يتطلب اشتراك JoVE لعرض هذا المحتوى. تسجيل الدخول أو ابدأ نسخة تجريبية مجانية

مقالة بحثية

لوحة مؤشرات حيوية مصلية مشتركة للتقييم التشخيصي والإنذاري في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي

71 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/72189

⸱

سبتمبر 8, 2026

 ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Jiangsu Province Hospital of Chinese Medicine, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, 2Department of Laboratory Medicine, Nanhu Community Health Service Center, Nanjing

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

تقدم هذه الدراسة سير عمل استشرافيًا واسترجاعيًا في مركزين لقياس مستويات المستضد السرطاني الجنيني، ومستضد سرطان الخلايا الحرشفية، والمستضد الكربوهيدراتي 125 في المصل، والتحقق من قيمتها التشخيصية والإنذارية المشتركة في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي.

الملخص

​لا يزال تشخيص سرطان الخلايا الحرشفية في المريء في مراحله المبكرة وتصنيفه بدقة قبل العلاج أمراً صعباً. يوفر نظام تصنيف الورم والعقد والنقائل (TNM) التقليدي معلومات تشريحية أساسية، ولكنه لا يعكس بشكل كامل التباين البيولوجي الجائل. طورت هذه الدراسة الرصدية ذات الطبيعة المزدوجة (الاستباقية والاسترجاعية) والتي أجريت في مركزين، وتم التحقق من صحتها خارجياً، لوحة مؤشرات حيوية مصلية مجمعة تضم المستضد الجنيني السرطاني (CEA)، ومستضد سرطان الخلايا الحرشفية (SCC)، والمستضد الكربوهيدراتي 125 (CA 125) للتمييز التشخيصي وتقييم المخاطر الإنذارية في سرطان الخلايا الحرشفية في المريء. تم إدراج ما مجموعه 277 مشاركاً من مستشفى تخصصي ومركز رعاية صحية مجتمعي، بما في ذلك 167 مريضاً مصاباً بسرطان الخلايا الحرشفية في المريء، و55 مريضاً يعانون من أمراض المريء الحميدة، و55 من الأصحاء كمجموعة ضابطة. استُخدمت مجموعة المستشفى التخصصي لتطوير النموذج والتحقق الداخلي من صحته، بينما استُخدمت مجموعة المركز المجتمعي للتحقق الخارجي. تم قياس المؤشرات الحيوية المصلية قبل بدء العلاج الأولي، وحُولت لوغاريتمياً، ووحدت باستخدام معايير مجموعة التدريب، ثم أُدخلت في نماذج الانحدار اللوجستي التشخيصي ونماذج كوكس للمخاطر النسبية الإنذارية. أظهرت اللوحة المجمعة تمييزاً تشخيصياً أعلى من أي مؤشر فردي، حيث بلغت المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل (AUC) 0.869 في مجموعة التدريب و0.842 في مجموعة التحقق الخارجي. ارتبط العبء المرتفع للمؤشرات الحيوية المجمعة بطول الورم الذي لا يقل عن 5 cm، والمرض في المرحلة pT3–4، ونقائل العقد اللمفاوية، والمرض في مرحلة TNM III–IV. وفي تحليل البقاء، تنبأ العبء المرتفع للمؤشرات الحيوية المجمعة بشكل مستقل بتدهور البقاء الإجمالي والبقاء الخالي من تقدم المرض بعد التعديل وفقاً للعوامل المرضية السريرية الرئيسية. وقد تفوق النموذج الإنذاري المتكامل، الذي يجمع بين عبء المؤشرات الحيوية والمتغيرات المرضية السريرية، على تصنيف TNM وحده، حيث بلغ مؤشر C في مجموعة التدريب 0.792 ومؤشر C في التحقق الخارجي 0.761. تدعم هذه النتائج استخدام لوحة المستضد الجنيني السرطاني، ومستضد سرطان الخلايا الحرشفية، والمستضد الكربوهيدراتي 125 المصلية كأداة مساعدة غير بضعية وعملية للتقييم قبل العلاج وتصنيف المخاطر الفردية في سرطان الخلايا الحرشفية في المريء.

المقدمة

يُعد سرطان الخلايا الحرشفية المريئي أحد الأنواع النسيجية الرئيسية لسرطان المريء، ولا يزال يشكل عبئاً سريرياً كبيراً في شرق آسيا، وخاصة في الصين1. وعلى الرغم من أن التشخيص بالمنظار، والتقييم بالتصوير، والجراحة، والعلاج الكيميائي الإشعاعي، والعلاج الجهازي قد حسّنت من الإدارة السريرية، إلا أن التوقعات المرضية لا تزال غير مرضية للعديد من المرضى2. وأحد الأسباب المهمة لذلك هو أن المرض غالباً ما يتم اكتشافه بعد حدوث الغزو الموضعي أو الانتشار العقدي بالفعل3. وسبب آخر هو أن المرضى الذين هم في نفس مرحلة الورم والعقد والنقائل (TNM) قد يظلون مختلفين في الاستجابة للعلاج، وخطر التكرار، ونتائج البقاء على قيد الحياة4. وتشير هذه الاختلافات إلى أن التصنيف التشريحي وحده لا يمكنه وصف التباين البيولوجي لسرطان الخلايا الحرشفية المريئي بشكل كامل.

يعتمد التقييم السريري الحالي بشكل أساسي على التنظير الداخلي مع أخذ خزعة، والتحديد المرحلي الشعاعي، والتقييم الباثولوجي بعد الجراحة. وتعد هذه الطرق لا غنى عنها، إلا أن لها قيوداً عند استخدامها للمراقبة المتكررة، أو تقدير المخاطر قبل العلاج، أو الفحص الشامل. فالتنظير الداخلي إجراء غزوي وهو أقل ملاءمة للمتابعة المتكررة، بينما قد يغفل التصوير المقطعي المحوسب والتنظير الداخلي بالموجات فوق الصوتية عن الغزو الطفيف أو الآفات النقيلية الصغيرة5. وقد أدت النماذج الإنذارية القائمة على التصوير والجزيئيات إلى تحسين التنبؤ بالمخاطر في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي، ولكن العديد منها يتطلب منصات متخصصة، أو معالجة لاحقة للصور، أو تسلسل الأنسجة، أو سير عمل حوسبي غير متوفر بشكل روتيني في جميع المختبرات السريرية6,7. لذا، فإن نهجاً منخفض التكلفة وقابلاً للتكرار يعتمد على الدم قد يوفر معلومات تكميلية مفيدة، خاصة عندما يحتاج الأطباء إلى تصنيف المخاطر قبل العلاج وقبل البدء في العلاج النهائي.

تعتبر دلالات الأورام المصلية خياراً جذاباً في هذا السياق لأنها متوفرة بشكل روتيني، وغير بضعية إلى حد أدنى، وسهلة التكرار. يعكس المستضد السرطاني الجنيني (Carcinoembryonic antigen) العبء الورمي والتمايز الخلوي غير الطبيعي، بينما يرتبط مستضد سرطان الخلايا الحرشفية (squamous cell carcinoma antigen) بشكل وثيق بالتحول الخبيث للظهارة الحرشفية8. وقد رُبط المستضد الكربوهيدراتي 125 (Carbohydrate antigen 125) بالنشاط الالتهابي الجهازي، وإصابة المصلية، وتطور المرض في العديد من الأورام الخبيثة9. ولا تمثل هذه الدلالات الإشارة البيولوجية ذاتها، بل قد ترصد أبعاداً متداخلة ولكن متميزة للعبء الورمي، والنمط الظاهري الحرشفي، والاستجابة الجهازية، والتفاعل بين المضيف والورم. ولهذا السبب، قد يكون أداء اللوحة المشتركة أفضل من أي دلالة منفردة عندما يكون الهدف هو تحديد سرطان الخلايا الحرشفية في المريء وتقدير المخاطر السريرية10.

قيمت الدراسات السابقة مؤشرات الأورام في المصل، والمؤشرات الالتهابية، وبصمات التصوير، والملفات الجزيئية، ونماذج التنبؤ المركبة في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي وسرطانات الجهاز الهضمي ذات الصلة11,12. ومع ذلك، فإن العديد من النماذج المنشورة تركز إما على التشخيص أو التنبؤ، أو تستخدم مجموعات من مركز واحد، أو تفتقر إلى التحقق الخارجي المستقل، أو تقدم تفاصيل محدودة حول تحويل المؤشرات، واختيار نقاط القطع، والمعايرة، وقابلية تكرار النموذج. تكمن حداثة الدراسة الحالية في تطوير لوحة مصلية عملية مكونة من ثلاثة مؤشرات تستخدم المستضد السرطاني الجنيني، ومستضد سرطان الخلايا الحرشفية، والمستضد الكربوهيدراتي 125 المقاسة روتينياً لدعم كل من التمييز التشخيصي وتصنيف مخاطر التنبؤ ضمن سير عمل واحد يشمل مركزين. تم تطوير النموذج في مجموعة من مستشفى تخصصي ثلاثي، ثم اختُبر دون إعادة تحسين في مجموعة مستقلة من مركز مجتمعي، مما سمح بتقييم الاستقرار عبر الإعدادات السريرية المختلفة.

طورت هذه الدراسة وتحققت من صحة لوحة مؤشرات حيوية مصلية مجمعة تعتمد على المستضد السرطاني الجنيني، ومستضد سرطان الخلايا الحرشفية، والمستضد الكربوهيدراتي 125. اتبع التحليل هدفين مترابطين؛ تمثل الأول في تقييم ما إذا كانت اللوحة المجمعة قد حسنت التمييز التشخيصي بين سرطان الخلايا الحرشفية المريئي والمجموعات الضابطة غير الخبيثة مقارنة بالمؤشرات المصلية الفردية. أما الهدف الثاني فكان تحديد ما إذا كان عبء المؤشرات الحيوية المجمعة قبل العلاج قد أضاف معلومات إنذارية تتجاوز المتغيرات السريرية المرضية التقليدية ومرحلة الورم والعقد اللمفاوية والنقائل (TNM). وقد سمح هذا الهيكل للدراسة بتقييم ما إذا كانت لوحة المؤشرات الحيوية المصلية المتاحة روتينياً يمكن أن تعمل كإضافة غير جراحية للتشخيص المرضي، وتقييم التصوير، والتحديد التشريحي للمرحلة في التقييم السريري قبل العلاج.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

البروتوكول

أُجريت هذه الدراسة التي شملت مشاركين بشريين وسجلات سريرية وعينات مصل وفقاً لإعلان هلسنكي والمتطلبات المؤسسية الخاصة بالأبحاث على البشر13. وقد تمت مراجعة بروتوكول الدراسة واعتماده من قبل مستشفى مقاطعة جيانغسو للطب الصيني بموجب رقم الموافقة CJ28J12-45. وبالنسبة للبيانات السريرية المجهولة التي جُمعت بأثر رجعي وعينات المصل المتبقية، تم الإعفاء من شرط الحصول على موافقة كتابية مستنيرة إضافية وفقاً للوائح أخلاقيات المؤسسة. أما بالنسبة للعينات التي جُمعت بشكل استباقي، فقد تم الحصول على موافقة كتابية مستنيرة قبل التسجيل. كما تم تجهيل كافة معلومات المشاركين وعينات المصل قبل التحليل. واستُخدمت معرفات الدراسة لربط البيانات، ولم تتضمن مجموعة البيانات التحليلية أي معلومات تحدد الهوية الشخصية.

تصميم الدراسة وتخصيص المجموعات

قامت هذه الدراسة الرصدية ذات المركزين والمتزامنة (ambispective) بتقييم القيمة التشخيصية والإنذارية للوحة مؤشرات حيوية مصلية مشتركة تضم المستضد السرطاني الجنيني (CEA)، ومستضد سرطان الخلايا الحرشفية (SCC-Ag)، والمستضد الكربوهيدراتي 125 (CA125) في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي (ESCC). تم الحصول على البيانات الاسترجاعية من السجلات السريرية المؤهلة وعينات المصل المتبقية قبل العلاج، واستُخدم التسجيل الاستباقي لجمع عينات مصل إضافية قبل العلاج ولإتمام المتابعة ضمن إطار الدراسة نفسه. تم استقطاب المشاركين من مستشفى تخصصي واحد ومركز رعاية صحية مجتمعي واحد في الفترة ما بين يناير 2021 وديسمبر 2024، مع استمرار المتابعة حتى 31 ديسمبر 2025. كان المركز (أ) هو المستشفى التخصصي وعمل كمجموعة تدريب لتطوير النموذج، وتقدير المعاملات، واختيار نقاط القطع، والتحقق الداخلي. وكان المركز (ب) هو مركز الرعاية الصحية المجتمعي وعمل كمجموعة تحقق خارجية. وقد تم إعداد تقرير الدراسة وفقاً لإرشادات التقرير الشفاف لنماذج التنبؤ متعددة المتغيرات للإنذار أو التشخيص الفردي (TRIPOD)14.

شملت الدراسة إجمالي 277 مشاركًا، منهم 194 من المركز A و83 من المركز B. تضمنت مجموعة التدريب 114 مريضًا مصابًا بسرطان المريء الخلايا الحرشفية (ESCC)، و40 شخصًا من مجموعة الضبط المصابين بأمراض المريء الحميدة، و40 شخصًا من مجموعة الضبط الأصحاء. بينما تضمنت مجموعة التحقق الخارجية 53 مريضًا مصابًا بـ ESCC، و15 شخصًا من مجموعة الضبط المصابين بأمراض المريء الحميدة، و15 شخصًا من مجموعة الضبط الأصحاء. وقد استُخدم التخصيص القائم على المركز بدلاً من التقسيم العشوائي للحد من تسرب المعلومات واختبار استقرار النموذج في بيئة سريرية مستقلة. قارن التحليل التشخيصي مستويات CEA وSCC-Ag وCA125 في المصل بين مرضى ESCC والمرضى المصابين بأمراض المريء الحميدة ومجموعة الضبط من الأصحاء. واقتصر التحليل الإنذاري على مرضى ESCC لتقييم ما إذا كان عبء المؤشرات الحيوية المشترك قد حسن من تصنيف المخاطر بالنسبة للبقاء الإجمالي (OS) والبقاء الخالي من تطور المرض (PFS). ويتم تلخيص تصميم الدراسة، وفحص المشاركين، وتخصيص المجموعات، وسير عمل المؤشرات الحيوية في المصل، وتطوير النموذج التشخيصي، والتحقق الخارجي، ومقارنة النموذج الإنذاري في الشكل 1.

شمل تدفق المشاركين عمليات الفرز، والاستبعادات، والتصنيف التشخيصي، والتوزيع القائم على المراكز. تم فرز ما مجموعه 326 فردًا. تم استبعاد تسعة وأربعين فردًا، بما في ذلك 12 خضعوا لعلاج مضاد للأورام قبل أخذ عينات الدم، و8 يعانون من ورم خبيث أولي آخر، و9 يعانون من عدوى شديدة، أو مرض مناعي ذاتي، أو أمراض مصاحبة غير منضبطة من المرجح أن تؤثر على علامات الورم في المصل، و11 لديهم تحلل دموي، أو دسم الدم، أو تداخل يرقاني، أو حجم مصل غير كافٍ، أو فترة معالجة طويلة، و9 لديهم بيانات سريرية أو مرضية أو بيانات متابعة أساسية مفقودة. تكونت العينة التحليلية النهائية من 277 مشاركًا: 167 مريضًا مصابًا بـ ESCC، و55 من ضوابط أمراض المريء الحميدة، و55 من الضوابط السليمة.

المنطق المتبع في تحديد حجم العينة

تم تحديد حجم العينة بناءً على التوافر المتتالي للمشاركين المؤهلين، وعينات المصل قبل العلاج، ومعلومات المتابعة خلال فترة الدراسة المحددة مسبقاً. استخدم النموذج التشخيصي ثلاثة مؤشرات حيوية مستمرة في المصل كمتنبئات مرشحة. في مجموعة التدريب، توفرت 114 حالة من سرطان المريء الخلايا الحرشفية (ESCC) و80 حالة ضابطة غير مصابة بـ ESCC، وهو ما يعادل 38.0 حالة ESCC و26.7 حالة ضابطة غير مصابة بـ ESCC لكل متنبئ من المؤشرات الحيوية المرشحة. وقد دعم ذلك استخدام انحدار لوجستي منخفض الأبعاد وقلل من مخاطر الإفراط في التخصيص (overfitting). شملت مجموعة التحقق الخارجية 53 حالة ESCC و30 حالة ضابطة غير مصابة بـ ESCC، واستخدمت فقط لأغراض التحقق دون إعادة تقدير المعاملات. وقد تماشى المنطق المتبع في تحديد حجم العينة مع المبادئ الحالية لنماذج التنبؤ، والتي تؤكد على تكرار النتائج، وعدد معلمات المتنبئات المرشحة، وأداء النموذج المتوقع، والتحقق المستقل بدلاً من التقسيم العشوائي للبيانات15.

استقطاب المشاركين، والأهلية، وجمع البيانات

تم تسجيل المشاركين بشكل مستمر خلال فترة الدراسة. وفي المركز A، تم استقطاب مرضى سرطان المريء الحرشفي (ESCC) من أقسام جراحة الصدر، وأمراض الجهاز الهضمي، وعلم الأورام. أما في المركز B، فقد تم تحديد مرضى سرطان المريء الحرشفي (ESCC) من خلال الفحص المجتمعي، أو سجلات المتابعة، أو مسارات الإحالة، ولم يتم إدراجهم إلا عند توفر التأكيد الباثولوجي وعينات المصل قبل العلاج. وتم استقطاب ضوابط المصابين بأمراض المريء الحميدة من الأفراد الذين خضعوا لتنظير المعدة بسبب عسر البلع، أو أعراض الارتجاع، أو الاشتباه في وجود تشوهات بالمريء وكانت لديهم نتائج باثولوجية غير خبيثة. واختيرت الضوابط السليمة من الفحوصات الصحية الروتينية خلال الفترة نفسها، بشرط عدم وجود تاريخ من الأورام الخبيثة، أو العدوى النشطة، أو خلل وظيفي كبدي أو كلوي حاد، أو أدلة تصويرية/تنظيرية على وجود آفات شاغلة للحيز في المريء.

كان مرضى سرطان المريء حرشفي الخلايا (ESCC) مؤهلين للمشاركة إذا كان لديهم سرطان مريء حرشفي الخلايا أولي تم تأكيده عن طريق الخزعة بالتنظير المعدي أو التشريح المرضي بعد الجراحة، ولم يتلقوا أي علاج مضاد للأورام قبل سحب عينات الدم، وكانت لديهم بيانات سريرية أساسية كاملة وسجلات مرضية وعينات مصل قبل العلاج. تم استبعاد المشاركين إذا كانوا يعانون من ورم خبيث أولي آخر، أو تلقوا علاجاً مضاداً للأورام قبل سحب عينات الدم، أو إصابة حادة شديدة، أو مرض مناعي ذاتي نشط، أو أمراض مصاحبة غير منضبطة من المحتمل أن تؤثر على مستويات مؤشرات الورم في المصل، أو تكسر دم مرئي، أو فرط شحميات الدم، أو تداخل بسبب اليرقان، أو حجم مصل غير كافٍ، أو فقدان متغيرات سريرية رئيسية، أو عدم توفر بيانات المتابعة. اقتصر التحليل الإنذاري على مرضى ESCC الذين تتوفر لديهم مرحلة الورم والعقدة والنقائل (TNM) ونتائج قابلة للقياس للبقاء على قيد الحياة أو تطور المرض. تم الإبقاء على المرضى الذين كانت فترة متابعتهم أقل من 6 أشهر إذا حدثت الوفاة أو تطور المرض خلال تلك الفترة.

شملت المتغيرات الأساسية العمر، والجنس، وتاريخ التدخين، وتاريخ استهلاك الكحول، ومؤشر كتلة الجسم، والمركز المشارك، والمجموعة التشخيصية، ونوع الآفة، ومستويات المصل من CEA وSCC-Ag وCA125. وبالنسبة لمرضى ESCC، شملت المتغيرات الإضافية موقع الورم، وطول الورم، والتمايز النسيجي، وعمق الغزو، وحالة العقد اللمفاوية، ومرحلة TNM، والغزو اللمفاوي الوعائي، وطريقة العلاج الأولية، والانتكاس، والتطور، وحالة البقاء على قيد الحياة، وتاريخ آخر متابعة. تم تعريف تاريخ التدخين بأنه التدخين الحالي أو التدخين المنتظم السابق لـ 100 سيجارة على الأقل خلال مدى الحياة. وتم تعريف تاريخ استهلاك الكحول بأنه تناول الكحول مرة واحدة على الأقل أسبوعياً لمدة تزيد عن 6 أشهر. تم تحديد تصنيف TNM وفقاً للطبعة الثامنة من نظام تصنيف اللجنة الأمريكية المشتركة للسرطان/الاتحاد الدولي لمكافحة السرطان لسرطان المريء16. تمت مراجعة الشرائح الباثولوجية لحالات ESCC والآفات الحميدة بشكل مستقل من قبل اثنين من كبار أطباء الباثولوجيا، وتم حل أي خلافات بواسطة طبيب باثولوجيا ثالث.

قام باحثان مدربان باستخراج المعلومات السريرية بشكل مستقل من السجلات الطبية الإلكترونية، وتقارير علم الأمراض، وأنظمة معلومات المختبرات، وسجلات العلاج، وسجلات المتابعة، وسجلات تسجيل الوفيات باستخدام قاموس بيانات محدد مسبقاً. وتمت تسوية التباينات من خلال مراجعة السجلات الأصلية، مع قيام باحث ثالث باتخاذ القرار النهائي عند الحاجة. وصُنِّف موقع الورم إلى المريء الصدري العلوي أو الأوسط أو السفلي. كما صُنِّف التمايز النسيجي إلى تمايز جيد أو متوسط أو ضعيف. وتم توحيد وحدات المتغيرات المستمرة في كلا المركزين المشاركين قبل إجراء التحليل.

سحب عينات الدم، ومعالجة المصل، وقياس المؤشرات الحيوية

جُمعت جميع عينات الدم قبل العلاج الأولي، وفي غضون 7 أيام من التأكيد الباثولوجي، وقبل 3 أيام على الأقل من بدء العلاج. جُمعت عينات من الدم الوريدي الطرفي بحجم 5–8 mL بين الساعة 7:00 صباحاً و9:00 صباحاً بعد صيام ليلة كاملة باستخدام أنابيب فصل المصل. أُجِّل أخذ العينات إذا كان المشارك قد خضع لنقل دم، أو تسريب ألبومين بحجم كبير، أو إجراء تداخلي خلال 72 h قبل الجمع. تُرِكت العينات لتتجلط في درجة حرارة الغرفة لمدة 30 min، ثم جُزئت باستخدام جهاز الطرد المركزي بسرعة 1,500 × g لمدة 10 min. فُصل المصل ووُزِّع على 3–5 أنابيب تحمل ملصقات باركود، وبحجم 300–500 µL لكل جزء. خُزنت الأجزاء عند درجة حرارة −80°C حتى وقت الفحص، ولم يخضع أي جزء لأكثر من دورة تجميد وإذابة واحدة. استُبعدت العينات التي أظهرت تحللاً دموياً مرئياً، أو تعكراً دهنياً، أو تداخلاً بسبب اليرقان، أو كانت ذات حجم غير كافٍ، أو كانت الفترة الزمنية من الجمع إلى التجميد أطول من 2 h.

تم قياس مستويات CEA وSCC-Ag وCA125 في المصل باستخدام أنظمة المقايسة المناعية الكيميائية الضوئية الآلية وفقاً لتعليمات الشركات المصنعة. جرى إذابة عينات المصل عند درجة حرارة 4°C قبل الاختبار، وخُلطت برفق، وحُللت في تشغيلة واحدة كلما أمكن ذلك. وفي حال تطلب الأمر إجراء اختبارات على دفعات، تم ترتيب ترتيب العينات لتجنب التجميع المنهجي حسب حالة المرض، أو المركز، أو المرحلة المرضية، أو نتيجة المتابعة. أما العينات التي تجاوزت نطاق القياس التحليلي فقد تم تخفيفها وإعادة اختبارها وفقاً لتعليمات الكاشف. وقد تم تعمية موظفي المختبر عن مجموعة المشاركين، والمرحلة المرضية، وحالة العلاج، ونتيجة المتابعة.

كانت العتبات السريرية 5.0 ng/mL لـ CEA، و 1.5 ng/mL لـ SCC-Ag، و 35 U/mL لـ CA125، وذلك بناءً على المعايير المختبرية المحلية والفترات المرجعية للشركات المصنعة. استُخدمت هذه العتبات لتحديد ارتفاع المؤشرات والعبء المرتفع للمؤشرات الحيوية المجتمعة من أجل تحليلات الارتباط العيادي المرضي وتحليلات تقسيم البقاء على قيد الحياة. أما بالنسبة للتصنيف التشخيصي، فقد تم اختيار نقاط القطع المستندة إلى البيانات في مجموعة التدريب فقط باستخدام مؤشر Youden، ثم طُبقت دون تغيير على مجموعة التحقق الخارجية. كما أُجريت معايرة الأجهزة ومراقبة الجودة الداخلية قبل الاختبار. وقد تضمنت كل يوم اختبار ضوابط ذات مستويات عالية ومنخفضة، ولم تبدأ عملية الاختبار إلا عندما كانت نتائج مراقبة الجودة ضمن النطاق المقبول.

تم تقييم التكرارية بين المقايسات وبين المراكز قبل التحليل النهائي للنموذج باستخدام حصص من مصل الدم التجسيري المعمى ومواد مراقبة الجودة الروتينية. تم اختبار مجموعة تجسير مكونة من 30 حصة من مصل الدم المعمى عبر مساري العمل في المختبرين. كانت معاملات الاختلاف بين المراكز 4.8% لـ CEA، و 5.6% لـ SCC-Ag، و 5.1% لـ CA125. وكانت معاملات الارتباط داخل الفئة المقابلة 0.94 لـ CEA، و 0.92 لـ SCC-Ag، و 0.93 لـ CA125. لم يتم إجراء أي إعادة معايرة للمقايسات خاصة بكل مركز لأن أي انحراف منهجي لم يتجاوز نطاق مراقبة الجودة المختبري المحدد مسبقاً. تم توحيد القيم النهائية للمؤشرات الحيوية باستخدام توحيد الوحدات والتقييس الإحصائي القائم على مجموعة التدريب قبل بناء النموذج.

تعريف المؤشرات الحيوية المدمجة وبناء النموذج

تكونت لوحة المؤشرات الحيوية المصلية المجمعة من CEA و SCC-Ag و CA125. ولإجراء تحليل الارتباط السريري المرضي وتصنيف البقاء على قيد الحياة وفق منهج كابلان-ماير (Kaplan-Meier)، تم تصنيف كل مؤشر على أنه مرتفع أو غير مرتفع وفقاً للعتبة السريرية المحددة مسبقاً. وعُرِّف العبء المرتفع للمؤشرات الحيوية المجمعة بأنه ارتفاع مؤشرين على الأقل من المؤشرات الثلاثة. أما بالنسبة للنمذجة التشخيصية والتنبؤية، فقد تم الاحتفاظ بالمؤشرات الحيوية الثلاثة كمتغيرات مستمرة، وحُوِّلت باستخدام اللوغاريتم الطبيعي، وجرى توحيدها باستخدام المتوسط والانحراف المعياري من مجموعة التدريب. كما طُبقت معاملات التحويل نفسها على مجموعة التحقق الخارجية.

تم حساب المؤشرات الحيوية الموحدة والمحولة لوغاريتمياً باستخدام معلمات مجموعة التدريب التالية:

zlnCEA = (lnCEA - 1.42)/0.71

zlnSCC - Ag = (lnSCC - Ag - 0.28)/0.57

zlnCA125 = (lnCA125 - 3.05)/0.62

تم إنشاء لوحة التشخيص المجمعة باستخدام الانحدار اللوجستي متعدد المتغيرات في مجموعة التدريب. وقد تم حساب المتنبئ الخطي التشخيصي على النحو التالي:

LPdiagnostic = -0.46 + 0.59 × zlnCEA + 1.05 × zlnSCC - Ag+0.42 × zlnCA125

تم حساب الاحتمالية المتوقعة الفردية لسرطان المريء ذو الخلايا الحرشفية (ESCC) على النحو التالي:

PESCC = 1/1+exp(-LPdiagnostic)

كانت نقطة القطع التشخيصية المثلى للمجموعة المشتركة 0.57، والتي تم اختيارها في مجموعة التدريب باستخدام مؤشر Youden وطُبقت دون تغيير في التحقق الخارجي.

تم بناء درجة المؤشر الحيوي الإنذاري باستخدام نموذج كوكس للمخاطر النسبية. استُخدم نموذج مرحلة TNM وحدها كمقارن للتصنيف التشريحي. أما نموذج المؤشر الحيوي فقد اعتمد على العبء المشترك للمؤشرات الحيوية. واستخدم النموذج السريري المرضي كل من العمر، وطول الورم، والتمايز النسيجي، ومرحلة pT، وحالة العقد اللمفاوية، وطريقة العلاج الأولية. بينما أضاف النموذج المتكامل عبئاً مشتركاً عالياً للمؤشرات الحيوية إلى النموذج السريري المرضي. وبالنسبة للبقاء على قيد الحياة الإجمالي (OS)، تم حساب المتنبئ الخطي الإنذاري المتكامل على النحو التالي:

LPOS = 0.33 × العمر ≥65 years +0.36 × طول الورم ≥5cm + 0.25 × التمايز الضعيف + 0.31 × pT3

- المرحلة 4 + 0.66 × النقائل العقدية اللمفاوية

-0.58 × العلاج القائم على الجراحة الجذرية

+0.81 × عبءالمؤشراتالحيويةالمدمجالعالي

بالنسبة للبقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض (PFS)، تم حساب المتنبئ الخطي الإنذاري المتكامل على النحو التالي:

LPPFS = 0.27 × age ≥ 65years + 0.31 × tumorlength ≥ 5cm + 0.24 × التمايز الضعيف +0.25 × pT3

-4stage + 0.55 × lymphnodemetastasis

- 0.46 × العلاج القائم على الجراحة الجذرية

+0.71 × عبء المؤشرات الحيوية المدمجة العالي

تم ترميز جميع المتغيرات الثنائية في المعادلات الإنذارية بالقيمة 1 عند وجودها و0 عند غيابها. وتم تقدير جميع المعاملات، ومعايير التنميط، ونقاط القطع في مجموعة التدريب، ثم طُبقت مباشرة على مجموعة التحقق الخارجية دون إعادة تحسين.

النهايات التشخيصية والإنذارية

استُخدم التشخيص الباثولوجي كمعيار مرجعي تشخيصي. كانت نقطة النهاية التشخيصية الأولية هي التمييز بين سرطان المريء ذو الخلايا الحرشفية (ESCC) وعينات الضبط غير المصابة بـ ESCC، بما في ذلك أمراض المريء الحميدة وعينات الضبط السليمة. وشملت نقاط النهاية التشخيصية الثانوية التمييز بين ESCC وأمراض المريء الحميدة، وبين ESCC وعينات الضبط السليمة، وبين ESCC في مراحله المبكرة وعينات الضبط غير الخبيثة. عُرِّف سرطان المريء ذو الخلايا الحرشفية (ESCC) في مراحله المبكرة بأنه المرض في المرحلة I–II وفقاً لتصنيف TNM. تم تقييم الأداء التشخيصي باستخدام منحنيات خصائص التشغيل للمستقبل، والمساحة تحت المنحنى، والحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية، والقيمة التنبؤية السلبية، والدقة، ومقياس F1، ومنحنيات الدقة والاستدعاء، ومنحنيات المعايرة، ودرجات Brier، وتقاطعات المعايرة، وميول المعايرة، وتحليل منحنى القرار.

أُجري التحليل الإنذاري فقط على المرضى المصابين بسرطان المريء الخلايا الحرشفية (ESCC). وكانت نقطة النهاية الإنذارية الأولية هي البقاء على قيد الحياة الإجمالي (OS)، والذي عُرّف بأنه الفترة الزمنية من تاريخ أول علاج نهائي مضاد للأورام حتى الوفاة لأي سبب. أما نقطة النهاية الإنذارية الثانوية فكانت البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض (PFS)، والذي عُرّف بأنه الفترة من العلاج الأول حتى توثيق تقدم المرض، أو الانتكاس، أو الوفاة. وبالنسبة للمرضى الذين خضعوا لجراحة جذرية، فقد تم احتساب الانتكاس الموضعي، أو النقائل البعيدة، أو الوفاة المرتبطة بالورم كحدث ضمن الـ PFS في حال عدم وجود آفة متبقية بعد الجراحة. أما بالنسبة للمرضى الذين تلقوا علاجاً كيميائياً إشعاعياً نهائياً أو علاجاً تلطيفياً، فقد تم تحديد تقدم المرض بناءً على نتائج التصوير، والتقييم التنظيري، والتقييم السريري.

تم الحصول على بيانات المتابعة من خلال زيارات العيادات الخارجية، وسجلات الاستشفاء، وسجلات المتابعة المجتمعية، وسجلات الإحالة، والتواصل الهاتفي. خضع المرضى للمتابعة كل 3 أشهر خلال السنتين الأوليين بعد العلاج، وكل 6 أشهر من السنة 3 إلى 5، وسنوياً بعد ذلك. أما المرضى الذين لم تحدث لديهم وفاة أو انتكاسة أو تطور للمرض بحلول تاريخ المتابعة النهائي، فقد تم اعتبار بياناتهم خاضعة للرقابة (censored) عند آخر اتصال مؤكد. قام باحثان بمراجعة أحداث النتائج بشكل مستقل. وعندما اختلفت تواريخ الأحداث بين المصادر، تم فحص تقارير التصوير، وسجلات الخروج من المستشفى، وتقارير التنظير، ومستندات الإحالة، وسجلات تسجيل الوفيات لتحديد التاريخ النهائي للحدث. كان تاريخ قطع المتابعة هو 31 ديسمبر 2025 لكلا المركزين المشاركين.

التحليل الإحصائي

أُجري التحليل الإحصائي باستخدام برنامج R 4.3.2 وبرنامج SPSS 27.0. لُخصت المتغيرات المستمرة في شكل متوسط ± انحراف معياري أو وسيط (المدى الربيعي)، بناءً على التوزيع. ولُخصت المتغيرات الفئوية في شكل أعداد ونسب مئوية. أُجريت المقارنات بين المجموعات باستخدام اختبار t للعينات المستقلة، أو اختبار Mann–Whitney U، أو تحليل التباين أحادي الاتجاه، أو اختبار Kruskal–Wallis، أو اختبار مربع كاي، أو اختبار فيشر الدقيق، حسبما كان مناسباً. قُيمت البيانات المفقودة قبل بناء النموذج؛ حيث استُبعد المشاركون الذين فقدوا بيانات حالة التشخيص الرئيسية، أو قيم المؤشرات الحيوية قبل العلاج، أو مرحلة TNM، أو بيانات البقاء/التقدم وفقاً لمعايير الأهلية المحددة مسبقاً. أما المتغيرات المصاحبة غير الرئيسية التي تقل نسبة فقدان بياناتها عن 5.0%، فقد عولجت باستخدام التعويض المتعدد عبر المعادلات المتسلسلة مع 20 مجموعة بيانات معوضة و20 تكراراً17. وشملت نماذج التعويض كل من المجموعة التشخيصية، والمركز، والعمر، والجنس، وتاريخ التدخين، واستهلاك الكحول، وقيم المؤشرات الحيوية، ومرحلة TNM، ونمط العلاج، وحالة OS، وحالة PFS، ووقت المتابعة. كما أُجريت تحليلات الحالات الكاملة كتحليلات حساسية.

تم تطوير النموذج التشخيصي في مجموعة التدريب. واستُخدمت منحنيات خصائص تشغيل المستقبل لحساب المساحة تحت المنحنى، والحساسية، والنوعية، والقيمة التنبؤية الإيجابية، والقيمة التنبؤية السلبية، والدقة، ومقياس F1. كما قُورنت المساحات تحت المنحنى باستخدام اختبار DeLong18. واستُخدمت منحنيات الدقة والاستدعاء كتقييم تشخيصي تكميلي. وتم تقييم المعايرة باستخدام منحنيات المعايرة، ودرجات Brier، وتقاطعات المعايرة، ومنحدرات المعايرة. كما تم تقييم الفائدة السريرية باستخدام تحليل منحنى القرار19. وأُجري التحقق الداخلي باستخدام 1,000 عينة إعادة سحب بطريقة bootstrap لتقدير التمييز والمعايرة المصححة للتفاؤل. أما التحقق الخارجي فقد تم من خلال تطبيق معادلة مجموعة التدريب، ومعايير التوحيد القياسي، ونقطة القطع مباشرة على المركز B دون إعادة ملاءمة.

لإجراء التحليل الإنذاري، تم إنشاء منحنيات Kaplan–Meier لمقارنة OS وPFS بين مجموعات عبء المؤشرات الحيوية، واستُخدم اختبار log-rank لتقييم الاختلافات في البقاء على قيد الحياة. كما استُخدم انحدار Cox للمخاطر النسبية لتقدير نسب المخاطر وفواصل الثقة 95%. وقد أُخذت المتغيرات ذات الصلة السريرية والمتغيرات المرتبطة بالنتائج في التحليل أحادي المتغير بعين الاعتبار في النماذج متعددة المتغيرات. وتم تقييم أداء النموذج باستخدام Harrell’s C-index، ومنحنيات خصائص تشغيل المستقبل المعتمدة على الوقت، ومنحنيات المعايرة، ودرجات Brier، وتحليل منحنى القرار20. كما تم تقييم المعايرة الإنذارية عند سنة واحدة و3 سنوات و5 سنوات. وتم التحقق من افتراض المخاطر النسبية باستخدام بقايا Schoenfeld ومخططات survival log-minus-log21. وكانت قيم P لاختبار Schoenfeld الشامل 0.42 لنموذج OS و0.37 لنموذج PFS. كما تم تقييم التعدد الخطي باستخدام عوامل تضخم التباين قبل التفسير النهائي للنموذج، وكانت جميع المتغيرات المرشحة في النماذج التشخيصية والإنذارية النهائية تمتلك عوامل تضخم تباين أقل من 2.1. وتم تقييم القيمة الإنذارية الإضافية بما يتجاوز مرحلة TNM والنماذج المرضية السريرية التقليدية باستخدام تحسين إعادة التصنيف الصافي وتحسين التمييز المتكامل. وطُبقت معلمات النموذج المقدرة في مجموعة التدريب على مجموعة التحقق الخارجية دون إعادة ملاءمة22. كانت جميع الاختبارات ثنائية الجانب، واعتُبرت قيمة P < 0.05 ذات دلالة إحصائية.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

النتائج

تدفق المشاركين وتكرارية المقايسة

تم فحص ما مجموعه 326 شخصاً، واستُبعد 49 منهم: 12 تلقوا علاجاً مضاداً للأورام قبل سحب عينات الدم، و8 كانوا يعانون من خباثة أولية أخرى، و9 عانوا من عدوى شديدة، أو مرض مناعي ذاتي، أو أمراض مصاحبة غير منضبطة من المحتمل أن تؤثر على مؤشرات الأورام في المصل، و11 عانوا من انحلال الدم، أو تعكر المصل بالدهون، أو تداخل اليرقان، أو عدم كفاية حجم المصل، أو طول الفترة الفاصلة للمعالجة، و9 فقدوا بيانات سريرية أو مرضية أو بيانات متابعة رئيسية. تكونت العينة الت...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المناقشة

طوّرت هذه الدراسة التي أجريت في مركزين وبحثت في التحقق الخارجي من صحة لوحة مؤشرات حيوية مصلية مدمجة تجمع بين CEA و SCC-Ag و CA125 للتقييم التشخيصي والإنذاري في سرطان المريء الخلايا الحرشفية (ESCC). وقد تفوقت اللوحة المدمجة على كل مؤشر حيوي فردي في تمييز ESCC عن مجموعات الضبط غير الخبيثة، وحافظت على قدرة تمييز مقبولة في مجموعة التحقق الخارجي. وتتوافق هذه النتيجة مع دراسات ESCC السابقة التي أظهرت أن مؤشرات الأورام المصلية يمكن أن توفر معلومات تشخيصية وإنذارية ذات صلة سريرياً، رغم أن أداء المؤشر الواحد غالباً ما يكون محدودا...

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

الإفصاحات

ليس لدى المؤلفين أي تعارض في المصالح للإفصاح عنه.

شكر وتقدير

يتوجه المؤلفون بالشكر إلى موظفي قسم الطب المختبري في مستشفى مقاطعة جيانغسو للطب الصيني، والمستشفى التابع لجامعة نانجينغ للطب الصيني، ومركز خدمة الصحة المجتمعية نانهو في نانجينغ، لدعمهم في جمع العينات، وإجراء الاختبارات المختبرية، وإدارة البيانات.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
معايرات Access CEABeckman Coulter33205معايرة مقايسة CEA في المصل
الوصول إلى مراقبة جودة CEABeckman Coulter33029مراقبة الجودة الداخلية اليومية لمقايسة المستضد السرطاني الجنيني (CEA) في المصل
حزمة كاشف CEA AccessBeckman Coulter33200قياس مستوى المستضد السرطاني المضغي (CEA) في المصل باستخدام نظام المقايسة المناعية UniCel DxI 800 Access
ماصة دقيقة قابلة للتعديل، 100–1000 µLEppendorf3123000063تقسيم المصل إلى حصص بعد عملية الطرد المركزي
معايرات ARCHITECT CA 125 IIAbbott Diagnostics02K4502معايرة مقايسة CA125 في المصل
ضوابط ARCHITECT CA 125 IIAbbott Diagnostics02K4511الرقابة الداخلية اليومية على الجودة لمقايسة CA125 في المصل
طقم كواشف ARCHITECT CA 125 IIAbbott Diagnostics02K4529قياس مستوى CA125 في المصل باستخدام محلل المقايسة المناعية ARCHITECT i2000SR
محلل المقايسات المناعية ARCHITECT i2000SRAbbott Diagnosticsi2000SRمنصة آلية للمقايسة المناعية للميكروجزيئات ذات التألق الكيميائي لاختبار SCC-Ag وCA125
جهاز معايرة ARCHITECT SCCAbbott Diagnostics8D1801معايرة مقايسة مستضد سرطان الخلايا القشرية (SCC-Ag) في المصل
ضوابط ARCHITECT SCCأبوت دياغنوستيكس (Abbott Diagnostics)8D1810مراقبة الجودة الداخلية اليومية لفحص مستضد سرطان الخلايا القشرية (SCC-Ag) في المصل
طقم كواشف ARCHITECT SCCAbbott Diagnostics8D1828قياس مستضد سرطان الخلايا الحرشفية (SCC-Ag) في المصل باستخدام محلل المقايسة المناعية ARCHITECT i2000SR
طابعة ملصقات الرمز الشريطيبراديBMP51توسيم عينات المصل الموزعة والأنابيب المبردة بالرموز الشريطية (Barcode)
إبرة سحب الدمBD Biosciences367286سحب الدم الوريدي الطرفي
صندوق تخزين مبرد (كرايوجينيك)Corning431131التخزين المنظم لعينات المصل المجمدة المقسمة
أنبوب تجميد، 2.0 مل، لولب خارجي، ذاتي الوقوفCorning430659تخزين حصص مصلية مُعلمة بالرمز الشريطي في −80 °C
نموذج استخراج البيانات وقاموس البيانات المحدد مسبقاًفريق الدراسةغير قابل للتطبيقالاستخلاص الموحد للمتغيرات السريرية والباثولوجية والمخبرية ومتغيرات المتابعة
حزمة dcurvesحزمة Rالإصدار 0.4.0تحليل منحنى القرار وتقدير المنفعة السريرية الصافية
نظام السجلات الطبية الإلكترونيةالمستشفيات المشاركةغير قابل للتطبيقاستخراج البيانات الديموغرافية والسريرية والعلاجية وبيانات المتابعة
رؤوس ماصات بمرشح، 100–1000 µLEppendorf30073594تقسيم عينات المصل مع التحكم في التلوث
حزمة ggplot2حزمة Rالإصدار 3.5.1التصور الإحصائي وإعداد الأشكال البيانية
IBM SPSS StatisticsIBMالإصدار 27.0مقارنات الخط الأساسي والتدقيق الإحصائي التكميلي
نظام إدارة معلومات المختبراتالمختبر الطبي بالمستشفى المشاركغير قابل للتطبيقاسترجاع وربط سجلات اختبارات المؤشرات الحيوية في المصل
حزمة miceحزمة Rالإصدار 3.16.0التعويض المتعدد عن طريق المعادلات المتسلسلة
حزمة nricensحزمة Rالإصدار 1.6تحليل تحسين إعادة التصنيف الصافي
نظام إعداد تقارير علم الأمراضالمستشفيات المشاركةغير قابل للتطبيقتأكيد تشخيص سرطان المريء ذو الخلايا الحرشفية (ESCC)، والباثولوجيا الحميدة، وخصائص الورم، والمتغيرات المتعلقة بتحديد المرحلة
حزمة pROCحزمة Rالإصدار 1.18.5تحليل منحنى خصائص تشغيل المستقبل ومقارنة ديلونج
برنامج R للإحصاءمؤسسة R للحوسبة الإحصائيةالإصدار 4.3.2التحليل الإحصائي، وبناء النموذج، والتحقق من الصحة، وإنشاء الأشكال التوضيحية
جهاز طرد مركزي مبردEppendorf5810 Rفصل المصل عن طريق الطرد المركزي عند 1,500 x g لمدة 10 دقائق
حزمة rmsحزمة Rالإصدار 6.8-1تحليل المعايرة، وبناء المخطط البياني (النوغرام)، ودعم نموذج الانحدار
أنبوبة جمع دم لفصل المصل، 5 مللBD Biosciences367955جمع الدم الوريدي الطرفي في حالة الصيام لاختبار المؤشرات الحيوية في المصل
حزمة البقاءحزمة Rالإصدار 3.5-7تحليل البقاء وانحدار مخاطر كوكس النسبية
حزمة survminerحزمة Rالإصدار 0.4.9كابلان–تصوير منحنى ماير
نموذج سجل المتابعة الهاتفيةفريق الدراسةغير قابل للتطبيقجمع والتحقق من معلومات البقاء على قيد الحياة، والانتكاس، والتطور، وآخر اتصال
حزمة timeROCحزمة Rالإصدار 0.4تحليل منحنى خصائص تشغيل المستقبل المعتمد على الوقت
مجمد فائق البرودةThermo Fisher ScientificTSX60086Aتخزين حصص المصل في −80 °C
نظام المقايسة المناعية UniCel DxI 800 AccessBeckman CoulterDxI 800منصة مؤتمتة للمقايسة المناعية الكيميائية المضيئة لفحص مستضد CEA في المصل

المراجع

  1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
  2. Huang Y, et al. Postoperative serum squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen predict overall survival in surgical patients with esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2023;13:1263990.
  3. Pi Y, et al. Validation of serum cystatin SN detection for diagnosis and poor prognosis of esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2024;14:1337707.
  4. Wang W, et al. A novel molecular and clinical staging model to predict survival for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016;7(39):63526-63536.
  5. Puli SR, et al. Staging accuracy of esophageal cancer by endoscopic ultrasound: A meta-analysis and systematic review. World J Gastroenterol. 2008;14(10):1479-1490.
  6. Li T, et al. ESCCPred: A machine learning model for diagnostic prediction of early esophageal squamous cell carcinoma using autoantibody profiles. Br J Cancer. 2024;131(5):883-894.
  7. Guo JC, et al. Protein-coding genes combined with long noncoding RNA as a novel transcriptome molecular staging model to predict the survival of patients with esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Commun. 2018;38(1):4.
  8. Kosugi S, et al. Clinical significance of serum carcinoembryonic antigen, carbohydrate antigen 19-9, and squamous cell carcinoma antigen levels in esophageal cancer patients. World J Surg. 2004;28(7):680-685.
  9. Huang C, et al. Clinical significance of serum CA125, CA19-9, CA72-4, and fibrinogen-to-lymphocyte ratio in gastric cancer with peritoneal dissemination. Front Oncol. 2019;9:1159.
  10. Yang Y, et al. Clinical use of tumor biomarkers in prediction for prognosis and chemotherapeutic effect in esophageal squamous cell carcinoma. BMC Cancer. 2019;19(1):526.
  11. Wu LL, et al. Preoperative squamous cell carcinoma antigen and albumin serum levels predict the survival of patients with stage T1-3N0M0 esophageal squamous cell carcinoma: A retrospective observational study. J Cardiothorac Surg. 2020;15(1):115.
  12. Wu LL, et al. Prognostic modeling of patients undergoing surgery alone for esophageal squamous cell carcinoma: A histopathological and computed tomography based quantitative analysis. Front Oncol. 2021;11:565755.
  13. World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: Ethical principles for medical research involving human participants. JAMA. 2025;333(1):71-74.
  14. Moons KGM, et al. Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis (TRIPOD): Explanation and elaboration. Ann Intern Med. 2015;162(1):W1-W73.
  15. Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441.
  16. Amin MB, et al., editors. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer; 2017.
  17. Rubin DB. Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. John Wiley & Sons; New York; 1987.
  18. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: A nonparametric approach. Biometrics. 1988;44(3):837-845.
  19. Vickers AJ, Elkin EB. Decision curve analysis: A novel method for evaluating prediction models. Med Decis Making. 2006;26(6):565-574.
  20. Harrell FE Jr, Lee KL, Mark DB. Multivariable prognostic models: Issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors. Stat Med. 1996;15(4):361-387.
  21. Schoenfeld D. Partial residuals for the proportional hazards regression model. Biometrika. 1982;69(1):239-241.
  22. Royston P, Altman DG. External validation of a Cox prognostic model: Principles and methods. BMC Med Res Methodol. 2013;13:33.
  23. Mao W, et al. Clinical significance of preoperative serum tumor markers in esophageal squamous cell carcinoma. J Cancer Res Ther. 2014;10(Suppl):C179-C185.
  24. Hu J, et al. Prognostic significance of serum carcinoembryonic antigen and squamous cell carcinoma antigen in patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing radical esophagectomy. Transl Cancer Res. 2020;9(4):2460-2471.
  25. Mei X, et al. Predictive significance of CYFRA21-1, squamous cell carcinoma antigen and carcinoembryonic antigen for lymph node metastasis in patients with esophageal squamous cancer. Int J Biol Markers. 2019;34(2):200-204.
  26. Shimada H, et al. Prediction of survival with squamous cell carcinoma antigen in patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma. Surgery. 2003;133(5):486-494.
  27. Rice TW, Patil DT, Blackstone EH. 8th edition AJCC/UICC staging of cancers of the esophagus and esophagogastric junction: Application to clinical practice. Ann Cardiothorac Surg. 2017;6(2):119-130.
  28. Qiao Y, et al. Tumor marker index based on preoperative SCC and CYFRA 21-1 is a significant prognostic factor for patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Biomark. 2019;25(3):243-250.
  29. Yang M, et al. Computed tomography-based radiomics in predicting T stage and length of esophageal squamous cell carcinoma. Front Oncol. 2021;11:722961.
  30. Ye J, et al. Development and validation of a ferroptosis-related gene signature and nomogram for predicting the prognosis of esophageal squamous cell carcinoma. Front Genet. 2021;12:697524.
  31. Van Calster B, Vickers AJ. Calibration of risk prediction models: Impact on decision-analytic performance. Med Decis Making. 2015;35(2):162-169.
  32. Hong Z, et al. Prognostic value of carcinoembryonic antigen changes before and after operation for esophageal squamous cell carcinoma. World J Surg. 2022;46(11):2725-2732.

الوصول مقيد. يرجى تسجيل الدخول أو بدء فترة تجريبية لعرض هذا المحتوى.

إعادة الطباعة والأذونات

استكشف المزيد من المقالات

التقييم التشخيصيالمستضد السرطاني الجنينيمستضد سرطان الخلايا الحرشفيةالمستضد الكربوهيدراتي 125تصنيف المخاطرالانحدار اللوجستينموذج كوكس للمخاطر النسبية
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.