في هذه الدراسة الاسترجاعية التي شملت 125 مريضة يعانين من عدوى HR-HPV مستمرة ونمط نقص الطحال، ارتبط العلاج بـ WDT بالإضافة إلى rhIFN-α-2b بنتائج أكثر إيجابية فيما يتعلق بـ HPV، والبيئة الميكروبيولوجية المهبلية، والمجموعات الفرعية للخلايا التائية المحيطية، والأعراض مقارنة بالعلاج بـ rhIFN-α-2b وحده، دون وجود فرق ملحوظ في إجمالي الأحداث الضائرة المسجلة.
مقالة بحثية
دراسة استرجاعية لاستخدام مغلي وانداي (Wandai Decoction) بالإضافة إلى إنترفيرون ألفا-2ب البشري المؤتلف في حالات العدوى المستمرةة عالية الخطورة بـ Human Papillomavirus
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
قيمت هذه الدراسة الاسترجاعية النتائج السريرية المرتبطة بـمغلي وانداي (WDT) بالإضافة إلى إنترفيرون ألفا-2ب البشري المؤتلف (rhIFN-α-2b) لدى المريضات اللواتي يعانين من عدوى فيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة (HR-HPV) المستمرة ونمط نقص الطحال، مع إيلاء اهتمام خاص للبيئة الميكروبية المهبلية والمجموعات الفرعية للخلايا التائية الطرفية. تم تحليل البيانات السريرية لـ 125 مريضة تم علاجهن في الفترة ما بين مارس 2024 وسبتمبر 2025. ووفقاً لنظام العلاج، تلقت 57 مريضة WDT عن طريق الفم بالإضافة إلى تحاميل مهبلية من rhIFN-α-2b، بينما تلقت 68 مريضة rhIFN-α-2b وحده. تلقت كلتا المجموعتين ثلاث دورات علاجية متتالية. بعد العلاج، سجلت مجموعة الملاحظة معدل فعالية إجمالي أعلى من مجموعة الضبط (89.47% مقابل 72.06%، p = 0.015) وفترة زمنية أقصر للتحول الأول لفيروس HPV (P = 0.028)، في حين لم يختلف توزيع نتائج HPV الإجمالي ذو الفئات الأربع (P = 0.060) ومعدل التحول الخاص بـ HPV16/18 (P = 0.138) بشكل ملحوظ. شملت النتائج الأكثر إيجابية للبيئة الميكروبية المهبلية انخفاضاً في pH، وإيجابية إستريز الكريات البيضاء، وإيجابية اختبار الأمين، إلى جانب معدلات أعلى من حالة بيروكسيد الهيدروجين الطبيعية، ودرجة نظافة المهبل I–II، وسيادة بكتيريا Lactobacillus (P < 0.05). كما كان الكشف عن الفطريات، والتشوهات المرتبطة بالتهاب المهبل البكتيري، والعدوى المختلطة أقل تكراراً (P < 0.05). وكانت نسبة خلايا T CD4+ ونسبة CD4+/CD8+ بعد العلاج أعلى، بينما كانت نسبة خلايا T CD8+ أقل، في مجموعة الملاحظة (P < 0.05). كما أظهرت الدرجة الإجمالية لمتلازمة الطب الصيني التقليدي، ولون عنق الرحم غير الطبيعي، والنزيف عند اللمس نتائج أكثر إيجابية. لم يختلف المعدل الإجمالي للأحداث الضائرة المسجلة بشكل ملحوظ بين المجموعات (P = 0.057). ارتبط استخدام WDT بالإضافة إلى rhIFN-α-2b بنتائج أكثر إيجابية فيما يتعلق بفيروس HPV، والبيئة الميكروبية المهبلية، والمجموعات الفرعية للخلايا التائية الطرفية، والأعراض؛ ومع ذلك، فإن التصميم الاسترجاعي والعوامل المربكة المتبقية تمنع التفسير السببي.
المقدمة
يعد سرطان عنق الرحم أحد الأورام الخبيثة الشائعة في الجهاز التناسلي الأنثوي، وتعتبر العدوى المستمرة بفيروس الورم الحليمي البشري عالي المخاطر (HR-HPV) أساساً مهماً لحدوثه وتطوره1. وقد أظهرت البيانات الوبائية وقوع ما يقرب من 600,000 حالة جديدة من سرطان عنق الرحم و340,000 حالة وفاة مرتبطة به في جميع أنحاء العالم في عام 20202. فبعد الإصابة المستمرة بـ HR-HPV، قد تتدخل البروتينات الفيروسية المبكرة E6 و E7 في المسارات المرتبطة بكابتات الأورام مثل P53 و RB، مما يحفز التكاثر غير المنضبط للخلايا الظهارية لعنق الرحم، وبالتالي يزيد من خطر الإصابة بالآفات الظهارية داخل عنق الرحم وسرطان عنق الرحم3. لذا، يظل تعزيز التخلص من HR-HPV قبل تطور الآفات في عنق الرحم خطوة مهمة في تقليل خطر تطور المرض.
في الممارسة السريرية، يُعد الإنترفيرون البشري المؤتلف α-2b (rhIFN-α-2b) دواءً مضادًا للفيروسات يُستخدم موضعيًا بشكل شائع لعلاج عدوى HR-HPV. ولا يقتصر عمله على قتل الفيروس مباشرة، بل يمتد إلى تثبيط التكاثر الفيروسي والعدوى المستمرة عن طريق تحفيز تعبير البروتينات المضادة للفيروسات، وتعزيز الاستجابات المناعية الخلوية، وتنظيم التفاعلات الالتهابية4. ويسمح الإعطاء المهبلي للدواء بتركيزه في الآفات العنقية والمهبلية؛ حيث يتميز بسهولة التنفيذ نسبيًا، ويوفر تركيزًا دوائيًا موضعيًا عاليًا، ويسبب تفاعلات عكسية جهازية أقل5. ومع ذلك، لا يزال بعض المرضى يعانون من بطء التحول إلى النتيجة السلبية، أو إيجابية مستمرة، أو انتكاس بعد العلاج. كما قد يؤدي الإعطاء المهبلي المتكرر إلى اضطراب التوازن البيئي المجهري الموضعي، مما يؤدي إلى زيادة pH المهبل، وانخفاض سيادة Lactobacillus، وضعف إنتاج بيروكسيد الهيدروجين، وظهور تشوهات في استريز الكريات البيضاء والسياليداز. وفي الحالات الأكثر شدة، قد يزيد ذلك من خطر الإصابة بداء المبيضات الفرجوي المهبلي، والتهاب المهبل البكتيري (BV)، والعدوى المختلطة6,7. وبمجرد اختلال التوازن البيئي المجهري للمهبل، يضعف الحاجز المخاطي والدفاع المناعي الموضعي، مما يجعل التخلص من HPV أكثر صعوبة8.
غالباً ما تفسر دراسات الطب الصيني التقليدي (TCM) ذات الصلة المظاهر السريرية المرتبطة بالعدوى المستمرة بـ HR-HPV من منظور مسببات الرطوبة، والثر الأبيض غير الطبيعي، ونقص الـ qi الصحي، وعادة ما تربطها بزيادة الثر الأبيض، واللون والقوام غير الطبيعي للإفرازات، والتعب، وفقدان الشهية، وانتفاخ البطن، والبراز الرخو9. يُعد مغلي Wandai (WDT) تركيبة نسائية شائعة الاستخدام. وفي هذه الدراسة، تم تطبيقه وفقاً للإمراضية الناتجة عن نقص الطحال مع تراكم الرطوبة وخلل في الوعاء الحزامي (Belt Vessel). وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن WDT يمكن أن يحسن بنية الفلورا المهبلية لدى المريضات المصابات بداء المبيضات الفرج المهبلي ذي نمط نقص الطحال وتراكم الرطوبة، مما يشير إلى دوره المحتمل في تنظيم البيئة الدقيقة للمهبل10. ومن منظور الفارماكولوجيا الحديثة، تمتلك المكونات الدوائية ذات الصلة في هذه التركيبة تأثيرات مضادة للالتهابات ومعدلة للمناعة، وقد تعمل على تحسين الحاجز المخاطي وتثبيط النمو الميكروبي غير الطبيعي. وقد تساعد هذه التأثيرات في استعادة التوازن الداخلي المحلي للمهبل، وتخفيف أعراض الثر الأبيض، وتحسين الاستجابة المناعية المنخفضة المرتبطة بالعدوى المستمرة بـ HR-HPV11.
تم الإبلاغ عن أدوار rhIFN-α-2b وبعض المستحضرات الطبية الصينية أو التركيبات العشبية في علاج عدوى HR-HPV12,13. يعمل الإنترفيرون بشكل أساسي من خلال التأثيرات المضادة للفيروسات الموضعية وتنشيط المناعة، بينما يهدف WDT إلى تعزيز الطحال، وإزالة الرطوبة، ودعم الـ qi الصحي، والقضاء على المسببات المرضية، وتحسين السيلان الأبيض، وتنظيم البيئة المجهرية. ومن الناحية النظرية، فإن الجمع بين الاثنين متوافق بشكل جيد؛ حيث قد يساعد في تقليل الآثار السلبية للأدوية الموضعية وحدها على البيئة المجهرية للمهبل، وتعزيز استعادة سيادة Lactobacillus، وتحسين خلل توازن مجموعات الخلايا التائية اللمفاوية الطرفية، وتخفيف المتلازمات المرتبطة بالسيلان الأبيض الناتج عن نقص الطحال في الوقت ذاته. ومع ذلك، لا تزال الأدلة التي تدعم هذا الرأي بشكل مباشر محدودة.
بناءً على ذلك، شملت الدراسة الحالية مرضى يعانون من عدوى مستمرة بـ HR-HPV ذات نمط نقص الطحال، وقارنت بين العلاج بـ WDT مدمجاً مع rhIFN-α-2b وبين rhIFN-α-2b وحده من حيث الفعالية السريرية، ونتائج HPV، والبيئة المجهرية المهبلية، وجوانب أخرى، وذلك لتوفير أدلة سريرية لتحسين التخلص من HR-HPV، وتصحيح خلل التوازن في البيئة المجهرية المهبلية، وتخفيف أعراض السيلان المهبلي الناتج عن نقص الطحال، وتحسين استراتيجيات العلاج المتكامل بالطبين الصيني والغربي.
البروتوكول
تمت مراجعة بروتوكول الدراسة والموافقة عليه من قبل مستشفى رعاية الأمومة والطفولة في مقاطعة تشانغشينغ (رقم الموافقة kyl1-1x-2023 (045)). ونظرًا لأن هذا التحليل كان تحليلًا استرجاعيًا لسجلات سريرية قائمة، فقد تم الإعفاء من شرط الحصول على الموافقة المستنيرة. والأدوات البحثية المستخدمة في هذا البروتوكول مدرجة في جدول المواد.
1. الأشخاص الخاضعون للدراسة
جُمعت البيانات السريرية بأثر رجعي من المرضى الذين يعانون من عدوى فيروس الورم الحليمي البشري عالي المخاطر (HR-HPV) المستمرة ونمط نقص الطحال، والذين تلقوا العلاج في مستشفى رعاية الأمومة والطفولة في مقاطعة Changxing من مارس 2024 إلى سبتمبر 2025. ووفقاً لنظام العلاج الفعلي، تم تعيين المرضى الذين تلقوا مغلي Wandai (WDT) عن طريق الفم بالإضافة إلى العلاج بـ recombinant human interferon α-2b (rhIFN-α-2b) في مجموعة الملاحظة (n = 57)، بينما تم تعيين المرضى الذين تلقوا العلاج بـ rhIFN-α-2b وحده في مجموعة الضبط (n = 68). تم الحصول على جميع بيانات الحالات من السجلات الطبية الإلكترونية للعيادات الخارجية، ونظام معلومات المختبر، وقواعد البيانات الأخرى داخل المستشفى.
2. معايير التشخيص وتمييز الأنماط
تم تعريف عدوى HR-HPV المستمرة إجرائياً بأنها الكشف عن نمط جيني واحد على الأقل متطابق من HR-HPV في عينتين متتاليتين من عنق الرحم، تم الحصول عليهما بفاصل زمني لا يقل عن 3 أشهر قبل العلاج. وفي المرضى الذين يعانون من عدوى متعددة، عُرِّف الاستمرار بوجود نمط جيني واحد على الأقل من HR-HPV في كلتا النقطتين الزمنيتين14. وكان من الممكن أن تعاني المريضات من إفرازات مهبلية غير طبيعية، أو مظاهر التهابية موضعية في عنق الرحم، أو نتائج غير طبيعية في سيتولوجيا عنق الرحم؛ ومع ذلك، استُبعدت المريضات المصابات بآفات عالية الدرجة في عنق الرحم أو أورام خبيثة في عنق الرحم تتطلب تدخلًا جراحيًا فوريًا، أو علاجًا فيزيائيًا، أو إدارة أورام.
تم إجراء تمايز الأنماط وفقاً للطب الصيني التقليدي (TCM) بناءً على معايير المتلازمة لـ "مرض السيلان الأبيض" (leukorrhea disease) الواردة في Guiding Principles for Clinical Research of New Chinese Medicines15. تم تشخيص نمط نقص الطحال عند ظهور اثنين على الأقل من المظاهر الرئيسية الثلاثة: زيادة السيلان الأبيض، أو إفرازات بيضاء أو صفراء باهتة، أو إفرازات رقيقة، بالتزامن مع مظهر ثانوي واحد على الأقل، بما في ذلك شحوب أو اصفرار البشرة، أو تعب أو وذمة في الأطراف، أو ضعف الشهية، أو براز رخو، أو عدم ارتياح في المنطقة الشرسوفية أو تحت الضلعية، مع نتائج متوافقة للفحص باللسان والنبض. لم يعتمد تصنيف الأنماط على حد أدنى لدرجة إجمالية رقمية. ولتقييم النتائج، اشتملت درجة متلازمة الطب الصيني التقليدي الإجمالية على ثمانية بنود وهي: كمية السيلان الأبيض، واللون، والقوام، ولون البشرة، وتعب أو وذمة الأطراف، والشهية، وقوام البراز، وعدم الارتياح الشرسوفي أو تحت الضلعي؛ حيث تم تسجيل كل بند من 0 إلى 3 وفقاً لمعايير شدة محددة مسبقاً (Supplementary Table 1)، مما أعطى درجة إجمالية تتراوح بين 0–24؛ حيث أشارت الدرجات الأعلى إلى زيادة شدة الأعراض.
3. معايير الاشتمال والاستبعاد
تمثلت معايير الاشتمال في المريضات الإناث اللاتي تتراوح أعمارهن بين 18 و65 عامًا؛ وإيجابية HR-HPV قبل العلاج واستيفاء تعريف العدوى المستمرة؛ وتمايز نمط TCM المتوافق مع مرض السيلان الناتج عن نقص الطحال؛ والعلاج باستخدام rhIFN-α-2b وحده أو WDT مدمجًا مع rhIFN-α-2b؛ وتوفر بيانات اختبار HPV قبل العلاج وبعده على الأقل، وفحص البيئة المجهرية المهبلية، وتقييم متلازمة TCM، وبيانات تقييم الفعالية؛ والسجلات الطبية وبيانات المتابعة الكافية لتحليل النتائج الرئيسية.
تمثلت معايير الاستبعاد في الحمل أو الرضاعة؛ أو وجود آفات داخل الظهارة العنقية عالية الدرجة، أو سرطان عنق الرحم، أو أي آفات أخرى في عنق الرحم تتطلب تدخلاً جراحياً فورياً؛ أو الإصابة بأمراض شديدة في القلب أو الكبد أو الكلى أو الجهاز المكون للدم، أو وجود ورم خبيث، أو مرض نقص المناعة؛ أو الاستخدام الحديث لمثبطات المناعة، أو الجلوكوكورتيكويد، أو أي عقاقير أخرى يمكن أن تؤثر بشكل كبير على الوظيفة المناعية؛ أو الاستخدام المتزامن لعقاقير أخرى مضادة لـ HPV، أو مستحضرات البيئة الميكروبية المهبلية، أو الأدوية المضادة للبكتيريا، أو أي علاجات أخرى قد تؤثر على تقييم الفعالية أثناء العلاج؛ أو الإصابة بمرض نفسي يؤدي إلى عدم القدرة على التعاون في العلاج أو المتابعة؛ أو فقدان مؤشرات الملاحظة الرئيسية التي تمنع تحديد نتائج HPV أو الفعالية السريرية.
4. طرق المعالجة
تلقّت مجموعة الضبط تحاميل مهبلية من rhIFN-α-2b. قبل وقت النوم، تم تنظيف الفرج واليدين، وارتداء قفاز إصبع غشائي، ووضع التحميلة في القبو المهبلي الخلفي بالقرب من عنق الرحم. تضمنت كل دورة علاج بـ rhIFN-α-2b تسع جرعات مهبلية تُعطى مرة واحدة كل يومين. وقد وُصِفت ثلاث دورات متتالية، بما يعادل 27 جرعة مخططة في المجمل. بدأت المريضات اللاتي لديهن دورة شهرية منتظمة في تناول الدواء في اليوم الثالث بعد انتهاء الحيض، وتم تعليق الإعطاء أثناء فترة الحيض. أما المريضات اللاتي يعانين من عدم انتظام الدورة الشهرية فقد استخدمن الدواء وفقاً لدورة العلاج، مع التعليق أثناء فترة الحيض. وبدأت المريضات في مرحلة ما بعد انقطاع الطمث العلاج في اليوم التالي لتلقي الدواء. وخلال فترة العلاج، نُصحت المريضات بتقليل تكرار الجماع واستخدام الواقيات الذكرية بشكل صحيح. تم تقييم الفعالية بعد ثلاث دورات علاجية متتالية.
تلقت مجموعة المراقبة علاج WDT بالإضافة إلى العلاج المذكور أعلاه. تضمنت الوصفة Codonopsis Radix (15 g)، وAtractylodis Macrocephalae Rhizoma (15 g)، وDioscoreae Rhizoma (30 g)، وPaeoniae Radix Alba (10 g)، وAtractylodis Rhizoma (10 g)، وPlantaginis Herba (10 g)، وSchizonepetae Spica Carbonisata (5 g)، وCitri Reticulatae Pericarpium (5 g)، وBupleuri Radix (10 g)، وGlycyrrhizae Radix et Rhizoma (6 g). تم توفير قطع مغلي الأعشاب من صيدلية الطب الصيني للعيادات الخارجية في مستشفى رعاية الأمومة والطفولة بمقاطعة Changxing. نُقعت كل وصفة يومية في مياه صالحة للشرب لمدة 30 min، بحيث يكون مستوى الماء أعلى من الأعشاب بحوالي 2–5 cm، ثم غُليت مرتين؛ لمدة 25 min في الغلي الأول و20 min في الغلي الثاني. دُمج المستخلصان وضُبط الحجم النهائي ليصل إلى 400 mL، حيث يتم تناول 200 mL في الصباح و200 mL في المساء. تم التحقق من هوية العقاقير الخام، ووزن الصرف، ومطابقة الوصفة من قبل صيادلة مرخصين في الطب الصيني التقليدي (TCM) وفقاً لإجراءات التشغيل القياسية لصيدلية المستشفى، كما تم الاحتفاظ بسجلات المورد/الدفعة، والتحضير، والصرف. تضمنت كل دورة علاجية 14 يوماً من العلاج، واستمر العلاج لثلاث دورات، مع تعليق الإعطاء أثناء فترة الحيض. تم تقييم الالتزام بالعلاج بأثر رجعي من واقع سجلات الوصفات والمتابعة. واعتُبر المريض ملتزماً عند إتمام جميع الدورات الثلاث الموصوفة دون تسجيل توقف مبكر عن العلاج، في حين أن التعليق المحدد في البروتوكول أثناء فترة الحيض لم يُعتبر عدم التزام. تم تسجيل أي توقف مبكر كنقطة نهاية منفصلة لنتائج السلامة.
5. مؤشرات الملاحظة
- الفعالية السريرية ونتائج HPV
تم إجراء الكشف عن DNA لـ HR-HPV وتحديد الأنماط الجينية باستخدام مقايسة تجارية لتحديد الأنماط الجينية لـ HPV. تبع عملية تضخيم تفاعل البوليميراز المتسلسل تهجين تدفقي. تكشف المقايسة عن HPV 6، 11، 16، 18، 31، 33، 35، 39، 42، 43، 44، 45، 51، 52، 53، 56، 58، 59، 66، 68، و 81. بالنسبة لهذه الدراسة، عُرِف HR-HPV بأنه الإيجابية لأنماط HPV 16، 18، 31، 33، 35، 39، 45، 51، 52، 56، 58، 59، 66، أو 68.
جُمعت عينات الخلايا المتقشرة من عنق الرحم عند خط الأساس خلال 7 أيام قبل الدورة العلاجية الأولى. أُجري اختبار HPV للمتابعة بعد كل دورة علاجية في فواصل زمنية شهرية تقريباً لتحديد الوقت المستغرق لأول تحول، وجُمعت العينة النهائية بعد العلاج بعد حوالي 4 أسابيع من إكمال الدورة الثالثة. بعد إزالة مخاط عنق الرحم الزائد برفق، أُدخلت فرشاة عنق رحم معقمة عند فوهة عنق الرحم وتم تدويرها خمس مرات، ثم وُضعت على الفور في وسط الحفظ الموفر. وُسمت العينات بمعرف مريض فريد وتاريخ الجمع، وخُزنت عند 4 °C، واختُبرت خلال 48 h. تمت معالجة عينات خط الأساس والمتابعة في المختبر نفسه باستخدام نفس المقايسة، والمنصة، ومعايير التفسير.
تضمنت كل تشغيلة ضوابط إيجابية وسلبية محددة للمقايسة جنباً إلى جنب مع ضابط تضخيم داخلي وضابط تهجين البيوتين، وقُبلت النتائج فقط عندما كانت جميع الضوابط المطلوبة صالحة. العينات التي فشل فيها الضابط الداخلي أو أظهرت نمط تهجين غير محدد أُعيد استخلاصها واختبارها. وإذا ظل الاختبار المكرر غير صالح، طُلبت عينة جديدة. شارك المختبر في برنامج التقييم الخارجي للجودة التابع للمركز الوطني للمختبرات السريرية لتحديد الأنماط الجينية لـ HPV خلال فترة الدراسة. أُجري تصنيف مجموعة الدراسة بأثر رجعي أثناء استخراج البيانات، وبالتالي لم يكن متاحاً لموظفي المختبر في وقت تفسير نتائج HPV.
صُنفت نتائج HR-HPV بعد العلاج إلى أربع فئات مانعة تبادلياً: تحول كامل إلى سلبي، تحول جزئي إلى سلبي، إيجابية مستمرة، أو نمط جيني HPV إيجابي حديثاً. في المرضى الذين يعانون من إصابات متعددة، تطلب التحول الكامل أن تصبح جميع الأنماط الجينية لـ HR-HPV عند خط الأساس غير قابلة للكشف؛ وتطلب التحول الجزئي التخلص من نمط جيني واحد على الأقل ولكن ليس كل الأنماط الجينية عند خط الأساس؛ وأشارت الإيجابية المستمرة إلى استمرار الكشف عن نمط جيني واحد أو أكثر من أنماط خط الأساس دون الكشف عن نمط جيني جديد؛ وإذا تم الكشف عن أي نمط جيني HR-HPV جديد عند المتابعة، تم تعيين الحالة إلى فئة الإيجابي حديثاً لتحليل الفئات الأربع. عُرِف معدل الفعالية الإجمالي بأنه نسبة المرضى الذين حدث لديهم تحول كامل أو جزئي. بالنسبة للمرضى الإيجابيين لـ HPV16 و/أو HPV18 عند خط الأساس، تطلب التحول الخاص بـ HPV16/18 أن يصبح نمط أو أنماط HPV16/18 المقابلة عند خط الأساس غير قابلة للكشف، بغض النظر عما إذا استمر نمط جيني آخر من HR-HPV. حُسب الوقت المستغرق لأول تحول في HPV من بدء العلاج حتى أول تحول كامل أو جزئي موثق. - المؤشرات الفيزيائية والكيميائية والإنزيمية ومؤشرات التقييم للبيئة الميكروبية المهبلية
جُمعت عينات الإفرازات المهبلية قبل العلاج وبعده للفحص البيئي الميكروبي المهبلي، بما في ذلك pH المهبل، وبيروكسيد الهيدروجين، وإستيراز الكريات البيضاء، والسياليداز، واختبار الأمين، ونظافة المهبل. كما استُخلص درجة Nugent16، ودرجة Donders17، وتحديد ما إذا كانت البيئة الميكروبية طبيعية أو مضطربة. ووفقاً لتقارير البيئة الميكروبية المهبلية، سُجلت هيمنة Lactobacillus، والكشف عن الفطريات، والكشف عن Trichomonas، والتشوهات المرتبطة بالتهاب المهبل البكتيري (BV)، والعدوى المختلطة. قُيم استعادة هيمنة Lactobacillus بعد العلاج بين المرضى الذين لم تكن لديهم هيمنة Lactobacillus عند خط الأساس. صنّف الفحص البيئي الميكروبي الروتيني هيمنة Lactobacillus دون تحديد على مستوى الأنواع ولم يميز بين السلالات المنتجة لـ H₂O₂ والسلالات غير المنتجة لـ H₂O₂. - مؤشرات الوظيفة المناعية الطرفية
جُمعت عينات دم وريدية طرفية قبل العلاج وبعده. قِيست نسب خلايا T من نوع CD4+ و CD8+ عن طريق قياس التدفق الخلوي باستخدام كاشف فرعي لخلايا T رباعي الألوان، وحُسبت نسبة CD4+/CD8+. - العلامات الموضعية لعنق الرحم ونتائج الفحص النسائي
استُخلصت العلامات الموضعية لعنق الرحم من سجلات الفحص النسائي، بما في ذلك انقلاب الظهارة العمودية لعنق الرحم، ولون عنق الرحم غير الطبيعي، وتضخم عنق الرحم، وسلائل عنق الرحم أو التغيرات الشبيهة بالأورام، ونزيف التماس. - مقدار التحسن في النتائج الرئيسية
حُسبت الانخفاضات في درجة Nugent، ودرجة Donders، والدرجة الإجمالية لمتلازمة TCM. قُيم استعادة هيمنة Lactobacillus بين المرضى الذين لم تكن لديهم هيمنة Lactobacillus عند خط الأساس، واستند تطبيع البيئة الميكروبية إلى التصنيف المتكامل النهائي في تقرير البيئة الميكروبية المهبلية الروتيني.
6. السلامة
استُخلصت التفاعلات الضارة أثناء وبعد العلاج من السجلات الطبية وسجلات المتابعة، بما في ذلك الحكة المهبلية، والشعور بالحرقان المهبلي، وأعراض أخرى. ولم تُصنف الاختلالات في البيئة المجهرية المهبلية التي تم اكتشافها مخبرياً كأحداث ضارة ما لم يتم توثيق تشخيص سريري أو عرض مقابل في السجل الطبي أو سجل المتابعة.
7. الطرق الإحصائية
أُجريت التحاليل الإحصائية باستخدام برمجيات إحصائية. تم اختبار البيانات الكمية أولاً للتأكد من طبيعتها التوزيعية. عُبِّر عن البيانات ذات التوزيع الطبيعي كمتوسط ± انحراف معياري، وأُجريت المقارنات بين المجموعات باستخدام اختبار t للعينات المستقلة، بينما أُجريت المقارنات داخل المجموعة الواحدة قبل العلاج وبعده باستخدام اختبار t للمجموعات المرتبطة. أما البيانات غير ذات التوزيع الطبيعي فقد عُبِّر عنها بالوسيط (المدى الربيعي)، وأُجريت المقارنات بين المجموعات باستخدام اختبار Mann–Whitney U، بينما أُجريت المقارنات داخل المجموعة الواحدة قبل العلاج وبعده باستخدام اختبار ويلكوكسون للرتب الموقعة. وعُبِّر عن بيانات التعداد بعدد الحالات والنسبة المئوية، وأُجريت المقارنات بين المجموعات باستخدام اختبار χ2 أو اختبار فيشر الدقيق. كما حُللت البيانات الرتبية باستخدام اختبار مجموع الرتب.
لفحص مدى قوة الارتباط بين العلاج ومعدل الفعالية الإجمالي مقابل الاختلافات المقاسة في خط الأساس، تم تطبيق انحدار بواسون المعدل مع تباين قوي، مع إدراج مجموعة العلاج، والعمر، ومدة المرض، ومؤشر كتلة الجسم، وعدد الأنماط الجينية الإيجابية لـ HPV في خط الأساس، وحالة HPV16/18 في خط الأساس كمتغيرات مشتركة. تم تسجيل المخاطر النسبية (RRs) المعدلة وفواصل الثقة (CIs) بنسبة 95%. كما تم فحص الارتباط بعد العلاج بين سيادة Lactobacillus وحالة بيروكسيد الهيدروجين الطبيعية بشكل استكشافي باستخدام اختبار χ2، مع استخدام جداول تقاطعية خاصة بمجموعة العلاج لتقييم اتساق الاتجاه. واعتبرت القيمة P < 0.05 ذات دلالة إحصائية.
النتائج
مقارنة الخصائص الأساسية
قبل العلاج، لم تُلاحظ أية فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين من حيث العمر، ومدة المرض، ومؤشر كتلة الجسم (BMI)، والحالة الطمثية، وعدد الجينوتايبات المصابة بفيروس الورم الحليمي البشري، أو غيرها من الخصائص الأساسية (P > 0.05; الجدول 1).
| مجموعة الملاحظة (ن=57) | مجموعة الضبط (ن=68) | إحصاء | قيمة P | |
| العمر (سنوات) | 41.37±8.21 | 42.07±8.75 | ر= -0.461 | 0.645 |
| مدة المرض (أشهر) | 14.82±5.76 | 15.26±6.14 | ر= -0.410 | 0.682 |
| مؤشر كتلة الجسم (كجم/م²)²) | 22.67±2.58 | 22.94±2.64 | ر= -0.573 | 0.567 |
| الدورة الشهرية المنتظمة | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.120 | 0.942 |
| الدورة الشهرية غير المنتظمة | 10 (17.54) | 13 (19.12) | ||
| انقطاع الطمث | 5 (8.77) | 5 (7.35) | ||
| عدوى بجينوتيب واحد | 36 (63.16) | 42 (61.76) | χ2=0.026 | 0.873 |
| عدوى متعددة الأنواع الجينية | 21 (36.84) | 26 (38.24) | ||
| إيجابي تجاه فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16/18 | 20 (35.09) | 25 (36.76) | χ2=0.038 | 0.846 |
| عدد الجينوتايبات الإيجابية لفيروس الورم الحليمي البشري | 1.39±0.53 | 1.41±0.58 | ر= -0.259 | 0.796 |
| TCT طبيعية ولا توجد تغيرات خلوية | 42 (73.68) | 50 (73.53) | χ2=0.000 | 1 |
| تَضَخُّم خلوي غير مُحدد الدرجة من الدرجة غير المعتادة | 10 (17.54) | 12 (17.65) | ||
| تَضَخُّم خفيف في عنق الرحم (LSIL) | 5 (8.77) | 6 (8.82) | ||
| درجة الحموضة المهبلية الأساسية | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | ر= -0.489 | 0.626 |
| مستوى قاعدي للخلايا التائية CD4+/CD8+ | 1.17±0.25 | 1.15±0.27 | ت=0.441 | 0.66 |
| الدرجة الأساسية الإجمالية لمتلازمة الطب الصيني التقليدي (نقاط) | 18.46±4.09 | 18.22±4.36 | ت = 0.309 | 0.758 |
الجدول 1: الخصائص الأساسية للمجموعتين. الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية لمجموعتي الملاحظة والسيطرة، بما في ذلك العمر، ومدة المرض، ومؤشر كتلة الجسم، والحالة الدورية، وخصائص عدوى فيروس الورم الحليمي البشري، ونتائج سيتولوجيا عنق الرحم، ودرجة حموضة المهبل، ونسبة CD4+/CD8+، والدرجة الكلية لمتلازمة الطب الصيني التقليدي.
مقارنة الفعالية السريرية ونتائج فيروس الورم الحليمي البشري
بعد العلاج، كانت المعدلة الفعالة الكلية أعلى في مجموعة الملاحظة مقارنةً بمجموعة الضبط (89.47٪) مقابل 72.06%; χ2 = 5.878، 0.015 = P)، وظلت العلاقة قائمة بعد التعديل بالنسبة إلى المتغيرات الأساسية المقاسة (RR المعدل = 1.23، 95% فاصل الثقة 1.08)–1.40، P = 0.002). حدث التحول الكامل إلى سلبي لدى 66.67% و45.59% من المرضى على التوالي؛ ومع ذلك، فإن التوزيع الكلي لنتائج فيروس الورم الحليمي البشري في الفئات الأربع لم يصل إلى دلالة إحصائية (χ2 = 7.406، P = 0.060). كان الوقت اللازم للتحول الأولي إلى فيروس الورم الحليمي البشري أقصر في مجموعة المراقبة (P = 0.028)، في حين أن معدل التحول المحدد لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري 16/18 لم يختلف بشكل كبير بين المجموعتين (70.00٪) مقابل 48.00%، ف = 0.138؛ الجدول 2). في التحليلات الاستكشافية المصنفة حسب الحالة القاعدية لفيروس الورم الحليمي البشري 16/18، حدث تحول كامل إلى فيروس الورم الحليمي عالي الخطورة في 1/20 (5.00%) مقابل 0/25 (0.00%) من المرضى الموجبين لفيروس الورم الحليمي البشري 16/18 (فيشر)’القيمة الدقيقة لـ P = 0.444) وفي 37/37 (100.00٪) مقابل ٣١/٤٣ (٧٢,٠٩٪) من المرضى السلبيين تجاه فيروس الورم الحليمي البشري 16/18 (فيشر)’s الدقيق P < 0.001) في مجموعتي الملاحظة والسيطرة، على التوالي. كانت معظم الإصابات الإيجابية بفيروس الورم الحليمي البشري من الأنواع 16 و18 إصابات متعددة الأنواع عند القاعدة (17/20 و24/25، على التوالي؛ الجدول التكميلي 1).
| مجموعة الملاحظة (ن=57) | مجموعة التحكم (ن=68) | إحصاء | قيمة P | |
| المعدل الفعال الكلي | 51 (89.47) | 49 (72.06) | χ2=5.878 | 0.015 |
| التحويل الكامل إلى السالب | 38 (66.67) | 31 (45.59) | χ2=7.406 | 0.06 |
| التحويل الجزئي إلى السالب | 13 (22.81) | 18 (26.47) | ||
| الإيجابية المستمرة | 5 (8.77) | 15 (22.06) | ||
| النوع الجيني لفيروس الورم الحليمي البشري إيجابي حديثًا | 1 (1.75) | 4 (5.88) | ||
| التحوّل إلى سلبي بالنسبة لفيروس الورم الحليمي البشري 16/18 | 14/20 (70.00) | 12/25 (48.00) | χ2=2.204 | 0.138 |
| الزمن حتى التحول الأول إلى فيروس الورم الحليمي البشري (أشهر، حالات فعالة) | 2.25±0.74 | 2.59±0.76 | ت = -2.238 | 0.028 |
الجدول 2: الفعالية السريرية ونتائج فيروس الورم الحليمي البشري بعد العلاج. الفعالية السريرية بعد العلاج ونتائج فيروس الورم الحليمي البشري في مجموعتي الملاحظة والسيطرة، بما في ذلك التحول الكامل إلى سلبي، والتحول الجزئي إلى سلبي، والإيجابية المستمرة، ونوع الجيني لفيروس الورم الحليمي البشري الذي أصبح إيجابيًا حديثًا، ومعدل الفعالية الكلي، والتحول المحدد لفيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16/18، والزمن حتى أول تحول في فيروس الورم الحليمي البشري. كان المقارنة الشاملة عبر الفئات الأربع لنتائج فيروس الورم الحليمي البشري χ2 = 7.406، P = 0.060.
مقارنة المؤشرات الفيزيوكيميائية والإنزيمية للبيئة الدقيقة المهبلية
قبل العلاج، لم تُلاحظ أية فروق في نتائج فحص البيئة المجهرية المهبلية بين المجموعتين (P > 0.05). بعد العلاج، كان الرقم الهيدروجيني للمهبل أقل في مجموعة الملاحظة مقارنةً بمجموعة الضبط (P < 0.001)، وكان الانخفاض في درجة حموضة المهبل أكبر في المجموعة المُراقبة (P = 0.004). بالإضافة إلى ذلك، كان معدل الحالة الطبيعية لبيروكسيد الهيدروجين والنسبة المئوية للدرجة الأولى في نظافة المهبل–كانت مستويات المجموعة المُراقبة أعلى من المجموعة الضابطة بالنسبة لـ II (P = 0.015 وP = 0.007 على التوالي)، في حين كانت النتائج الإيجابية لاختبار الإستيراز الكريوي والاختبار الأميني أقل (P = 0.022 وP = 0.026 على التوالي). ولم تكن الفروق في النتائج الإيجابية لاختبار السايليداز بين المجموعتين ذات دلالة إحصائية (P = 0.055؛ الجدول 3).
| المجموعة المُراقبة (ن=57) | مجموعة التحكم (ن=68) | إحصاء | قيمة P | |
| درجة حموضة المهبل (قبل العلاج) | 5.18±0.43 | 5.22±0.45 | ت = -0.489 | 0.626 |
| درجة حموضة المهبل (بعد العلاج) | 4.54±0.31 | 4.78±0.34 | ت = -4.150 | <0.001 |
| خفض درجة الحموضة المهبلية | 0.63±0.36 | 0.43±0.41 | ت = 2.906 | 0.004 |
| بيروكسيد الهيدروجين الطبيعي (قبل العلاج) | 19 (33.33) | 21 (30.88) | χ2=0.086 | 0.77 |
| بيروكسيد الهيدروجين الطبيعي (بعد المعالجة) | 43 (75.44) | 37 (54.41) | χ2=5.950 | 0.015 |
| إيجابية إستريز الكريات البيض (قبل العلاج) | 41 (71.93) | 50 (73.53) | χ2=0.040 | 0.841 |
| إيجابية إسترياز الكريات البيض (بعد العلاج) | 17 (29.82) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
| ساليداز موجب (قبل العلاج) | 31 (54.39) | 39 (57.35) | χ2=0.111 | 0.739 |
| ساليداز موجب (بعد العلاج) | 12 (21.05) | 25 (36.76) | χ2=3.673 | 0.055 |
| اختبار الأمين إيجابي (قبل العلاج) | 29 (50.88) | 35 (51.47) | χ2=0.004 | 0.947 |
| اختبار الأمين إيجابي (بعد العلاج) | 10 (17.54) | 24 (35.29) | χ2=4.934 | 0.026 |
| درجة نظافة المهبل من الدرجة I إلى II (قبل العلاج) | 18 (31.58) | 20 (29.41) | χ2=0.069 | 0.793 |
| درجة نظافة المهبل من الدرجة I إلى II (بعد العلاج) | 45 (78.95) | 38 (55.88) | χ2=7.394 | 0.007 |
الجدول 3: المؤشرات الفيزيوكيميائية والإنزيمية المهبلية قبل العلاج وبعده. مقارنة درجات الحموضة المهبلية، وحالة بيروكسيد الهيدروجين، وايجابية خميرة الليوكوسيت، وايجابية الساياليداز، وايجابية اختبار الأمين، ودرجة نظافة المهبل قبل وبعد العلاج في مجموعتي الملاحظة والسيطرة.
مقارنة بين فلورا المهبل وكشف الكائنات الدقيقة الممرضة
بعد العلاج، كان هيمنة بكتيريا الملبنة أكثر شيوعًا في مجموعة الملاحظة مقارنةً بمجموعة الضبط (P = 0.008)، في حين كانت الكشف عن الفطريات والتشوهات المرتبطة بالتهاب المهبل الجرثومي (BV) والعدوى المختلطة أقل تكرارًا (P < 0.05). لم يختلف اكتشاف المُشَعَّبات بين المجموعتين (P = 0.500؛ الجدول 4). بين جميع المرضى، كان وجود حالة بيروكسيد الهيدروجين الطبيعية بعد العلاج أكثر شيوعًا عند وجود هيمنة للبكتيريا اللبنية مقارنةً بغيابها (62/81 [76.54%] مقابل 18/44 [40.91%]; χ2 = 15.714، ف < 0.001). وقد لوحظ الاتجاه نفسه في مجموعة الملاحظة (84.09٪) مقابل 46.15%) وกลุ่มควบคุม (67.57% مقابل 38.71%).
| مجموعة الملاحظة (ن=57) | مجموعة التحكم (ن=68) | إحصاء | قيمة P | |
| الهيمنة اللاتية (قبل العلاج) | 20 (35.09) | 22 (32.35) | χ2=0.104 | 0.747 |
| الهيمنة اللاتية (بعد العلاج) | 44 (77.19) | 37 (54.41) | χ2=7.055 | 0.008 |
| الكشف عن الفطريات (قبل العلاج) | 7 (12.28) | 9 (13.24) | χ2=0.025 | 0.874 |
| الكشف عن الفطريات (بعد العلاج) | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| الكشف عن المُثْقَبات (قبل العلاج) | 2 (3.51) | 3 (4.41) | فايشر | 1 |
| الكشف عن المُثْقَبات (بعد العلاج) | 0 (0.00) | 2 (2.94) | فايشر | 0.5 |
| التشوهات المرتبطة بالـ BV (قبل العلاج) | 30 (52.63) | 36 (52.94) | χ2=0.001 | 0.972 |
| التشوهات المرتبطة بالفيروس المضخم للخلايا (بعد العلاج) | 9 (15.79) | 23 (33.82) | χ2=5.295 | 0.021 |
| عدوى مختلطة (قبل العلاج) | 13 (22.81) | 16 (23.53) | χ2=0.009 | 0.924 |
| عدوى مختلطة (بعد العلاج) | 4 (7.02) | 14 (20.59) | χ2=4.633 | 0.031 |
الجدول 4: فلورا المهبل وكشف الكائنات الدقيقة قبل العلاج وبعده. مقارنة هيمنة اللاكتوباسيلس، وكشف الفطريات، وكشف التريكوموناس، والشذوذ المرتبطة بالتهاب المهبل الجرثومي، والعدوى المختلطة قبل وبعد العلاج في مجموعتي الملاحظة والسيطرة.
مقارنة مؤشرات مجموعات الخلايا التائية الطرفية
قبل العلاج، لم تُلاحظ أية فروق بين المجموعات في مقاييس مجموعات الخلايا التائية (P > 0.05). بعد العلاج، كانت نسبة خلايا T CD4+ أعلى في مجموعة الملاحظة مقارنةً بمجموعة الضبط (P = 0.006)، وكانت نسبة خلايا T CD8+ أقل (P = 0.024)، ونسبة CD4+/CD8+ أعلى (P < 0.001). وكان الزيادة في خلايا T CD4+ والانخفاض في خلايا T CD8+ والزيادة في نسبة CD4+/CD8+ أكبر أيضًا في مجموعة الملاحظة (P < 0.001، P = 0.004، وP < 0.001، على التوالي؛ الشكل 1).
الشكل 1: قياسات مجموعات الخلايا التائية الطرفية قبل العلاج وبعده. (أ) نسب خلايا CD4+ التائية قبل العلاج وبعده والزيادة المقابلة لها (ب) نسب خلايا T CD8+ قبل العلاج وبعده والانخفاض المقابل لها (ج) نِسب CD4+/CD8+ قبل العلاج وبعده والزيادة المقابلة. تعبر التغيرات في خلايا T CD4+ وCD8+ كنقاط مئوية، في حين تكون التغيرات في نسبة CD4+/CD8+ بلا وحدات. #P < 0.05 مقابل القيمة المقابلة قبل العلاج؛ &P < 0.05 مقابل المجموعة المُراقبة يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
مقارنة بين العلامات العنقية الموضعية ونتائج الفحص النسائي
بعد العلاج، كانت حالات تغير لون عنق الرحم غير الطبيعي والنزيف عند التلامس أقل في مجموعة الملاحظة مقارنةً بمجموعة الضبط (P = 0.015 وP = 0.038 على التوالي). ولم تُلاحظ أية فروق بين المجموعتين فيما يتعلق بالانطياح الظهاري العمودي لعنق الرحم، أو تضخم عنق الرحم، أو التغيرات الشبيهة بالسلائل/الأورام في عنق الرحم (P > 0.05; الجدول 5).
| مجموعة الملاحظة (ن=57) | مجموعة الضبط (ن=68) | إحصاء | قيمة P | |
| الانعكاس الظهاري العمودي للعنق الرحمي (قبل العلاج) | 34 (59.65) | 42 (61.76) | χ2=0.058 | 0.809 |
| الارتشاح الظهاري العمودي العنقي (بعد العلاج) | 15 (26.32) | 27 (39.71) | χ2=2.492 | 0.114 |
| اللون غير الطبيعي للعنق (قبل العلاج) | 46 (80.70) | 55 (80.88) | χ2=0.001 | 0.98 |
| اللون غير الطبيعي للعنق (بعد العلاج) | 14 (24.56) | 31 (45.59) | χ2=5.950 | 0.015 |
| تضخم عنق الرحم (قبل العلاج) | 22 (38.60) | 25 (36.76) | χ2=0.044 | 0.833 |
| تضخم عنق الرحم (بعد العلاج) | 9 (15.79) | 19 (27.94) | χ2=2.634 | 0.105 |
| الزوائد الحليمية/التغيرات الشبيهة بالورم في عنق الرحم (قبل العلاج) | 5 (8.77) | 7 (10.29) | χ2=0.083 | 0.774 |
| الزوائد عنق الرحم/التغيرات الشبيهة بالورم (بعد العلاج) | 3 (5.26) | 5 (7.35) | فايشر | 0.726 |
| النزيف عند اللمس (قبل العلاج) | 26 (45.61) | 32 (47.06) | χ2=0.026 | 0.872 |
| النزيف عند اللمس (بعد العلاج) | 6 (10.53) | 17 (25.00) | χ2=4.326 | 0.038 |
الجدول 5: نتائج الفحص العنقي الموضعي قبل وبعد العلاج. مقارنة بين الارتشاح الظهاري العمودي للعنق، واللون غير الطبيعي للعنق، وتضخم عنق الرحم، وبوليبات عنق الرحم أو التغيرات الشبيهة بالورم، والنزيف عند اللمس قبل وبعد العلاج في مجموعتي الملاحظة والسيطرة.
مقارنة مدى التحسن في النتائج الرئيسية
كانت التخفيضات في درجة نوغنت، ودرجة دوندرز، ودرجة مجموع متلازمة الطب الصيني التقليدي (TCM) أكبر في مجموعة الملاحظة مقارنةً بمجموعة الضبط (جميعها P < 0.001). كانت معدلات استعادة هيمنة اللاكتوباسيلس ومعدل تطبيع البيئة الدقيقة أعلى أيضًا في مجموعة الملاحظة (81.08%) مقابل 58.70%، ف = 0.029؛ 70.18% مقابل 50.00%، P = 0.022؛ الجدول 6).
| المجموعة المُراقبة (ن=57) | مجموعة الضبط (ن=68) | إحصاء | قيمة P | |
| انخفاض في درجة نوجنت (نقاط) | 3.21±1.68 | 2.16±1.55 | ت=3.628 | <0.001 |
| انخفاض في درجة دوندرز (نقاط) | 3.05±1.44 | 2.03±1.37 | ت = 4.056 | <0.001 |
| انخفاض في مجموع درجات متلازمة الطب الصيني التقليدي (النقاط) | 11.74±3.91 | 8.38±3.78 | ت = 4.865 | <0.001 |
| استعادة هيمنة اللاكتوباسيلس | 30/37 (81.08) | 27/46 (58.70) | χ2=4.777 | 0.029 |
| التوحيد الدقيق للبيئة الميكروبيولوجية | 40 (70.18) | 34 (50.00) | χ2=5.226 | 0.022 |
الجدول 6: نتائج إضافية لتغير الدرجة والتوحيد المايكروبيئي. مقارنة بين المجموعتين (التجريبية والضابطة) من حيث التخفيضات في درجة نوغنت، ودرجة دوندرز، ودرجة متلازمة الطب الصيني التقليدي الكلي، إلى جانب استعادة هيمنة اللاكتوباسيلس والتطبيع الجزئي للميكروبيئة.
السلامة والآثار الجانبية
خلال العلاج، حدثت الأحداث السلبية المسجلة لدى 15/57 (26.32%) من المرضى في مجموعة الملاحظة و29/68 (42.65%) من المرضى في مجموعة الضبط؛ ولم يصل الفرق بين المجموعتين إلى دلالة إحصائية (P = 0.057). وقد سُجلت زيادة في الإفرازات المهبلية، والتهاب المهبل الفطري، والتهاب المهبل البكتيري بشكل أقل تكرارًا في مجموعة الملاحظة (P = 0.040، وP = 0.034، وP = 0.049 على التوالي)، في حين كانت اضطرابات الجهاز الهضمي أعلى رقميًا (12.28%) مقابل 2.94٪؛ فيشر’القيمة الدقيقة لـ P = 0.078). لا ينبغي تفسير هذه المقارنات الفردية كدليل على ميزة أمان إجمالية (الجدول 7).
| مؤشر رد الفعل السلبي / السلامة | المجموعة المُراقبة (ن=57) | مجموعة التحكم (ن=68) | إحصاء | قيمة P |
| حكة مهبلية | 6 (10.53) | 14 (20.59) | χ2=2.336 | 0.126 |
| شعور بالحرقان في المهبل | 4 (7.02) | 11 (16.18) | χ2=2.463 | 0.117 |
| انتفاخ البطن السفلي | 5 (8.77) | 12 (17.65) | χ2=2.079 | 0.149 |
| زيادة في الإفرازات المهبلية | 8 (14.04) | 20 (29.41) | χ2=4.218 | 0.04 |
| نزيف مهبلي غير طبيعي | 1 (1.75) | 3 (4.41) | فايشر | 0.625 |
| العدوى الفطرية المهبلية الفرجية | 3 (5.26) | 12 (17.65) | χ2=4.503 | 0.034 |
| التهاب المهبل البكتيري | 4 (7.02) | 13 (19.12) | χ2=3.864 | 0.049 |
| الانزعاج الهضمي | 7 (12.28) | 2 (2.94) | فايشر | 0.078 |
| إيقاف العلاج | 1 (1.75) | 4 (5.88) | فيشر | 0.375 |
| إجمالي التفاعلات السلبية | 15 (26.32) | 29 (42.65) | χ2=3.626 | 0.057 |
الجدول 7: الأحداث السلبية المسجلة أثناء العلاج. مقارنة بين الأحداث السلبية المسجلة في مجموعتي الملاحظة والسيطرة، بما في ذلك الحكة المهبلية، والإحساس بالحرقان المهبلي، وانتفاخ البطن السفلي، وزيادة الإفرازات المهبلية، والنزيف المهبلي غير الطبيعي، والتهاب الفرج والمهبل الفطري، والتهاب المهبل البكتيري، وعدم الراحة الهضمية، ووقف العلاج، والمجموع الكلي للتفاعلات السلبية.
توفر البيانات
تُقدَّم البيانات الأولية على مستوى المشاركين، بعد إزالة البيانات التعريفية، والداعمة لاستنتاجات هذه الدراسة في الملف التكميلي 1.
الجدول التكميلي 1: معايير التقييم لدرجة متلازمة الطب الصيني التقليدي.
معايير التقييم للعناصر الثمانية المشمولة في مجموع درجة المتلازمة التقليدية للطب الصيني. يتم تقييم كل عنصر من 0–3 بناءً على شدة الأعراض، حيث تشير الدرجات الأعلى إلى شدة أكبر. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الجدول التكميلي 2: نتائج استكشافية لفيروس الورم الحليمي البشري مصنفة حسب الحالة الأساسية لفيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16/18.
مقارنة استكشافية لنتائج فيروس الورم الحليمي البشري وفقًا للحالة الأساسية من فيروس الورم الحليمي البشري من النوع 16/18. كان لدى المرضى السلبيين لفيروس الورم الحليمي البشري 16/18 عدوى بفيروسات عالية الخطورة (HR-HPV) تشمل واحدًا أو أكثر من الأنواع الجينية الأخرى عالية الخطورة المدرجة في الفحص. لم تُحفظ تسميات الأنواع الجينية الفردية غير 16/18 في مجموعة البيانات التحليلية غير المُعرَّفة؛ ولذلك، لم يتم إعادة بناء تقديرات التخلص النوعية الخاصة بكل نوع جيني فردي غير 16/18. كانت هذه التحاليل ذات طابع استكشافي. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الملف التكميلي 1: البيانات الأولية على مستوى المشاركين بعد إزالة الهوية للبروتوكول. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
المناقشة
وجدت هذه الدراسة الاسترجاعية أن الجمع بين WDT و rhIFN-α-2b ارتبط بنتائج أكثر إيجابية فيما يتعلق بـ HPV والتوازن الميكروبي المهبلي الروتيني مقارنة باستخدام rhIFN-α-2b وحده، بالإضافة إلى وجود اختلافات في قياسات المجموعات الفرعية للخلايا التائية المحيطية، بينما لم يختلف المعدل الإجمالي للأعراض الجانبية المسجلة بشكل ملحوظ بين المجموعتين. وتستدعي هذه النتائج إجراء المزيد من التقييمات المستقبلية لـ WDT كعلاج مساعد، كما يجب تفسيرها في ضوء التصميم غير العشوائي للدراسة والتحقق الاسترجاعي من النتائج.
من منظور فيروسي، كان المعدل الفعال الإجمالي الأعلى والوقت الأقصر للتحول الأول في صالح مجموعة الملاحظة، ولكن توزيع نتائج HPV الإجمالية ذات الفئات الأربع لم يختلف إحصائياً. وأسفر تحليل الحساسية المعدل عن ارتباط مماثل للمعدل الفعال الإجمالي، رغم أن التصميم الاسترجاعي لا يثبت السببية. قد يرجع ذلك جزئياً إلى أن rhIFN-α-2b، كعلاج مضاد للفيروسات موضعي، قد أظهر قيمة سريرية، كما تشير الدراسات الخاصة بالطب الصيني مدمجاً مع rhIFN-α-2b لعلاج عدوى HPV العنقية أو الآفات المرتبطة بها إلى فوائد محتملة للتخلص من HPV والمؤشرات المرتبطة بالمناعة18,19. ومع ذلك، فإن التخلص من عدوى HR-HPV المستمرة لا يعتمد كلياً على العلاج الموضعي المضاد للفيروسات، بل يتأثر أيضاً بالحالة المناعية للمضيف، والالتهاب الموضعي في عنق الرحم والمهبل، واستقرار البيئة الميكروية20. وحتى مع علاج الإنترفيرون الموحد، قد يحدث تحول بطيء إلى السلبية أو إيجابية مستمرة بسبب ضعف الحواجز الموضعية، أو الالتهاب المزمن، أو الاستجابات المناعية الخلوية غير الكافية21. قد تؤدي إضافة WDT إلى تحسين البيئة الموضعية التي يعمل فيها الإنترفيرون من خلال تصحيح نقص الطحال مع تراكم الرطوبة، وتقليل الإفرازات المهبلية غير الطبيعية، وتقليل التهيج الالتهابي الموضعي. وقد أفادت دراسات سابقة أن الطب الصيني مدمجاً مع الإنترفيرون يمكن أن يحسن الفعالية السريرية لعلاج عدوى HR-HPV ويحسن الإفرازات المهبلية غير الطبيعية والأعراض المرتبطة بها22,23، وهو ما يتفق مع النتائج الحالية. كانت نسبة التحول النوعي لـ HPV16/18 أعلى عددياً في مجموعة الملاحظة منها في مجموعة الضبط، ولكن الفرق لم يكن ذا دلالة إحصائية. وكان معظم المرضى الإيجابيين لـ HPV16/18 يعانون من عدوى بأنواع متعددة عند خط الأساس؛ ولذلك، اعتمد التحول الكامل لـ HR-HPV في هذه المجموعة الفرعية على التخلص من الأنماط الجينية المصاحبة بالإضافة إلى HPV16/18. وفي المجموعة الفرعية الاستكشافية السلبية لـ HPV16/18، كان التحول الكامل لـ HR-HPV أكثر تكراراً في مجموعة الملاحظة؛ ومع ذلك، لم تكن الدراسة مصممة بقوة كافية لإجراء مقارنات طبقية حسب النمط الجيني، ولم يتم تحديد تحليل التفاعل مسبقاً، ولم تكن تسميات الأنماط الجينية الفردية غير 16/18 متاحة في مجموعة البيانات التحليلية مجهولة الهوية. لذا، يجب تفسير هذه النتائج الخاصة بالمجموعات الفرعية بحذر، وهي لا تثبت وجود فعالية متفاوتة حسب النمط الجيني لـ HPV.
كما أظهرت نتائج البيئة الميكروبية المهبلية تحسناً أكبر بعد العلاج في مجموعة الملاحظة. تُعد بكتيريا Lactobacillus المهبلية مكوناً رئيسياً للتوازن البيئي الميكروبي المهبلي، وتساهم في الحفاظ على بيئة حمضية من خلال إنتاج حمض اللاكتيك، وبيروكسيد الهيدروجين، والمواد المضادة للبكتيريا، مما يحد من التكاثر المفرط لمسببات الأمراض الانتهازية24. وعندما ترتفع قيمة pH أو تنخفض بكتيريا Lactobacillus أو تفقد وظيفتها، يضعف الحاجز الموضعي، وتزداد مخاطر الإصابة بالنبيت الجرثومي المرتبط بالتهاب المهبل البكتيري (BV)، والعدوى الفطرية، والعدوى المختلطة؛ وقد يوفر هذا أيضاً ظروفاً ملائمة لاستمرار عدوى HPV25. وكان الارتباط بين سيادة Lactobacillus والحالة الطبيعية لبيروكسيد الهيدروجين متسقاً في كلتا مجموعتي العلاج، مما يدعم وجود علاقة داخلية بين هذه المؤشرات البيئية الميكروبية الروتينية. ومع ذلك، لم يحدد الفحص أنواع Lactobacillus أو إنتاج H₂O₂ الخاص بسلالات معينة؛ لذا لا يمكن لهذه النتائج أن تثبت استعادة مجتمع Lactobacillus واقٍ بشكل محدد. وقد أظهرت الدراسات المتعلقة بتدخل WDT لعلاج التهاب المهبل والأعراض المهبلية الموضعية تحسناً في الأعراض المهبلية وتنظيماً للبيئة الموضعية26، وهو ما يتفق مع استعادة سيادة Lactobacillus وتحسن البيئة الميكروبية الملحوظ في هذه الدراسة. ورغم ذلك، وبالرغم من أن معدل إيجابية السياليداز أظهر اتجاهاً نحو الانخفاض، إلا أن الفرق لم يصل إلى دلالة إحصائية. وقد يعود ذلك إلى شدة التهاب المهبل البكتيري (BV)، وتوقيتات أخذ العينات، وحساسية طريقة الكشف.
يجب تفسير التغيرات في المجموعات الفرعية للخلايا التائية الطرفية على أنها تغيرات في التركيب المناعي الجهازي بدلاً من كونها دليلاً مباشراً على تعزيز المناعة ضد فيروس HPV. وعلى الرغم من أن مجموعة الملاحظة أظهرت نسبة CD4+/CD8+ أعلى بعد العلاج وانخفاضاً أكبر في نسبة الخلايا التائية CD8+ الطرفية، إلا أن الخلايا التائية CD8+ السامة للخلايا تلعب دوراً هاماً في الاستجابات المضادة للفيروسات، ولا يُعد انخفاض نسبتها الطرفية مفيداً بطبيعته. لم يتم قياس وظيفة الخلايا التائية النوعية لفيروس HPV ولا المناعة المخاطية المهبلية-العنقية؛ لذا تظل العلاقة بين هذه التغيرات الطرفية والتصفية الفيروسية الموضعية غير مؤكدة. وبناءً على ذلك، ينبغي اعتبار التغيرات المتوازية في المقاييس الفيروسية والمناعية الطرفية كمولدات للفرضيات وليس كدليل على وجود آلية مناعية سببية. كما أن المعدل الإجمالي المسجل للأعراض الجانبية في مجموعة الملاحظة كان أقل عددياً، لكنه لم يكن ذا دلالة إحصائية، ولا ينبغي تفسيره على أنه تأثير وقائي لـ WDT. كان انخفاض تكرار العديد من الأعراض المهبلية الموضعية متسقاً من حيث الاتجاه مع النتائج الميكروبيولوجية الروتينية، بينما كان الانزعاج المعدي المعوي أكثر تكراراً من الناحية العددية في مجموعة الملاحظة. ومع ذلك، اعتمد تحديد الأعراض الجانبية على التوثيق السريري الاسترجاعي؛ لذا لا يمكن استبعاد نقص تسجيل الأعراض الطفيفة أو العابرة أو التفاوت في التوثيق. هناك حاجة إلى دراسات استشرافية ذات مراقبة محددة مسبقاً للأعراض الجانبية لتوضيح ملف السلامة.
على الرغم من أن الخصائص الأساسية المقاسة كانت قابلة للمقارنة وأن تحليل الحساسية قد عُدِّل وفقاً للمتغيرات الأساسية المسجلة، إلا أن تكرار الجماع، وطريقة منع الحمل، وحالة الشريك من حيث الإصابة بـ HPV، وتاريخ التهاب المهبل المتكرر، والتدخين، واستهلاك الكحول، وعوامل نمط الحياة الأخرى لم تكن متاحة باستمرار في السجلات الاسترجاعية ولم يتسنَّ تعديلها. وبناءً على ذلك، يظل احتمال وجود عوامل إرباك متبقية قائماً، ولا ينبغي تفسير الارتباطات الملاحظة بين المجموعات على أنها تأثيرات علاجية سببية. بالإضافة إلى ذلك، لم يتم الاحتفاظ بتسميات الأنماط الجينية الفردية غير 16/18 في مجموعة البيانات التحليلية مجهولة الهوية، مما حدَّ من إجراء تحليلات أكثر تفصيلاً للتخلص من الفيروس أو استمراريته حسب النوع المحدد. كما كانت مدة المتابعة محدودة نسبياً وغير كافية لتقييم السلبية المستمرة لـ HPV على المدى الطويل، أو معدل التكرار، أو تطور الآفات العنقية. لذا، هناك حاجة إلى دراسات استباقية متعددة المراكز وبحجم عينات كبير مع متابعة ممتدة لمزيد من التحقق من هذه النتائج.
الخلاصة:
في المرضى الذين يعانون من عدوى HR-HPV مستمرة ونمط نقص الطحال، ارتبط الجمع بين WDT و rhIFN-α-2b بنتائج أكثر إيجابية فيما يتعلق بفيروس HPV، والبيئة المجهرية المهبلية، والمجموعات الفرعية للخلايا التائية الطرفية، والأعراض، مقارنة باستخدام rhIFN-α-2b وحده. ولم يُلاحظ وجود فرق معنوي بين المجموعتين في المعدل الإجمالي للأحداث الضائرة المسجلة. ونظراً لأن توزيع العلاج لم يكن عشوائياً، ولعدم توفر العديد من العوامل المربكة المحتملة، يجب تفسير هذه النتائج على أنها ارتباطات وتتطلب تأكيداً من خلال دراسات استشرافية.
الإفصاحات
يصرح المؤلف بعدم وجود تضارب في المصالح.
شكر وتقدير
تم دعم هذه الدراسة من قبل مكتب العلوم والتكنولوجيا ببلدية هوتشو (منحة رقم 2023GY58).
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| طقم تشخيص 21 HPV GenoArray | شركة .HybriBio Ltd، تشاوتشو، قوانغدونغ، الصين | HBGA-21PKG | تشغيلات سريرية متعددة، يمكن تتبعها في السجلات المختبرية |
| كاشف BD Multitest CD3 FITC/CD8 PE/CD45 PerCP/CD4 APC | BD Biosciences | رقم الكتالوج 340499 | مجموعات سريرية متعددة، يمكن تتبعها في السجلات المختبرية |
| جهاز التهجين الجزيئي السريع للأحماض النووية | شركة HybriBio المحدودة، تشاو تشو، غوانغدونغ، الصين | HMM-2 | طراز الجهاز |
| طقم جمع العينات للإناث | شركة HybriBio المحدودة، تشاو تشو، غوانغدونغ، الصين | HBCK-F | جمع الخلايا المتقشرة من عنق الرحم |
| مقياس التدفق الخلوي | مايندراي، شينزين، الصين | BriCyte E6 | طراز الجهاز |
| محلل تضخيم الحمض النووي لفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) | شركة Hangzhou Bioer Technology المحدودة، هانغتشو، الصين | TC-96/G/H6 | طراز الجهاز |
| إنترفيرون بشري مؤتلف α-2ب تحميلة مهبلية | شركة معهد تشانغتشون للمنتجات البيولوجية المحدودة | ٥٠٠,٠٠٠ وحدة دولية/قطعة | رقم اعتماد الدواء الوطني S19991019؛ تشغيلات سريرية متعددة، يمكن تتبعها في سجلات الصيدلية |
المراجع
- Hewavisenti RV, Arena J, Ahlenstiel CL, Sasson SC. Human papillomavirus in the setting of immunodeficiency: Pathogenesis and the emergence of next-generation therapies to reduce the high associated cancer risk. Front Immunol. 2023;14:1112513. doi: 10.3389/fimmu.2023.1112513
- Singh D, et al. Global estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2020: a baseline analysis of the WHO Global Cervical Cancer Elimination Initiative. Lancet Glob Health. 2023;11(2):e197-e206.
- Basukala O, Banks L. The Not-So-Good, the Bad and the Ugly: HPV E5, E6 and E7 Oncoproteins in the Orchestration of Carcinogenesis. Viruses. 2021;13(10):1511. doi: 10.3390/v13101511
- Dalskov L, Gad HH, Hartmann R. Viral recognition and the antiviral interferon response. EMBO J. 2023;42(14):e112907. doi: 10.15252/embj.2022112907
- Tang Y, Tong Q, Dai N, Xu C. Evaluation of the clinical efficacy of vaginal treatment options for persistent high-risk human papillomavirus infection after excisional treatment of cervical high-grade squamous intraepithelial lesions: a systematic review and Bayesian network meta-analysis. Virol J. 2023;20(1):47. doi: 10.1186/s12985-023-01997-3
- Sharifian K, Shoja Z, Jalilvand S. The interplay between human papillomavirus and vaginal microbiota in cervical cancer development. Virol J. 2023;20(1):73. doi: 10.1186/s12985-023-02035-2
- Zeng M, et al. Roles of vaginal flora in human papillomavirus infection, virus persistence and clearance. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:1036869. doi: 10.3389/fcimb.2022.1036869
- Bautista J, Altamirano-Colina A, López-Cortés A. The vaginal microbiome in HPV persistence and cervical cancer progression. Front Cell Infect Microbiol. 2025;15:1634251. doi: 10.3389/fcimb.2025.1634251
- Ding W, Li X, Ji B, Wang Z. Functions of Traditional Chinese Medicine Combined with Recombinant Human Interferon α2b in Cervical Intraepithelial Neoplasias Patients. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6881720. doi: 10.1155/2021/6881720
- Han Y, Shen S, Fu J, Ren Q. Mechanisms of Wandai Decoction in Improving Vaginal Flora of Vulvovaginal Candidiasis of the Spleen Deficiency and Excessive Dampness Type: A Study Based on Metagenomics and Metabolomics. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2025;56(1):68-73.
- You H, et al. Modulation of metabolic pathways and EndMT inhibition by a traditional Chinese herbal formula in the treatment of high-risk infections. Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1497965. doi: 10.3389/fcimb.2024.1497965
- He C, et al. Meta-analysis of the effect and safety of recombinant human interferon α-2b combined with Baofukang suppository in the treatment of HPV infection. Am J Transl Res. 2022;14(11):7632-7642.
- Wang ZZ, et al. Traditional Chinese Medicine Erhuang Suppository for Treatment of Persistent High-risk Human Papillomavirus Infection and Its Impact on Transcriptome of Uterine Cervix. Curr Med Sci. 2024;44(4):841-853.
- Perkins RB, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines: Updates Through 2023. J Low Genit Tract Dis. 2024;28(1):3-6.
- Xiaoyu Z. Guiding principles for clinical research of new Chinese medicine. China Medical Science and Technology Press; 2002.
- Theiler T, et al. Bacterial vaginosis in pregnant women: A comparison of the Nugent Score with a multiplex PCR. Diagn Microbiol Infect Dis. 2024;110(1):116403. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2024.116403
- Zeng Z, et al. Characteristics and potential diagnostic ability of vaginal microflora in patients with aerobic vaginitis using 16S Ribosomal RNA sequencing. Diagn Microbiol Infect Dis. 2023;105(1):115806. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2022.115806
- Zhang S, Huang X, Liu X. Clinical efficacy of recombinant human interferon α-2b gel combined with LEEP conization in treating cervical intraepithelial neoplasia with comorbid high-risk HPV infection. Am J Transl Res. 2024;16(10):5649-5658.
- Ma K, et al. Network Meta-analysis of Chinese patent medicines combined with recombinant human interferon α-2b in treatment of cervical human papillomavirus infections. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2024;49(24):6784-6802.
- Schellekens HCJ, et al. Vaginal Microbiota and Local Immunity in HPV-Induced High-Grade Cervical Dysplasia: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4321. doi: 10.3390/ijms26094321
- Lv Z, et al. Outcomes and associated factors of cervical human papillomavirus infection among 608 women in Shenzhen, China, 2018-2023. Front Public Health. 2024;12:1523839. doi: 10.3389/fpubh.2024.1523839
- Li X, et al. Jiawei Ermiao Granules (JWEMGs) clear persistent HR-HPV infection though improving vaginal microecology. J Ethnopharmacol. 2025;341:119342. doi: 10.1016/j.jep.2024.119342
- He N, et al. Clinical efficacy analysis of the Chinese medicine Paiteling applied to human papillomavirus infection: A retrospective study. PLoS One. 2024;19(12):e0315376. doi: 10.1371/journal.pone.0315376
- France M, et al. Towards a deeper understanding of the vaginal microbiota. Nat Microbiol. 2022;7(3):367-378.
- Frąszczak K, Barczyński B, Kondracka A. Does Lactobacillus Exert a Protective Effect on the Development of Cervical and Endometrial Cancer in Women? Cancers (Basel). 2022;14(19):4723. doi: 10.3390/cancers14194723
- Wu Y, Tang L. Efficacy Analysis of Wandai Decoction Combined with Traditional Chinese Medicine Fumigation and Washing in Patients with Chronic Vaginitis After Sintilimab Treatment for Small Cell Lung Cancer. Altern Ther Health Med. 2023;29(6):268-273.