. A pH-Responsive Asymmetric Microfluidic/Chitosan Device for Drug Release in Infective Bone Defect Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
  59. Xie K, Liu Z, Chen K, Che J, Wang Y. A matrix metalloproteinase-responsive hydrogel with spatially orchestrated delivery of stem cells and raleukin for enhanced bone regeneration. Materials Today Bio. 2025;35:102475.
  60. Zhang M, Yu T, Li J, Yan H, Lyu L, Yu Y, et al. Matrix Metalloproteinase-Responsive Hydrogel with On-Demand Release of Phosphatidylserine Promotes Bone Regeneration Through Immunomodulation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(20):e2306924.
  61. Lutolf MP, Lauer-Fields JL, Schmoekel HG, Metters AT, Weber FE, Fields GB, et al. Synthetic matrix metalloproteinase-sensitive hydrogels for the conduction of tissue regeneration: Engineering cell-invasion characteristics. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2003;100(9):5413-8.
  62. Lin M, Qi X. Advances and Challenges of Stimuli-Responsive Nucleic Acids Delivery System in Gene Therapy. Pharmaceutics. 2023;15(5).
  63. Dong C, Tan G, Zhang G, Lin W, Wang G. The function of immunomodulation and biomaterials for scaffold in the process of bone defect repair: A review. Front Bioeng Biotechnol. 2023;11:1133995.
  64. Frade BB, Dias RB, Gemini Piperni S, Bonfim DC. The role of macrophages in fracture healing: a narrative review of the recent updates and therapeutic perspectives. Stem Cell Investig. 2023;10:4.
  65. Song Z, Cheng Y, Chen M, Xie X. Macrophage polarization in bone implant repair: A review. Tissue and Cell. 2023;82:102112.
  66. Kushioka J, Chow SK-H, Toya M, Tsubosaka M, Shen H, Gao Q, et al. Bone regeneration in inflammation with aging and cell-based immunomodulatory therapy. Inflammation and Regeneration. 2023;43(1):29.
  67. Zhu G, Zhang T, Chen M, Yao K, Huang X, Zhang B, et al. Bone physiological microenvironment and healing mechanism: Basis for future bone-tissue engineering scaffolds. Bioactive Materials. 2021;6(11):4110-40.
  68. Sanati M, Pieterman I, Levy N, Akbari T, Tavakoli M, Najafabadi AH, et al. Osteoimmunomodulation by bone implant materials: harnessing physicochemical properties and chemical composition. BIOMATERIALS SCIENCE. 2025;13(11):2836-70.
  69. Cai D, Gao W, Li Z, Zhang Y, Xiao L, Xiao Y. Current Development of Nano-Drug Delivery to Target Macrophages. Biomedicines [Internet]. 2022; 10(5):[1203 p.].
  70. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, Dienelt A, Wendler S, Schell H, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89.
  71. Maruyama M, Rhee C, Utsunomiya T, Zhang N, Ueno M, Yao Z, et al. Modulation of the Inflammatory Response and Bone Healing. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:386.
  72. Batool F, Özçelik H, Stutz C, Gegout P-Y, Benkirane-Jessel N, Petit C, et al. Modulation of immune-inflammatory responses through surface modifications of biomaterials to promote bone healing and regeneration. Journal of Tissue Engineering. 2021;12:20417314211041428.
  73. Yang TX, Fang ZR, Zhang J, Zheng SN. Physical cues in biomaterials modulate macrophage polarization for bone regeneration: a review. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2025;13.
  74. Zhang J, Shi H, Zhang N, Hu L, Jing W, Pan J. Interleukin-4-loaded hydrogel scaffold regulates macrophages polarization to promote bone mesenchymal stem cells osteogenic differentiation via TGF-β1/Smad pathway for repair of bone defect. Cell Prolif. 2020;53(10):e12907.
  75. Szwed-Georgiou A, Płociński P, Kupikowska-Stobba B, Urbaniak MM, Rusek-Wala P, Szustakiewicz K, et al. Bioactive Materials for Bone Regeneration: Biomolecules and Delivery Systems. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(9):5222-54.
  76. Ruth S, Extension KP. Cytokine Modulation with Biomaterials: Engineering the Immune Response for Tissue Repair and Regeneration. 2024;4:37-41.
  77. Ishikawa M, Ito H, Kitaori T, Murata K, Shibuya H, Furu M, et al. MCP/CCR2 signaling is essential for recruitment of mesenchymal progenitor cells during the early phase of fracture healing. PLoS One. 2014;9(8):e104954.
  78. Brylka LJ, Schinke T. Chemokines in Physiological and Pathological Bone Remodeling. Front Immunol. 2019;10:2182.
  79. Yellowley C. CXCL12/CXCR4 signaling and other recruitment and homing pathways in fracture repair. Bonekey Rep. 2013;2:300.
  80. Liu SB, Liu Y, Zheng ZZ, Li BL, Shao JJ, Liu X, et al. Stem cell homing as a promising strategy for bone regeneration: focus on biomaterials. European Cells and Materials. 2025;51:83-102.
  81. Li J, Qu Y, Chu B, Wu T, Pan M, Mo D, et al. Research Progress on Biomaterials with Immunomodulatory Effects in Bone Regeneration. Adv Sci (Weinh). 2025;12(33):e01209.
  82. Zhao J, Sun Q, Gu J, Xu X, Xia M, Xia H, et al. From “immune silence” to “immune dialogue”: modification strategies for bone substitutes based on bone immunomodulatory characteristics. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;Volume 13 - 2025.
  83. Zhang X, Yang Y, Yang Z, Ma R, Aimaijiang M, Xu J, et al. Four-Dimensional Printing and Shape Memory Materials in Bone Tissue Engineering. Int J Mol Sci. 2023;24(1).
  84. Sun J, Chen C, Zhang B, Yao C, Zhang Y. Advances in 3D-printed scaffold technologies for bone defect repair: materials, biomechanics, and clinical prospects. Biomed Eng Online. 2025;24(1):51.
  85. Beisekenov N, Azamatov B, Sadenova M, Dogadkin D, Kaliyev D, Rudenko S, et al. Data-Driven Design and Additive Manufacturing of Patient-Specific Lattice Titanium Scaffolds for Mandibular Bone Reconstruction. J Funct Biomater. 2025;16(9).
  86. Gladman AS, Matsumoto EA, Nuzzo RG, Mahadevan L, Lewis JA. Biomimetic 4D printing. Nat Mater. 2016;15(4):413-8.
  87. Liu Y-Y, Echeverry-Rendón M. 3D-printed biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering: An overview, current stage and future perspectives. Next Materials. 2025;8:100647.
  88. Kuss MA, Wu S, Wang Y, Untrauer JB, Li W, Lim JY, et al. Prevascularization of 3D printed bone scaffolds by bioactive hydrogels and cell co-culture. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2018;106(5):1788-98.
  89. Yang ZH, Wang CJ, Gao H, Jia LR, Zeng H, Zheng LW, et al. Biomechanical Effects of 3D-Printed Bioceramic Scaffolds With Porous Gradient Structures on the Regeneration of Alveolar Bone Defect: A Comprehensive Study. FRONTIERS IN BIOENGINEERING AND BIOTECHNOLOGY. 2022;10.
  90. Karimi M, Asadi-Eydivand M, Abolfathi N, Chehrehsaz Y, Solati-Hashjin M. The effect of pore size and layout on mechanical and biological properties of 3D-printed bone scaffolds with gradient porosity. Polymer Composites. 2023;44(2):1343-59.
  91. Park JY, Shim JH, Choi SA, Jang J, Kim M, Lee SH, et al. 3D printing technology to control BMP-2 and VEGF delivery spatially and temporally to promote large-volume bone regeneration. JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY B. 2015;3(27):5415-25.
  92. Chang C-M, Huang S-F, Wang H-W, Yu L-Y, Huang T-H, Lo C-L, et al. 3D-printed patient-specific titanium implant for mandibular reconstruction with local drug release: Optimization, in vivo evaluation, and functional assessment. IJB. 2025;11(5).
  93. Chen S, Shi Y, Zhang X, Ma J. Evaluation of BMP-2 and VEGF loaded 3D printed hydroxyapatite composite scaffolds with enhanced osteogenic capacity in vitro and in vivo. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020;112:110893.
  94. Barati D, Shariati SRP, Moeinzadeh S, Melero-Martin JM, Khademhosseini A, Jabbari E. Spatiotemporal release of BMP-2 and VEGF enhances osteogenic and vasculogenic differentiation of human mesenchymal stem cells and endothelial colony-forming cells co-encapsulated in a patterned hydrogel. J Control Release. 2016;223:126-36.
  95. Yang F, Ding W, Jia J, Shuai C, Feng P. 4D printing for bone implant: Progress, advantages and challenges. Progress in Materials Science. 2026;157:101591.
  96. Wang C, Lai J, Li K, Zhu S, Lu B, Liu J, et al. Cryogenic 3D printing of dual-delivery scaffolds for improved bone regeneration with enhanced vascularization. Bioactive Materials. 2021;6(1):137-45.
  97. Qu G, Huang J, Gu G, Li Z, Wu X, Ren J. Smart implants: 4D-printed shape-morphing scaffolds for medical implantation. IJB. 2023;9(5).
  98. Fan J, Xu J, Wen X, Sun L, Xiu Y, Zhang Z, et al. The future of bone regeneration: Artificial intelligence in biomaterials discovery. Materials Today Communications. 2024;40:109982.
  99. Eber P, Sillmann YM, Guastaldi FPS. Beyond 3D Printing: How AI is Shaping the Future of Craniomaxillofacial Bone Tissue Engineering. ACS Biomater Sci Eng. 2025;11(6):3095-8.
  100. Jeznach O, Tabakoğlu S, Zaszczyńska A, Sajkiewicz P. Review on machine learning application in tissue engineering: What has been done so far? Application areas, challenges, and perspectives. Journal of Materials Science. 2024;59:21222-50.
  101. Javaid S, Gorji HT, Soulami KB, Kaabouch N. Identification and ranking biomaterials for bone scaffolds using machine learning and PROMETHEE. Research on Biomedical Engineering. 2023;39(1):129-38.
  102. Kolomenskaya E, Butova V, Poltavskiy A, Soldatov A, Butakova M. Application of Artificial Intelligence at All Stages of Bone Tissue Engineering. Biomedicines [Internet]. 2024; 12(1):[76 p.].
  103. Hu Y, Zhang H, Wang S, Cao L, Zhou F, Jing Y, et al. Bone/cartilage organoid on-chip: Construction strategy and application. Bioact Mater. 2023;25:29-41.
  104. Whelan IT, Burdis R, Shahreza S, Moeendarbary E, Hoey DA, Kelly DJ. A microphysiological model of bone development and regeneration. Biofabrication. 2023;15(3).
  105. Mansoorifar A, Gordon R, Bergan R, Bertassoni LE. Bone-on-a-chip: microfluidic technologies and microphysiologic models of bone tissue. Adv Funct Mater. 2021;31(6).
  106. Yogev D, Goldberg T, Arami A, Tejman-Yarden S, Winkler TE, Maoz BM. Current state of the art and future directions for implantable sensors in medical technology: Clinical needs and engineering challenges. APL Bioeng. 2023;7(3):031506.
  107. Xu C, Liang S, Fan D, Zhu X, Huang M, Zhong T, et al. A self-powered, implantable bone-electronic interface for home-based therapeutic strategy of bone regeneration. Nano Energy. 2024;124:109470.
  108. Vignolo SM, Roth DM, Wu L, et al. Strategies for craniofacial tissue engineering: innovations for scalable bone regeneration. Plast Aesthet Res. 2025;12:20.
  109. Cai PF, Ding YF, Wang CQ, et al. Advancing biomimetic bone scaffolds: from electrospun 2D membranes to functional 3D nanofiber constructs. Biomed Technol. 2025;11:100099.
  110. Patel PA, Nassar SI, Nguyen SA, et al. The use of bone morphogenic protein and related therapies in the management of medication-related osteonecrosis of the jaw: a scoping review. Plast Aesthet Res. 2025;12:13.
  111. Viraji HA, Abeygunawardane A, Adikary SU, et al. Wireless bioelectric stimulation for bone regeneration using magnetoelectric PVDF/BaTiO₃–Fe₈₀Ga₂₀ laminates. Biomed Technol. 2025;12:100121.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.