تقيم هذه الدراسة الأترابية الاسترجاعية تركيبة Zhuyang-Huazheng للسيطرة على النزيف قبل الجراحة لدى النساء اللاتي يعانين من نزيف رحمي غير طبيعي مرتبط بسليلة بطانة الرحم، وتستكشف ملفات المؤشرات الحيوية Ki-67/p53 للسليلة المرتبطة بنتائج العلاج.
مقالة بحثية
تركيبة Zhuyang-Huazheng للسيطرة على النزيف قبل الجراحي في حالات نزيف الرحم غير الطبيعي المرتبط بسلائل بطانة الرحم: دراسة أترابية استرجاعية
* These authors contributed equally
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
تعد السلائل البطانية للرحم (EPs) سبباً هيكلياً شائعاً لنزيف الرحم غير الطبيعي (AUB) لدى النساء قبل سن اليأس، ويكتسب التحكم في النزيف على المدى القصير قبل عملية استئصال السلائل بالمنظار الرحمي أهمية سريرية. قامت هذه الدراسة الاسترجاعية للأتراب في مركز واحد بتقييم نتائج النزيف قبل الجراحة المرتبطة بتركيبة Zhuyang-Huazheng (ZHF)، وهي نظام علاجي من الطب الصيني التقليدي تمت صياغته في المستشفى، ومقارنتها بحمض الترانيكساميك (TXA)، كما استكشفت ملفات تعبير Ki-67/p53 في أنسجة السلائل. شملت الدراسة إجمالي 181 امرأة قبل سن اليأس يعانين من نزيف الرحم غير الطبيعي المرتبط بالسلائل البطانية واللواتي عولجن بين يناير 2022 وديسمبر 2024؛ حيث تلقت 87 امرأة تركيبة ZHF وتلقت 94 امرأة TXA. كانت النقطة النهائية الأساسية هي التغير في درجة مخطط تقييم فقدان الدم المصور (PBAC). وشملت النتائج الثانوية معدل الاستجابة لـ PBAC، وتحسن الهيموجلوبين، والوقت اللازم للوصول إلى الاستقرار السريري (TtCS)، والأحداث الضائرة، وتعبير Ki-67/p53 في السلائل وأنسجة بطانة الرحم المجاورة.
كانت الخصائص الأساسية قابلة للمقارنة بين المجموعتين. انخفضت درجات PBAC بشكل ملحوظ في كلتا المجموعتين، من 210.70 ± 56.60 إلى 93.03 ± 27.56 مع ZHF، ومن 221.04 ± 54.27 إلى 92.85 ± 29.56 مع TXA. وكان الانخفاض المطلق في درجة PBAC أكبر بشكل ملحوظ مع TXA مقارنة بـ ZHF (128.19 ± 34.11 مقابل 117.67 ± 35.99؛ P = 0.045). ولم تُلاحظ فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات في معدل الاستجابة لـ PBAC، أو زيادة الهيموغلوبين، أو TtCS، أو معدل الأحداث الضائرة، ولم تحدث أي أحداث ضائرة خطيرة. وكانت مؤشرات Ki-67 في بطانة الرحم المجاورة ودرجات p53 H-scores متشابهة بين المجموعتين، بينما أظهرت أنسجة السليلة في مجموعة ZHF مؤشرات Ki-67 وp53 H-scores أقل. وارتبطت النسب الأعلى للمؤشرات الحيوية في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة بزيادة عبء النزيف وطول مدة TtCS. ارتبط ZHF بتحسن قصير المدى في النزيف قبل الجراحة لدى النساء اللواتي يعانين من AUB المرتبط بـ EP، رغم أن TXA أحدث انخفاضاً أكبر بشكل ملحوظ في درجة PBAC. ولم تختلف العديد من النتائج السريرية الثانوية بشكل ملحوظ بين المجموعات. وتعتبر مؤشرات Ki-67 وp53 H-scores المنخفضة في أنسجة السليلة الملاحظة في مجموعة ZHF نتائج استكشافية ولا ينبغي تفسيرها كدليل على تعديل بيولوجي ناتج عن العلاج.
المقدمة
تُعد السلائل البطانية للرحم (EPs) نموات حميدة مفرطة في الغدد واللحمة البطانية التي تبرز داخل تجويف الرحم، وغالباً ما تظهر في شكل نزيف رحمي غير طبيعي (AUB). وتشير المراجعات والإرشادات الحالية إلى أن النزيف الرحمي غير الطبيعي هو العرض الأكثر شيوعاً للسلائل البطانية للرحم، حيث يصيب نحو ثلثي النساء المصابات بهذه الحالة1. ويؤثر النزيف الرحمي غير الطبيعي سلباً على جودة الحياة المتعلقة بالصحة، ويؤدي تكراراً إلى فقر الدم الناجم عن نقص الحديد وكثرة مراجعة مراكز الرعاية الصحية، مما يؤكد الحاجة إلى التحكم الفعال في الأعراض قبل البدء في العلاج النهائي2.
بالنسبة لحالات السلائل الرحمية (EPs) المصحوبة بأعراض، يعتبر استئصال السلائل بالمنظار الرحمي هو المعيار المعتمد للرعاية، لأنه يزيل المصدر البنيوي للنزيف مع السماح بإجراء الفحص الهيستوباثولوجي3. ونظرًا لأن نزيف الرحم غير الطبيعي الناتج عن آفة بنيوية داخل الرحم قد يتزامن مع وجود آفات بطانة رحم ما قبل سرطانية أو خبيثة، فإن التقييم التشخيصي الكافي يظل أمرًا أساسيًا قبل وأثناء الإدارة السابقة للجراحة. ويُعد التقييم السريري والتصوير بالموجات فوق الصوتية عبر المهبل، جنبًا إلى جنب مع التقييم بالمنظار الرحمي عند دواعي الاستخدام، عوامل مهمة لتحديد خصائص الآفة الكامنة، بينما يظل الفحص الهيستوباثولوجي ضروريًا للتشخيص النهائي. وبناءً على ذلك، يجب اعتبار التحكم الدوائي قصير المدى في النزيف بمثابة إدارة مرحلية، ولا ينبغي أن يؤخر أو يحل محل الاستقصاء المناسب لأمراض بطانة الرحم الكامنة. ومع ذلك، تستمر العديد من المريضات في المعاناة من نزيف الرحم غير الطبيعي (AUB) أثناء إجراء الاستقصاءات أو أثناء انتظار الجراحة. لذا، توصي إرشادات NICE NG88 بالتحكم الدوائي قصير المدى خلال هذه الفترة، وتحديدًا تقديم حمض الترانيكساميك (TXA) و/أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs)4. ويقلل TXA من فقدان دم الحيض بنسبة تتراوح بين 26% و60% تقريبًا وهو مقبول التحمل بشكل عام، رغمما يُنصح بالحذر مع المريضات اللواتي يعانين من مخاطر الانصمام الخثاري.
نظرًا لقصر مدة مفعول العوامل التقليدية والمخاطر المحتملة المرتبطة بها، قد تضفي النهج التكميلية قيمة مضافة في فترة ما قبل الجراحة. فقد استُخدمت تركيبات الطب الصيني التقليدي (TCM) التي تعمل على "تنشيط الدم وحل الركود" سريريًا لفترات طويلة لعلاج النزيف والألم في الاضطرابات النسائية. وتشير البيانات الرصدية من تايوان إلى أن النساء اللواتي يعانين من نزيف الرحم الوظيفي (وهو إحدى فئات نزيف الرحم غير الطبيعي غير الهيكلي) يستخدمن الطب الصيني التقليدي بشكل متكرر، وفي بعض التحليلات، ارتبط الطب العشبي الصيني التكميلي بانخفاض معدلات الجراحات اللاحقة، رغم ندرة الأدلة العشوائية عالية الجودة5. كما أشارت مراجعة منهجية سابقة إلى الفائدة المحتملة للطب العشبي الصيني في علاج نزيف الرحم الوظيفي، مع التأكيد في الوقت ذاته على وجود تباين في النتائج وقيود منهجية6,7. وتدعم هذه المؤشرات دراسة تركيبات معيارية وموصوفة بدقة كخيارات تكميلية قبل الجراحة لتخفيف الأعراض.
بعيداً عن السيطرة على الأعراض، قد يوفر التقييم الاستكشافي لملفات المؤشرات الحيوية النسيجية سياقاً بيولوجياً إضافياً للمظاهر السريرية الملاحظة أثناء الإدارة السابقة للعملية الجراحية. يُعد Ki-67 مؤشراً نموذجياً للتكاثر الخلوي في أنسجة بطانة الرحم8، بينما p53 هو بروتين كابت للأورام يعتمد تعبيره الكيميائي النسيجي المناعي على السياق وقد يعكس تغيرات في تنظيم دورة الخلية9. لذا، فإن تقييم Ki-67 وp53 في نسيج السليلة المستأصل قد يساعد في توصيف أنماط المؤشرات الحيوية النسيجية المرتبطة بالنمط الظاهري السريري، دون الإشارة إلى أن أي اختلافات بين المجموعات كانت ناتجة عن العلاج10. وبناءً على هذه الاعتبارات، هدفت هذه الدراسة الاسترجاعية للأتراب في مركز واحد إلى تقييم نتائج نزيف ما قبل العملية الجراحية على المدى القصير المرتبطة بمركب TCM موحد تم تركيبه في المستشفى — وهو تركيبة Zhuyang-Huazheng — لدى النساء المصابات بـ EPs اللاتي ينتظرن استئصال السليلة بمنظار الرحم، واستكشاف ما إذا كانت ملفات تعبير Ki-67 وp53 في نسيج السليلة المستأصل تختلف بين مجموعتي ZHF وTXA.
البروتوكول
تمت مراجعة بروتوكول الدراسة والموافقة عليه من قبل لجنة الأخلاقيات في مستشفى خبي تشانغتشو للطب المتكامل التقليدي الصيني والغربي، مقاطعة خبي (رقم الموافقة CZX2023-KY-164)، وأُجريت الدراسة وفقاً لإعلان هلسنكي. وقد أعفت اللجنة نفسها من اشتراط الحصول على موافقة كتابية مستنيرة نظراً للطبيعة الاسترجاعية للدراسة واستخدام بيانات مجهولة الهوية بالكامل.
تصميم الدراسة وإطارها
كانت هذه دراسة ترصدية مقارنة لمجموعة من المرضى أُجريت في مستشفى خبي تشانغتشو للطب المتكامل الصيني والتقليدي والغربي في الفترة ما بين يناير 2022 وديسمبر 2024. هدفت الدراسة إلى تقييم نتائج إرقاء الدم السريرية، وملفات المؤشرات الحيوية النسيجية الاستكشافية، وسلامة استخدام ZHF مقارنة بـ TXA لدى النساء قبل سن اليأس اللواتي يعانين من نزيف رحمي غير طبيعي (AUB) ثانوي لزيادة نمو بطانة الرحم (EPs).
اختيار المريضات
تم فحص أهلية النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 25 و50 عاماً، واللواتي خضعن لتقييم عن طريق منظار الرحم ومن ثم عملية استئصال السليلة بالمنظار، مع تأكيد نسيجي لوجود سليلات رحمية حميدة. تطلب الإدراج النهائي تأكيداً نسيجياً بأن السليلات الرحمية حميدة، وبالتالي استبعاد الآفات المصابة بفرط التنسج، أو اللانمطية، أو الخباثة من المجموعة التحليلية.
كانت معايير الاشتمال كما يلي: انتظام الدورات الشهرية قبل بدء نزيف الرحم غير الطبيعي؛ تشخيص السلائل البطانية المثبت بالموجات فوق الصوتية أو تنظير الرحم؛ ظهور نزيف رحمي غير طبيعي يعزى إلى السلائل البطانية (AUB-P) واستمراره لدورتين على الأقل؛ وتوفر بيانات سريرية ومخبرية وبيانات متابعة كاملة للتحليل. أما معايير الاستبعاد فكانت وجود أورام ليفية رحمية ≥3 cm، أو تضخم بطانة الرحم الغدية (adenomyosis)، أو التصاقات داخل الرحم؛ أو الحمل، أو الرضاعة، أو حالة ما قبل انقطاع الطمث؛ أو استخدام العلاج الهرموني، أو اللوالب الرحمية، أو مضادات التخثر خلال الأشهر الثلاثة السابقة؛ أو وجود دليل نسيجي مرضي سابق أو حالي على تضخم بطانة الرحم مع اللانمطية، أو آفات بطانة الرحم اللانمطية، أو الخباثة؛ أو السجلات الطبية غير المكتملة أو متابعة أقل من دورة علاجية واحدة. بعد تطبيق هذه المعايير، تم تضمين ما مجموعه 181 مريضة: 87 مريضة تلقين ZHF، و94 مريضة تلقين TXA.
بروتوكولات العلاج
تم تصنيف المرضى إلى مجموعات علاجية وفقاً للنظام الموصوف كجزء من الإدارة الروتينية للمرضى الخارجيين قبل عملية استئصال السلائل بالمنظار الرحمي. وقد تحدد اختيار العلاج بناءً على الممارسة السريرية الروتينية وليس وفقاً لبروتوكول الدراسة، ولم يكن توزيع المرضى عشوائياً.
في مجموعة ZHF، تلقى المرضى تركيبة Zhuyang-Huazheng موحدة الصياغة في المستشفى، تم تحضيرها وصرفها من قبل صيدلية الطب الصيني التقليدي في مستشفى Hebei Cangzhou للطب التكاملي الصيني والغربي. كانت التركيبة ذات تكوين ثابت طوال فترة الدراسة ولم يتم تعديلها بشكل فردي وفقاً لأعراض المرضى. تتكون كل وصفة يومية من: Bupleuri Radix (Chaihu؛ Bupleurum chinense DC.، جذور) بمقدار 10 g؛ وCurcumae Rhizoma (Ezhu؛ Curcuma phaeocaulis Valeton، جذمور) بمقدار 10 g؛ وPaeoniae Radix Alba (Baishao؛ Paeonia lactiflora Pall.، جذور) بمقدار 15 g؛ وSparganii Rhizoma (Sanleng؛ Sparganium stoloniferum Buch.-Ham.، درنة) بمقدار 10 g؛ وAstragali Radix (Huangqi؛ Astragalus membranaceus [Fisch.] Bunge، جذور) بمقدار 20 g؛ وAgrimoniae Herba (Xianhecao؛ Agrimonia pilosa Ledeb.، الأجزاء الهوائية) بمقدار 30 g. يتلخص التكوين التفصيلي والمصادر النباتية والأجزاء الطبية وكميات التركيبة في الجدول التكميلي 1.
تم الحصول على جميع المواد العشبية الخام من خلال صيدلية المستشفى، وخضعت لفحص روتيني للهوية والجودة وفقاً للمعايير المؤسسية المعمول بها ودستور الأدوية لجمهورية الصين الشعبية. وبالنسبة لكل وصفة يومية، خُلطت المواد العشبية ونُقعت في حوالي 800 mL من الماء المصفى لمدة 30 min، ثم غُليت مرتين باستخدام إجراء الغلي الموحد في صيدلية المستشفى. أجري الاستخلاص الأول لمدة 30 min بعد الغليان، يليه استخلاص ثانٍ باستخدام حوالي 600 mL من الماء لمدة 25 min. ثم رُشح المستخلصان المائيان، وجُمِعا، ورُكزا حتى وصل الحجم النهائي إلى حوالي 400 mL. وقُسم المغلي الناتج إلى عبوتين محكمتين سعة كل منهما 200 mL كجرعة واحدة، وخُزنتا في ظروف مبردة (2–8 °C) حتى موعد الصرف. ووجهت التعليمات للمرضى بتدفئة المغلي قبل تناوله، وأخذ 200 mL عن طريق الفم مرتين يومياً، صباحاً ومساءً بعد الوجبات، لمدة 15 يوماً متتالية خلال دورة العلاج السابقة للجراحة.
تم توثيق التركيبة، وإجراءات التحضير، والجرعة، ومسار العلاج بتفصيل كافٍ لتسهيل إمكانية إعادة الإنتاج وفقاً للتوصيات المعتمدة للإبلاغ الدقيق عن تدخلات الطب العشبي الصيني11.
في مجموعة TXA، تلقى المرضى أقراص حمض الترانيكساميك بجرعة 500 mg ثلاث مرات يومياً لمدة 5 أيام متتالية خلال دورة العلاج السابقة للجراحة المقابلة. نُصح المرضى في كلتا المجموعتين بالحفاظ على نظامهم الغذائي وعاداتهم الرياضية المعتادة وتجنب استخدام الهرمونات أو الأدوية المرقئة في الوقت ذاته. لاحقاً، خضع جميع المرضى لعملية استئصال السليلة بالمنظار الرحمي باستخدام تقنيات الجراحة الكهربائية القياسية على يد أطباء نساء متخصصين. تم تحديد موعد استئصال السليلة بالمنظار الرحمي تفضيلياً بعد توقف نزيف الحيض وخلال المرحلة التكاثرية المبكرة عندما كان ذلك ممكناً من الناحية السريرية. ومع ذلك، ولأن العلاج والجراحة قدما كجزء من الممارسة السريرية الروتينية، لم يكن توقيت الجراحة موحداً بدقة وفقاً لنفس مرحلة الدورة الشهرية لدى جميع المرضى.
التقييمات السريرية والمخبرية
الخصائص الأساسية:
تم استخراج المعايير الديموغرافية والسريرية، بما في ذلك العمر، ومؤشر كتلة الجسم (BMI)، وطول الدورة الشهرية، وعدد مرات الولادة، من السجلات الطبية. أُجري التصوير بالموجات فوق الصوتية عبر المهبل في المرحلة التكاثرية المبكرة لقياس سماكة بطانة الرحم وحجم السليلة. كما سُجل عدد الآفات على أنها مفردة أو متعددة.
نقاط النهاية للفعالية:
كانت نقطة النهاية الأولية للفعالية هي التغير في فقدان دم الحيض الذي تم تقييمه باستخدام مخطط تقييم فقدان الدم المصور (PBAC). وتمت مقارنة درجات PBAC بين الدورة السابقة للعلاج (C–2) والدورة التي سبقت عملية استئصال السليلة بمنظار الرحم مباشرة (C–1).
النهايات الطرفية الثانوية:
تركيز الهيموجلوبين (g/dL) قبل العلاج وبعده؛
نسبة المستجيبين لـ PBAC، والتي تُعرف بأنها انخفاض بنسبة ≥50% في PBAC عن خط الأساس؛
الوقت اللازم لتحقيق الاستقرار السريري (TtCS)، والذي يُعرف بأنه عدد الأيام المطلوبة لتوقف أو تطبيع نزيف الرحم خلال دورة العلاج.
التقييم النسيجي المرضي والمؤشرات الحيوية:
جُمعت عينات من بطانة الرحم من كل من أنسجة السليلة وبطانة الرحم الطبيعية المجاورة أثناء الجراحة التنظيرية للرحم. عُرِّفت بطانة الرحم المجاورة بأنها أنسجة بطانة الرحم غير السليليّة التي تم الحصول عليها من المريضة نفسها خلال نفس الإجراء التنظيري، والتي تختلف نسيجياً عن جسم السليلة ومنطقة الانتقال المباشرة بين السليلة وبطانة الرحم. شمل التقييم المقارن فقط أنسجة بطانة الرحم القابلة للتقييم شكلياً مع الحفاظ على البنية الغدية والسدوية. ثُبتت العينات في فورمالين منظم متعادل بتركيز 10%، وطُمِرت في البارافين، وقُطعت بسماكة 4 µm.
أُجري الفحص الكيميائي النسيجي المناعي (IHC) باستخدام أجسام مضادة أحادية النسيلة ضد Ki-67 (النسيلة MIB-1، بنسبة 1:200) وp53 (النسيلة DO-7، بنسبة 1:100). تم تحضين الشرائح طوال الليل عند درجة حرارة 4 °C، وأُجري التصوير باستخدام صبغ DAB، ثم صُبغت بالهيماتوكسيلين كصبغة مضادة. خضعت كلتا المقايستين للأجسام المضادة للتحقق من صلاحيتهما للاستخدام التشخيصي الروتيني في مختبر الباثولوجيا بالمؤسسة وفقاً لإجراءات المختبر المعتمدة. تضمنت كل عملية صبغ مقاطع تحكم إيجابية مناسبة، كما تمت مراجعة الصبغ الإيجابي الداخلي المتاح بشكل روتيني كإجراء إضافي لمراقبة الجودة للتأكد من كفاءة الصبغ. كما تم تقييم تحضيرات التحكم السلبية التي عولجت بدون الجسم المضاد الأولي وفقاً لبروتوكول المختبر الروتيني. اعتُبرت عمليات الصبغ التي أظهرت نتائج التحكم المتوقعة فقط صالحة تقنياً وأُدرجت في التقييم الكمي.
قبل إجراء التقييم الكمي، تمت مراجعة كل شريحة باستخدام تكبير منخفض لتحديد المناطق الظهارية الممثلة والمحفوظة جيداً. ثم تم اختيار خمسة حقول رؤية عالية التكبير غير متداخلة من هذه المناطق القابلة للتقييم من أجل التقييم الكمي. لم يعتمد اختيار الحقول على المناطق التي تظهر أعلى كثافة صبغية. كما تم استبعاد المناطق التي تعاني من التهاب بارز، أو نزيف واسع، أو تحلل أو تفتت في الأنسجة، أو آثار سحق، أو أي قصور آخر في حفظ الأنسجة من التقييم الكمي. قام طبيبان متخصصان في علم الأمراض بتقييم جميع الشرائح الكيميائية النسيجية المناعية بشكل مستقل، مع تعميتهم عن معلومات مجموعة العلاج. قام كل طبيب بشكل مستقل بتقييم الحقول الخمسة المختارة عالية التكبير وتسجيل مؤشر Ki-67 ودرجة H لبروتين p53 دون الاطلاع على تقييم الطبيب الآخر. وبعد الانتهاء من التقييم المستقل، تمت مراجعة الحالات التي ظهرت فيها تقديرات متباينة بشكل مشترك، وتم تحديد القيم النهائية المستخدمة في التحليل عن طريق التوافق.
تم حساب مؤشر Ki-67 (%) كمتوسط النسبة المئوية للنوى المصبوغة إيجابياً من بين ≥500 خلية ظهارية. وتم قياس تعبير p53 باستخدام طريقة H-score، والتي تتراوح من 0 إلى 300 (الشدة × النسبة المئوية للنوى الإيجابية). وكما هو محدد أعلاه، تم التعامل مع H-score لبروتين p53 كمقياس مستمر استكشافي للتعبير الكيميائي النسيجي المناعي بدلاً من تصنيف رسمي قائم على النمط لحالة p53. كما تم حساب نسب التعبير بين السليلة والأنسجة المجاورة لكل من Ki-67 وp53 كمقاييس نسبية استكشافية للتعبير الكيميائي النسيجي المناعي بين مقصورات الأنسجة المقترنة.
تقييم السلامة:
جُمعت الأحداث الضائرة (AEs) استعادياً من سجلات المرضى الخارجيين وسجلات المتابعة الهاتفية. وشملت المعايير التي تم تقييمها التفاعلات المعدية المعوية (الغثيان، والقيء، وعدم الارتياح في البطن)، وارتفاع إنزيمات الكبد، واضطرابات الوظائف الكلوية (معدل الترشيح الكبيئي المقدر <60 mL/min/1.73 m2)، والمظاهر التحسسية. حُدد مسبقاً مؤشر سلامة مركب غير معدي معوي بأنه حدوث خلل في وظائف الكبد، أو خلل في الوظائف الكلوية، أو مظهر تحسسي، أو أي حدث ضائر خطير (SAE).
تحليل كابلان-ماير للوقت المستغرق لتحقيق الاستقرار الإرقائي السريري:
تم إنشاء منحنيات الاحتمالية التراكمية المستمدة من تحليل كابلان-ماير لتصوير المسار الزمني لتحقيق الاستقرار الإرقائي السريري بعد بدء العلاج. وعُرّف الوقت المستغرق للوصول إلى الاستقرار السريري بأنه عدد الأيام من بدء العلاج حتى أول توقف موثق أو عودة لطبيعة النزيف الرحمي خلال دورة العلاج. كما قُورنت ملفات الاستقرار التراكمية لمجموعتي ZHF وTXA باستخدام اختبار log-rank.
التحليل الإحصائي
تم اختبار المتغيرات المستمرة من حيث التوزيع الطبيعي باستخدام اختبار Shapiro–Wilk، وعُبّر عنها كمتوسط ± انحراف معياري (SD). وأُجريت المقارنات بين المجموعات باستخدام اختبار Student’s t-test أو اختبار Mann–Whitney U، حسبما كان مناسباً. أما المتغيرات الفئوية فقد حُللت باستخدام اختبار χ2 أو اختبار Fisher’s exact test. واستُخدمت اختبارات t-tests المزدوجة للمقارنات القبلية والبعدية داخل المجموعة الواحدة. كما طُبقت طريقة Kaplan–Meier مع اختبار log-rank لمقارنة الاحتمالية التراكمية لتحقيق الاستقرار الإرقائي السريري بين مجموعات العلاج. وأُجريت تحليلات ارتباط Spearman لتقييم الروابط بين نسب المؤشرات الحيوية في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة وبين المعايير السريرية المتعلقة بالنزيف. علاوة على ذلك، أُجريت تحليلات استكشافية للانحدار الخطي أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات باستخدام درجة PBAC الأساسية ووقت الاستقرار السريري (TtCS) كمتغيرات تابعة مستمرة. وبالنسبة لنموذج PBAC الأساسي، شملت المتغيرات المساعدة المرشحة العمر، ومؤشر كتلة الجسم، والهيموجلوبين الأساسي، وحجم السليلة، وتعدد السلائل، وسماكة بطانة الرحم، ونسبة Ki-67 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة، ونسبة p53 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة. أما بالنسبة لنموذج TtCS، فقد شملت المتغيرات المساعدة المرشحة مجموعة العلاج، ودرجة PBAC الأساسية، والهيموجلوبين الأساسي، وحجم السليلة، وتعدد السلائل، ونسبة Ki-67 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة، ونسبة p53 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة. واعتُبرت جميع التحليلات التي تتضمن تعبيرات Ki-67 و p53، بما في ذلك المقارنات بين المجموعات وتحليلات الارتباط ونماذج الانحدار، تحليلات استكشافية لتوليد الفرضيات وليست تأكيدية. وعُرضت نتائج الانحدار كمعاملات بيتا القياسية مع فترات ثقة 95% (CIs). واعتُبرت القيمة P < 0.05 ثنائية الجانب ذات دلالة إحصائية. وأُجريت جميع التحليلات الإحصائية باستخدام برنامج R.
النتائج
الخصائص الأساسية للمرضى المشمولين
تم تلخيص عملية اختيار المرضى في الشكل 1. شملت الدراسة ما مجموعه 181 امرأة في سن ما قبل انقطاع الطمث يعانين من نزيف رحمي غير طبيعي (AUB) مرتبط بالسليلات الرحمية (EP)، حيث تلقت 87 منهن عقار ZHF وتلقت 94 منهن عقار TXA. تم تلخيص الخصائص الديموغرافية والسريرية الأساسية في الجدول 1. لم تلاحظ أي فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين في العمر (38.08 ± 5.05 مقابل 39.00 ± 5.42 years، P = 0.242)، أو مؤشر كتلة الجسم (23.97 ± 3.16 مقابل 23.70 ± 3.08 kg/m2، P = 0.565)، أو درجة PBAC الأساسية خلال الدورة C–2 (210.70 ± 56.60 مقابل 221.04 ± 54.27، P = 0.212)، أو تركيز الهيموغلوبين (11.61 ± 0.83 مقابل 11.54 ± 0.96 g/dL، P = 0.601)، أو سمك بطانة الرحم (9.39 ± 1.93 مقابل 9.45 ± 1.98 mm، P = 0.836)، أو حجم السليلة (1.31 ± 0.38 مقابل 1.33 ± 0.43 cm، P = 0.713). كما كانت نسب المريضات اللواتي يعانين من سليلة واحدة مقابل سليلات متعددة متقاربة بين المجموعتين (72.4% مقابل 63.8%، P = 0.731). وتشير هذه النتائج إلى أن الخصائص الأساسية المقاسة كانت متقاربة بشكل عام بين مجموعتي العلاج.
نتائج الفعالية الأولية
لتقييم السيطرة قصيرة المدى على النزيف قبل الجراحة، قارنا بين مجموعتي العلاج من حيث خفض فقدان دم الحيض، وتحسن الهيموغلوبين، ومعدلات الاستجابة لـ PBAC، والوقت اللازم للوصول إلى الاستقرار السريري (الجدول 2، الشكل 2). ارتبط كلا النظامين العلاجيين بانخفاض ملحوظ في فقدان دم الحيض أثناء الإدارة قبل الجراحية. حيث انخفضت متوسط درجات PBAC من 210.7 ± 56.6 إلى 93.0 ± 27.6 في مجموعة ZHF، ومن 221.0 ± 54.3 إلى 92.9 ± 29.6 في مجموعة TXA (كلاهما داخل المجموعة P < 0.001؛ الشكل 2A). وكان الانخفاض المطلق في درجة PBAC أكبر بشكل ملحوظ في مجموعة TXA منه في مجموعة ZHF (128.19 ± 34.11 مقابل 117.67 ± 35.99، P = 0.045؛ الشكل 2B). ومع ذلك، كانت معدلات الاستجابة لـ PBAC، والمعرفة بانخفاض ≥50% عن القيمة الأساسية، متشابهة بين المجموعتين (88.5% في ZHF مقابل 90.4% في TXA، P = 0.858؛ الشكل 2C). كما ارتفعت تركيزات الهيموغلوبين بشكل ملحوظ بعد العلاج في كلتا المجموعتين، من 11.61 ± 0.83 إلى 12.23 ± 0.85 g/dL في مجموعة ZHF، ومن 11.54 ± 0.96 إلى 12.13 ± 1.05 g/dL في مجموعة TXA (كلاهما داخل المجموعة P < 0.001؛ الشكل 2D). ولم يختلف مقدار زيادة الهيموغلوبين بشكل ملحوظ بين المجموعتين (0.62 ± 0.30 مقابل 0.59 ± 0.33 g/dL، P = 0.521؛ الشكل 2E). ولم يُلاحظ أي فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين عبر اختبار log-rank (P = 0.71)، وهو ما يتفق مع غياب فرق جوهري بين المجموعتين في TtCS كما هو موضح في الشكل 2F.
ولمزيد من التصور للديناميكيات الزمنية لاستقرار النزيف المبكر، تم إنشاء منحنيات الاحتمالية التراكمية المشتقة من كابلان-ماير (الشكل 3). وقد ازدادت الاحتمالية التراكمية لتحقيق الاستقرار الإرقائي السريري تدريجياً على مدار فترة العلاج في كلتا المجموعتين، مع تداخل وثيق في ملامح الاستقرار. ولم يُلاحظ أي فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين من خلال اختبار رتبة اللوغاريتم (P = 0.665)، وهو ما يتفق مع قيم TtCS المتقاربة الموضحة في الشكل 2F. وبشكل جماعي، ارتبط كلا النظامين العلاجيين بتحسن ملموس على المدى القصير في النتائج المتعلقة بالنزيف. ومع ذلك، رجحت النتيجة الأولية كفة TXA، الذي أدى إلى انخفاض مطلق أكبر بشكل ملحوظ في درجة PBAC، بينما لم تُلاحظ فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين في معدل الاستجابة لـ PBAC، أو زيادة الهيموجلوبين، أو الوقت المستغرق للوصول إلى الاستقرار السريري.
التحليل الاستكشافي للمؤشرات الحيوية النسيجية
لتوصيف ملفات المؤشرات الحيوية النسيجية، تم تقييم تعبيرات Ki-67 وp53 في كل من نسيج السليلة وبطانة الرحم المجاورة (الشكل 4، الجدول 3). كانت قيمة مؤشر Ki-67 ودرجة H-score لـ p53 في بطانة الرحم المجاورة متقاربة بين مجموعتي ZHF وTXA (Ki-67: 14.53 ± 5.20 مقابل 15.28 ± 5.84، P = 0.355؛ p53: 93.77 ± 22.13 مقابل 97.89 ± 24.08، P = 0.211). وفي المقابل، أظهر نسيج السليلة في مجموعة ZHF انخفاضاً ملحوظاً في مؤشر Ki-67 (18.97 ± 5.46 مقابل 25.81 ± 5.67، P < 0.001) ودرجة H-score لـ p53 (155.64 ± 40.51 مقابل 210.45 ± 44.19، P < 0.001) مقارنة بمجموعة TXA. وبشكل متسق، كانت نسب تعبير Ki-67 وp53 في السليلة بالنسبة لبطانة الرحم المجاورة أقل بكثير في مجموعة ZHF (1.34 ± 0.32 مقابل 1.92 ± 0.37 و 1.61 ± 0.38 مقابل 2.15 ± 0.41 على التوالي؛ وبكلتيهما P < 0.001). تصف هذه النتائج الاختلافات بين المجموعات في تعبيرات Ki-67 وp53 المرتبطة بالسليلة، بينما ظل التعبير في بطانة الرحم المجاورة متماثلاً بين المجموعات. ونظراً لتقييم المؤشرات الحيوية في الأنسجة المستأصلة في نقطة زمنية واحدة بعد الجراحة، فقد اعتُبرت هذه النتائج ملاحظات استكشافية وليست دليلاً على تغير بيولوجي ناتج عن العلاج.
الارتباطات بين نسب المؤشرات الحيوية النسيجية والمعايير السريرية المتعلقة بالنزيف
لمزيد من استكشاف الصلة السريرية لنتائج المؤشرات الحيوية النسيجية، قمنا بتقييم الارتباطات بين نسب المؤشرات الحيوية في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة والمعايير السريرية المتعلقة بالنزيف (الشكل 5). ارتبطت نسبة Ki-67 إيجابياً بدرجة PBAC الأساسية (Spearman ρ = 0.49, P < 0.001)، ولوحظ ارتباط إيجابي مماثل بالنسبة لـ p53 (Spearman ρ = 0.55, P < 0.001). بالإضافة إلى ذلك، ارتبطت النسب المرتفعة لكل من Ki-67 وp53 بشكل طفيف بطول الفترة الزمنية للوصول إلى الاستقرار السريري (نسبة Ki-67: Spearman ρ = 0.27, P < 0.001؛ نسبة p53: Spearman ρ = 0.30, P < 0.001). تشير هذه الارتباطات الاستكشافية إلى أن ارتفاع نسب المؤشرات الحيوية المرتبطة بالسليلة يرتبط بزيادة عبء النزيف الأساسي وطول المدة المطلوبة لتحقيق الاستقرار السريري أثناء الإدارة قبل الجراحية.
تحليلات الانحدار الاستكشافية لعبء النزيف الأساسي والوقت اللازم للاستقرار السريري
لمزيد من التقييم حول ما إذا كان عبء المؤشرات الحيوية النسيجية لا يزال مرتبطاً بالعرض السريري بعد التعديل وفقاً للمتغيرات المصاحبة الأخرى، أجرينا تحليلات انحدار خطي أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات استكشافية لدرجة PBAC الأساسية والوقت اللازم للاستقرار السريري (الشكل 6). في النموذج متعدد المتغيرات لدرجة PBAC الأساسية، ارتبط تركيز الهيموجلوبين المنخفض (β المعدل = -0.24, P < 0.001)، وحجم السليلة الأكبر (β المعدل = 0.14, P = 0.013)، وارتفاع نسبة Ki-67 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة (β المعدل = 0.22, P < 0.001)، وارتفاع نسبة p53 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة (β المعدل = 0.29, P < 0.001) بشكل مستقل بزيادة عبء النزيف الأساسي. في المقابل، لم يرتبط العمر، ومؤشر كتلة الجسم، وسماكة بطانة الرحم، وتعدد السلائل بشكل مستقل بشدة النزيف الأساسي.
في النموذج متعدد المتغيرات للوقت المستغرق للوصول إلى الاستقرار السريري، ظل ارتفاع درجة PBAC الأساسية (adjusted β = 0.24, P < 0.001)، وارتفاع نسبة Ki-67 (adjusted β = 0.14, P = 0.023)، وارتفاع نسبة p53 (adjusted β = 0.17, P = 0.006) مرتبطة بشكل مستقل بطول فترة TtCS. لم تكن مجموعة العلاج مؤشراً مستقلاً لـ TtCS (TXA مقابل ZHF: adjusted β = -0.04, P = 0.517)، وهو ما يتفق مع زمن الاستقرار المتقارب الملاحظ في تحليل الفعالية الأساسي. وأظهر الهيموغلوبين الأساسي ارتباطاً عكسياً حديّاً مع TtCS (adjusted β = -0.12, P = 0.051). وبشكل عام، تشير هذه التحليلات الاستكشافية إلى أن زيادة عبء المؤشرات الحيوية المرتبطة بالسلائل كانت مرتبطة بشكل مستقل بكل من النزيف الأساسي الأشد والبطء في الاستقرار السريري المبكر.
نتائج السلامة
تمت مقارنة ملفات السلامة لكل من ZHF وTXA، وأظهرت النتائج عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في معدل حدوث الأحداث الضائرة بين المجموعتين. وكما هو مفصل في الجدول 4، عانى 7 مرضى (8.0%) في مجموعة ZHF (العدد = 87) من أي حدث ضائر، مقارنة بـ 10 مرضى (10.6%) في مجموعة TXA (العدد = 94)، مع قيمة P بلغت 0.57. كانت التفاعلات المعدية المعوية هي الأحداث الضائرة الأكثر شيوعاً في كلتا المجموعتين (5.7% في ZHF مقابل 8.5% في TXA، P = 0.48)، حيث ظهرت بشكل أساسي على هيئة غثيان خفيف (3.4% مقابل 5.3%، P = 0.62) وعدم ارتياح في البطن (2.3% مقابل 3.2%، P = 0.74).
أشار تحليل إضافي لأحداث ضائرة محددة، معروضة أيضاً في الجدول 4، إلى معدلات متقاربة من خلل وظائف الكبد (1.1% في مجموعة ZHF مقابل 2.1% في مجموعة TXA، P = 0.62) وخلل وظائف الكلى (1.1% في مجموعة ZHF مقابل 3.2% في مجموعة TXA، P = 0.38). والجدير بالذكر أنه لم يتم الإبلاغ عن أي أحداث ضائرة خطيرة في أي من مجموعتي العلاج. كما لم تظهر نقطة النهاية المركبة للسلامة غير الهضمية أي فرق ذو دلالة إحصائية بين مجموعتي ZHF وTXA (2.3% مقابل 5.3%، P = 0.29).
توفر البيانات:
تتوفر البيانات مجهولة الهوية على المستوى الفردي والتي تدعم نتائج هذه الدراسة في الملف التكميلي 1.
الشكل 1: اختيار المرضى، وتوزيع مجموعات العلاج، والإطار التحليلي للدراسة الاستعادية. من بين 245 امرأة في سن ما قبل انقطاع الطمث يعانين من سلائل بطانة الرحم ونزيف رحمي غير طبيعي تم تحديدهن من سجلات المستشفى، تم استبعاد 64 مريضة وفقاً لمعايير محددة مسبقاً. تكونت المجموعة الاستعادية النهائية من 181 حالة مؤكدة مرضياً من السلائل البطانية للرحم الحميدة المصحوبة بنزيف رحمي غير طبيعي (EP-AUB)، بما في ذلك 87 مريضة عولجن بتركيبة Zhuyang-Huazheng و94 مريضة عولجن بحمض الترانيكساميك. استُخدمت المجموعة المشمولة في مقارنة خط الأساس، وتقييم الفعالية السريرية، وتحليل المؤشرات الحيوية النسيجية، وتقييم السلامة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: الفعالية الإرقائية السريرية وتحسن الهيموجلوبين أثناء الإدارة قبل الجراحية. (A) درجات مخطط تقييم فقدان الدم التصويري (PBAC) قبل العلاج وبعده في مجموعتي تركيبة Zhuyang-Huazheng (ZHF) وحمض الترانيكساميك (TXA). أظهرت كلتا المجموعتين انخفاضات ملحوظة داخل المجموعة في درجات PBAC. (B) الانخفاض المطلق في درجة PBAC من خط الأساس إلى دورة التقييم قبل الجراحية، والذي كان أكبر بشكل ملحوظ في مجموعة TXA. (C) توزيع حالة الاستجابة لـ PBAC، والمعرفة بانخفاض ≥50% عن خط الأساس، مما يظهر معدلات استجابة مماثلة بين المجموعتين. (D) أظهرت تركيزات الهيموجلوبين قبل العلاج وبعده زيادات ملحوظة داخل المجموعة في كلتا المجموعتين. (E) زيادة الهيموجلوبين من خط الأساس إلى دورة التقييم قبل الجراحية، مع عدم وجود فرق ملحوظ بين المجموعتين. (F) الوقت اللازم لتحقيق الاستقرار السريري، مع عدم وجود فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 3: الاحتمالية التراكمية لتحقيق الاستقرار الإرقائي السريري أثناء الإدارة السابقة للجراحة. توضح منحنيات الاحتمالية التراكمية المشتقة من تحليل Kaplan–Meier المسار الزمني لتحقيق الاستقرار السريري بعد بدء العلاج في مجموعتي صيغة Zhuyang-Huazheng (ZHF) وحمض الترانيكساميك (TXA). تمثل المناطق المظللة فترات الثقة 95%. لم يلاحظ وجود فرق ذو دلالة إحصائية في ملفات الاستقرار التراكمية بين المجموعات وفقاً لاختبار log-rank. تظهر أعداد الأشخاص المعرضين للخطر أسفل المخطط. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 4: ملفات تعبير Ki-67 وp53 في أنسجة السليلة وأنسجة بطانة الرحم المجاورة. (A–C) تعبير Ki-67 في بطانة الرحم المجاورة، ونسيج السليلة، ونسبة التعبير في السليلة إلى الأنسجة المجاورة. (D–F) تعبير p53 في بطانة الرحم المجاورة، ونسيج السليلة، ونسبة التعبير في السليلة إلى الأنسجة المجاورة. كانت مستويات Ki-67 وp53 متقاربة بين المجموعات في بطانة الرحم المجاورة، بينما كانت كلتا العلامتين ونسب السليلة إلى الأنسجة المجاورة المقابلة لهما أقل بكثير في مجموعة ZHF مقارنة بمجموعة TXA ضمن المقاييس المتعلقة بالسليلة. تمثل كل نقطة مريضاً واحداً؛ وتشير أشكال الكمان إلى توزيعات البيانات، والمربعات إلى المدى الربيعي مع خطوط الوسيط، والمعينات إلى المتوسطات. ZHF، تركيب Zhuyang-Huazheng؛ TXA، حمض الترانيكساميك. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 5: الارتباطات بين نسب المؤشرات الحيوية النسيجية والمعايير السريرية المتعلقة بالنزيف. (A) الارتباط بين نسبة Ki-67 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة ودرجة PBAC الأساسية. (B) الارتباط بين نسبة p53 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة ودرجة PBAC الأساسية. (C) الارتباط بين نسبة Ki-67 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة والوقت اللازم للوصول إلى الاستقرار السريري (TtCS). (D) الارتباط بين نسبة p53 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة وTtCS. تم عرض معاملات ارتباط سبيرمان وقيم P المقابلة في كل لوحة. يشير الخط المتصل إلى اتجاه الملاءمة، وتُشير المنطقة المظللة إلى فاصل الثقة 95%. ZHF، صيغة Zhuyang-Huazheng؛ TXA، حمض الترانيكساميك؛ PBAC، مخطط تقييم فقدان الدم المصور؛ TtCS، الوقت اللازم للوصول إلى الاستقرار السريري. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 6: المؤشرات أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات لعبء النزيف الأساسي والوقت اللازم للاستقرار السريري. (A) مخطط غابة (Forest plot) يوضح تحليلات الانحدار الخطي أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات للمؤشرات الدالة على زيادة عبء النزيف الأساسي، مع اعتبار درجة PBAC الأساسية هي المتغير التابع. (B) مخطط غابة يوضح تحليلات الانحدار الخطي أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات للمؤشرات الدالة على زيادة الوقت اللازم للاستقرار السريري (TtCS). يتم عرض النتائج كمعاملات بيتا المعيارية مع فواصل ثقة 95%. تتوافق قيم P المعدلة مع النماذج متعددة المتغيرات. PBAC، مخطط تقييم فقدان الدم المصور؛ TtCS، الوقت اللازم للاستقرار السريري؛ ZHF، تركيبة Zhuyang-Huazheng؛ TXA، حمض الترانيكساميك. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| المتغير | مجموعة ZHF (العدد = 87) | مجموعة TXA (العدد = 94) | الاختبار الإحصائي | القيمة الاحتمالية P-value |
| العمر (سنة) | 38.08 ± 5.05 | 39.00 ± 5.42 | اختبار t لطلاب (Student's t-test) | 0.242 |
| مؤشر كتلة الجسم (kg/m²) | 23.97 ± 3.16 | 23.70 ± 3.08 | اختبار t لطلاب (Student's t-test) | 0.565 |
| PBAC (دورة C-2) | 210.70 ± 56.60 | 221.04 ± 54.27 | اختبار t لطلاب (Student's t-test) | 0.212 |
| الهيموجلوبين (g/dL) | 11.61 ± 0.83 | 11.54 ± 0.96 | اختبار t لطلاب (Student's t-test) | 0.601 |
| سمك بطانة الرحم (mm) | 9.39 ± 1.93 | 9.45 ± 1.98 | اختبار t لطلاب (Student's t-test) | 0.836 |
| حجم السليلة (cm) | 1.31 ± 0.38 | 1.33 ± 0.43 | اختبار t لطلاب (Student's t-test) | 0.713 |
| نوع السليلة (منفردة/متعددة) | 63 (72.4%) / 24 (27.6%) | 60 (63.8%) / 34 (36.2%) | χ² | 0.731 |
الجدول 1: الخصائص الأساسية للنساء قبل سن اليأس المصابات بسليلات بطانة الرحم ونزيف الرحم غير الطبيعي. يتم عرض البيانات كمتوسط ± الانحراف المعياري (SD) للمتغيرات المستمرة و n (%) للمتغيرات الفئوية. أُجريت المقارنات بين مجموعة تركيبة Zhuyang-Huazheng (ZHF) (عدد = 87) ومجموعة حمض الترانيكساميك (TXA) (عدد = 94) باستخدام اختبار t لـ Student للمتغيرات المستمرة واختبار χ2 للمتغيرات الفئوية. BMI: مؤشر كتلة الجسم؛ PBAC: مخطط تقييم فقدان الدم المصور.
| متغير | مجموعة ZHF (العدد = 87) | مجموعة TXA (العدد = 94) | القيمة الاحتمالية (P-value) |
| PBAC (دورة C-1) | 93.03 ± 27.56 | 92.85 ± 29.56 | 0.31 |
| ΔPBAC (من C-2 إلى C-1) | 117.67 ± 35.99 | 128.19 ± 34.11 | 0.045 |
| المستجيبون لعقار PBAC (%) | 88.5 | 90.4 | 0.858 |
| الهيموغلوبين (C-1، جم/ديسيلتر) | 12.23 ± 0.85 | 12.13 ± 1.05 | 0.48 |
| التغير في مستوى الهيموغلوبين (جم/ديسيلتر) | 0.62 ± 0.30 | 0.59 ± 0.33 | 0.521 |
| زمن الوصول إلى الحالة المستقرة (أيام) | 4.73 ± 1.59 | 4.62 ± 1.43 | 0.6648 |
الجدول 2: مقارنة نتائج الفعالية الأولية بين مجموعتي ZHF و TXA. يتم عرض البيانات كمتوسط ± انحراف معياري (SD) للمتغيرات المستمرة وكنسب مئوية للمتغيرات الفئوية. ΔPBAC: الانخفاض المطلق في PBAC؛ ΔHemoglobin (g/dL): اكتساب الهيموجلوبين؛ TtCS: الوقت اللازم للوصول إلى الاستقرار السريري.
| المتغير | ZHF المتوسط ± الانحراف المعياري | TXA المتوسط ± الانحراف المعياري | القيمة الاحتمالية (P-value) |
| Ki67_adjacent (%) | 14.53 ± 5.20 | 15.28 ± 5.84 | 0.355 |
| Ki67_polyp (%) | 18.97 ± 5.46 | 25.81 ± 5.67 | <0.001 |
| Ki67_ratio | 1.34 ± 0.32 | 1.92 ± 0.37 | <0.001 |
| p53_adjacent_hscore | 93.77 ± 22.13 | 97.89 ± 24.08 | 0.211 |
| p53_polyp_hscore | 155.64 ± 40.51 | 210.45 ± 44.19 | <0.001 |
| p53_ratio | 1.61 ± 0.38 | 2.15 ± 0.41 | <0.001 |
الجدول 3: مقارنة تعبير Ki-67 و p53 بين مجموعتي ZHF و TXA. يتم عرض البيانات كمتوسط ± الانحراف المعياري (SD). تشير متغيرات النسبة (Ki-67_ratio و p53_ratio) إلى مستويات التعبير النسبية في أنسجة السليلة مقارنة ببطانة الرحم المجاورة.
| المتغير | مجموعة ZHF (n = 87) | مجموعة TXA (n = 94) | القيمة الاحتمالية (P-value) |
| أي حدث ضار | 7 (8.0%) | 10 (10.6%) | 0.57 |
| تفاعلات الجهاز الهضمي | 5 (5.7%) | 8 (8.5%) | 0.48 |
| غثيان خفيف | 3 (3.4%) | 5 (5.3%) | 0.62 |
| انزعاج في البطن | 2 (2.3%) | 3 (3.2%) | 0.74 |
| خلل في وظائف الكبد | 1 (1.1%) | 2 (2.1%) | 0.62 |
| خلل في وظائف الكلى (eGFR < 60 mL/min/1.73 m²) | 1 (1.1%) | 3 (3.2%) | 0.38 |
| تفاعل تحسسي | 0 (0%) | 1 (1.1%) | 0.31 |
| حدث ضار خطير | 0 (0%) | 0 (0%) | — |
| نقطة النهاية المركبة للسلامة | 2 (2.3%) | 5 (5.3%) | 0.29 |
الجدول 4: مقارنة الأحداث الضائرة بين مجموعتي ZHF وTXA. يتم عرض البيانات كعدد n (%) للمتغيرات الفئوية.
الجدول التكميلي 1: تكوين وخصائص نباتات تركيبة Zhuyang-Huazheng. تمثل جميع الكميات مكافئات الأعشاب الخام المستخدمة لوصفة يومية واحدة. تم تحضير التركيبة كمغلي مائي قياسي بواسطة صيدلية المستشفى وصُرفت على شكل جرعتين بحجم 200 mL يومياً. يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
الملف التكميلي 1: البيانات الخام يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.
المناقشة
وجدت هذه الدراسة الأترابية الاسترجاعية تحسناً ملحوظاً على المدى القصير في النتائج المتعلقة بالنزيف في كل من مجموعتي ZHF وTXA بين النساء اللواتي يعانين من نزيف الرحم غير الطبيعي (AUB) المرتبط بالسلائل المبطنة للرحم (EP). ومن المهم الإشارة إلى أن النتيجة الأساسية للفعالية اختلفت بين المجموعتين: حيث حقق TXA انخفاضاً مطلقاً أكبر بشكل ملحوظ في درجة PBAC مقارنة بـ ZHF (128.19 ± 34.11 مقابل 117.67 ± 35.99، P = 0.045). وفي المقابل، لم تُلاحظ فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين في معدل الاستجابة لـ PBAC، أو الزيادة في مستوى الهيموغلوبين، أو الوقت اللازم للوصول إلى الاستقرار السريري. لذا، تشير هذه النتائج إلى وجود أنماط استجابة سريرية متداخلة ولكنها غير متطابقة، ولا ينبغي تفسيرها على أنها تثبت التكافؤ العلاجي بين ZHF وTXA. كما أظهرت مجموعة ZHF مؤشرات Ki-67 وp53 H-scores أقل في أنسجة السليل، بينما لم تختلف القيم المقابلة في بطانة الرحم المجاورة بشكل ملحوظ بين المجموعتين. وأظهرت تحليلات الارتباط والانحدار الاستكشافية أن النسب المرتفعة للمؤشرات الحيوية في السليل مقارنة ببطانة الرحم المجاورة ارتبطت بعبء نزيف أساسي أكبر واستقرار سريري أطول. ولم يتم الإبلاغ عن أي أحداث ضائرة خطيرة في أي من مجموعتي العلاج.
تتمثل إحدى الاعتبارات السريرية الهامة في أن السيطرة قصيرة المدى على النزيف قبل الجراحة لا ينبغي أن تُفسر كبديل للتقييم الكافي للمرضيات الأساسية في بطانة الرحم. يمثل نزيف الرحم غير الطبيعي (AUB) المرتبط بسلائل بطانة الرحم (EP) سبباً بنيوياً للنزيف، لذا فإن أنماط النزيف المستمرة أو غير النمطية، أو النتائج المشبوهة داخل الرحم، أو غيرها من السمات السريرية المثيرة للقلق تستوجب إجراء تقييم تشخيصي وتأكيد نسيجي في الوقت المناسب. في المجموعة الحالية، تم تأكيد جميع الآفات المدرجة في النهاية على أنها سلائل حميدة في بطانة الرحم من خلال الفحص النسيجي. وبناءً على ذلك، يجب تفسير النتائج الحالية تحديداً في سياق السيطرة قصيرة المدى على الأعراض بعد إجراء التقييم التشخيصي المناسب، ولا ينبغي تعميمها على المرضى الذين لم يتم استبعاد وجود مرضيات بطانة رحم ما قبل سرطانية أو خبيثة لديهم بشكل كافٍ. تتفق نتائجنا السريرية مع الدراسات الحالية حول حمض الترانيكساميك (TXA)، والذي لا يزال خياراً غير هرموني معتمداً لإدارة نزيف الطمث الغزير، وعادة ما يقلل من فقدان دم الطمث بنسبة 26–54% لكل دورة12,13,14. ويظل مقياس PBAC أداة شبه كمية مستخدمة على نطاق واسع لتقييم فقدان دم الطمث15,16. إن الفرق بين المجموعات في الخفض المطلق لمقياس PBAC يستوجب اعتباراً خاصاً؛ فقد حقق TXA انخفاضاً متوسطاً إضافياً قدره 10.52 نقطة في مقياس PBAC مقارنة بـ ZHF، ووصل هذا الفرق إلى دلالة إحصائية (P = 0.045). ومع ذلك، لم تحدد الدراسة الحالية مسبقاً حداً أدنى للفرق المهم سريرياً لمقياس PBAC، ولم يتم تصميمها كتجربة تكافؤ أو تجربة عدم دونية. لذلك، لا يمكن تحديد الأهمية السريرية لحجم هذا الفرق من البيانات الحالية، ولا ينبغي تفسير غياب الفروق ذات الدلالة الإحصائية في معدل الاستجابة، أو زيادة الهيموجلوبين، أو TtCS كدليل على أن النظامين العلاجيين لهما فعالية متكافئة. ومن الأنسب تفسير النتائج بناءً على كل نتيجة على حدة، حيث كان خفض PBAC الأولي في صالح TXA، بينما لم تظهر العديد من النتائج الثانوية فروقاً ذات دلالة إحصائية بين المجموعات. في الدراسة الحالية، تم تحديد انخفاض بنسبة ≥50% في درجة PBAC مسبقاً كتعريف للمستجيب لتوفير مقياس قابل للتفسير سريرياً لتحسن النزيف على المدى القصير. وقد أشارت الأدلة قبل السريرية وغير المباشرة المتعلقة بمكونات عشبية فردية أو تركيبات تقليدية ذات صلة إلى تأثيرات محتملة على مسارات الأكسدة والالتهاب وإشارات الخلايا17,18,19. ومع ذلك، لم يتم تقييم هذه المسارات في الدراسة الحالية، ولا يزال ارتباطها بتحسن النزيف الملحوظ مع ZHF غير مؤكد. وبناءً على ذلك، ينبغي اعتبار هذه الآليات تفسيرات مولدة للفرضيات للبحث المستقبلي بدلاً من كونها آليات عمل مثبتة لـ ZHF في حالات AUB المرتبطة بـ EP.
تعد العلاجات الهرمونية، بما في ذلك موانع الحمل الهرمونية المركبة والأنظمة القائمة على البروجستن، خيارات معتمدة للتدبير الطبي لنزيف الرحم غير الطبيعي (AUB)، وقد توفر فوائد إضافية مثل تنظيم الدورة الشهرية، وكبح الحيض، ومنع الحمل. يمثل ZHF نهجاً غير هرموني وقد يكون محل اهتمام المريضات اللواتي يفضلن تجنب العلاج الهرموني أو اللواتي يُعتبر العلاج الهرموني غير مناسب لهن. ومع ذلك، فإن ZHF يمتلك حالياً قاعدة أدلة محدودة بشكل كبير، ويتطلب مصادر وتحضيرات عشبية معيارية، وقد تضمن دورة علاجية لمدة 15 يوماً في هذه الدراسة، ولا يوفر فوائد منع الحمل أو تنظيم الدورة التي توفرها العلاجات الهرمونية. ونظراً لاستبعاد المريضات اللواتي تلقين علاجاً هرمونياً خلال الأشهر الثلاثة السابقة، فإن الدراسة الحالية لا تقدم مقارنة مباشرة بين ZHF والعلاج الهرموني. وبناءً على ذلك، لا ينبغي تفسير ZHF على أنه متفوق أو مكافئ للعلاج الهرموني، وهو يتطلب تقييماً مقارناً استشرافياً.
يستحق التطبيق المحتمل لـ ZHF على الأسباب الهيكلية الأخرى لنزيف الرحم غير الطبيعي (AUB)، بما في ذلك العضال الرحمي والأورام الليفية الرحمية، مزيداً من الاستقصاء. ومع ذلك، تختلف هذه الحالات عن السلائل البطانية في الركائز التشريحية والآليات الفيزيولوجية المرضية للنزيف، وقد تم استبعاد المريضات المصابات بالعضال الرحمي أو الأورام الليفية الرحمية التي يبلغ حجمها ≥3 cm تحديداً من الدراسة الحالية. وبناءً على ذلك، لا ينبغي تعميم النتائج الحالية مباشرة على هذه المجموعات. كما ينبغي أن تقيم الدراسات المستقبلية الاستباقية ZHF بشكل منفصل في مجموعات فرعية مسببة محددة بدقة.
بالإضافة إلى السيطرة على الأعراض، كشفت تحليلات الأنسجة عن ملفات تعبير متميزة لـ Ki-67 وp53 بين مجموعتي العلاج؛ حيث لوحظ انخفاض في مؤشرات Ki-67 ودرجات H-score لـ p53 في أنسجة السلائل (polyps) لدى مجموعة ZHF، بينما لم تختلف القيم المقابلة في بطانة الرحم المجاورة بشكل ملحوظ بين المجموعتين. يجب تفسير هذه النتائج على أنها اختلافات وصفية بين المجموعات وليست دليلاً على أن ZHF أدى مباشرة إلى تغيير النشاط الخلوي لبطانة الرحم، خاصة وأن التعرض للعلاج لم يكن عشوائياً ولم تتوفر قياسات للأنسجة قبل العلاج. يعد Ki-67 علامة معروفة للتكاثر الخلوي ويتم التعبير عنه خلال المراحل النشطة من دورة الخلية ولكنه يغيب في الخلايا الساكنة20. وقد ارتبط ارتفاع تعبير Ki-67 في سلائل بطانة الرحم بزيادة النشاط التكاثري21. وبالنسبة لـ p53، فإن التفسير الكيميائي النسيجي المناعي في علم أمراض النساء الروتيني يعتمد عموماً على أنماط الصبغ المميزة بدلاً من كثافة الصبغ الكمية وحدها، وقد وُصفت أنماط تعبير غير طبيعية في فرط تنسج بطانة الرحم والآفات الورمية22,23. كما تم الإبلاغ عن تفاعلية مناعية متغيرة لـ p53 في سلائل بطانة الرحم الحميدة24. في الدراسة الحالية، تم تلخيص p53 باستخدام H-score كمقياس مستمر استكشافي بدلاً من تصنيف رسمي قائم على الأنماط. وبناءً على ذلك، لا ينبغي تفسير انخفاض H-score لـ p53 في مجموعة ZHF كدليل على بيولوجيا p53 أكثر ملاءمة، أو تطبيع وظيفة p53، أو فائدة علاجية، أو تقليل الإمكانات الورمية، أو حالة p53 من النوع البري (wild-type). وقد أشارت الدراسات قبل السريرية غير المباشرة إلى تورط مسارات الإشارات الجزيئية التأكسدية والالتهابية والتكاثرية وغيرها في الإجراءات البيولوجية لبعض المكونات العشبية أو التركيبات ذات الصلة25,26؛ ومع ذلك، لم يتم قياس أي من هذه المسارات في الدراسة الحالية. وبالتالي، تظل علاقتها بملفات Ki-67 وp53 الملاحظة فرضية، ويجب اعتبارها مجرد سياق بيولوجي مولد للفرضيات.
أظهرت تحليلات الارتباط الاستكشافية أن النسب الأعلى لـ Ki-67 و p53 في السليلة مقارنة بالأنسجة المجاورة ارتبطت بدرجات PBAC أساسية أعلى ووقت أطول للوصول إلى الاستقرار السريري. وفي التحليلات متعددة المتغيرات، ظل كلا النسبتين للمؤشرات الحيوية مرتبطتين بعبء النزيف الأساسي و TtCS بعد التعديل بناءً على المتغيرات السريرية المصاحبة المشمولة. وتشير هذه النتائج إلى وجود تغاير بين ملفات المؤشرات الحيوية النسيجية والسمات السريرية المرتبطة بالنزيف، ولكنها لا تثبت دوراً سببياً لتعبير Ki-67 أو p53 في شدة النزيف، ولا أثراً بيولوجياً لـ ZHF يتوسطه العلاج. وعلى الرغم من أن الدراسات قبل السريرية التي شملت مكونات عشبية ذات صلة قد وصفت مجموعة متنوعة من مسارات التنظيم الجزيئي27,28,29، إلا أن مثل هذه الأدلة لا يمكنها تحديد أي من الآليات -إن وجدت- التي تفسر النتائج السريرية أو النسيجية الحالية. وسوف يتطلب الأمر إجراء دراسات مستقبلية تتضمن تقييماً نسيجياً قبل العلاج وبعده، جنباً إلى جنب مع القياس المباشر للمسارات الجزيئية ذات الصلة للإجابة على هذه التساؤلات.
من منظور السلامة، كانت الأحداث الضائرة غير شائعة في كلتا مجموعتي العلاج. ولم تُلاحظ فروق ذات دلالة إحصائية بين المجموعات في المعدل العام للأحداث الضائرة أو النقطة النهائية المركبة للسلامة غير الهضمية، كما لم يتم الإبلاغ عن أي أحداث ضائرة خطيرة. وبالنظر إلى التصميم الاسترجاعي وحجم العينة، فإن هذه النتائج تقدم وصفاً أولياً فقط للتحمل على المدى القصير، ولا ينبغي تفسيرها على أنها تثبت السلامة المقارنة بين استراتيجيات العلاج30,31.
يمثل التصميم الاسترجاعي غير العشوائي قيدًا هامًا في الدراسة الحالية. فقد نتج اختيار العلاج عن الممارسة السريرية الروتينية للعيادات الخارجية بدلاً من التوزيع العشوائي الموجه للدراسة، مما جعل التحليل عرضة لانحياز الاختيار والتشويش بسبب دواعي الاستعمال. ورغم عدم ملاحظة فروق ذات دلالة إحصائية في الخصائص الأساسية المقاسة، إلا أنه لا يمكن استبعاد وجود تشويش متبقٍ ناتج عن عوامل سريرية أو عوامل متعلقة بالطبيب أو المريض لم يتم قياسها. وهذا القيد ذو صلة خاصة بتحليلات المؤشرات الحيوية: حيث لا يمكن عزو انخفاض مؤشرات Ki-67 ودرجات p53 H-scores الملاحظة في مجموعة ZHF بثقة إلى العلاج، وقد تعكس هذه النتائج اختلافات بيولوجية موجودة مسبقًا، أو تشويشًا متبقيًا، أو تأثيرات متعلقة بالعلاج، أو مزيجًا من هذه العوامل. كما أن غياب قياسات الأنسجة قبل العلاج يمنع تحديد التغيرات في المؤشرات الحيوية لدى المريض الواحد. وثمة قيد آخر يتمثل في أن توقيت الجراحة التنظيرية للرحم وجمع الأنسجة لم يتم توحيده بدقة وفقًا لمرحلة متطابقة من الدورة الشهرية لدى جميع المريضات. ورغمما تم جدولة الجراحة تفضيليًا بعد توقف نزيف الحيض وخلال المرحلة التكاثرية المبكرة عندما كان ذلك ممكنًا سريريًا، إلا أن التباين المتبقي المرتبط بالدورة الشهرية قد يكون قد أثر على قياسات Ki-67 وp53، وهو أمر يجب مراعاته عند تفسير هذه النتائج النسيجية الاستكشافية.
تتعلق قيود أخرى بتفسير نتائج الكيمياء النسيجية المناعية لـ p53. فقد تم تقدير تعبير p53 كمياً باستخدام مقياس H-score بدلاً من تصنيفه وفقاً لمعايير رسمية قائمة على الأنماط؛ وبناءً على ذلك، لا يمكن للتحليل الحالي تحديد حالة p53 الطبيعية (wild-type) مقابل الحالة غير الطبيعية، ولا ينبغي تفسير الاختلافات في H-score على أنها تشير إلى اختلافات في القدرة الورمية. كما اختلفت استراتيجيات العلاج من حيث التحضير والمدة؛ حيث تطلب ZHF تحضيراً معيارياً في صيدلية المستشفى وتم إعطاؤه لمدة 15 يوماً متتالية، بينما قُدم TXA على شكل أقراص فموية جاهزة للاستخدام لمدة 5 أيام متتالية. أدت هذه الاختلافات إلى تفاوت في مدة العلاج، والتعرض التراكمي، وعبء التنفيذ، وقد تكون قد أثرت على الالتزام والجدوى العملية. وفقاً لذلك، يجب تفسير المقارنة الحالية على أنها مقارنة رصدية لاستراتيجيتين من استراتيجيات الإدارة قبل الجراحية في العالم الحقيقي، وليس كتقييم للتكافؤ الدوائي المتطابق من حيث المدة.
هناك حاجة إلى إجراء دراسات مستقبلية متعددة المراكز تستخدم تخصيصاً أكثر صرامة للعلاجات، وتوقيتاً موحداً للعلاج والجراحة، وتقييماً طولياً للأنسجة للتحقق من النتائج السريرية الحالية وتحديد ما إذا كانت التغيرات في المؤشرات الحيوية مرتبطة زمنياً بالتعرض للعلاج. كما سيكون من الضروري إجراء قياس مباشر للمسارات البيولوجية ذات الصلة قبل أن يتم عزو الآليات التأكسدية أو الالتهابية أو التكاثرية أو غيرها من الآليات الجزيئية إلى ZHF.
باختصار، ارتبط استخدام ZHF بتحسن ملحوظ على المدى القصير في النزيف قبل الجراحة لدى النساء اللاتي يعانين من نزيف الرحم غير الطبيعي المرتبط بالسلائل المبطنة للرحم (EP-associated AUB). حقق TXA انخفاضاً مطلقاً أكبر بشكل ملحوظ في درجة PBAC، بينما لم تظهر معدلات الاستجابة لـ PBAC، والزيادة في الهيموجلوبين، والوقت اللازم للاستقرار السريري فروقاً ذات دلالة إحصائية بين المجموعتين. كما أظهرت مجموعة ZHF مؤشرات Ki-67 وp53 H-scores أقل في أنسجة السلائل، على الرغم من أن نتائج هذه المؤشرات الحيوية تظل استكشافية ولا يمكن عزوها بثقة إلى العلاج. ونظراً للتصميم الاسترجاعي غير العشوائي وغياب إطار عمل التكافؤ أو عدم الدونية، فإن النتائج الحالية تدعم إجراء تقييم مقارن تطلعي لـ ZHF كاستراتيجية محتملة غير هرمونية للإدارة قصيرة المدى قبل الجراحة، بدلاً من التوصل إلى أي استنتاج حول تكافؤه مع TXA.
الإفصاحات
يعلن المؤلفون أنه لا توجد لديهم أي تضاربات في المصالح.
شكر وتقدير
تم دعم هذا العمل من قبل مشروع خطة البحث العلمي لإدارة خبي للطب الصيني التقليدي (رقم 2023256)، بعنوان "دراسة حول تأثير تركيبة Zhuyang-Huazheng على تعبير Ki-67 و P53 المرتبط بالأعراض في السلائل الرحمية".
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| فورمالين محيد المنظم 10% | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1101 أو ما يعادله | تثبيت السليلة البطانية للرحم وأنسجة بطانة الرحم المجاورة |
| شرائح مجهرية لاصقة | Citotest Scientific Co., Ltd. | 188105 أو ما يعادله | تثبيت مقاطع الأنسجة البارافينية للصبغ الكيميائي النسيجي المناعي |
| جهاز صبغ كيميائي نسيجي مناعي آلي | Dako/Agilent Technologies | Autostainer Link 48 | سير عمل معياري للصبغ الكيميائي النسيجي المناعي لـ Ki-67 و p53 |
| طقم كروموجين DAB | Dako/Agilent Technologies | K3468 | التصور الكروموجيني للصبغ الكيميائي النسيجي المناعي |
| نظام تنظير الرحم التشخيصي | KARL STORZ | 26033AP / 26046BA أو ما يعادله | التقييم والتصور التنظيري لسليلات بطانة الرحم |
| كاميرا مجهر رقمية | Olympus Corporation | DP74 | التقاط صور مجهرية ممثلة لصبغ الأنسجة |
| مولد جراحي كهربائي | ERBE Elektromedizin GmbH | VIO 300D | مصدر طاقة لاستئصال السليلة كهربائياً عبر تنظير الرحم |
| محلول صبغ الهيماتوكسيلين | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1004 أو ما يعادله | الصبغ النووي المقابل بعد التصور بـ DAB |
| نظام استئصال جراحي كهربائي تنظيري للرحم | Olympus / KARL STORZ | A22003A / 26055L أو ما يعادله | الاستئصال الجراحي الكهربائي المعياري لسليلات بطانة الرحم |
| برنامج تحليل الصور | Image-Pro Plus / Media Cybernetics | Version 6.0 | المساعدة في مراجعة الصور المجهرية وتقدير كمية المؤشرات الحيوية عند الحاجة |
| الأجسام المضادة الأولية Ki-67، النسيلة MIB-1 | Dako/Agilent Technologies | M7240 | الكشف الكيميائي النسيجي المناعي عن تعبير Ki-67؛ التخفيف 1:200 |
| مجهر ضوئي | Olympus Corporation | BX53 | المراجعة الباثولوجية وتقييم الحقل عالي القوة لصبغ IHC |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 أو ما يعادله | تنظيم البيانات وإعداد المواد الجدولية للتقديم |
| الأجسام المضادة الأولية p53، النسيلة DO-7 | Dako/Agilent Technologies | M7001 | الكشف الكيميائي النسيجي المناعي عن تعبير p53؛ التخفيف 1:100 |
| نظام طمر بالبارافين | Leica Biosystems | EG1150H | الطمر بالبارافين لعينات أنسجة بطانة الرحم المثبتة |
| مخطط تقييم فقدان الدم المصور (PBAC) | غير قابل للتطبيق | N/A | تقييم شبه كمي لفقدان دم الحيض قبل العلاج وبعده |
| برنامج R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.2.2 | تحليل الوقت اللازم للاستقرار المرقئ السريري؛ تحليل الارتباط بين نسب المؤشرات الحيوية والمعايير المتعلقة بالنزيف؛ تحليل الانحدار أحادي المتغير ومتعدد المتغيرات الاستكشافي |
| ميكروتوم دوار | Leica Biosystems | RM2235 | تحضير مقاطع بارافينية بسمك 4 µm لعلم الأنسجة والكيمياء النسيجية المناعية |
| أقراص حمض الترانيكساميك | Hunan Dongting Pharmaceutical Co., Ltd. | N/A | 0.5 g/قرص؛ مادة في قائمة أدوية المستشفى؛ علاج مقارن مضاد لتحلل الفيبرين؛ 500 mg ثلاث مرات يومياً لمدة 5 أيام |
| نظام الموجات فوق الصوتية عبر المهبل | GE Healthcare | Voluson E8 Expert | قياس سمك بطانة الرحم والحد الأقصى لحجم السليلة |
| سائل فموي لتركيبة Zhuyang-Huazheng | Hospital pharmacy, Cangzhou Hospital of Integrated TCM-WM·Hebei | تحضير داخلي؛ N/A | نظام طب صيني تقليدي مصاغ في المستشفى؛ 200 mL لكل جرعة مرتين يومياً لمدة 15 يوماً |
المراجع
- Nijkang NP, Anderson L, Markham R, Manconi F. Endometrial polyps: Pathogenesis, sequelae and treatment. SAGE Open Med. 2019;7:2050312119848247.
- Jain V, Chodankar RR, Maybin JA, Critchley HOD. Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health. Nature Reviews Endocrinology. 2022;18(5):290-308.
- AbraO MS, et al. AAGL Practice Report: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Endometrial Polyps. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2012;19(1):3-10.
- Bird C, Labouchardiere J, Richardson J, Jones D. NICE Nuggets: NG88: Heavy menstrual bleeding: Assessment and management. SAGE PublicationsSage UK: London, England. 2020(11).
- Lin YR, Wu MY, Chiang JH, Yen HR, Yang ST. The utilization of traditional Chinese medicine in patients with dysfunctional uterine bleeding in Taiwan: a nationwide population-based study. BMC Complement Altern Med. 2017;17(1):427.
- Lin YR, et al. Complementary Chinese Herbal Medicine Treatment is Associated with a Reduction of Surgical Rate in Patients with Dysfunctional Uterine Bleeding: A Propensity-Score Matched Cohort Study. Int J Womens Health. 2024;16:1361-75.
- Tu X, Huang G, Tan S. Chinese Herbal Medicine for Dysfunctional Uterine Bleeding: a Meta-analysis. Evid Based Complement Alternat Med. 2009;6(1):99-105.
- Kitson S, et al. Ki-67 in endometrial cancer: scoring optimization and prognostic relevance for window studies. Mod Pathol. 2017;30(3):459-68.
- Aubrey BJ, Kelly GL, Janic A, Herold MJ, Strasser A. How does p53 induce apoptosis and how does this relate to p53-mediated tumour suppression? Cell Death Differ. 2018;25(1):104-13.
- Maia H, Jr., Maltez A, Studart E, Athayde C, Coutinho EM. Ki-67, Bcl-2 and p53 expression in endometrial polyps and in the normal endometrium during the menstrual cycle. Bjog. 2004;111(11):1242-7.
- Bian ZX, et al. Precise reporting of traditional Chinese medicine interventions in randomized controlled trials. Zhong xi yi jie he xue bao = Journal of Chinese integrative medicine. 2008;6(7):661-7.
- ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obstet Gynecol. 2013;121(4):891-6.
- Lukes AS, et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;116(4):865-75.
- Leminen H, Hurskainen R. Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding: efficacy and safety. Int J Womens Health. 2012;4:413-21.
- Higham JM, O'Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol. 1990;97(8):734-9.
- Zakherah MS, Sayed GH, El-Nashar SA, Shaaban MM. Pictorial blood loss assessment chart in the evaluation of heavy menstrual bleeding: diagnostic accuracy compared to alkaline hematin. Gynecol Obstet Invest. 2011;71(4):281-4.
- Jia R, et al. Anti-oxidative, anti-inflammatory and hepatoprotective effects of Radix Bupleuri extract against oxidative damage in tilapia (Oreochromis niloticus) via Nrf2 and TLRs signaling pathway. Fish Shellfish Immunol. 2019;93:395-405.
- Wang Y, et al. [Effect of Sparganii Rhizoma-Curcumae Rhizoma-medicated serum on proliferation, apoptosis, and migration of human ectopic endometrial stromal cells: based on JAK2/STAT3 signaling pathway]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2023;48(12):3199-206.
- Que DH, Chen WH, Jiang FP, Pan F, Yang K. [Mechanism of Danggui Sini Decoction in treatment of primary dysmenorrhea based on network pharmacology and molecular docking]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2021;46(4):855-64.
- Scholzen T, Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J Cell Physiol. 2000;182(3):311-22.
- Maia H, Maltez A, Athayde C, Coutinho EM. Proliferation profile of endometrial polyps in post-menopausal women. Maturitas. 2001;40(3):273-81.
- Mao X, et al. Multi-omics profiling reveal cells with novel oncogenic cluster, TRAP1(low)/CAMSAP3(low), emerge more aggressive behavior and poor-prognosis in early-stage endometrial cancer. Mol Cancer. 2024;23(1):127.
- Anca-Stanciu MB, et al. Prognostic implications of immunohistochemistry in patients with endometrial cancer. Rom J Morphol Embryol. 2024;65(2):185-93.
- Miranda SP, et al. Expression of p53, Ki-67, and CD31 proteins in endometrial polyps of postmenopausal women treated with tamoxifen. Int J Gynecol Cancer. 2010;20(9):1525-30.
- Shao S, et al. Xiao-Chai-Hu-Tang ameliorates tumor growth in cancer comorbid depressive symptoms via modulating gut microbiota-mediated TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway. Phytomedicine. 2021;88:153606.
- Zhang Q, et al. Activation of Nrf2/HO-1 signaling: An important molecular mechanism of herbal medicine in the treatment of atherosclerosis via the protection of vascular endothelial cells from oxidative stress. J Adv Res. 2021;34:43-63.
- Lim SH, Lee HS, Han HK, Choi CI. Saikosaponin A and D Inhibit Adipogenesis via the AMPK and MAPK Signaling Pathways in 3T3-L1 Adipocytes. Int J Mol Sci. 2021;22(21).
- Mortezaee K, et al. Mechanisms of apoptosis modulation by curcumin: Implications for cancer therapy. J Cell Physiol. 2019;234(8):12537-50.
- Wang XZ, et al. The multifaceted mechanisms of Paeoniflorin in the treatment of tumors: State-of-the-Art. Biomed Pharmacother. 2022;149:112800.
- Vallés J, et al. Platelet-erythrocyte interactions enhance alpha(IIb)beta(3) integrin receptor activation and P-selectin expression during platelet recruitment: down-regulation by aspirin ex vivo. Blood. 2002;99(11):3978-84.
- WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;389(10084):2105-16.