مقالة مراجعة

التقدم الجديد في التصنيف المرضي وعلاج الورم الحبيلي داخل القحف

6 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/72543

⸱

سبتمبر 22, 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurosurgery, Zhangjiajie People's Hospital, 2Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 3Department of Neurology, The Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University

في هذه المقالة

ملخص

تُلخص هذه المراجعة الأدلة السريرية والترجمية حول التطورات الحديثة في التصنيف الباثولوجي وعلاج الورم الحبلِي داخل الجمجمة، بما في ذلك النهج الجراحية، والعلاج الإشعاعي، والعلاجات الموجهة.

الملخص

يُعد الورم الحبالي (Chordoma) ورماً عظمياً خبيثاً نادراً، حيث يبلغ معدل الإصابة السنوي به حوالي 0.08 لكل 10,0 فرد وفقاً لقاعدة بيانات المراقبة والوبائيات والنتائج (SEER)، ويشكل الورم الحبالي داخل الجمجمة حوالي ثلث جميع حالات الورم الحبالي. وقد أدى ندرة هذا المرض إلى محدودية فهمه، لا سيما الأنواع المرضية غير الشائعة، ولم يتم التوصل إلى إجماع عالمي بشأن التصنيف المرضي واستراتيجيات العلاج المثلى. كما يتميز الورم الحبالي داخل الجمجة بصعوبة تحقيق الاستئصال الكلي العياني، والمقاومة للعلاج الإشعاعي والكيميائي التقليدي، وارتفاع معدل الانتكاس، مما يعقد الإدارة السريرية. تعمل هذه المراجعة السردية على تلخيص الدراسات السريرية والأبحاث الانتقالية التي تتناول التصنيف المرضي وعلاج الورم الحبالي داخل الجمجمة، مع التركيز على المداخل الجراحية، والعلاج الإشعاعي، والعلاجات الموجهة. وقد ساهم التوصيف الأكثر تفصيلاً للأنواع المرضية، إلى جانب التطورات في جراحة المناظير العصبية، والعلاج بحزمة البروتونات، والعلاج الإشعاعي بأيونات الكربون، والعلاج الموجه جزيئياً، في توسيع المناهج المتاحة لتصنيف المرض وإدارته. ويوفر تقييم هذه التطورات نظرة عامة محدثة عن الاستراتيجيات الحالية والتحديات المتبقية في تشخيص وعلاج الورم الحبالي داخل الجمجمة.

المقدمة

يُعد الورم الحبلِي (Chordoma) ورماً عظمياً خبيثاً نادراً وعنيفاً موضعياً، ينشأ من بقايا أنسجة الحبل الظهري. ووفقاً لقاعدة بيانات المراقبة والوبائيات والنتائج (SEER)، يبلغ معدل الإصابة السنوي حوالي 0.08 لكل 10,0 فرد، وهو ما يمثل 1%–4% من الأورام العظمية الخبيثة الأولية1,2. تظهر الأورام الحبلية بشكل رئيسي في الهيكل العظمي المحوري، بما في ذلك الميلق والعمود الفقري والمنطقة العجزية العصعصية. وتمثل الأورام الحبلية داخل القحف ما يقرب من 27%–42% من جميع الأورام الحبلية، وهي عموماً أورام بطيئة النمو مع ندرة في حدوث النقائل1,3,4,5,6,7. ومع ذلك، فإن مقاومتها للعلاج الإشعاعي والكيميائي التقليدي، إلى جانب صعوبة تحقيق الاستئصال الجراحي الكامل، تساهم في وصول معدل الانتكاس إلى حوالي 30%–51%8,9,10,1,12,13,14,15.

تُصنف الأورام الحبلية (Chordomas) مرضياً إلى ثلاثة أنواع فرعية: الورم الحبلي التقليدي أو الكلاسيكي، والورم الحبلي ضعيف التمايز، والورم الحبلي منزوع التمايز. يرتبط الورم الحبلي التقليدي بإنذار جيد نسبياً، ويتم التعامل معه أساساً عن طريق الاستئصال الجراحي الكامل عندما يكون ذلك ممكناً. وفي المقابل، يظهر الورمان الحبليان ضعيف التمايز ومنزوع التمايز سلوكاً أكثر عدوانية ونتائج سريرية أسوأ، وقد يتطلبان علاجاً متعدد الوسائط، بما في ذلك الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج الموجه. وبناءً على ذلك، يلعب التصنيف المرضي دوراً هاماً في اختيار العلاج والإدارة السريرية. تراجع هذه المراجعة التطورات الأخيرة في التوصيف المرضي وعلاج الورم الحبلي داخل الجمجمة، مع التركيز على العلاقة بين النوع الفرعي المرضي والاستراتيجية العلاجية.

مراجعة ومنظور

1. التصنيف

  1. الورم الحبالي التقليدي/الكلاسيكي
    يعد الورم الحبالي التقليدي النمط المرضي الأكثر شيوعاً16,17مجهرياً، يتكون الورم بشكل أساسي من خلايا ظهارية منغرسة في سدى مخاطانية ومرتبة في فصيصات تفصل بينها حواجز ليفية.11وتتميز هذه الخلايا الظهارية باحتوائها على سيتوبلازم فجوي، وتُسمى الخلايا الفيزاليفورية (physaliphorous) أو الخلايا الفجوية، وهي سمة وصفها لأول مرة عالم الأمراض الألماني رودولف فيرشو عام 1857.18تُظهر بعض الأورام الحبلية كلاً من المورفولوجيا الخلوية الفجوية والمادة الخلالية الغضروفية الزجاجية، وتتشابه نسيجياً مع الساركوما الغضروفية؛ ويُشار إلى هذه الأورام باسم الأورام الحبلية الغضروفية.6,19صُنِّف الورم الحبلي الغضروفي سابقاً كنوع فرعي مرضي مستقل، إلا أنه أُدرج ضمن الورم الحبلي التقليدي في أحدث تصنيف لمنظمة الصحة العالمية (WHO) لأورام العظام والأنسجة الرخوة. وعلى الرغم من أن الدراسات السابقة أشارت إلى أن الإنذار المرضي للورم الحبلي الغضروفي أكثر تفاؤلاً منه في الورم الحبلي التقليدي، إلا أن الدراسات الأحدث تشير إلى وجود فروق طفيفة في الإنذار المرضي بين الاثنين.20,21,22,23قد يشبه الورم الحبلِي التقليدي جيد التمايز نسيجياً الورم الخلوي الحبلِي الحميد (BNCT)، والذي يتميز بإنذار أكثر إيجابية ولا يتطلب عادةً تدخلاً جراحياً، مما يجعل التمييز الدقيق بينهما أمراً بالغ الأهمية. ويمتلك الورم الحبلِي التقليدي الإنذار الأكثر إيجابية من بين الأنواع الفرعية الثلاثة للأورام الحبلِيَّة، حيث يتراوح متوسط البقاء على قيد الحياة الإجمالي بين 4 إلى 7 سنوات، ويصل معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات إلى حوالي 40%–60%.12.
  2. ورم حبلي ضعيف التمايز
    يعد الورم الحبالي ضعيف التمايز نوعاً فرعياً نادراً جداً. ففي ثمانينيات وتسعينيات القرن العشرين، أبلغ سيبلي وكوفين وزملاؤهم عن وجود أورام خبيثة في قاعدة الجمجمة لدى الأطفال تفتقر إلى الخلايا الفجويّة المميزة للورم الحبالي، ولكنها أظهرت خصائص كيميائية نسيجية مناعية تتفق مع الورم الحبالي، بما في ذلك الإيجابية لبروتينات السيتوكيراتين، والفيمينتين، وبروتين S-10. وبناءً على ذلك، ظل تصنيفه كنوع فرعي مرضي متميز مثار جدل لفترة طويلة، واستُخدمت في المراجع العلمية مصطلحات غير متجانسة مثل الورم الحبالي الخلوي والورم الحبالي غير النمطي.24,25,26,27,28,29تم الاعتراف بالورم الحبلِي ضعيف التمايز رسمياً كنوع فرعي متميز في تصنيف منظمة الصحة العالمية للأورام في الأنسجة الرخوة والعظام لعام 2020. مجهرياً، تظهر الخلايا الورمية سمات رابدويدية (rhabdoid) وسمات الخلايا الخاتمية، وتفتقر إلى الخلايا الفجوية المميزة للورم الحبلِي التقليدي، ونادراً ما تظهر مادة خلالية مخاطية.30,31,32ويرتبط هذا النوع الفرعي بإنذار أسوأ بكثير مقارنةً بالورم الحبلِي التقليدي. ففي دراسة أجراها Hoch وزملاؤه، توفي 5 من أصل 6 مرضى مصابين بورم حبلِي ضعيف التمايز، وهو ما يعادل معدل وفيات بنسبة 83%؛ كما ظهرت نقائل رئوية لدى مريضين، بينما أصيب المريض الوحيد الناجي بنقائل في العقد الليمفاوية الرقبية.33أفادت التقارير أن متوسط البقاء على قيد الحياة الإجمالي يتراوح ما بين 9 إلى 53 شهراً تقريباً.32,34,35.
  3. ورم حبلي منزوع التمايز
    يُعد الورم الحبلِي منزوع التمايز نوعًا مرضيًّا فرعيًّا نادرًا آخر، ويصيب البالغين بشكل أساسي. ومن الناحية الهيستوباثولوجية، تتميز هذه الأورام بمورفولوجيا ثنائية الطور، حيث تتعايش خلايا الورم الحبلِي الفجوية التقليدية مع مكون ساركومي عالي الدرجة يتكون من خلايا مغزلية أو متعددة الأشكال. ويحافظ المكونان على حدود متميزة مع إظهار مناطق انتقالية توضح التطور من التمايز الحبلِي إلى التمايز الساركومي.36من الناحية الكيميائية النسيجية المناعية، يشبه المكون التقليدي الورم الحبلِي التقليدي، بينما يظهر المكون الساركومي فقدانًا في تعبير بروتين Brachyury ويكون سلبيًا لصبغة السيتوكيراتين.37هيفلفينجر وآخرون. أطلقوا على هذا التحول الساركومي مسمى "فقدان التمايز"، واعتمدت الدراسات اللاحقة بشكل شائع مصطلح "الورم الحبالي مفقود التمايز"6,38,39,40كما استُخدمت مصطلحات مثل الورم الحبالي الساركوماوي (sarcomatoid chordoma) والورم الحبالي الانبلاستيكي (anaplastic chordoma). ونظراً لأن مصطلح "الورم الحبالي الانبلاستيكي" قد أشار إلى الورم الحبالي ضعيف التمايز في بعض الدراسات، فلا يُوصى بالاستمرار في استخدام هذه المصطلحات المتداخلة.41يُظهر الورم الحبلِي منزوع التمايز السلوك السريري الأكثر عدوانية وأسوأ الإنذارات بين الأنواع الفرعية للأورام الحبلية، حيث يقل متوسط البقاء على قيد الحياة بشكل عام بعد التشخيص عادةً عن 24 شهرًا.38,42.

2. الكيمياء النسيجية المناعية والبيولوجيا الجزيئية

ينتمي جين Brachyury إلى عائلة جينات T-box (TBX)، ويعد البروتين الذي يشفره هذا الجين مهماً لتطور الحبل الظهري43,4,45. يقتصر تعبير Brachyury بشكل كبير على الحبل الظهري الجنيني والورم الحبالي، مما يوفر حساسية ونوعية عاليتين كعلامة تشخيصية2,43,45,46. وبناءً على ذلك، يعد Brachyury علامة كيميائية نسيجية مناعية مهمة للتمييز بين الورم الحبالي والأورام الأخرى. كما يوفر تعبيره دليلاً جزيئياً يدعم الأصل الحبالي للورم الحبالي. وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن الأورام الحبالية السلبية لـ Brachyury ترتبط بإنذار أسوأ مقارنة بالأورام الإيجابية لـ Brachyury46. ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن هذا الارتباط في عدد محدود فقط من الدراسات ويتطلب مزيداً من التحقق.

يُعدُّ البروتين المنظم للكروماتين المعتمد على الأكتين والمرتبط بالمصفوفة والمتعلق بـ SWI/SNF، من العائلة الفرعية B، العضو 1 (SMARCB1) مكوناً أساسياً في معقد إعادة تشكيل الكروماتين switch/sucrose-non-fermentable (SWI/SNF). ويرتبط فقدان هذا الجين الكابت للأورام ارتباطاً وثيقاً بتطور الأورام المسخية والرَبْدية غير النمطية.34,47يتم الاحتفاظ ببروتين SMARCB1 بشكل عام في الأنواع الفرعية للورم الحبالي باستثناء الورم الحبالي ضعيف التمايز، وبالتالي يمكن أن يساعد ذلك في تمييز الورم الحبالي ضعيف التمايز عن الأنواع الفرعية الأخرى.34,48وتتميز الأورام الحبلية أيضاً بالتعبير عن السيتوكيراتين، كما يعبر معظمها عن مستضد الغشاء الظهاري (EMA) وبروتين S10.21,46,49,50تساعد هذه المؤشرات الكيميائية النسيجية المناعية في تمييز الورم الحبلِي عن الأورام الأخرى. وقد لُخصت الأنواع الفرعية المرضية والخصائص الكيميائية النسيجية المناعية للورم الحبلِي في الجدول 1.

النوعالفئات السكانية الأكثر عرضة للخطرالخصائص الباثولوجيةالكيمياء النسيجية المناعية/البيولوجيا الجزيئيةالمآل المرضي
الورم الحبالي التقليديالبالغونتوجد خلايا فجويةإيجابي لبروتين Brachyury، والسيتوكيراتين (cytokeratin)، وبروتين S10، وSMARCB1الأكثر ملاءمة من بين الأنواع الفرعية الثلاثة
ورم حبلي ضعيف التمايزالأطفال والمراهقونغياب الخلايا الفجوية المميزةفقدان SMARCB1متوسط
ورم حبلي غير متمايزالبالغونيحتوي على كل من خلايا الورم الحبلِي الفجوي ومكون ساركومي عالي الدرجةيشبه المكون التقليدي الورم chordoma التقليدي؛ بينما يُظهر المكون منزوع التمايز فقداناً لبروتين Brachyury ويكون سلبياً لـ cytokeratin.ضعيف

الجدول 1: الأنواع المرضية والخصائص الكيمياء-نسيجية المناعية للورم الحبلِي. ملخص للأنواع المرضية للورم الحبلِي وخصائصها الكيمياء-نسيجية المناعية الرئيسية. SMARCB1, SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily B, member 1.

3. العلاج

  1. العلاج الجراحي
    لا يزال الاستئصال الجراحي هو الوسيلة العلاجية الأساسية للورم الحبالي داخل القحف. غالبًا ما تنشأ الأورام الحبالية داخل القحف في المِيلس (clivus)، حيث تجعل البنى العصبية والوعائية الحيوية من الاستئصال الكامل للورم تحديًا تقنيًا. ويعد مدى الاستئصال عاملًا إنذاريًا هامًا51. وبناءً على ذلك، يظل الاستئصال الآمن الأقصى هدفًا رئيسيًا للإدارة الجراحية.
    يمكن تصنيف المداخل الجراحية بشكل عام إلى مداخل أمامية، وجانبية، وخلفية52,53,54. وتشير البيانات الواردة من مستشفى بكين تشانتان (Beijing Tiantan Hospital) إلى أن ما يقرب من 60% من الأورام الحبالية داخل القحف تنشأ في الثلثين العلويين من المِيلس5. ولذلك، يمكن الوصول إلى العديد من الأورام الحبالية داخل القحف عبر مسار بطني عبر أنفي وعبر السنخي، مما يسمح باستئصال الورم مع الحفاظ على البنى التشريحية المحيطة. ويمكن إجراء الجراحة عبر السنخي باستخدام تقنيات بمساعدة التنظير أو بمساعدة المجهر. وفي مراجعة منهجية أجراها Komotar et al. لتحليل النتائج لدى 766 مريضًا مصابًا بورم حبالي داخل القحف، تبيّن أن معدل الاستئصال الكلي الإجمالي (GTR) كان أعلى في الجراحة عبر الأنف بالمنظار (EES) مقارنة بالجراحة المفتوحة التقليدية (61.0% مقابل 48.1%)56. وكانت معدلات حدوث إصابة الأعصاب، وتسرب السائل الدماغي الشوكي (CSF)، والتهاب السحايا بعد الجراحة بالمنظار 1.3% و 5.0% و 0.9% على التوالي، مقارنة بـ 24.2% و 10.7% و 5.9% بعد الجراحة المفتوحة56. كما كانت معدلات الوفاة والانتكاس أقل في مجموعات الجراحة بالمنظار منها في مجموعات الجراحة المفتوحة (4.7% مقابل 21.6% و 16.8% مقابل 40% على التوالي)56. ولم يتم الإبلاغ عن فروق ذات دلالة إحصائية فيما يتعلق بالالتهاب الرئوي، أو تعفن الدم، أو السكري الكاذب، أو عدوى الجرح، أو استسقاء الرأس56. وقد تساعد طعوم الدهون الحرة في ترميم عيوب الجافية، وتقليل تسرب السائل الدماغي الشوكي، وتوفير حاجز مادي على طول عيوب الجافية5.
    ترتبط قيود الجراحة بالمنظار بشكل أساسي بموقع الورم، ومدى الارتشاح، وحجم الورم. ورغم أن الأورام الحبالية تقع بشكل متكرر في الجزء العلوي والأوسط من المِيلس، إلا أن حوالي الثلث منها يحدث في الجزء السفلي من المِيلس9,5. ويقع الجزء السفلي من المِيلس عند الطرف القاصي للمدخل عبر السنخي، مما قد يجعل الاستئصال الكامل أكثر صعوبة. وقد أفادت التقارير أن معدلات بقاء الورم المتبقي والانتكاس بعد الجراحة تكون أعلى في الأورام الحبالية في الجزء السفلي من المِيلس مقارنة بأورام الجزء العلوي والأوسط8. وفي مثل هذه الحالات، يمكن النظر في استخدام المدخل الجانبي البعيد (far-lateral approach). كما يؤثر ارتشاح الورم على اختيار المدخل الجراحي؛ فعندما يمتد الورم ثنائي الجانب خارج المِيلس، قد تكون مساحة العمل والمجال البصري المتاح عبر المدخل التنظيري محدودين. ولذلك، تم وصف مداخل بديلة؛ حيث أوصي ببضع القحف الحجاجي الجبهي للأورام التي تمتد جانبيًا بالنسبة للعصب البصري، بينما يمكن النظر في المداخل الجانبية البعيدة أو المداخل عبر الصخرة الخلفية للأورام التي تمتد جانبيًا بالنسبة للشريان السباتي57. ويعد حجم الورم عاملًا هامًا آخر، فالأورام الحبالية التي يزيد قطرها عن 4 cm أو يتجاوز حجمها 80 cm3 قد يصعب استئصالها بالكامل باستخدام الجراحة بالمنظار وحدها، وقد تتطلب مداخل جراحية مشتركة58.
    وبناءً على ذلك، تعد الجراحة بالمنظار خيارًا جراحيًا هامًا للأورام الحبالية في الجزء العلوي والأوسط من المِيلس. أما بالنسبة للأورام الموجودة في الجزء السفلي من المِيلس، أو الأورام ذات الحجم المفرط، أو الأورام ذات الغزو الثنائي الواسع، فيجب تخصيص المدخل الجراحي وفقًا للخصائص التشريحية والبيولوجية. وتظل الأدلة التي تقارن المداخل الجراحية محدودة بسبب ندرة الورم الحبالي وغياب التجارب العشوائية المضبطة واسعة النطاق. وباستثناء العديد من التحليلات الشمولية، فإن أكبر سلسلة حالات من مركز واحد تم الإبلاغ عنها كانت من مستشفى بكين تشانتان. كما أن الاختلافات بين الدراسات في تعريفات مدى الاستئصال والورم المتبقي تحد further من المقارنة المباشرة للنتائج. لذا، هناك حاجة إلى دراسات أكبر متعددة المراكز تستخدم تعريفات موحدة للنتائج لتوضيح المزايا والقيود النسبية للمداخل الجراحية المختلفة.
  2. العلاج الإشعاعي
    للعلاج الإشعاعي التقليدي فعالية محدودة في الورم الحبالي داخل القحف. وقد ارتبط العلاج بحزمة البروتونات (PBT) والعلاج الإشعاعي بأيونات الكربون (CIRT) بتقليل معدلات الانتكاس وتحسين نتائج البقاء على قيد الحياة23,32. وتنتج هذه المداخل القائمة على الجسيمات ترسيبًا مركزًا للطاقة بالقرب من نهاية مسار الإشعاع، وهو ما يُعرف بـ "ذروة براغ" (Bragg peak)، مما يسمح بتوصيل جرعة علاجية إلى الورم مع تقليل التعرض الإشعاعي للأنسجة الطبيعية المجاورة59,60,61. وقد تم تقييم PBT و CIRT في مجموعات من مرضى الورم الحبالي الشوكي والعجزي وداخل القحف62,63,64,65,6,67. وأفادت مراجعة منهجية وتحليل شمولي أجراه Rodrigues et al. أن معدلات البقاء الإجمالي (OS) لمدة 5 سنوات بلغت 83% لـ PBT و 89% لـ CIRT، ومعدلات البقاء دون تقدم المرض (PFS) لمدة 5 سنوات بلغت 84% و 81% على التوالي67. ويتطلب PBT و CIRT مرافق متخصصة ومسرعات جسيمات ضخمة، مما يحد من توفرهما. كما لم يتم وضع بروتوكولات علاج إشعاعي موحدة، بما في ذلك اختيار الوسيلة وتحديد الجرعة. وكثيرًا ما قيمت الدراسات السابقة مجموعات من مرضى الورم الحبالي خارج القحف، بينما تظل الأدلة التي تتناول تحديدًا الورم الحبالي داخل القحف محدودة نسبيًا67,68,69. وتستمر هذه العوامل في الحد من التطبيق الأوسع والمقارنة المباشرة لمداخل العلاج الإشعاعي بالجسيمات.
  3. العلاج الدوائي
    1. العلاجات الموجهة
      تشمل العلاجات الموجهة التي تم تقييمها في الورم الحبالي مثبطات مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFR)، ومستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، ومستقبل عامل نمو البطانة الوعائية (VEGFR).
      يعد إيماتينيب ميسيلات (Imatinib mesylate) مثبطًا لإنزيم تيروزين كينيز (TKI) يستهدف PDGFR، وقد تمت دراسته على نطاق واسع في الورم الحبالي70,71. وتتراوح معدلات الاستجابة الجزئية (PR) المبلغ عنها من 0%–5%، ومعدلات استقرار المرض (SD) من 69%–74%، ومعدلات تقدم المرض (PD) من 26%–28%؛ ويبلغ متوسط PFS حوالي 9 أشهر، ويتراوح OS من حوالي 30–35 شهرًا72,73,74. كما تم تقييم إيماتينيب بالاشتراك مع مثبطات الهدف الثديي للراباميسين (mTOR) مثل إيفيروليموس أو سيروليموس، ومع سيكلوفوسفاميد75,76,7. كما تم تقييم داساتينيب، وهو مثبط آخر لـ PDGFR، في الورم الحبالي. وفي تجربة من المرحلة الثانية شملت 32 مريضًا، كان متوسط PFS 6.3 أشهر، مع معدلات OS لمدة سنتين و 5 سنوات بلغت 43% و 18% على التوالي78.
      تشمل مثبطات EGFR التي تم تقييمها في الورم الحبالي إرلوتينيب، ولاباتينيب، وسيتوكسيماب. ولا تزال الأدلة السريرية لإرلوتينيب محدودة؛ ففي دراسة شملت خمسة مرضى تلقوا علاجًا أحاديًا بإرلوتينيب وتم تقييمهم وفقًا لمعايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة (RECIST)، حقق مريض واحد استجابة جزئية (PR) وحقق أربعة استقرارًا في المرض (SD)74. كما تم تقييم إرلوتينيب بالاشتراك مع سيتوكسيماب، ولينسيتينيب، وعوامل أخرى79,80,81,82,83,84. وقامت تجربة من المرحلة الثانية أجراها Stacchiotti et al. بتقييم العلاج الأحادي بلاباتينيب وأبلغت عن معدلات PR و SD و PD بلغت 40% و 50% و 10% على التوالي، بمتوسط PFS بلغ 8 أشهر ومتوسط OS بلغ 25 شهرًا85. كما تم الإبلاغ عن استخدام سيتوكسيماب، وجيفيتينيب، ومثبطات EGFR أخرى في الورم الحبالي، رغم أن الأدلة المتاحة تظل محدودة وتتطلب مزيدًا من الاستقصاء86,87.
      يعد سورافينيب مثبطًا لـ TKI يستهدف VEGFR و PDGFR8,89. وفي تجربة من المرحلة الثانية شملت 27 مريضًا، كان معدل PR 4%، ومعدل PFS لمدة 6 أشهر 85.35%، ومعدل OS لمدة 6 أشهر 10%، ومعدل PFS لمدة 9 أشهر حوالي 73%، ومعدل OS لمدة 12 شهرًا حوالي 86.5%89. وأبلغت دراسة سريرية أخرى عن معدلات PR و SD و PD بلغت 9% و 82% و 9% على التوالي74. ويعد سونيتينيب وبازوبانيب مثبطات TKI إضافية متعددة الأهداف ذات آليات فارماكولوجية مماثلة90,91,92. وكانت معدلات SD و PD المبلغ عنها لسونيتينيب 4% و 56% على التوالي، بينما كانت معدلات SD و PD لبازوبانيب 50% لكل منهما؛ وتم الإبلاغ عن PFS تصل إلى 15 شهرًا في بعض المرضى93,94.
      بشكل جماعي، تشير الدراسات المتاحة إلى نشاط محتمل في السيطرة على المرض للعلاجات التي تستهدف PDGFR و EGFR و VEGFR. ومع ذلك، تظل قاعدة الأدلة محدودة بسبب صغر أحجام العينات، وتقارير الحالات الفردية، والتحليلات الاستعادية. وقد شملت أكبر تجربة من المرحلة الثانية 56 مريضًا، مما يدل على ندرة الدراسات السريرية المنهجية الواسعة. كما قيمت معظم الدراسات الورم الحبالي المتقدم دون تصنيفه حسب النوع المرضي. وبالتالي، لا يزال النشاط العلاجي لهذه العوامل عبر الأنواع المرضية المختلفة غير محدد بشكل كافٍ. تم تلخيص الدراسات المختارة (غير المتعلقة بتقارير الحالات) في الجدول 2. وتشمل العلاجات الموجهة التي تم تقييمها في الورم الحبالي مثبطات مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFR)، ومستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، ومستقبل عامل نمو البطانة الوعائية (VEGFR) (الشكل 1).
    2. الأدوية السامة للخلايا
      تم أيضًا تقييم العوامل القائمة على كامبتوثيسين (Camptothecin) والعوامل المؤلكلة في الورم الحبالي. وأبلغت تجربة من المرحلة الثانية لـ 9-نيتروكامبتوثيسين الفموي في المرضى المصابين بورم حبالي متقدم أو نقائلي عن متوسط PFS بلغ 9.9 أسابيع، مع معدلات PFS لمدة 3 أشهر و 6 أشهر بلغت 47% و 3% على التوالي95. وفي سلسلة استعادية صغيرة، وصف Dhall et al. ثلاثة مرضى عولجوا بسيكلوفوسفاميد وإيتوبوسيد بعد الجراحة؛ وظل جميعهم بلا انتكاس خلال المتابعة طويلة الأمد، بمتوسط متابعة 9 سنوات وتراوحت بين 6–13 سنة96. وذكر تقرير آخر حدوث هجوع كامل في مريض من الأطفال عولج بفينكريستين وسيكلوفوسفاميد وإيتوبوسيد؛ حيث أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي انكماش الورم بعد 3 أشهر وعدم وجود ورم يمكن اكتشافه في متابعة بعد 12 و 30 شهرًا97. كما تم الإبلاغ عن أن الأنثراسيكلينات والسيسبلاتين قد أحدثتا استجابات جزئية في بعض المرضى. ومع ذلك، فإن هذه التقارير شملت إلى حد كبير الأورام الحبالية سيئة التمايز أو منزوعة التمايز، وتظل الأدلة المتاحة محدودة.
    3. أدوية أخرى
      يعد بالبوسيكليب (Palbociclib) مثبطًا للكيناز المعتمد على السيكلين (CDK). وتعد CDKs كينازات سيرين/ثريونين تشارك في تنظيم دورة الخلية والنسخ. وقد تم الإبلاغ عن حذف متماثل لـ CDKN2A و CDKN2B في مجموعة فرعية من الأورام الحبالية، وهو ما يرتبط بتغير نشاط CDK وتكاثر الورم98. وقد تم تقييم بالبوسيكليب في خطوط خلايا الورم الحبالي والطعوم الغريبة المشتقة من المرضى، كما بدأت تجربة سريرية من المرحلة الثانية9,10,101,102.
      تشمل المداخل العلاجية المناعية قيد البحث مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وعلاجات الخلايا التائية (T-cell)، والأجسام المضادة أحادية النسيلة، والعلاجات باللقاحات التي تستهدف Brachyury. ولا تزال معظم الدراسات في مراحلها الأولى، والأدلة على الفائدة السريرية محدودة حاليًا103,104,105,106. كما تتطلب آليات التنظيم الكامنة مزيدًا من التوضيح. لذا، تظل هذه المداخل استراتيجيات علاجية تجريبية للورم الحبالي.
الهدفالدواءنوع الدراسةحجم العينةالاستجابة الجزئية PR (%)استقرار المرض SD (%)تطور المرض PD (%)البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض PFSالبقاء الإجمالي على قيد الحياة OS
PDGFRImatinibالمرحلة 256270289.2 months35 months
Imatinibسلسلة حالات استرجاعية46074269.9 months30 months
Imatinibدراسة استرجاعية6256926NRNR
Dasatinibالمرحلة 232NRNRNR6.3 monthsNR
EGFRErlotinibدراسة استرجاعية52080NR4 monthsNR
Lapatinibالمرحلة 2184050108 months25 months
VEGFRSorafenibالمرحلة 2274NR*NR*6-month PFS: 85.35%; 9-month PFS: 73.0%6-month OS: 10%; 12-month OS: 86.5%
Sorafenibدراسة استرجاعية19829NRNR
Sunitinibالمرحلة 29NR456NRNR
Pazopanibسلسلة حالات4NR50508.5 monthsNR
الاختصارات: PR، الاستجابة الجزئية؛ SD، استقرار المرض؛ PD، تطور المرض؛ PFS، البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض؛ OS، البقاء الإجمالي على قيد الحياة
ملاحظة: في الدراسة التي أجراها Bompas وزملاؤه89، لم يتم وصف متوسط PFS وOS. هذه البيانات تمثل معدلات PFS عند 6/9 و12 شهراً

الجدول 2: دراسات مختارة حول العلاج الموجه في الورم الحبالي. ملخص لدراسات مختارة تقيم العلاجات الموجهة في الورم الحبالي، بما في ذلك الاستجابة للعلاج ونتائج البقاء على قيد الحياة. PR، استجابة جزئية؛ SD، مرض مستقر؛ PD، مرض مترقٍ؛ PFS، البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض؛ OS، البقاء الإجمالي على قيد الحياة.

figure-protocol-1
الشكل 1: الأهداف العلاجية ومسارات نقل الإشارة المرتبطة بالورم الحبالي. نظرة عامة على الأهداف العلاجية المرتبطة بالورم الحبالي ومسارات نقل الإشارة المرتبطة بها. EGFR، مستقبل عامل نمو البشرة؛ PDGFR، مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية؛ VEGFR، مستقبل عامل نمو البطانة الوعائية؛ PI3K، فوسفوينوسيتيد 3-كيناز؛ AKT، بروتين كيناز B؛ mTOR، هدف rapamycin في الثدييات؛ Ras، ساركوما الجرذ؛ Raf، ساركوما ليفية متسارعة النمو؛ MEK، كيناز كيناز البروتين المنشط بالميتوجين؛ ERK، كيناز منظم الإشارة خارج الخلية؛ MAPK، بروتين كيناز المنشط بالميتوجين؛ TF، عامل نسخ؛ SOX9، عامل نسخ SRY-box 9؛ TOP-1، توبويزوميراز I. تم الإنشاء باستخدام FigDraw. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الاستنتاجات

ساهم التقدم في التصنيف المرضي والعلاج في تحسين فهم وإدارة الورم الحبيلي (chordoma). وقد قام تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2020 بتنقيح تصنيف الورم الحبيلي من خلال الاعتراف بالورم الحبيلي ضعيف التمايز ككيان متميز. ولا يزال الاستئصال الجراحي هو العلاج الرئيسي للورم الحبيلي داخل القحف. وقد أظهرت الجراحة التنظيرية عبر الأنف نتائج إيجابية للأورام التي تشمل الجزء العلوي والأوسط من الميلق (clivus)، بما في ذلك ارتفاع معدلات الاستئصال الكلي الإجمالي وانخفاض معدلات الانتكاس في الدراسات الرصدية. ومع ذلك، فإن الأدلة المتاحة تعتمد بشكل كبير على الدراسات الاسترجاعية والسلاسل السريرية المجمعة، ولذلك يجب أن يعتمد اختيار النهج الجراحي على موقع الورم ومدى انتشاره وحجمه.

بالنسبة للمرض غير القابل للاستئصال، أو المتبقي، أو المتكرر، يُعد العلاج بحزمة البروتونات والعلاج الإشعاعي بأيونات الكربون من خيارات العلاج الهامة، وقد أظهرا نتائج إيجابية فيما يتعلق بالبقاء على قيد الحياة بدون تطور المرض والبقاء الإجمالي. كما أظهرت العلاجات الموجهة، بما في ذلك مثبطات PDGFR والعوامل الأخرى الموجهة جزيئياً، فاعلية في حالات الورم الحبالي المتقدم، على الرغم من أن الأدلة الداعمة لا تزال محدودة. يجب أن يأخذ العلاج في الاعتبار النوع المرضي النسيجي؛ حيث يرتبط الورم الحبالي التقليدي عموماً بتوقعات سير مرض أكثر إيجابية، ويتم التعامل معه أساساً عن طريق الجراحة، مع النظر في العلاج الإشعاعي وفقاً للحالة السريرية. أما الأورام الحبالية ضعيفة التمايز وغير المتمايزة، فتتميز بسلوك سريري أكثر عدوانية وغالباً ما تتطلب علاجاً متعدد الوسائط، يشمل الجراحة، والعلاج الإشعاعي، والعلاج الجهازي.

لا تزال هناك عدة قيود؛ فالورم الحبالي مرض نادر، وتعتمد العديد من الدراسات المتاحة على مجموعات صغيرة من المرضى. كما لم يتم وضع أنظمة علاج كيميائي موحدة، بما في ذلك الجرعات ودورات العلاج. وتظل المقارنات المباشرة بين العلاج بحزمة البروتونات والعلاج الإشعاعي بأيونات الكربون محدودة، ويتطلب كلا النهجين مرافق متخصصة. كما ركزت دراسات العلاج الإشعاعي والعلاج المنهجي بشكل أساسي على الحالات المتقدمة من المرض، مع وجود أدلة محدودة تقارن نتائج العلاج عبر الأنواع المرضية الفرعية. لذا، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات السريرية لتوضيح دور هذه العلاجات في الأنواع الفرعية المختلفة من الورم الحبالي ولتحسين عملية اختيار العلاج.

الإفصاحات

لم يتم الإفصاح عن أي تضارب في المصالح.

شكر وتقدير

لم يتم تلقي أي منحة محددة من جهات التمويل في القطاعات العامة أو التجارية أو غير الربحية.

المراجع

  1. McMaster ML et al. Chordoma: incidence and survival patterns in the United States, 1973–1995. Cancer Causes Control. 2001;12(1):1-11. doi:10.1023/A:1008947301735.
  2. Healey JH, Lane JM. Chordoma: a critical review of diagnosis and treatment. Orthop Clin North Am. 1989;20(3):417-426.
  3. Eriksson B, Gunterberg B, Kindblom LG. Chordoma: a clinicopathologic and prognostic study of a Swedish national series. Acta Orthop Scand. 1981;52(1):49-58. doi:10.3109/17453678108991758.
  4. Higinbotham NL, Phillips RF, Farr HW, Hustu HO. Chordoma: thirty-five-year study at Memorial Hospital. Cancer. 1967;20(11):1841-1850. doi:10.1002/1097-0142(196711)20:11<1841::AID-CNCR2820201107>3.0.CO;2-2.
  5. Chambers KJ et al. Incidence and survival patterns of cranial chordoma in the United States. Laryngoscope. 2014;124(5):1097-1102. doi:10.1002/lary.24420.
  6. Heffelfinger MJ, Dahlin DC, MacCarty CS, Beabout JW. Chordomas and cartilaginous tumors at the skull base. Cancer. 1973;32(2):410-420. doi:10.1002/1097-0142(197308)32:2<410::AID-CNCR2820320219>3.0.CO;2-S.
  7. Soo MY. Chordoma: review of clinicoradiological features and factors affecting survival. Australas Radiol. 2001;45(4):427-434. doi:10.1046/j.1440-1673.2001.00950.x.
  8. Jahangiri A et al. Factors predicting recurrence after resection of clival chordoma using variable surgical approaches and radiation modalities. Neurosurgery. 2015;76(2):179–186. doi:10.1227/NEU.0000000000000611.
  9. Sen C et al. Clival chordomas: clinical management, results, and complications in 71 patients. J Neurosurg. 2010;113(5):1059-1071. doi:10.3171/2009.9.JNS08596.
  10. Di Maio S, Temkin N, Ramanathan D, Sekhar LN. Current comprehensive management of cranial base chordomas: 10-year meta-analysis of observational studies. J Neurosurg. 2011;115(6):1094-1105. doi:10.3171/2011.7.JNS11355.
  11. Wasserman JK, Gravel D, Purgina B. Chordoma of the head and neck: a review. Head Neck Pathol. 2018;12(2):261–268. doi:10.1007/s12105-017-0860-8.
  12. Yamaguchi T, Imada H, Iida S, Szuhai K. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2017;10(3):637-656. doi:10.1016/j.path.2017.04.008.
  13. Colia V, Stacchiotti S. Medical treatment of advanced chordomas. Eur J Cancer. 2017;83:220-228. doi:10.1016/j.ejca.2017.06.038.
  14. Radaelli S et al. Sacral chordoma: long-term outcome of a large series of patients surgically treated at two reference centers. Spine. 2016;41(12):1049-1057. doi:10.1097/BRS.0000000000001604.
  15. Fischbein NJ, Kaplan MJ, Holliday RA, Dillon WP. Recurrence of clival chordoma along the surgical pathway. AJNR Am J Neuroradiol. 2000;21(3):578-583.
  16. Lee IJ, Lee RJ, Fahim DK. Prognostic factors and survival outcome in patients with chordoma in the United States: a population-based analysis. World Neurosurg. 2017;104:346-355. doi:10.1016/j.wneu.2017.04.118.
  17. Tauziède-Espariat A et al. Prognostic and therapeutic markers in chordomas: a study of 287 tumors. J Neuropathol Exp Neurol. 2016;75(2):111-120. doi:10.1093/jnen/nlv010.
  18. Sahyouni R, Goshtasbi K, Mahmoodi A, Chen JW. A historical recount of chordoma. J Neurosurg Spine. 2018;28(4):422-428. doi:10.3171/2017.7.SPINE17668.
  19. Rosenberg AE, Brown GA, Bhan AK, Lee JM. Chondroid chordoma—a variant of chordoma: a morphologic and immunohistochemical study. Am J Clin Pathol. 1994;101(1):36-41. doi:10.1093/ajcp/101.1.36.
  20. Forsyth PA et al. Intracranial chordomas: a clinicopathological and prognostic study of 51 cases. J Neurosurg. 1993;78(5):741-747. doi:10.3171/jns.1993.78.5.0741.
  21. Mitchell A et al. Chordoma and chondroid neoplasms of the spheno-occiput: an immunohistochemical study of 41 cases with prognostic and nosologic implications. Cancer. 1993;72(10):2943-2949. doi:10.1002/1097-0142(19931115)72:10<2943::AID-CNCR2820721014>3.0.CO;2-6.
  22. Vujovic S et al. Brachyury, a crucial regulator of notochordal development, is a novel biomarker for chordomas. J Pathol. 2006;209(2):157-165. doi:10.1002/path.1969.
  23. Jian BJ et al. Adjuvant radiation therapy and chondroid chordoma subtype are associated with a lower tumor recurrence rate of cranial chordoma. J Neurooncol. 2010;98(1):101-108. doi:10.1007/s11060-009-0068-1.
  24. Sibley RK, Day DL, Dehner LP, Trueworthy RC. Metastasizing chordoma in early childhood: a pathological and immunohistochemical study with review of the literature. Pediatr Pathol. 1987;7(3):287-301. doi:10.1080/15513818709177131.
  25. Coffin CM, Swanson PE, Wick MR, Dehner LP. Chordoma in childhood and adolescence: a clinicopathologic analysis of 12 cases. Arch Pathol Lab Med. 1993;117(9):927-933.
  26. Becker LE, Yates AJ, Hoffman HJ, Norman MG. Intracranial chordoma in infancy: case report. J Neurosurg. 1975;42(3):349-352. doi:10.3171/jns.1975.42.3.0349.
  27. Wold LE, Laws ER. Cranial chordomas in children and young adults. J Neurosurg. 1983;59(6):1043-1047. doi:10.3171/jns.1983.59.6.1043.
  28. Borba LA, Al-Mefty O, Mrak RE, Suen J. Cranial chordomas in children and adolescents. J Neurosurg. 1996;84(4):584-591. doi:10.3171/jns.1996.84.4.0584.
  29. Sassin JF, Chutorian AM. Intracranial chordoma in children. Arch Neurol. 1967;17(1):89-93. doi:10.1001/archneur.1967.00470250093010.
  30. Tirabosco R, O'Donnell P, Flanagan AM. Notochordal tumors. Surg Pathol Clin. 2021;14(4):619-643. doi:10.1016/j.path.2021.06.006.
  31. Karpathiou G et al. Chordomas: a review with emphasis on their pathophysiology, pathology, molecular biology, and genetics. Pathol Res Pract. 2020;216(9):153089. doi:10.1016/j.prp.2020.153089.
  32. Yeter HG, Kosemehmetoglu K, Soylemezoglu F. Poorly differentiated chordoma: review of 53 cases. APMIS. 2019;127(9):607–615. doi:10.1111/apm.12978.
  33. Hoch BL, Nielsen GP, Liebsch NJ, Rosenberg AE. Base of skull chordomas in children and adolescents: a clinicopathologic study of 73 cases. Am J Surg Pathol. 2006;30(7):811-818. doi:10.1097/01.pas.0000209828.39477.ab.
  34. Hasselblatt M et al. Poorly differentiated chordoma with SMARCB1/INI1 loss: a distinct molecular entity with dismal prognosis. Acta Neuropathol. 2016;132(1):149-151. doi:10.1007/s00401-016-1574-9.
  35. Shih AR et al. Clinicopathologic characteristics of poorly differentiated chordoma. Mod Pathol. 2018;31(8):1237-1245. doi:10.1038/s41379-018-0002-1.
  36. Morimitsu Y, Aoki T, Yokoyama K, Hashimoto H. Sarcomatoid chordoma: chordoma with a massive malignant spindle-cell component. Skeletal Radiol. 2000;29(12):721-725. doi:10.1007/s002560000264.
  37. Hung YP et al. Dedifferentiated chordoma: clinicopathologic and molecular characteristics with integrative analysis. Am J Surg Pathol. 2020;44(9):1213-1223. doi:10.1097/PAS.0000000000001501.
  38. Meis JM et al. “Dedifferentiated” chordoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of three cases. Am J Surg Pathol. 1987;11(7):516-525. doi:10.1097/00000478-198707000-00003.
  39. Smith J, Reuter V, Demas B. Case report 576. Anaplastic sacrococcygeal chordoma (dedifferentiated chordoma). Skeletal Radiol. 1989;18(7):561-564. doi:10.1007/BF00351762.
  40. Ng WK, Tang V. Crush preparation findings of “sarcomatoid” chordoma of the sacrum: report of a case with histologic, immunohistochemical, and ultrastructural correlation. Diagn Cytopathol. 2001;25(6):406-410. doi:10.1002/dc.10024.
  41. Chavez JA, Nasir Ud Din, Memon A, Perry A. Anaplastic chordoma with loss of INI1 and brachyury expression in a 2-year-old girl. Clin Neuropathol. 2014;33(6):418-420. doi:10.5414/NP300724.
  42. Fernandez-Miranda JC et al. Clival chordomas: a pathological, surgical, and radiotherapeutic review. Head Neck. 2014;36(6):892-906. doi:10.1002/hed.23415.
  43. Miettinen M et al. Nuclear Brachyury expression is consistent in chordoma, common in germ cell tumors and small cell carcinomas, and rare in other carcinomas and sarcomas: an immunohistochemical study of 5229 cases. Am J Surg Pathol. 2015;39(10):1305-1312. doi:10.1097/PAS.0000000000000462.
  44. Showell C, Binder O, Conlon FL. T-box genes in early embryogenesis. Dev Dyn. 2004;229(1):201-218. doi:10.1002/dvdy.10480.
  45. Jambhekar NA et al. Revisiting chordoma with brachyury, a “new age” marker: analysis of a validation study on 51 cases. Arch Pathol Lab Med. 2010;134(8):1181-1187. doi:10.5858/2009-0476-OA.1.
  46. Oakley GJ, Fuhrer K, Seethala RR. Brachyury, SOX-9, and podoplanin, new markers in the skull base chordoma vs chondrosarcoma differential: a tissue microarray-based comparative analysis. Mod Pathol. 2008;21(12):1461-1469. doi:10.1038/modpathol.2008.144.
  47. Roberts CWM, Leroux MM, Fleming MD, Orkin SH. Highly penetrant, rapid tumorigenesis through conditional inversion of the tumor suppressor gene Snf5. Cancer Cell. 2002;2(5):415-425. doi:10.1016/S1535-6108(02)00185-X.
  48. Mobley BC et al. Loss of SMARCB1/INI1 expression in poorly differentiated chordomas. Acta Neuropathol. 2010;120(6):745-753. doi:10.1007/s00401-010-0767-x.
  49. Tirabosco R et al. Brachyury expression in extra-axial skeletal and soft tissue chordomas: a marker that distinguishes chordoma from mixed tumor/myoepithelioma/parachordoma in soft tissue. Am J Surg Pathol. 2008;32(4):572-580. doi:10.1097/PAS.0b013e31815b693a.
  50. Al-Adnani M, Cannon SR, Flanagan AM. Chordomas do not express CD10 and renal cell carcinoma antigen: an immunohistochemical study. Histopathology. 2005;47(5):535-537. doi:10.1111/j.1365-2559.2005.02131.x.
  51. Barber SM et al. Chordoma—current understanding and modern treatment paradigms. J Clin Med. 2021;10(5):1054. doi:10.3390/jcm10051054.
  52. Crumley RL, Gutin PH. Surgical access for clivus chordoma: the University of California, San Francisco, experience. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1989;115(3):295-300. doi:10.1001/archotol.1989.01860270037011.
  53. Blevins NH, Jackler RK, Kaplan MJ, Gutin PH. Combined transpetrosal-subtemporal craniotomy for clival tumors with extension into the posterior fossa. Laryngoscope. 1995;105(9):975-982. doi:10.1288/00005537-199509000-00018.
  54. Bertalanffy H, Seeger W. The dorsolateral, suboccipital, transcondylar approach to the lower clivus and anterior portion of the craniocervical junction. Neurosurgery. 1991;29(6):815-821. doi:10.1097/00006123-199112000-00002.
  55. Wang L et al. Clinical features and surgical outcomes of patients with skull base chordoma: a retrospective analysis of 238 patients. J Neurosurg. 2017;127(6):1257-1267. doi:10.3171/2016.9.JNS16559.
  56. Komotar RJ et al. The endoscope-assisted ventral approach compared with open microscope-assisted surgery for clival chordomas. World Neurosurg. 2011;76(3-4):318-327. doi:10.1016/j.wneu.2011.02.026.
  57. Koutourousiou M et al. Endoscopic endonasal approach for resection of cranial base chordomas: outcomes and learning curve. Neurosurgery. 2012;71(3):614-625. doi:10.1227/NEU.0b013e31825ea3e0.
  58. Fraser JF et al. Endoscopic endonasal transclival resection of chordomas: operative technique, clinical outcome, and review of the literature. J Neurosurg. 2010;112(5):1061-1069. doi:10.3171/2009.7.JNS081504.
  59. Yaniv D et al. Skull base chordomas: review of current treatment paradigms. World J Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2020;6(2):125-131. doi:10.1016/j.wjorl.2020.01.008.
  60. Konieczkowski DJ, DeLaney TF, Yamada Y. Radiation strategies for spine chordoma: proton beam, carbon ions, and stereotactic body radiation therapy. Neurosurg Clin N Am. 2020;31(2):263-288. doi:10.1016/j.nec.2019.12.002.
  61. Wu S et al. Carbon ion radiotherapy for patients with extracranial chordoma or chondrosarcoma: initial experience from Shanghai Proton and Heavy Ion Center. J Cancer. 2019;10(15):3315-3322. doi:10.7150/jca.29667.
  62. Mima M et al. Particle therapy using carbon ions or protons as a definitive therapy for patients with primary sacral chordoma. Br J Radiol. 2014;87(1033):20130512. doi:10.1259/bjr.20130512.
  63. Uhl M et al. Carbon ion beam treatment in patients with primary and recurrent sacrococcygeal chordoma. Strahlenther Onkol. 2015;191(7):597-603. doi:10.1007/s00066-015-0825-3.
  64. Imai R et al. Carbon ion radiation therapy for unresectable sacral chordoma: an analysis of 188 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95(1):322-327. doi:10.1016/j.ijrobp.2016.02.012.
  65. Fuchs B et al. Operative management of sacral chordoma. J Bone Joint Surg Am. 2005;87(10):2211-2216. doi:10.2106/JBJS.D.02693.
  66. Stacchiotti S et al. Chordoma of the mobile spine and sacrum: a retrospective analysis of a series of patients surgically treated at two referral centers. Ann Surg Oncol. 2010;17(1):211-219. doi:10.1245/s10434-009-0740-x.
  67. Rodrigues ACLF et al. Proton beam and carbon ion radiotherapy in skull base chordoma: a systematic review, meta-analysis and meta-regression with trial sequential analysis. Neurosurg Rev. 2024;47(1):893. doi:10.1007/s10143-024-03117-1.
  68. Potter GM et al. Skull base chordoma and chondrosarcoma: neuroradiologist's guide to diagnosis, surgical management, and proton beam therapy. Radiographics. 2024;44(10):e240036. doi:10.1148/rg.240036.
  69. Gersey ZC et al. A refined treatment strategy for skull base chordoma: a protocol and management algorithm. Neurosurg Rev. 2025;48(1):729. doi:10.1007/s10143-025-03869-4.
  70. Tamborini E et al. Molecular and biochemical analyses of platelet-derived growth factor receptor B, PDGFRA, and KIT receptors in chordomas. Clin Cancer Res. 2006;12(23):6920-6928. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1584.
  71. Zeinali M et al. Systematic review of novel target therapies and clinical trials in chordoma. Clin Neurol Neurosurg. 2025;259:109222. doi:10.1016/j.clineuro.2025.109222.
  72. Hindi N et al. Imatinib in advanced chordoma: a retrospective case series analysis. Eur J Cancer. 2015;51(17):2609-2614. doi:10.1016/j.ejca.2015.07.038.
  73. Stacchiotti S et al. Phase II study of imatinib in advanced chordoma. J Clin Oncol. 2012;30(9):914-920. doi:10.1200/JCO.2011.35.3656.
  74. Lebellec L et al. Advanced chordoma treated by first-line molecular targeted therapies: outcomes and prognostic factors. A retrospective study of the French Sarcoma Group (GSF/GETO) and the Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF). Eur J Cancer. 2017;79:119-128. doi:10.1016/j.ejca.2017.03.037.
  75. Stacchiotti S et al. Imatinib and everolimus in patients with progressing advanced chordoma: a phase 2 clinical study. Cancer. 2018;124(20):4056-4063. doi:10.1002/cncr.31685.
  76. Stacchiotti S et al. Response to imatinib plus sirolimus in advanced chordoma. Ann Oncol. 2009;20(11):1886-1894. doi:10.1093/annonc/mdp210.
  77. Adenis A et al. A dose-escalating phase I of imatinib mesylate with fixed dose of metronomic cyclophosphamide in targeted solid tumours. Br J Cancer. 2013;109(10):2574-2578. doi:10.1038/bjc.2013.648.
  78. Schuetze SM et al. Phase 2 study of dasatinib in patients with alveolar soft part sarcoma, chondrosarcoma, chordoma, epithelioid sarcoma, or solitary fibrous tumor. Cancer. 2017;123(1):90-97. doi:10.1002/cncr.30379.
  79. Singhal N, Kotasek D, Parnis FX. Response to erlotinib in a patient with treatment refractory chordoma. Anticancer Drugs. 2009;20(10):953-955. doi:10.1097/CAD.0b013e328330c7f0.
  80. Launay SG et al. Efficacy of epidermal growth factor receptor targeting in advanced chordoma: case report and literature review. BMC Cancer. 2011;11:423. doi:10.1186/1471-2407-11-423.
  81. Houessinon A et al. Sustained response of a clivus chordoma to erlotinib after imatinib failure. Case Rep Oncol. 2015;8(1):25-29. doi:10.1159/000371843.
  82. Macaulay VM et al. Phase I dose-escalation study of linsitinib (OSI-906) and erlotinib in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2016;22(12):2897-2907. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2218.
  83. Migliorini D et al. First report of clinical responses to immunotherapy in 3 relapsing cases of chordoma after failure of standard therapies. Oncoimmunology. 2017;6(8):e1338235. doi:10.1080/2162402X.2017.1338235.
  84. Asklund T et al. Durable stabilization of three chordoma cases by bevacizumab and erlotinib. Acta Oncol. 2014;53(7):980-984. doi:10.3109/0284186X.2013.878472.
  85. Stacchiotti S et al. Phase II study on lapatinib in advanced EGFR-positive chordoma. Ann Oncol. 2013;24(7):1931-1936. doi:10.1093/annonc/mdt117.
  86. Hof H, Welzel T, Debus J. Effectiveness of cetuximab/gefitinib in the therapy of a sacral chordoma. Onkologie. 2006;29(12):572-574. doi:10.1159/000096283.
  87. Lindèn O, Stenberg L, Kjellén E. Regression of cervical spinal cord compression in a patient with chordoma following treatment with cetuximab and gefitinib. Acta Oncol. 2009;48(1):158-159. doi:10.1080/02841860802266672.
  88. Wilhelm SM et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004;64(19):7099-7109. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1443.
  89. Bompas E et al. Sorafenib in patients with locally advanced and metastatic chordomas: a phase II trial of the French Sarcoma Group (GSF/GETO). Ann Oncol. 2015;26(10):2168-2173. doi:10.1093/annonc/mdv300.
  90. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol. 2007;25(7):884–896. doi:10.1200/JCO.2006.06.3602.
  91. Chellappan DK et al. The role of pazopanib on tumour angiogenesis and in the management of cancers: a review. Biomed Pharmacother. 2017;96:768-781. doi:10.1016/j.biopha.2017.10.058.
  92. Meng T et al. Molecular targeted therapy in the treatment of chordoma: a systematic review. Front Oncol. 2019;9:30. doi:10.3389/fonc.2019.00030.
  93. George S et al. Multicenter phase II trial of sunitinib in the treatment of nongastrointestinal stromal tumor sarcomas. J Clin Oncol. 2009;27(19):3154-3160. doi:10.1200/JCO.2008.20.9890.
  94. Lipplaa A, Dijkstra S, Gelderblom H. Efficacy of pazopanib and sunitinib in advanced axial chordoma: a single reference centre case series. Clin Sarcoma Res. 2016;6:19. doi:10.1186/s13569-016-0059-x.
  95. Chugh R et al. Phase II study of 9-nitro-camptothecin in patients with advanced chordoma or soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 2005;23(15):3597-3604. doi:10.1200/JCO.2005.02.170.
  96. Dhall G et al. The role of chemotherapy in pediatric clival chordomas. J Neurooncol. 2011;103(3):657-662. doi:10.1007/s11060-010-0441-0.
  97. Al-Rahawan MM, Siebert JD, Mitchell CS, Smith SD. Durable complete response to chemotherapy in an infant with a clival chordoma. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(2):323-325. doi:10.1002/pbc.23297.
  98. Martinez Moreno M et al. Shedding light on emerging therapeutic targets for chordoma. Expert Opin Ther Targets. 2023;27(8):705-713. doi:10.1080/14728222.2023.2248382.
  99. Von Witzleben A et al. Preclinical characterization of novel chordoma cell systems and their targeting by pharmacological inhibitors of the CDK4/6 cell-cycle pathway. Cancer Res. 2015;75(18):3823-3831. doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3270.
  100. Liu T et al. CDK4 expression in chordoma: a potential therapeutic target. J Orthop Res. 2018;36(6):1581-1589. doi:10.1002/jor.23819.
  101. Passeri T et al. In vivo efficacy assessment of the CDK4/6 inhibitor palbociclib and the PLK1 inhibitor volasertib in human chordoma xenografts. Front Oncol. 2022;12:960720. doi:10.3389/fonc.2022.960720.
  102. Sharifnia T et al. Small-molecule targeting of brachyury transcription factor addiction in chordoma. Nat Med. 2019;25(2):292-300. doi:10.1038/s41591-018-0312-3.
  103. Godinez C et al. Combinatorial therapies for epigenetic, immunotherapeutic, and genetic targeting of chordoma. J Neurooncol. 2025;172(2):307-315. doi:10.1007/s11060-024-04920-y.
  104. Heery CR et al. Phase I trial of a yeast-based therapeutic cancer vaccine (GI-6301) targeting the transcription factor Brachyury. Cancer Immunol Res. 2015;3(11):1248-1256. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0119.
  105. Heery CR et al. Phase I study of a poxviral TRICOM-based vaccine directed against the transcription factor Brachyury. Clin Cancer Res. 2017;23(22):6833-6845. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1087.
  106. DeMaria PJ et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of yeast-Brachyury vaccine (GI-6301) in combination with standard-of-care radiotherapy in locally advanced, unresectable chordoma. Oncologist. 2021;26(5):e847-e858. doi:10.1002/onco.13720.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

علاج الورم الحباليالمقاربات الجراحيةالعلاجات الموجهةالعلاج بحزمة البروتوناتالعلاج الإشعاعي بأيونات الكربونجراحة المناظير العصبيةتكرار الورمالأنماط الجزيئية الفرعية
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.