تم تقييم دور السيتوكينات الالتهابية في التنبؤ بإنذار سرطان القولون والمستقيم (CRC). ومع ذلك، لم يتم بعد تقييم تأثير التغيرات في الفترة المحيطة بالجراحة على الإنذار. كان الهدف هو استقصاء العلاقة بين نسب السيتوكينات الالتهابية بعد الجراحة مقارنة بما قبل الجراحة ومعدلات البقاء على قيد الحياة الخاصة بالسرطان (CSS) لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين خضعوا لاستئصال علاجي. في هذه الدراسة الاسترجاعية لمجموعة من المرضى، تم تحليل حالات مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين خضعوا لاستئصال جذري بين سبتمبر 2019 وديسمبر 2020. تم تقييم تأثيرات نسب السيتوكينات الالتهابية بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة (بما في ذلك IFN–α، وIFN–γ، وIL–1β، وIL–2، وIL–4، وIL–5، وIL–6، وIL–8، وIL–10، وIL–12p70، وIL–17، وTNF–α) وستة عوامل سريرية أخرى على البقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان من خلال تحليلات انحدار كوكس أحادية ومتعددة المتغيرات. كما تم إنشاء منحنيات البقاء عبر تحليل كابلان-ماير. شملت هذه الدراسة إجمالي 153 مريضاً بسرطان القولون والمستقيم خضعوا لاستئصال جذري. كشف التحليل أحادي المتغير أن العمر (نسبة المخاطر (HR) = 1.05، p = 0.031)، ومرحلة الورم (HR = 3.61، p < 0.001)، ونسبة IL–1β (HR = 1.00، p = 0.012) كانت عوامل إنذارية ذات دلالة إحصائية. وأشار التحليل متعدد المتغيرات إلى أن كلاً من نسبة IL–1β (نسبة المخاطر المعدلة adjusted HR = 1.05، p = 0.037) ومرحلة الورم (نسبة المخاطر المعدلة adjusted HR = 3.83، p < 0.001) ظلتا عاملين إنذاريين مستقلين. وأكد تحليل كابلان-ماير وجود ارتباط معنوي بين ارتفاع نسبة IL–1β وسوء البقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان. قد تعمل نسبة IL–1β بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة كعلامة بيولوجية إنذارية محتملة لمرضى سرطان القولون والمستقيم بعد الاستئصال الجذري، حيث تشير النسب الأعلى إلى سوء البقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان؛ ومع ذلك، تتطلب هذه النتائج الاستكشافية التحقق من صحتها في مجموعات مستقبلية باستخدام بروتوكولات أخذ عينات موحدة.
مقالة بحثية
ارتباط النسبة العالية لـ IL-1β بعد الجراحة مقارنة بما قبل الجراحة بضعف معدلات البقاء على قيد الحياة في سرطان القول والمستقيم
* These authors contributed equally
في هذه المقالة
الملخص
المقدمة
لا يزال سرطان القولون والمستقيم (CRC) يشكل تحدياً صحياً عالمياً كبيراً، حيث يحتل المرتبة الثالثة من حيث أكثر الأورام الخبيثة تشخيصاً (6.1% من إجمالي الحالات)، كما يعد السبب الثاني الرائد للوفيات المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم (9.2%)1. وعلى الرغم من أن استراتيجيات العلاج المعاصرة التي تجمع بين الجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاجات الموجهة قد أدت إلى تحسين النتائج السريرية، إلا أن الانتكاس بعد الجراحة والانتشار السرطاني لا يزالان يؤثران سلباً على فرص البقاء على قيد الحياة، حيث تم الإبلاغ عن معدلات بقاء لمدة 5 سنوات تقل عن 13% للمرضى الذين يعانون من حالات متقدمة أو متكررة2,3. ويسلط هذا التحدي السريري المستمر الضوء على الحاجة الملحة لوجود مؤشرات حيوية موثوقة يمكنها التنبؤ بدقة بخطر الانتكاس وتوجيه القرارات العلاجية الشخصية4.
تُدعم العلاقة الراسخة بين الالتهاب المزمن والتسرطن بأدلة وبائية تشير إلى أن حوالي 25% من الأورام الخبيثة تنشأ من حالات التهابية5. وفي سرطان القولون والمستقيم (CRC)، تعمل البيئة الدقيقة للورم (TME) كمركز حيوي لتطور المرض، حيث تحفز السيتوكينات الالتهابية العمليات المسرطنة، بما في ذلك إشارات التكاثر، وتحفيز الانتقال الظهاري الميزنكيمي (EMT)، والكبت المناعي6. ومن الناحية السريرية، برزت المؤشرات الالتهابية الجهازية كدالات إنذارية؛ فعلى سبيل المثال، ترتبط مستويات IL–6 المرتفعة باستمرار بنتائج بقاء سلبية7,8. وقد كشفت دراسة استباقية أجراها Brattinga B وآخرون شملت 328 مريضاً أن المستويات العالية من IL–6 يمكن أن تكون عاملاً إنذارياً للبقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات من السرطان تحديداً لدى المرضى المسنين المصابين بأورام صلبة بعد الجراحة9. وبالمثل، تبين أن التعبير غير الطبيعي للوسطاء الالتهابيين مثل IL–8 يعكس خطر تكرار الورم والانبثاث10. وبالتزامن مع ذلك، لوحظ أن المستويات المرتفعة من العامل المضاد للالتهاب IL–10 ترتبط بنبثاث سرطان القولون والمستقيم في الكبد11. وتشير هذه الأدلة السريرية مجتمعة إلى أن العوامل الالتهابية قد تعمل كمؤشرات حيوية إنذارية محتملة. ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ عن فحص منهجي للعلاقة بين نسبة السيتوكينات الالتهابية بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة ومعدل البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل من السرطان تحديداً.
لذلك، هدف هذا البحث إلى فحص العلاقة بين نسب العوامل الالتهابية في الفترة المحيطة بالجراحة والنتائج السريرية لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم (CRC)، وتحديداً من خلال تقييم ما إذا كانت نسبة العامل الالتهابي بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة يمكن أن تتنبأ بإنذار البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل.
البروتوكول
تمت الموافقة على هذه الدراسة من قبل لجنة الأخلاقيات في المستشفى الأول التابع لجامعة تشونغتشينغ الطبية (رقم الموافقة 2025–420–01)، مع إعفاء من الموافقة المستنيرة نظراً للتصميم الاسترجاعي للدراسة. وقد تم إزالة تحديد الهوية من جميع البيانات والتعامل معها وفقاً لـ إعلان هلسنكي و تدابير المراجعة الأخلاقية لأبحاث الطب الحيوي التي تشمل مشاركين بشريين في الصين. كما تم اتباع بروتوكولات أمن المعلومات في المستشفى بدقة.
المرضى
في هذه الدراسة الأترابية الاستعادية، تم إدراج مرضى سرطان القولون والمستقيم (CRC) الذين خضعوا لجراحة جذرية في المستشفى التابع أولاً لجامعة تشونغتشينغ الطبية في الفترة ما بين سبتمبر 2019 وديسمبر 2020 بالتتابع. حدد الفحص الأولي 429 مريضاً باستخدام نظام السجلات الطبية الإلكترونية بالمستشفى. وبعد استبعاد 276 مريضاً (193 بسبب عدم اكتمال معلومات المتابعة، بما في ذلك 11 حالة وفاة غير مرتبطة بالسرطان، و83 مريضاً يفتقرون إلى بيانات IL–1β قبل الجراحة أو بعدها)، تم في النهاية إدراج 153 مريضاً مؤهلاً للتحليل (الشكل 1). تم تطبيق معايير الإدراج التالية لاختيار المرضى: (1) أن يكون العمر ≥18 عاماً مع تأكيد نسيجي مرضي لوجود سرطان غدي أولي في القولون والمستقيم؛ (2) استئصال جذري من نوع R0؛ (3) عدم تلقي علاج مضاد للأورام قبل الجراحة؛ (4) توفر بيانات سريرية مرضية وبيانات متابعة كاملة. كما استُخدمت معايير الاستبعاد التالية للمرضى: (1) وجود عدوى نشطة (مستوى البروتين التفاعلي C [CRP] > 10 mg/L) أو اضطرابات دمويّة؛ (2) الخضوع لعلاج إشعاعي أو كيميائي مساعد قبل الجراحة؛ (3) فقدان المتابعة أو الوفاة لأسباب غير مرتبطة بالسرطان أثناء المتابعة، بالإضافة إلى وجود أورام خبيثة أولية متزامنة. وُضع بروتوكول الدراسة لهذا التحليل الاستعادي في عام 2025. وقد جُمعت البيانات السريرية وعينات الدم المحيطة بالجراحة في الأصل كجزء من الرعاية السريرية الروتينية بين سبتمبر 2019 وديسمبر 2020. وقد وافقت لجنة الأخلاقيات في المستشفى التابع أولاً لجامعة تشونغتشينغ الطبية على التحليل الاستعادي لهذه البيانات المجهولة (رقم الموافقة 2025–420–01)، والتي غطت تحديداً الاستخدام الثانوي للبيانات السريرية والبيولوجية الموجودة لهذا الغرض البحثي.
جمع البيانات
شملت البيانات الاستعادية المتغيرات التالية: العمر، ومؤشر كتلة الجسم (BMI، المحسوب من الطول والوزن)، ومدة الإقامة في المستشفى، وحالة التدخين، واستهلاك الكحول، ومرحلة TNM (الإصدار الثامن من UICC). وتضمن تحليل السيتوكينات قبل الجراحة وبعدها تركيزات مصلية لـ 12 سيتوكين (IFN–α, IFN–γ, IL–1β, IL–2, IL–4, IL–5, IL–6, IL–8, IL–10, IL–12p70, IL–17, و TNF–α)، والتي تم قياسها كمياً باستخدام قياس التدفق الخلوي خلال الفترة المحيطة بالجراحة. وشملت بيانات المتابعة البقاء على قيد الحياة النوعي للسرطان (CSS)، والذي عُرِّف بأنه الفترة من وقت الجراحة حتى الوفاة المرتبطة بالسرطان أو آخر متابعة؛ وقد استُبعدت الوفيات غير المرتبطة بالسرطان أثناء الفرز لعزل الوفيات النوعية للأورام، وكانت جميع الوفيات المسجلة في المجموعة النهائية مرتبطة بالسرطان. تمت زيارة المتابعة النهائية في 30 يونيو 2025.
التحليل الإحصائي
أُجريت جميع التحليلات الإحصائية في هذه الدراسة باستخدام برنامج SPSS (الإصدار 22.0). عُرضت البيانات المستمرة كقيم وسيطة مع المدى الربيعي (IQRs)، بينما عُبر عن المتغيرات الفئوية في شكل أعداد ونسب مئوية. ولتقييم العوامل الإنذارية، أجرى هذا البحث في البداية تحليلات انحدار كوكس أحادية المتغير. أُدخلت المتغيرات التي أظهرت ارتباطاً بالنتائج عند قيمة p < 0.1 في نموذج كوكس للمخاطر النسبية متعدد المتغيرات لمزيد من التعديل للمتغيرات المربكة المحتملة. وقد رصد هذا النموذج تأثيرات نسبة IL–1β من ما بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة وغيرها من الخصائص السريرية على البقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان، وعُرضت النتائج كنسب مخاطر (HRs) وفواصل ثقة 95% (CIs). وأخيراً، تمت مقارنة نتائج البقاء على قيد الحياة عبر مجموعات مصنفة حسب نسبة IL–1β، والتي تم تقسيمها ثنائياً عند المئوية التسعين من توزيعها في المجموعة الكلية (قيمة القطع = 5.35). تم إنشاء منحنيات كابلان-ماير، وتطبيق اختبار لوغاريتم الرتبة (log–rank test) لتقييم الاختلافات الإحصائية. واعتُبرت قيمة P ذات الطرفين التي تقل عن 0.05 دالة إحصائياً.
النتائج
خصائص المرضى
تظهر الخصائص الأساسية لـ 153 مريضاً مصاباً بسرطان القولون والمستقيم (CRC) والذين خضعوا لاستئصال جذري بالتفصيل في الجدول 1. بلغ متوسط العمر في هذه المجموعة 66 عاماً (IQR: 17) وبلغ متوسط مؤشر كتلة الجسم (BMI) 23.1 kg/m2 (IQR: 4.7). شكل المدخنون الحاليون 39.9% (n = 61) من المرضى، بينما أفاد 31.4% (n = 48) بتعاطي الكحول. وكان توزيع مراحل الورم كما يلي: المرحلة الأولى 22.2% (n = 34)؛ المرحلة الثانية 47.1% (n = 72)؛ المرحلة الثالثة 22.9% (n = 35)؛ والمرحلة الرابعة 7.8% (n = 12). وكان متوسط مدة الاستشفاء 8 أيام (IQR: 3).
نسبة العوامل الالتهابية في الفترة المحيطة بالجراحة
تتوفر الوسائط والنطاقات الرباعية (IQRs) للنسب بين ما بعد الجراحة وما قبل الجراحة للعوامل الالتهابية المقاسة في الجدول 2. وأظهر التحليل أن IL–6 كان الأكثر ارتفاعاً بعد العملية (النسبة الوسيطة = 7.23، IQR = 28.31)، يليه IL–10 (النسبة الوسيطة = 2.13، IQR = 4.18). وفي المقابل، كانت النسب الوسيطة لكل من IFN–γ (النسبة الوسيطة = 0.89، IQR = 1.99)، وIL–12p70 (النسبة الوسيطة = 0.88، IQR = 0.91)، وIL–17 (النسبة الوسيطة = 0.82، IQR = 0.97)، وTNF–α (النسبة الوسيطة = 0.87، IQR = 1.69) أقل من 1.0، مما يشير إلى انخفاضها بعد الجراحة. ومن الملاحظ أن مستويات IL–1β وIL–2 وIL–8 ظلت مستقرة نسبياً، حيث سُجلت نسب وسيطة بلغت 1.00 (بقيم IQR بلغت 0.79 و0.95 و1.96 على التوالي).
نماذج تحليل انحدار كوكس أحادية ومتعددة المتغيرات
كشف تحليل انحدار كوكس للمخاطر النسبية أحادي المتغير عن وجود عدة معلمات سريرية مرتبطة بشكل معنوي بالبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل. وتحديداً، أظهر عمر المريض (HR = 1.05, 95% CI = 1.00–1.10, p = 0.031)، ومرحلة الورم (HR = 3.61, 95% CI = 2.18–6.00, p < 0.001)، و IFN–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.023)، ونسبة IL–1β (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.01, p = 0.012) ارتباطات ذات دلالة إحصائية (p < 0.05). بالإضافة إلى ذلك، استوفى TNF–α (HR = 1.00, 95% CI = 1.00–1.00, p = 0.076) عتبة الدلالة المحددة مسبقاً (p < 0.1).
أُدرجت المتغيرات التي كانت قيم p لها < 0.1 في التحليل أحادي المتغير (العمر، ومدة الإقامة في المستشفى، ومرحلة الورم، وIFN‑α_ratio، وIL‑1β_ratio، وTNF‑α_ratio؛ بإجمالي 21 حدثاً) لاحقاً في نموذج الانحدار متعدد المتغيرات. وقد صُممت نسبة IL‑1β كحد خطي مستمر دون تحويل في كلا التحليلين. وبعد التعديل للمؤثرات المربكة المحتملة، أكدت نتائج التحليل متعدد المتغيرات أن كلاً من نسبة IL–1β (HR المعدل = 1.05، 95% CI = 1.00–1.10، p = 0.037) ومرحلة الورم (HR المعدل = 3.83، 95% CI = 2.27–6.46، p < 0.001) احتفظتا بقيمة إنذارية مستقلة (عتبة الدلالة p < 0.05). ارتبطت كل زيادة بمقدار وحدة واحدة في نسبة IL–1β بزيادة قدرها 5% في خطر الوفاة (HR = 1.05، 95% CI = 1.00–1.10، p = 0.037). وتعكس قيمة HR في التحليل أحادي المتغير البالغة 1.00 (95% CI 1.00–1.01) التقريب إلى منزلتين عشريتين (القيمة الفعلية β ≈ 0.004)، ويعود التغير إلى 1.05 في النموذج متعدد المتغيرات إلى التعديل للمؤثرات المربكة وليس إلى أي تعارض في تحديد النموذج. ومن الجدير بالذكر أنه على الرغم من إظهار IFN–α (p = 0.023) وعمر المريض (p = 0.031) دلالة إحصائية في التحليل أحادي المتغير، إلا أنهما لم يحافظا على هذه الدلالة في النموذج متعدد المتغيرات. علاوة على ذلك، لم تظهر أي من المؤشرات الالتهابية الأخرى قيمة إنذارية ذات دلالة إحصائية في أي من التحليلين. وتتوفر النتائج الإحصائية التفصيلية في الجدول 3.
تأثير نسبة IL-1β على البقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان
كشف تحليل كابلان-ماير للمرضى المصنفين حسب نسبة IL–1β (التي تم تقسيمها عند نقطة قطع المئين التسعين البالغة 5.35، كما هو موضح في الشكل 2) عن ميزة بقاء مستمرة للمجموعة ذات النسبة المنخفضة (<5.35؛ n = 136) مقارنة بالمجموعة ذات النسبة المرتفعة (≥5.35؛ n = 17) (log–rank p = 0.026)، مع تباعد تدريجي في المنحنيات. وانخفضت هذه الأعداد إلى 121 و 12 على التوالي عند المتابعة لمدة 40 شهراً (ما يقابل 16 حالة وفاة في المجموعة ذات النسبة المنخفضة و 5 حالات وفاة في المجموعة ذات النسبة المرتفعة). وحدث إجمالي 21 حالة وفاة مرتبطة بالسرطان خلال فترة المتابعة؛ وقد تم استبعاد الوفيات غير المرتبطة بالسرطان وفقاً لمعايير الدراسة ولم يتم احتسابها في نقطة النهاية. ولمعالجة التداخل المحتمل المرتبط بالمرحلة، أجرى هذا البحث تحليلاً إضافياً لاحقاً للبقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان اقتصر على مرضى المرحلتين الأولى إلى الثالثة (n = 141، 16 حالة وفاة). وفي هذه المجموعة الفرعية، كانت نسبة المخاطر (HR) المعدلة لنسبة IL–1β هي 1.04 (95% CI 0.99–1.10, p = 0.11)، مما يشير إلى اتجاه ثابت ولكن غير دال إحصائياً، وهو ما يعكس على الأرجح انخفاض القوة الإحصائية بسبب صغر عدد الأحداث.
توافر البيانات:
البيانات التي تدعم نتائج هذه الدراسة متاحة عند الطلب من المؤلف المسؤول. تتوفر البيانات مجهولة الهوية في الجدول التكميلي 1، وكود المصدر متاح في الملف التكميلي 1.
الشكل 1: مخطط تدفقي لاختيار المرضى وتحليل البيانات. تم فحص ما مجموعه 429 مريضاً مصاباً بسرطان القولون والمستقيم (CRC) خضعوا لاستئصال جذري في البداية. بعد استبعاد 276 مريضاً (193 بسبب عدم اكتمال المتابعة، بما في ذلك 11 حالة وفاة غير مرتبطة بالسرطان، و83 مريضاً يفتقرون إلى بيانات IL-1β قبل الجراحة أو بعدها)، تم تضمين 153 مريضاً في التحليل النهائي. تم إنشاء هذا الشكل باستخدام Microsoft PowerPoint (Microsoft 365). حقوق الطبع والنشر 2025 للمؤلف (المؤلفين). هذا شكل أصلي أنشأه المؤلفون. جميع الحقوق محفوظة. الاختصار: IL-1β = إنترلوكين-1 بيتا. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: تحليل كابلان-ماير للبقاء على قيد الحياة النوعي للسرطان لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم (n = 153) موزعين حسب نسبة IL‑1β بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة. تم تقسيم النسبة ثنائيًا عند نقطة قطع مئوية 90 بلغت 5.35: مجموعة النسبة المرتفعة (≥5.35، n = 17) مقابل مجموعة النسبة المنخفضة (<5.35، n = 136). أسفر اختبار رتبة اللوغاريتم (log‑rank test) عن p = 0.026، مما يشير إلى ميزة بقاء ذات دلالة إحصائية لمجموعة النسبة المنخفضة. تمثل المناطق المظللة فترات الثقة 95% (CI). الاختصارات: IL-1β = إنترلوكين-1 بيتا؛ CRC = سرطان القولون والمستقيم. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| العوامل | العدد = 153 |
| العمر، سنة | 66 (17) |
| مؤشر كتلة الجسم، كجم/م²2 | 23.1 (4.7) |
| التدخين | 61 (39.9%) |
| الشرب | 48 (31.4%) |
| مرحلة الورم | |
| I | 34 (22.2%) |
| ٢ | 72 (47.1%) |
| ٣ | 35 (22.9%) |
| الحقن الوريدي | 12 (7.8%) |
| فترات الإقامة في المستشفى، بالأيام | 8 (3) |
الجدول 1: المعلومات الأساسية للمجموعة الكلية. يتم التعبير عن المتغيرات في صورة الوسيط (IQR = Q3–Q1) أو العدد (%). الاختصارات: BMI = مؤشر كتلة الجسم؛ IQR = المدى الربيعي.
| متغير | الوسيط | المدى الربيعي |
| نسبة IFN–α | 1.02 | 1.81 |
| نسبة IFN–γ | 0.89 | 1.99 |
| نسبة IL–10 | 2.13 | 4.18 |
| نسبة IL–12p70 | 0.88 | 0.91 |
| نسبة IL–17 | 0.82 | 0.97 |
| نسبة IL–1β | 1 | 0.79 |
| نسبة IL-2 | 1 | 0.95 |
| نسبة IL–4 | 0.85 | 2.23 |
| نسبة IL–5 | 1.06 | 1.17 |
| نسبة IL–6 | 7.23 | 28.31 |
| نسبة IL-8 | 1 | 1.96 |
| نسبة TNF–α | 0.87 | 1.69 |
جدول 2: نسبة العوامل الالتهابية في الفترة المحيطة بالجراحة. ملاحظة: يشير IQR إلى الفرق بين Q3 و Q1. المختصرات: IQR = المدى الربيعي؛ IFN–β = إنترفيرون بيتا؛ IFN–γ = إنترفيرون جاما؛ IL–1β = إنترلوكين-1 بيتا؛ TNF–α = عامل نخر الورم ألفا؛ IL–2_ratio = نسبة IL-2 بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة.
| متغير | التحليل أحادي المتغير | التحليل متعدد المتغيرات | |||
| نسبة الخطر (فاصل ثقة 95%) | القيمة الاحتمالية (p value) | نسبة الخطر (فاصل ثقة 95%) | القيمة الاحتمالية (p-value) | ||
| العمر | 1.05 (1.00–1.10) | 0.031 | 1.04 (0.99–1.09) | 0.09 | |
| مؤشر كتلة الجسم | 0.95 (0.83–1.09) | 0.471 | |||
| التدخين | 0.92 (0.38–2.23) | 0.858 | |||
| كحول | 1.12 (0.45–2.78) | 0.805 | |||
| مرحلة الورم | 3.61 (2.18–6.00) | < 0.001 | 3.83 (2.27–6.46) | < 0.001 | |
| الإقامة في المستشفى | 1.03 (1.00–1.06) | 0.079 | 1.03 (0.99–1.07) | 0.151 | |
| نسبة IFN–α | 1.00 (1.00–1.00) | 0.023 | 0.98 (0.96–1.01) | 0.254 | |
| نسبة IFN–γ | 1.00 (0.98–1.02) | 0.981 | |||
| نسبة IL-10 | 0.99 (0.96–1.02) | 0.524 | |||
| نسبة IL-12p70 | 0.97 (0.83–1.13) | 0.683 | |||
| نسبة IL–17 | 0.92 (0.77–1.11) | 0.385 | |||
| نسبة IL–1β | 1.00 (1.00–1.01) | 0.012 | 1.05 (1.00–1.10) | 0.037 | |
| نسبة IL-2 | 0.91 (0.72–1.16) | 0.451 | |||
| نسبة IL–4 | 1.00 (0.99–1.01) | 0.955 | |||
| نسبة IL–5 | 0.98 (0.92–1.04) | 0.524 | |||
| نسبة IL–6 | 1.00 (1.00–1.00) | 0.614 | |||
| نسبة IL-8 | 0.99 (0.94–1.04) | 0.593 | |||
| نسبة TNF–α | 1.00 (1.00–1.00) | 0.076 | 1.00 (0.99–1.00) | 0.323 | |
الجدول 3: تحليل انحدار كوكس لقيم البقاء على قيد الحياة الخاصة بالسرطان. الاختصارات: HR = نسبة المخاطر؛ 95% CI، فاصل الثقة 95%. القيم المكتوبة بخط عريض ذات دلالة إحصائية (p < 0.1) أو دلالة هامشية (p < 0.05). تضمن النموذج متعدد المتغيرات ستة متغيرات مشتركة: العمر، مدة الإقامة في المستشفى، مرحلة الورم، IFN‑α_ratio، وIL‑1β_ratio، وTNF‑α_ratio. تم إدراج نسبة IL‑1β كحد خطي مستمر دون تحويل لوغاريتمي.
الجدول التكميلي 1: البيانات الخام. مجموعة البيانات مجهولة الهوية المستخدمة في الدراسة.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الملف التكميلي 1: الكود المصدري.الكود المصدري المستخدم في الدراسة. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
المناقشة
على حد علمنا، تعد هذه الدراسة الأولى التي تحلل نسب العوامل الالتهابية بعد الجراحة مقارنة بما قبلها وعلاقتها بنتائج البقاء على قيد الحياة بين المرضى الذين خضعوا لاستئصال جذري لسرطان القولون والمستقيم (CRC). وقد كشف تحليل 12 عاملاً التهابياً أن ارتفاع نسبة IL–1β بعد الجراحة مقارنة بما قبلها كان مرتبطاً بشكل ملحوظ بتدهور فرص البقاء على قيد الحياة. يلعب الالتهاب دوراً هاماً في تشكيل تطور سرطان القولون والمستقيم، وبناءً على ذلك، جذب تعبير العوامل الالتهابية في هذا المرض اهتماماً كبيراً من قبل الباحثين. وقد كشفت الدراسات السابقة التي فحصت نقاطاً زمنية واحدة أن عوامل التهابية مثل IL–612,13 وIL–814 وIL–1011 مرتبطة بإنذار الورم. ومع ذلك، ذكر Amicarella وزملاؤه15 عدم وجود ارتباط بين مستويات IL–17 وإنذار الورم في دراستهم التي شملت أكثر من 1,000 مريض بسرطان القولون والمستقيم. ورغم أن الاختبار في نقطة زمنية واحدة يعد بسيطاً وعملياً، إلا أن عوامل متعددة قد تؤثر على تعبير العوامل الالتهابية. ولتجنب التأثيرات المربكة على كفاءة التنبؤ، شملت هذه الدراسة الاسترجاعية 153 مريضاً خضعوا لاستئصال جذري لسرطان القولون والمستقيم، وركزت على نسب العوامل الالتهابية بعد الجراحة مقارنة بما قبلها لاستكشاف قيمتها التنبؤية.
كشفت النتائج عن ارتفاع ملحوظ في مستويات العوامل الالتهابية بعد الجراحة، بما في ذلك IL–6 وIL–10، بينما انخفضت مستويات IFN–γ وIL–12p70 وIL–17 وTNF–α. وشملت العوامل الالتهابية المستقرة في الفترة المحيطة بالجراحة كلاً من IL–1β وIL–2 وIL–8. وقد يُعزى ارتفاع هذه العوامل بعد الجراحة إلى حساسيتها وشدتها المتزايدة استجابةً للإجراءات الجراحية والتخدير والإجهاد، مما يفسر استخدامها الواسع في مراقبة الالتهابات الجهازية. ومع ذلك، لم تكشف هذه الدراسة عن وجود ارتباط بين هذه العوامل المرتفعة والإنذار الورمي. وظلت مستويات IL–1β مستقرة نسبياً خلال الفترة المحيطة بالجراحة. وأشارت تحليلات انحدار Cox أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات إلى أن نسبة IL‑1β بعد الجراحة إلى ما قبل الجراحة قد تكون عاملاً إنذارياً مستقلاً للبقاء على قيد الحياة، رغم وجوب تفسير هذه النتيجة بحذر نظراً لمحدودية عدد الحالات. كما كشف تحليل البقاء أن النسب الأعلى من IL–1β ارتبطت بنتائج أسوأ. وتشير هذه النتائج إلى الإمكانات الكبيرة لنسبة IL–1β بعد الجراحة/قبل الجراحة في التنبؤ بإنذار مرضى CRC.
باعتباره عاملاً تنظيمياً أساسياً للاستجابات الالتهابية، يلعب IL–1β دوراً محورياً في تطور سرطان القولون والمستقيم (CRC) من خلال عمليات مرضية متعددة، بما في ذلك إعادة تشكيل الورم، والهروب المناعي، وتكون الأوعية الدموية، والنقائل الورمية، والمقاومة للعلاج الكيميائي16,17,18,19. وقد كشفت دراسة سابقة أجراها Dan Nicolae Florescu وآخرون أن المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم يظهرون مستويات أعلى بكثير من IL–1β في المصل مقارنة بالأفراد الأصحاء20، مما يشير إلى دوره في تشخيص سرطان القولون والمستقيم والتنبؤ بالإنذار المرضي. وأفاد Marko Vukovic وآخرون21 من خلال التحليل الكيميائي النسيجي المناعي أن تعبير بروتين IL–1β يظهر قيمة إنذارية كبيرة في أنسجة سرطان المثانة. علاوة على ذلك، أثبت Gurcan Tunali وآخرون أن IL–1β يحافظ على آليات تعزيز ذاتي عبر مسارات إشارات NF–κB و STAT3، مما يعزز تطور بيئة التهابية في سرطان الثدي ثلاثي السلبية ويدفع بتقدم الورم22. وتقترح هذه الدراسة كذلك أن ارتفاع نسبة IL‑1β في الدم المحيطي بعد الجراحة مقارنة بما قبل الجراحة قد يكون مرتبطاً بالبقاء على قيد الحياة الخاص بسرطان القولون والمستقيم، ولكن هذا الارتباط يتطلب التحقق من صحته في مجموعات أكبر من المرضى. ورغم أن هذا المؤشر قد يتأثر بالحالة الالتهابية المحيطة بالجراحة وعوامل مضللة أخرى غير ورمية، إلا أن النتائج لا تزال تشير إلى إمكانية استخدام IL‑1β كعلامة إنذارية، وهو ما يجب تأكيده في دراسات ذات قوة إحصائية مناسبة. بالإضافة إلى ذلك، أظهر الجسم المضاد أحادي النسيلة البشري المعروف باسم canakinumab، والذي يستهدف IL–1β، فعالية مضادة للأورام في التجارب السريرية. على سبيل المثال، كشفت تجربة CANTOS أن هذا الجسم المضاد يمكن أن يقلل بشكل كبير من معدل الإصابة بسرطان الرئة23؛ بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي حصر IL–1β إلى تقليل العبء الورمي في الرئتين بشكل كبير، ويمكن استخدامه أيضاً كعلاج بديل لعلاج سرطان الرئة الغدي الطافر في جين K–ras24، وهو ما يوفر أيضاً فكرة جديدة لاستراتيجيات علاج سرطان القولون والمستقيم القائمة على تثبيط IL–1β.
ومن الجدير بالذكر أن Huihui Xiang وآخرين25 قد أثبتوا أن IFN–α يعزز تطور سرطان القولون والمستقيم (CRC) من خلال زيادة تعبير جين NK2R، وهو ما يرتبط بنتائج سيئة للمرضى. ومع ذلك، كشف تحليل انحدار كوكس أحادي المتغير أن المستويات المرتفعة من IFN–α بعد الجراحة ظلت مرتبطة بشكل كبير بالبقاء على قيد الحياة، مما يشير إلى أن هذا السيتوكين قد يساهم في تطور سرطان القولون والمستقيم. ولكن بعد ضبط المتغيرات السريرية في تحليل انحدار كوكس متعدد المتغيرات، فقد هذا الارتباط دلالته الإحصائية. وقد أشارت الدراسات الحديثة إلى أن IFN–α يعد مساعداً محتملاً في العلاج المناعي؛ وبالتحديد، فهو يحفز تعبير PD–1 في خلايا الميلانوما26 ويعزز الاستجابة المناعية27. علاوة على ذلك، فإن غلق IFN–α يلغي فعالية العلاج المضاد لـ PD–128. ومن المرجح أن الحالة الوظيفية الفعلية لمسار إشارات IFN–α تفوق في أهميتها التغيرات في التركيز النسبي، مما يشير إلى أن قياسات IFN–α المنفردة غير كافية للتقييم الموثوق لإنذار سرطان القولون والمستقيم. ولذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الاستقصاءات لتوضيح الآليات المحددة لـ IFN–α في سرطان القولون والمستقيم وقيمته المحتملة كعلامة بيولوجية إنذارية.
ومع ذلك، كانت هناك عدة قيود في هذه الدراسة. وبشكل حاسم، كان إجمالي عدد الوفيات 21 حالة فقط، وتضمن النموذج متعدد المتغيرات ستة متغيرات مشتركة، مما أدى إلى نسبة أحداث لكل متغير (EPV) تبلغ 3.5 تقريبًا، وهي أقل بكثير من العتبة الموصى بها عمومًا وهي 10. علاوة على ذلك، فإن قيمة القطع المستخدمة لتقسيم نسبة IL–1β إلى مجموعتين قد استُمدت من مجموعة البيانات نفسها دون تحقق خارجي، وهو ما قد يؤدي إلى تقديرات مفرطة في التفاؤل للأداء الإنذاري ومخاطرة كبيرة بفرط التخصيص (overfitting). وبالإضافة إلى ذلك، ورغم أن هذا البحث استخدم CSS كنقطة نهاية لعزل الوفيات المرتبطة بالسرطان، إلا أن CSS ليست نقطة النهاية المثالية لهذه المجموعة المكونة غالبًا من مراحل مبكرة (69.3% المرحلة I–II) لأنها تستبعد الوفيات غير المرتبطة بالسرطان، وبالتالي تحد من إمكانية المقارنة مع تحليلات البقاء النوعي للسرطان القياسية؛ وكانت DFS/RFS ستكون مفضلة إحصائيًا، ولكن بيانات الانتكاس لم يتم تسجيلها في السجل الاسترجاعي، مما حال دون إجراء مثل هذا التحليل. وأظهر تحليل المجموعة الفرعية للمراحل I–III اللاحق (n = 141، 16 حدثًا) نسبة خطر (HR) بلغت 1.04 (95% CI 0.99–1.10، p = 0.11)، وهي متسقة اتجاهيًا ولكنها غير دالة إحصائيًا، مما يعزز القوة المحدودة لمجموعة البيانات الحالية. إن هذه القوة الإحصائية المحدودة، جنبًا إلى جنب مع العدد القليل من الأحداث في المجموعة الفرعية عالية المخاطر (n = 5)، تعني وجوب تفسير النتائج على أنها استكشافية ومولدة للفرضيات وليست نهائية، وتتطلب التحقق من صحتها في مجموعات مستقلة أكبر.
بالإضافة إلى ذلك، لم يتم تسجيل أو تعديل العديد من المحددات المهمة للالتهاب بعد الجراحة والبقاء على قيد الحياة على المدى الطويل في هذا التحليل الاسترجاعي، بما في ذلك العلاج الكيميائي المساعد، والنهج الجراحي، وحالة MSI، ودرجة الصدمة الجراحية، وطرق التخدير، واستخدام المضادات الحيوية. ونظراً لأن هذه العوامل قد تؤثر على كل من نسبة IL‑1β ونتائج المرضى، فإن هذا البحث لا يمكنه استبعاد وجود عوامل مربكة متبقية جوهرية، ولا يمكن عزو الارتباط الملحوظ بثقة إلى نسبة IL‑1β نفسها. أولاً، لم يتم جمع عينات الدم قبل الجراحة أو بعدها في نقاط زمنية ثابتة وموحدة بالنسبة للإجراء الجراحي، ولم يتم تسجيل الفواصل الزمنية الفعلية بشكل متسق في مجموعة البيانات الاسترجاعية. ولأن مستويات السيتوكينات في الفترة المحيطة بالجراحة تعتمد بشكل كبير على الوقت، وبما أن النسبة هي المتغير الأساسي المعرض للدراسة، فإن هذا النقص في التوحيد يمس مباشرة بصحة وقابلية مقارنة نسبة IL‑1β بين المرضى؛ ولا يمكن لأي تعديل إحصائي أن يصحح بشكل كافٍ خطأ القياس الجوهري هذا، وقد يكون هذا التباين قد أثر بشكل كبير على التقدير الإنذاري. وبالنظر إلى حجم العينة المحدود وسجلات الفواصل الزمنية غير المكتملة، لم يتمكن هذا البحث من إجراء تحليل حساسية موثوق لعدم التجانس الزمني، وهو ما يقر به كقصور ملحوظ. لذا، هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية استشرافية ذات نوافذ أخذ عينات محددة مسبقاً بعد الجراحة لتأكيد قابلية تكرار هذه النتائج وفائدتها السريرية. ثانياً، لم يتم تقسيم العوامل المؤثرة الرئيسية في التحليل، مثل درجة الصدمة الجراحية29، وطرق التخدير30، واستخدام المضادات الحيوية31,32، مما يحد من التقييم الشامل لعلاقتها بالإنذار. وأخيراً، فإن التصميم الاسترجاعي أحادي المركز وحجم العينة الصغير نسبياً قد يؤديان إلى حدوث انحياز في الاختيار، مما يؤثر على إمكانية تعميم نتائج الدراسة. لذا، تبرز الحاجة إلى دراسات مستقبلية استشرافية واسعة النطاق ومتعددة المراكز للتحقق من صحة النتائج، ومزيد من التوضيح للأهمية الإنذارية لهذه المؤشرات الحيوية الالتهابية، وتعزيز قوة الاستنتاجات وقابليتها للتطبيق السريري.
تشير هذه النتائج إلى وجود ارتباط استكشافي محتمل بين نسبة IL‑1β في مرحلة ما بعد الجراحة مقارنة بما قبل الجراحة وبين معدلات البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم (CRC) الذين خضعوا لاستئصال جذري. ومع ذلك، ونظراً للتصميم الاسترجاعي أحادي المركز، وغياب التعديل للمتغيرات المربكة الرئيسية المحيطة بالجراحة (بما في ذلك الصدمات الجراحية، والتخدير، والمضادات الحيوية، والعلاج المساعد، وحالة MSI)، ونقص بيانات الانتكاس (ما حال دون إجراء تحليل DFS/RFS)، لا يمكن عزو هذا الارتباط بثقة إلى نسبة IL‑1β ذاتها. ومن الضروري إجراء دراسات مستقبلية متعددة المراكز مع جمع شامل للمتغيرات المصاحبة وبروتوكولات أخذ عينات موحدة للتحقق من صحة هذه الملاحظات الأولية.
الإفصاحات
يصرح المؤلفون بعدم وجود أي تضارب في المصالح.
مساهمات المؤلفين:
ساهم كل من Donghui Gao وZhenzhou Chen في جمع البيانات. وساهمت Jie Zhang في جمع البيانات وإعداد الأشكال. وساهم Zongyue Zeng في جمع البيانات. بينما ساهم كل من Xingye Wu وLi Zeng في وضع التصور، وتحليل البيانات، ومراجعة المخطوطة، والإشراف. وقام Donghui Gao بكتابة المسودة الأصلية للمخطوطة. وقد راجع جميع المؤلفين المخطوطة النهائية ووافقوا عليها.
شكر وتقدير
تم دعم هذا العمل من قبل مشروع مؤسسة العلوم الطبيعية التابع لمكتب تشونغتشينغ للعلوم والتكنولوجيا (منحة رقم cstc2020jcyj–msxmX0360)؛ وبرنامج المواهب الطبية العليا في تشونغتشينغ للشباب ومتوسطي العمر (تشونغتشينغ، الصين)، ولجنة الصحة في تشونغتشينغ، ولجنة العلوم والتكنولوجيا في تشونغتشينغ (منحة رقم 2020GDRC009، تشونغتشينغ، الصين)؛ وبرنامج دعم باحثي "بايو يونغ تشيهوانغ" التابع للجنة الصحية البلدية في تشونغتشينغ.
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| طقم كشف السيتوكينات المتعددة | [يرجى تحديد الشركة المصنعة] | [يرجى تقديم رقم الكتالوج] | الكشف عن IFN-alpha، وIFN-gamma، وIL-1beta، وIL-2، وIL-4، وIL-5، وIL-6، وIL-8، وIL-10، وIL-12p70، وIL-17، وTNF-alpha |
| أنابيب جمع دم المصل | [يرجى تقديم اسم الشركة المصنعة] | [يرجى تقديم رقم الكتالوج] | جمع مصل الدم قبل الجراحة وبعدها |
| جهاز قياس التدفق الخلوي | [يرجى تحديد الشركة المصنعة] | [يرجى تقديم رقم الموديل/الكتالوج] | تقدير كمية السيتوكينات باستخدام قياس التدفق الخلوي |
| جهاز الطرد المركزي | [يرجى تقديم اسم الشركة المصنعة] | [يرجى تقديم رقم الموديل/الكتالوج] | تحضير المصل، إذا كان ذلك قابلاً للتطبيق |
| SPSS Statistics، الإصدار 22.0 | IBM Corp. | الإصدار 22.0 | التحليل الإحصائي |
| نظام السجلات الطبية الإلكترونية | [يرجى تقديم اسم الشركة المصنعة/النظام] | نظرًا لعدم وجود نص مصدر، يرجى تزويدي بالمحتوى الذي ترغب في ترجمته. | فحص المرضى واسترجاع البيانات السريرية بأثر رجعي |
المراجع
- Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.
- Fan A, Wang B, Wang X, Zhang Y, Liu H, Li J. Immunotherapy in colorectal cancer: current achievements and future perspective. Int J Biol Sci. 2021;17(14):3837-3849.
- Leowattana W, Leowattana P, Leowattana T. Systemic treatment for metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2023;29(10):1569-1588.
- Sawicki T, Ruszkowska M, Danielewicz A, Niedźwiedzka E, Arłukowicz T, Przybyłowicz KE, et al. A review of colorectal cancer in terms of epidemiology, risk factors, development, symptoms, and diagnosis. Cancers (Basel). 2021;13(9):2025.
- Taniguchi K, Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol. 2014;26(1):54-74.
- Long AG, Lundsmith ET, Hamilton KE. Inflammation and colorectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep. 2017;13(4):341-351.
- Cheng E, Shi Q, Shields AF, Nixon AB, Shergill A, Ma C, et al. Association of inflammatory biomarkers with survival among patients with stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2023;9(3):404-413.
- Feng S, Li Z, Liu M, Wang Y, Chen H, Zhang L. Postoperative serum interleukin-6 levels correlate with survival in stage I-III colorectal cancer. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):156.
- Brattinga B, Rutgers A, De Haan JJ, Van der Wal BC, Van der Laan L, De Bock GH, et al. Preoperative inflammatory markers as a predictor of three-year cancer‑specific survival in older cancer patients undergoing oncologic surgery. Cancers (Basel). 2021;13(8):1824.
- Park JW, Chang HJ, Yeo HY, Han YD, Cho YB, Kim HC, et al. The relationships between systemic cytokine profiles and inflammatory markers in colorectal cancer and the prognostic significance of these parameters. Br J Cancer. 2020;123(4):610-618.
- Avisar A, Cohen M, Aharon A, Brenner B, Barshack I, Ron I, et al. Positive affect and fatigue as predictors of anti-inflammatory IL-10 concentrations among colorectal cancer patients during adjuvant chemotherapy. J Psychosom Res. 2023;167:111162.
- Hung CH, Lee TL, Huang AY, Chen YC, Shih LY, Chang YJ, et al. A positive regulatory feedback loop between EKLF/KLF1 and TAL1/SCL sustaining the erythropoiesis. Int J Mol Sci. 2021;22(15):8024.
- Lu CC, Kuo HC, Wang FS, Jou MJ, Wu CC, Chang CH, et al. Upregulation of TLRs and IL-6 as a marker in human colorectal cancer. Int J Mol Sci. 2014;16(1):159-177.
- Pecqueux M, Brückner F, Oehme F, Weitz J, Rahbari NN, Distler M, et al. Preoperative IL-8 levels as prognostic indicators of overall survival: an extended follow-up in a prospective cohort with colorectal liver metastases. BMC Cancer. 2024;24(1):90.
- Amicarella F, Muraro MG, Hirt C, Cremonesi E, Padovan E, Mele V, et al. Dual role of tumor-infiltrating T helper 17 cells in human colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):692-704.
- Pretre V, Papadopoulos D, Regard J, Pelletier M, Borges da Silva H. Interleukin-1 (IL-1) and the inflammasome in cancer. Cytokine. 2022;153:155850.
- Malik A, Kanneganti TD. Function and regulation of IL-1α in inflammatory diseases and cancer. Immunol Rev. 2018;281(1):124-137.
- Zhang Z, Chen Y, Pan X, Wang L, Liu S, Li Q, et al. IL-1β mediates Candida tropicalis-induced immunosuppressive function of MDSCs to foster colorectal cancer. Cell Commun Signal. 2024;22(1):408.
- Zhou J, Tulotta C, Ottewell PD. IL-1β in breast cancer bone metastasis. Expert Rev Mol Med. 2022;24:e11.
- Florescu DN, Boldeanu MV, Șerban RE, Biciușcă V, Ciurea ME, Gheonea IA, et al. Correlation of the pro-inflammatory cytokines IL-1β, IL-6, and TNF-α, inflammatory markers, and tumor markers with the diagnosis and prognosis of colorectal cancer. Life (Basel). 2023;13(12):2261.
- Vukovic M, Chamlati JM, Hennenlotter J, Stenzl A, Todenhöfer T, Bedke J, et al. Interleukin-1β/Interleukin (IL)-1-receptor-antagonist (IL1-RA) axis in invasive bladder cancer—an exploratory analysis of clinical and tumor biological significance. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2447.
- Tunali G, Yanik H, Ozturk SC, Acikgoz E, Demir K, Yilmaz D, et al. A positive feedback loop driven by fibronectin and IL-1β sustains the inflammatory microenvironment in breast cancer. Breast Cancer Res. 2023;25(1):27.
- Lee JM, Tsuboi M, Kim ES, Besse B, Ahn MJ, Rizvi NA, et al. Overcoming immunosuppression and pro-tumor inflammation in lung cancer with combined IL-1β and PD-1 inhibition. Future Oncol. 2022;18(27):3085-3100.
- Yuan B, Clowers MJ, Velasco WV, Zhou L, Wang H, Zhang Y, et al. Targeting IL-1β as an immunopreventive and therapeutic modality for K-ras-mutant lung cancer. JCI Insight. 2022;7(11):e157788.
- Xiang H, Toyoshima Y, Shen W, Wang X, Murayama T, Suzuki H, et al. IFN-α/β-mediated NK2R expression is related to the malignancy of colon cancer cells. Cancer Sci. 2022;113(8):2513-2525.
- Holzgruber J, Martins C, Kulcsar Z, Schmidinger M, Berghoff AS, Zielinski CC, et al. Type I interferon signaling induces melanoma cell-intrinsic PD-1 and its inhibition antagonizes immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2024;15(1):7165.
- Sharif E, Nezafat N, Ahmadi FM, Mohit E. In silico design of CT26 polytope and its surface display by ClearColi-derived outer membrane vesicles as a cancer vaccine candidate against colon carcinoma. Appl Biochem Biotechnol. 2024;196(12):8820-8847.
- Chen J, Sun HW, Yang YY, Wang Y, Li X, Zhang H, et al. Reprogramming immunosuppressive myeloid cells by activated T cells promotes the response to anti-PD-1 therapy in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):4.
- Takakura Y, Hinoi T, Egi H, Shimizu T, Ohdan H, Suzuki H, et al. Procalcitonin as a predictive marker for surgical site infection in elective colorectal cancer surgery. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(6):833-839.
- Huh J, Hwang W. The role of anesthetic management in lung cancer recurrence and metastasis: a comprehensive review. J Clin Med. 2024;13(22):6681.
- Mutavhatsindi H, Manyelo CM, Snyders CI, Malherbe ST, Walzl G, Chegou NN, et al. Baseline and end-of-treatment host serum biomarkers predict relapse in adults with pulmonary tuberculosis. J Infect. 2024;89(1):106173.
- Eckmann C, Aghdassi SJS, Brinkmann A, Kresken M, Meyer E, Naber KG, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis—indications and modalities for the prevention of postoperative wound infection. Dtsch Arztebl Int. 2024;121(7):233-242.