أُجريت هذه الدراسة وفقاً لمبادئ إعلان هلسنكي. وقد مُنح الاعتماد من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى شعب مقاطعة بينهاي (رقم الاعتماد 2024-BHKYLL-055).
المنهجية
المرضى
قمنا بإدراج 1,999 شخصاً بالغاً من الذين شُخصت إصابتهم بالتهاب القنوات الصفراوية الحاد بأثر رجعي في مركزين في الفترة ما بين يناير 2020 وأغسطس 2024، وهما: مستشفى الشعب بمقاطعة بينهاي ومستشفى الشعب الثاني بمدينة هوايآن. ومن بين هؤلاء المرضى، خضع 1,561 مريضاً للعلاج في الأجنحة العامة، بينما أُدخل 438 مريضاً إلى وحدة العناية المركزة. وقد تمت الموافقة على بروتوكول الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات بمستشفى الشعب بمقاطعة بينهاي (رقم الموافقة 2024-BHKYLL-055). كما تم الحصول على موافقة كتابية مستنيرة من كل مشارك أو من ممثل قانوني مفوض.
كان المرضى مؤهلين للمشاركة إذا (1) كان لديهم تشخيص مؤكد من قبل الطبيب للإصابة بالتهاب القنوات الصفراوية الحاد، و(2) كانت أعمارهم 18 عاماً أو أكثر، و(3) توفرت لديهم سجلات طبية كاملة وبيانات متابعة للنتيجة ذات الصلة.
تم استبعاد المرضى إذا (1) كان لديهم ورم خبيث متزامن من المتوقع أن يؤثر بشكل كبير على البقاء على قيد الحياة، أو (2) كانوا غير قادرين على تقديم موافقة مستنيرة، أو (3) فقدت متابعتهم.
جمع البيانات السريرية والمتابعة
تَمَّ استخراج الخصائص السريرية والبيانات المختبرية بأثر رجعي من السجلات الطبية لمستشفى بينهاي الشعبي ومستشفى هوايآن الشعبي الثاني. شملت متغيرات البيانات الديموغرافية والتاريخ الطبي كلاً من الجنس، والعمر، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وداء السكري، والتهاب الكبد، وتليف الكبد، وفرط شحميات الدم، والسكتة الدماغية. تضمنت القياسات المختبرية الأولى المتاحة بعد الدخول إلى الجناح العام أو وحدة العناية المركزة (ICU) كلاً من تعداد خلايا الدم البيضاء (WBC)، وتعداد الصفائح الدموية (PLT)، والهيموجلوبين (Hb)، والألبومين، والصوديوم، والبوتاسيوم، والكلوريد، واللاكتات (Lac)، والبيليروبين الكلي (TBil)، وناقلة أمين الألانين (ALT)، وناقلة أمين الأسبرتات (AST)، والكرياتينين (CR)، ونيتروجين يوريا الدم (BUN). وشملت التدخلات المسجلة وضع دعامة صفراوية، وتصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالتنظير الرجوعي (ERCP)، والتصريف عبر الجلد. كما شملت مقاييس شدة المرض درجة SOFA، ومقياس APS III، والحاجة إلى التهوية الميكانيكية. تَمَّت معالجة عينات الدم باستخدام إجراءات مختبرية آلية موحدة. وتمت متابعة المرضى الذين خرجوا من المستشفى على قيد الحياة من خلال زيارات العيادات الخارجية أو الاتصال الهاتفي عند الحاجة للمتابعة. تَمَّ تقييم حالة تعفن الدم طوال فترة الإقامة في المستشفى وفقاً لمعايير Sepsis-3؛ وبناءً على ذلك، شملت مجموعة تعفن الدم المرضى المصابين بتعفن الدم عند الدخول وأولئك الذين تطور لديهم تعفن الدم لاحقاً. ونظراً لعدم توفر وقت البدء الدقيق لتعفن الدم والاحتفاظ بفترة الإقامة في المستشفى في النموذج النهائي لتعفن الدم في الجناح العام، لم يكن من الممكن وضع علامة زمنية موحدة للتنبؤ عند وقت الدخول الاستباقي لهذا النموذج. لذا، يجب تفسيره كنموذج استرجاعي لتصنيف المخاطر داخل المستشفى.
النتيجة
قيمت الدراسة ثلاث مهام تنبؤية مرتبطة ولكنها متمايزة. كانت النتيجة الأولية هي حالة الإنتان (sepsis) أثناء التنويم لدى مرضى الأجنحة العامة المصابين بالتهاب القنوات الصفراوية الحاد، وفقاً لما تم تحديده باستخدام معايير Sepsis-3. أما النتائج الثانوية فكانت الوفيات في المستشفى لجميع الأسباب في مجموعة الأجنحة العامة، والتي عُرّفت بأنها الوفاة قبل الخروج من المستشفى، والوفيات لجميع الأسباب خلال 28 يوماً في مجموعة وحدة العناية المركزة (ICU)، والتي عُرّفت بأنها الوفاة خلال 28 يوماً من دخول وحدة العناية المركزة.
التحليل الإحصائي
تم تقييم توزيع كل متغير مستمر باستخدام اختبار Shapiro-Wilk. وعُرضت المتغيرات ذات التوزيع الطبيعي في شكل المتوسط ± الانحراف المعياري، وقُورنت باستخدام اختبار t لعينات مستقلة (Student's t-test)؛ بينما استُخدم اختبار Welch's t-test عندما لم يتحقق افتراض تجانس التباين. أما المتغيرات غير موزعة طبيعياً، فقد عُرضت في شكل الوسيط والمدى الربيعي (IQR) وقُورنت باستخدام اختبار Wilcoxon rank-sum. وعُرضت المتغيرات الفئوية في شكل أعداد ونسب مئوية، وقُورنت باستخدام اختبار chi-square أو اختبار Fisher's exact، حسبما كان مناسباً. كانت جميع الاختبارات ثنائية الذيل، واعتُبرت القيمة P < 0.05 دالة إحصائياً.
تم تقسيم المرضى إلى طبقات بناءً على وجود الإنتان أو غيابه. وفي مجموعة المرضى في الأجنحة العامة، استُخدم تحليل الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات لتحديد العوامل المرتبطة بالإنتان؛ وقد تم تقديم النتائج على شكل نسب أرجحية (ORs) مع فترات ثقة (CIs) بنسبة 95%. كما استُخدمت منحنيات كابلان-ماير واختبارات رتبة السجل (log-rank tests) لمقارنة معدلات البقاء على قيد الحياة داخل المستشفى في مجموعة الأجنحة العامة، ومعدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 28 يوماً في مجموعة وحدة العناية المركزة بين المرضى المصابين بالإنتان وغير المصابين به. كما تم تطبيق نماذج كوكس للمخاطر النسبية بشكل منفصل لكل من المجموعتين، وعُرضت النتائج على شكل نسب مخاطر (HRs) مع فترات ثقة (CIs) بنسبة 95%.
تم بناء أربعة نماذج Cox معدلة بشكل تدريجي. كان النموذج 1 غير معدل. تم تعديل النموذج 2 وفقاً للعمر والجنس. كما تم تعديل النموذج 3 إضافياً ليشمل ارتفاع ضغط الدم، والسكري، وفشل القلب، والسكتة الدماغية، وإصابة الكلى. وفي مجموعة أجنحة التنويم العامة، تم تعديل النموذج 4 أيضاً ليشمل WBC وHb وPLT والألبومين وCR وBUN وAST وALT والصوديوم والبوتاسيوم والكلور وLac. أما في مجموعة وحدة العناية المركزة، فقد تضمن النموذج 4 إضافياً APS III وSOFA لأن درجات الشدة هذه كانت متاحة فقط لمرضى وحدة العناية المركزة.
لكل مهمة تنبؤ، تم استخدام بذرة عشوائية ثابتة بقيمة 500 لتقسيم مجموعة بيانات الحالات الكاملة المقابلة إلى مجموعات تدريب وتحقق داخلي بنسبة 7:3. أُجريت جميع إجراءات اختيار الميزات حصرياً في مجموعة التدريب؛ ولم تُستخدم مجموعة التحقق الداخلي في اختيار المتنبئات. وضمن مجموعة التدريب، استُخدم انحدار LASSO مع تحقق تبادلي مكون من 10 طيات وخوارزمية Boruta لتحديد المتنبئات المرشحة. وبالنسبة لـ LASSO، تم الاحتفاظ بالمتنبئات ذات المعاملات غير الصفرية عند lambda.min. كما شُغلت خوارزمية Boruta بشكل مستقل لما يصل إلى 5,000 تكرار. استُخدمت المتنبئات المرشحة الناتجة باستمرار لتطوير أربعة نماذج لكل مهمة: LR وRF وSVM وXGBoost. تم ترميز المتغيرات السريرية الثنائية كـ 0 أو 1. ولم يتم تطبيق أي تسوية أو تحويل يدوي قبل ملاءمة نماذج LR أو RF أو XGBoost. اتبع تغيير المقياس (Scaling) لنماذج LASSO وSVM الإعدادات الافتراضية لتطبيقات البرمجيات الخاصة بكل منها، وطُبقت معاملات المعالجة المسبقة المستمدة من مجموعة التدريب دون تغيير على مجموعة التحقق الداخلي. لم يتم استخدام أي من تقنيات زيادة العينات (oversampling)، أو تقليل العينات (undersampling)، أو تقنية زيادة عينات الأقلية الاصطناعية (SMOTE)، أو تحديد أوزان الفئات يدوياً. عُرِّف النموذج الأفضل أداءً بأنه النموذج الذي حقق أعلى أداء إجمالي في التحقق الداخلي من بين التطبيقات الأربعة المحددة مسبقاً، بدلاً من استخدام نسخة محسنة بالكامل من كل خوارزمية. ثم تم تقييم نماذج مجموعة التدريب الملائمة في مجموعة التحقق الداخلي. يظهر سير العمل الكامل في Supplementary Figure 1، وتتوفر تفاصيل التنفيذ في Supplementary Table 1.
تم تقييم أداء النموذج باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبل (AUC)، والحساسية، والخصوصية، والاستدعاء، ومقياس F1، والدقة. تلخص قيمة AUC القدرة على التمييز عبر جميع عتبات التصنيف الممكنة، حيث تشير القيمة 0.5 إلى عدم وجود تمييز، بينما تشير القيمة 1.0 إلى تمييز تام. وعند العتبة المختارة، كانت الإيجابيات الحقيقية (TP) والسلبيات الحقيقية (TN) هي الحالات الإيجابية والسلبية التي تم تصنيفها بشكل صحيح، بينما كانت الإيجابيات الكاذبة (FP) والسلبيات الكاذبة (FN) هي الحالات التي تم تصنيفها بشكل غير صحيح. وتم حساب الحساسية، وهي تعادل الاستدعاء في التصنيف الثنائي، كـ TP/(TP + FN)؛ والخصوصية كـ TN/(TN + FP)؛ والدقة (precision) كـ TP/(TP + FP)؛ ومقياس F1 كـ 2 × precision × recall/(precision + recall)؛ والدقة الإجمالية (accuracy) كـ (TP + TN)/(TP + TN + FP + FN). وكانت الفئات الإيجابية هي الإنتان (الذي رُمز له بـ 1) لنموذج التنبؤ بالإنتان في الأجنحة العامة، والوفاة داخل المستشفى (التي رُمز لها بـ 1) لنموذج الوفيات داخل المستشفى في الأجنحة العامة، والوفاة في غضون 28 يوماً (التي رُمز لها بـ 1) لنموذج الوفيات في وحدة العناية المركزة خلال 28 يوماً. وكانت الفئات السلبية المقابلة هي غياب الإنتان، والخروج من المستشفى على قيد الحياة، والبقاء على قيد الحياة لمدة 28 يوماً (وجميعها رُمز لها بـ 0)، على التوالي.
تم اختيار أربع خوارزميات للتعلم الآلي الخاضع للإشراف لتمثيل استراتيجيات متكاملة للبيانات السريرية المهيكلة. حيث عمل نموذج LR كنموذج مرجعي قابل للتفسير للارتباطات الخطية التراكمية. ومثّل نموذج RF مجموعة تعتمد على تقنية bagging قادرة على نمذجة العلاقات والتفاعلات غير الخطية مع تقليل التباين. بينما مثّل نموذج SVM مصنفًا يعتمد على الهامش قادرًا على استيعاب حدود القرار غير الخطية في مجموعات البيانات متوسطة الحجم. أما نموذج XGBoost فقد مثّل خوارزمية تعزيز منتظمة قادرة على رصد التفاعلات ذات الرتب العليا والأنماط غير الخطية. وقد استخدمت جميع الخوارزميات نفس مجموعة المتنبئات المرشحة، وتم تقييمها في نفس مجموعات التدريب والتحقق الداخلي لكل مهمة تنبؤ.
أُجري تحليل SHAP للنموذج الأكثر كفاءة لكل نتيجة لقياس الأهمية العالمية للميزات وتفسير التنبؤات الفردية. وتبع تطوير المخطط البياني (Nomogram) إجراءات خاصة بكل نتيجة؛ فبالنسبة لنتيجة تعفن الدم في الجناح العام، أُدخلت المتنبئات المرشحة في نموذج انحدار لوجستي متعدد المتغيرات، وأُدرجت المتغيرات التي ظلت ذات دلالة إحصائية عند P < 0.05 في المخطط البياني النهائي. أما بالنسبة لنتيجتي الوفاة، فقد استند إدراج المتنبئات إلى نتائج أهمية الميزات العالمية لتحليل SHAP في النماذج الأكثر كفاءة المقابلة لها، دون إجراء استبعاد إضافي بناءً على قيمة P.
أثناء تجميع قاعدة البيانات بأثر رجعي، استُبعدت السجلات التي تفتقر إلى البيانات السريرية أو المخبرية أو بيانات النتائج المطلوبة للتحليل ذي الصلة قبل إدراجها في مجموعة البيانات التحليلية النهائية. ولم يتم الاحتفاظ بسجل مفصل لعملية الفرز التي سبقت الإدخال؛ وبناءً عليه، تعذر إعادة بناء عدد السجلات التي استُبعدت بسبب البيانات المفقودة، أو أنماط الفقد الأصلية على مستوى المتغيرات. ولم تتضمن مجموعة مرضى الأجنحة العامة النهائية (العدد = 1,561) ومجموعة مرضى وحدة العناية المركزة (العدد = 438) أي قيم مفقودة للمتغيرات المستخدمة في التحليلات المقابلة (0% مفقود)، كما لم يتم إجراء أي تعويض إحصائي للقيم المفقودة. وقد أُدرج جميع مرضى الأجنحة العامة البالغ عددهم 1,561 مريضاً في تحليلات الإنتان والوفيات داخل المستشفى، بينما أُدرج جميع مرضى وحدة العناية المركزة البالغ عددهم 438 مريضاً في تحليل الوفيات خلال 28 يوماً. ويرد مستوى اكتمال المتغيرات في مجموعات البيانات النهائية في الجدول التكميلي 2.
أُجريت تحليلات تعلم الآلة باستخدام منصة تحليل تعلم الآلة. كما نُفذت التحليلات الإحصائية التقليدية باستخدام بيئة حوسبة إحصائية مفتوحة المصدر وبرمجيات إحصائية. كانت جميع الاختبارات الإحصائية ثنائية الجانب، واعتُبرت قيمة P < 0.05 دالة إحصائياً.