تقرير حالة

تعديل جرعة الوارفارين أثناء العلاج بالريفامبيسين: تقرير حالة مع آثار عملية للمراقبة

134 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/73270

⸱

أغسطس 28, 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Pharmacy, Third People's Hospital of Honghe Prefecture, 2Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital

في هذه المقالة

ملخص

يقلل الريفامبيسين بشكل ملحوظ من تأثيرات الوارفارين المضادة للتخثر من خلال تحفيز الإنزيمات، مما يتطلب تعديلاً دقيقاً للجرعة ومراقبة مستمرة للنسبة المعيارية الدولية (INR). يصف تقرير الحالة هذا الإدارة التي يقودها الصيدلي لمريض يتلقى علاجاً متزامناً بالريفامبيسين والوارفارين، مع تسليط الضوء على الاستراتيجيات العملية للحفاظ على التخثر العلاجي أثناء هذا التفاعل الدوائي الصعب سريرياً.

الملخص

تعد إدارة دواء الوارفارين (Warfarin) أمراً صعباً لأن تأثيره المضاد للتخثر يتأثر بالتفاعلات الدوائية والتباينات الفردية. ويُعد الريفامبيسين (Rifampicin) محفزاً قوياً لإنزيمات السيتوكروم P450، مما قد يقلل بشكل كبير من فعالية الوارفارين، وهو ما يجعل المراقبة المنهجية وتعديل الجرعات بشكل فردي أمراً ضرورياً.

هدف هذا التقرير إلى وصف استراتيجية الإدارة السريرية للحفاظ على مضادات التخثر العلاجية لدى مريض يتلقى علاجاً متزامناً بالوارفارين والريفامبيسين، مع التركيز على مراقبة النسبة المعيارية الدولية (INR)، وتعديل الجرعات، والإدارة التي يقودها الصيدلي.

نقدم حالة سريرية لرجل صيني يبلغ من العمر 64 عاماً يعاني من ارتفاع ضغط الدم الرئوي الخثري الانصمامي المزمن، والذي تطلبت حالته علاجاً طويل الأمد بعقار الوارفارين، وتلقى لاحقاً علاجاً مضاداً للسل يحتوي على الريفامبيسين. تمت مراجعة المسار السريري للمريض، وقيم INR، وتعديلات جرعة الوارفارين، ونتائج السلامة بأثر رجعي. كما تم تطبيق نهج مراقبة منظم بدعم من الصيدلي أثناء الإدارة المشتركة للريفامبيسين.

بعد البدء في إعطاء الريفامبيسين، زادت حاجة المريض إلى الوارفارين من 1.5 mg/day إلى 4.5 mg/day، مما يمثل زيادة بنسبة 200% تقريبًا. وتمت مراقبة نسبة INR مرتين أسبوعيًا خلال المرحلة الأولية، ثم أسبوعيًا لاحقًا حتى الاستقرار. وتم تحقيق نطاق INR علاجي (2–3) بعد حوالي شهرين دون حدوث نوبات تخثر أو مضاعفات نزفية حادة.

يتطلب الإعطاء المشترك لعقاري ريفامبيسين ووارفارين إدارة فردية بدلاً من الاعتماد على استراتيجيات تعديل الجرعات الثابتة. وقد يساهم الرصد المتكرر للنسبة المعيارية الدولية الموحدة (INR)، وتعديل الجرعات في الوقت المناسب، ومشاركة الصيدلي في تسهيل الحفاظ الآمن على مضادات التخثر أثناء هذا التفاعل الدوائي ذي الأهمية السريرية.

المقدمة

يُعد الوارفارين (Warfarin) دواءً مضاداً للتخثر ينتمي إلى فئة مشتقات الكومارين. وهو يعمل عن طريق التدخل في تحويل فيتامين K إلى شكله 2,3-epoxide (وهو إيبوكسيد فيتامين K)، وبالتالي تقليل إنتاج عوامل التخثر المعتمدة على فيتامين K (عوامل التخثر II وVII وIX وX)1. أصبح الوارفارين أحد مضادات التخثر الفموية الأكثر وصفاً في الممارسة السريرية لأنه يمكن تناوله عن طريق الفم وهو فعال في علاج الأمراض الانصمامية الخثرية (الانصمام الخثري الوريدي)، وكذلك في علاج المرضى الذين يحتاجون إلى جراحة استبدال صمام القلب والمرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني. ونظراً للنطاق الضيق للفعالية العلاجية للوارفارين، فإنه يخضع أيضاً للعديد من التفاعلات بين الدواء والغذاء، كما يمكن أن تختلف الجرعة المطلوبة لتحقيق الفعالية العلاجية بشكل كبير (تصل إلى 10 أضعاف) بين المرضى2. بالإضافة إلى ذلك، فإن تعدد الأشكال في cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) والوحدة الفرعية 1 لمعقد مختزل إيبوكسيد فيتامين K (VKORC1) مسؤول عن بعض الاختلافات في جرعة الوارفارين المطلوبة لأنها تؤثر على استقلاب الوارفارين والحساسية تجاهه؛ وهي مسؤولة جزئياً على الأقل عن حاجة بعض المجموعات السكانية لجرعات أساسية من الوارفارين أقل مما تحتاجه المجموعات السكانية الأخرى3. تؤثر العوامل الدوائية الجينية المذكورة سابقاً بشكل أساسي على تحديد جرعة الوارفارين عند البداية بدلاً من التأثير النوعي للوارفارين على التفاعل الدوائي-الدوائي.

يُعد الريفامبيسين (Rifampicin أو rifampin) مضاداً حيوياً من الخط الأول يُستخدم لعلاج السل (TB)4. وبما أنه محفز قوي لإنزيمات السيتوكروم P450 الكبدية (خاصة CYP3A4 و CYP2C9) وناقلات البروتين P-glycoprotein، فإن الريفامبيسين يزيد من معدل التخلص من العديد من الأدوية التي يتم تناولها بالتزامن معه5. ومن الحالات الشائعة لحدوث تفاعلات دوائية ذات أهمية سريرية استخدام الريفامبيسين غالباً مع أدوية أخرى ذات نوافذ علاجية ضيقة، مثل الوارفارين. وتطرح الإدارة السريرية للمرضى الذين يعانون من السل وأمراض الانصمام الخثري المتزامنة في الصين تعقيدات كبيرة. وفي الممارسة المعتادة، يختار العديد من الأطباء إدارة المرضى باستخدام الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بدلاً من مضادات التخثر الفموية، وذلك بسبب المخاوف من انخفاض التعرض لمضاد التخثر عند استخدام علاج الريفامبيسين المتزامن. وبالرغم من أن مضادات التخثر الفموية المباشرة (DOACs)، مثل أبيكسابان وريفاروكسابان، تمثل بدائل جذابة للوارفارين في العديد من السياقات السريرية، إلا أن استخدامها مع الريفامبيسين يطرح مشكلة لأن الريفامبيسين يحفز بقوة كلاً من السيتوكروم P450 3A4 (CYP3A4) والبروتين P-glycoprotein (P-gp)، وهي مسارات مهمة تشارك في استقلاب ونقل مضادات التخثر الفموية المباشرة. قد يؤدي هذا التفاعل إلى خفض تركيزات مضادات التخثر الفموية المباشرة في البلازما بشكل كبير، مما قد يزيد من خطر الإصابة بالانصمام الخثري. وعلى عكس الوارفارين، تفتقر مضادات التخثر الفموية المباشرة حالياً إلى معيار مراقبة متاح بشكل روتيني يعادل النسبة المعيارية الدولية (INR)، مما يجعل تعديل الجرعة الفردية أثناء الإعطاء المتزامن للريفامبيسين أمراً صعباً.

تساهم الخصائص العرقية والدوائية الجينية في الاختلافات في متطلبات جرعة الوارفارين الأساسية بين الأفراد؛ ومع ذلك، لا ينبغي تفسير هذه العوامل كدليل على وجود اختلافات مرتبطة بمجموعات سكانية محددة في تحريض الإنزيمات بوساطة الريفامبيسين. وبناءً على ذلك، لا يهدف هذا التقرير إلى مقارنة التباينات العرقية في التفاعل بين الريفامبيسين والوارفرين. وبدلاً من ذلك، نعرض حالة واقعية لمريض يتلقى علاجاً طويل الأمد بالوارفرين وأصيب بالسل مما استلزم علاجاً يحتوي على الريفامبيسين، وذلك بهدف وصف الاستراتيجيات المدعومة من الصيدلي لإدارة هذا التفاعل الدوائي-الدوائي ذو الأهمية السريرية، بما في ذلك تكرار مراقبة INR، وتعديل جرعة الوارفارين، وتوقيت تحريض الإنزيمات، وإدارة المرحلة الانتقالية بعد التوقف عن استخدام الريفامبيسين.

عرض الحالة

أُدخل رجل صيني يبلغ من العمر 64 عاماً يعاني من ارتفاع ضغط الدم الرئوي الخثاري المزمن (CTEPH) بعد عملية استئصال بطانة الشريان الرئوي، ورجفان أذيني مستمر، وارتفاع في ضغط الدم، وكان يتلقى علاجاً مستقراً طويل الأمد بـ warfarin، وذلك بسبب شعوره بضيق في التنفس عند بذل مجهود وضيق في الصدر. شمل تاريخه المرضي ضمور المخيخ لعقود، وارتفاع ضغط الدم لأكثر من 40 عاماً، ورجفان أذيني مستمر لأكثر من 30 عاماً، وارتفاع ضغط الدم الرئوي الخثاري المزمن (CTEPH). تم تشخيصه بـ CTEPH في يناير 2020 وخضع لعملية استئصال بطانة الشريان الرئوي (PEA) مع تحويلة قلبية رئوية مبردة في 15 يونيو 2020. وبعد الجراحة، تحسنت أعراض ضيق الصدر وضيق التنفس بشكل ملحوظ. وكشف التقييم عن تشخيص حديث بإصابة بالسل الرئوي، مما تطلب علاجاً مضاداً للسل يحتوي على rifampicin، بينما ظل التجلط المضاد مدى الحياة ضرورياً بسبب CTEPH والرجفان الأذيني. كانت وظائف الكلى والكبد الأساسية طبيعية، وتم إيقاف warfarin مؤقتاً لإجراء عمليات مخططة قبل إعادة البدء به مع استخدام enoxaparin كجسر علاجي.

بعد البدء في استخدام الريفامبيسين، خضع المريض لمراقبة مكثفة للـ INR بقيادة صيدلاني مع تعديل جرعة الوارفارين بشكل فردي. وعلى الرغم من الزيادة التدريجية في جرعة الوارفارين من 1.5 إلى 4.5 mg/day والتقلبات العارضة في قيم INR، فقد تم الحفاظ بنجاح على مضادات التخثر العلاجية دون وقوع أحداث تخثرية أو نزفية. وظل المريض مستقراً من الناحية السريرية طوال فترة المتابعة.

التشخيص والتقييم والخطة

كان التحدي السريري الأساسي هو إدارة التداخل الدوائي المعروف جيداً بين rifampicin و warfarin، والذي يقلل بشكل كبير من نشاط مضادات التخثر من خلال تحفيز الإنزيمات الكبدية. يحتوي warfarin على متصاوغين مرآتيين، حيث يتم استقلاب S-warfarin بشكل أساسي بواسطة CYP2C9، بينما يتم استقلاب R-warfarin بواسطة CYP1A2 و CYP3A4. ويقوم rifampicin بتحفيز هذه المسارات الاستقلابية، مما يؤدي إلى زيادة تصفية warfarin وتقليل تأثير مضاد التخثر6,7,8. تم النظر في بدائل لمضادات التخثر ولكن لم يتم اختيارها لأن rifampicin يقلل أيضاً من التعرض لمضادات التخثر الفموية المباشرة، بينما يسمح warfarin بتعديل الجرعة بشكل فردي باستخدام مراقبة INR. وعلى الرغم من أن مضادات التخثر الفموية المباشرة (DOACs)، مثل apixaban و rivaroxaban، تعد بدائل مستخدمة على نطاق واسع لـ warfarin، إلا أن فعاليتها قد تتأثر أثناء العلاج بـ rifampicin لأن rifampicin يحفز CYP3A4 و P-glycoprotein (P-gp)، مما يؤدي إلى تقليل التعرض لـ DOACs واحتمال ضعف فعالية مضاد التخثر8,9. علاوة على ذلك، تشير الأدلة من المرضى الذين خضعوا لعملية PEA ويعانون من CTEPH إلى وجود خطر أعلى لتكرار حدوث VTE عند استخدام DOACs مقارنة بـ VKAs، مما يدعم اختيار warfarin في هذه الحالة6.

تم تقييم المريض على أنه يحتاج إلى استمرار مضادات التخثر على المدى الطويل مع وجود خطر نزيف مقبول. وبناءً على ذلك، ركزت خطة العلاج على الاستمرار في تناول دواء warfarin مع مراقبة متكررة لـ INR، وتعديل الجرعة بتوجيه من الصيدلي، والمراقبة السريرية المستمرة للحفاظ على التخثر العلاجي طوال فترة العلاج بـ rifampicin.

البروتوكول

أُجريت جميع الإجراءات المتبعة في تقرير الحالة هذا والمتعلقة بمشاركين بشريين وفقاً للمعايير الأخلاقية للجنة البحث المؤسسية و/أو الوطنية ووفقاً لإعلان هلسنكي لعام 1964 وتعديلاته اللاحقة أو المعايير الأخلاقية المماثلة. وقد أعفى مجلس المراجعة المؤسسية من الحصول على الموافقة الأخلاقية لأن هذا التقرير وصف رعاية سريرية روتينية دون تدخل تجريبي. تم الحصول على موافقة كتابية مستنيرة من المريض لنشر تقرير الحالة هذا وأي بيانات مصاحبة له.

1. التقييم الأساسي للمريض

  1. تقييم حالة مضاد التخثر
    1. قبل بدء العلاج المضاد للسل الذي يحتوي على الريفامبيسين، تم تقييم حالة مضاد التخثر الأساسية للمريض، بما في ذلك جرعة صيانة الوارفارين المستقرة، وقيم INR الأخيرة، ونطاق INR المستهدف، والتاريخ الانصمامي الخثري، وعوامل خطر النزيف.
    2. تم لاحقاً تنفيذ استراتيجية لإدارة مضاد التخثر بدعم من الصيدلي بناءً على تقارير سابقة تصف انخفاض تأثير الوارفارين المرتبط بالريفامبيسين والحاجة إلى تعديل الجرعة بشكل فردي10,11,12. وكان المريض قد حافظ على تحكم مستقر في مضاد التخثر لأكثر من عامين باستخدام الوارفارين بجرعة 1.5 mg/day، مع نطاق INR مستهدف يتراوح بين 2–3.
    3. تم تقييم التقييمات المختبرية الأساسية، بما في ذلك وظائف الكبد، ووظائف الكلى، وتركيز الهيموجلوبين، ومعايير التخثر، قبل تعديل العلاج. كانت قيمة INR للمريض 1.97 عند الدخول، وكانت اختبارات وظائف الكبد والكلى ضمن الحدود الطبيعية.
    4. تمت أيضاً مراجعة العوامل السريرية التي قد تؤثر على استجابة الوارفارين، بما في ذلك الأدوية المتزامنة، وتناول فيتامين K الغذائي، وحالة المرض الحاد.
    5. تم تقييم مخاطر الانصمام الخثري والنزيف لدى المريض باستخدام أنظمة تسجيل سريرية معتمدة.
      ​ملاحظة: كانت درجة CHA2DS2-VASc لديه نقطتين، ودرجة HAS-BLED كانت نقطة واحدة، مما يدعم الاستمرار في علاج مضاد التخثر طويل الأمد.
  2. تقييم مخاطر التداخلات الدوائية
    1. تم تقييم التداخل المحتمل بين الريفامبيسين والوارفارين قبل بدء العلاج المضاد للسل. تم التعرف على الريفامبيسين كمحفز قوي لإنزيمات السيتوكروم P450، خاصة CYP2C9 و CYP3A4، والتي يمكن أن تزيد من استقلاب الوارفارين وتقلل من فاعلية مضاد التخثر.
    2. تم تقييم استراتيجيات بديلة لمضادات التخثر. اعتُبرت مضادات التخثر الفموية المباشرة (DOACs)، بما في ذلك أبيكسابان و ريفاروكسابان، أقل ملاءمة لأن تحفيز CYP3A4 وبروتين P-glycoprotein بوساطة الريفامبيسين قد يقلل من التعرض لـ DOACs. وفي المقابل، سمح الوارفارين بالتقييم المباشر لشدة مضاد التخثر من خلال مراقبة INR وتعديل الجرعة بشكل فردي.
    3. تم الاعتراف بالعوامل الصيدلانية الجينية، بما في ذلك متغيرات CYP2C9 و VKORC1، كمساهمين محتملين في متطلبات جرعة الوارفارين الأساسية. ومع ذلك، لم يتم استخدامها لتقدير حجم تحفيز الإنزيم بوساطة الريفامبيسين لدى هذا المريض.

2. إدارة مضادات التخثر أثناء الإجراء

  1. إيقاف دواء الوارفارين
    1. تم إيقاف العلاج بالوارفارين مؤقتاً في 14 أبريل 2022، نظراً للتخطيط لإجراء تدخلات جراحية أثناء فترة التنويم في المستشفى. وتمت مراقبة حالة مضادات التخثر خلال فترة الإيقاف لتقليل مخاطر الانصمام الخثاري.
    2. نظراً لإصابة المريض برجفان أذيني مستمر وتاريخ من ارتفاع ضغط الدم الرئوي الخثاري المزمن الذي يتطلب مضادات تخثر طويلة الأمد، تم تطبيق جسر مؤقت لمضادات التخثر أثناء فترة إيقاف الوارفارين.
  2. التجسير باستخدام الإينوكسابارين
    1. أُجري التجسير العلاجي بمضادات التخثر باستخدام إينوكسابارين الصوديوم. وبالنظر إلى وزن جسم المريض الذي يبلغ حوالي 60 kg، تم إعطاء الإينوكسابارين بجرعة 6000 IU (ما يعادل 60 mg) كل 12 h، وهو ما يقابل تقريباً 1 mg/kg مرتين يومياً.
    2. بعد الانتهاء من الإجراءات الجراحية، استؤنف العلاج بالوارفارين بجرعة 2.25 mg/day. واستمر إعطاء الإينوكسابارين بالتزامن كعلاج تجسيري حتى عاد INR إلى النطاق العلاجي.
    3. تم إيقاف الإينوكسابارين بعد 24 h من تحقيق السيطرة الكافية على تخثر الدم، ومن ثم تم تعديل جرعة الوارفارين لتصبح 3 mg/day عند الخروج من المستشفى.

3. مراقبة نسبة INR أثناء العلاج بالريفامبيسين

  1. مرحلة الحث المبكرة
    1. بعد البدء بالعلاج المضاد للسل الذي يحتوي على الريفامبيسين (rifampicin 0.45 g/يوم، isoniazid 0.3 g/يوم، ethambutol 0.75 g/يوم، و pyrazinamide 0.5 g ثلاث مرات يومياً)، تم إجراء مراقبة منظمة لمعدل INR.
    2. خلال أول أسبوعين بعد البدء بالريفامبيسين، تم قياس INR مرتين أسبوعياً، نظراً لتوقع أن يؤدي الحث الإنزيمي بوساطة الريفامبيسين إلى تقليل تأثيرات الوارفارين المضادة للتخثر تدريجياً خلال هذه الفترة.
    3. قام فريق الصيدلة السريرية بمراجعة نتائج INR، وتقييم حالة مضادات التخثر، وإبلاغ الأطباء المعالجين بتوصيات تعديل الجرعة.
  2. مرحلة تعديل الجرعة
    1. أُجريت تعديلات جرعة الوارفارين وفقاً لقياسات INR المتسلسلة والاستجابة السريرية. وعندما ظلت قيم INR أقل من النطاق العلاجي (INR <2.0)، تم زيادة جرعة الوارفارين الأسبوعية بنسبة 10–20% تقريباً.
    2. عندما تجاوزت قيم INR النطاق العلاجي، تم تقليل الجرعة أو إيقافها مؤقتاً وفقاً لدرجة ارتفاع INR ومخاطر النزيف.
    3. بعد فترة المراقبة الأولية التي استمرت أسبوعين، أجريت تقييمات INR أسبوعياً حتى تم تحقيق حالة تخثر مستقرة. وقد زادت جرعة الوارفارين للمريض تدريجياً من 3 mg/يوم عند الخروج من المستشفى إلى 4.5 mg/يوم أثناء الإعطاء المتزامن للريفامبيسين.
    4. في حالة هذا المريض، عندما ارتفع INR لفترة وجيزة إلى 4.68 أثناء المراقبة الروتينية، تم إيقاف الوارفارين لمدة يوم واحد واستئنافه بنفس الجرعة اليومية (4.5 mg) في اليوم التالي بعد أن أظهر تكرار قياس INR انخفاضاً إلى 3.21.
    5. لم يتم إعطاء مكملات فيتامين K، ولم تحدث أي حالات نزيف. وقد تم اختيار الإدارة التحفظية لأن الارتفاع المفاجئ في INR كان عابراً، ولم يكن المريض يعاني من أعراض نزيف أو عوامل خطر عالية مثل تقدم العمر، أو القصور الكلوي، أو الاستخدام المتزامن لمضادات الصفائح الدموية.

4. الإدارة بعد التوقف عن تناول الريفامبيسين

  1. بعد التوقف عن استخدام الريفامبيسين، تم التخطيط لمراقبة مستمرة لنسبة INR، لأن زوال تحفيز الإنزيم قد يؤدي إلى زيادة التعرض للوارفارين وبالتالي حدوث تخثر مفرط.
  2. تمت إعادة تقييم متطلبات جرعة الوارفارين وفقًا لاتجاهات INR، وأُجري تخفيض للجرعة عند الضرورة للحفاظ على نطاق INR المستهدف بين 2–3.
    ملاحظة: طوال فترة الإدارة العلاجية، ساهم تدخل الصيدلي في تفسير نتائج INR، وضبط الجرعات، وتثقيف المريض، ومراقبة المضاعفات المرتبطة بمضادات التخثر.

النتائج

استجابة مضادات التخثر أثناء العلاج بالريفامبيسين

قبل البدء في تناول ريفامبيسين، كان المريض يحافظ على حالة استقرار في مضادات التخثر باستخدام وارفرين بجرعة 1.5 mg/day (10.5 mg/week)، مع قيمة INR مستهدفة تتراوح بين 2.0–3.0. وبعد البدء في العلاج المضاد للسل الذي يحتوي على ريفامبيسين، زادت حاجة المريض من وارفرين تدريجياً، مما يعكس انخفاض التعرض لمضادات التخثر المرتبط بتحفيز الإنزيمات بواسطة ريفامبيسين.

زادت جرعة صيانة الوارفارين إلى 4.5 mg/day (31.5 mg/week)، وهو ما يمثل زيادة بنسبة 200% تقريباً مقارنة بالجرعة الأساسية قبل التعرض للريفامبيسين. وبعد مراقبة نسبة INR بدعم من الصيدلي وتعديل الجرعة بشكل فردي، عادت نسبة INR تدريجياً وبقيت ضمن النطاق العلاجي (2.0–3.0) بعد حوالي شهرين من العلاج المتزامن بالريفامبيسين (الشكل 1).

الشكل 1 يوضح العلاقة الزمنية بين بدء تناول rifampicin، وتصعيد جرعة warfarin، وتغيرات INR أثناء المتابعة. وكان النمط الملاحظ متوافقاً مع التأخر المتوقع في بدء تحفيز الإنزيمات الناجم عن rifampicin والاستقرار التدريجي للاستجابة لمضادات التخثر.

تغيرات INR ونتائج السلامة

خلال فترة المتابعة، أظهرت قيم INR تقلبات مؤقتة بعد البدء في إعطاء rifampicin. وكانت أدنى قيمة INR مسجلة هي 1.42، بينما وصلت أعلى قيمة INR إلى 4.68. وقد تمت إدارة هذه التقلبات من خلال تعديلات مخصصة لجرعة warfarin وفقاً لقياسات INR المتسلسلة.

على الرغم من تباين نسبة INR خلال فترة التفاعل، لم تحدث أي حوادث تخثرية انصمامية أو مضاعفات نزفية كبرى. كما أن تقييمات السلامة، بما في ذلك قياسات الهيموجلوبين المتسلسلة، واختبار الدم الخفي في البراز، والتقييم السريري وفقاً لمقياس منظمة الصحة العالمية (WHO) للنزيف، لم تحدد أي أحداث ضائرة ذات أهمية سريرية.

ظل المريض مستقراً من الناحية السريرية أثناء الاستمرار في العلاج بـ rifampicin، وحافظ على مستوى مضاد للتخثر علاجي بجرعة صيانة نهائية من warfarin بلغت 4.5 mg/day تحت متابعة بدعم من الصيدلي.

التحقق من صحة بروتوكول الإدارة

تشير تجربتنا إلى أن بروتوكول المراقبة هذا قابل للتطبيق في الممارسة السريرية. وقد عكس الارتفاع التدريجي في متطلبات الوارفارين بعد بدء تناول الريفامبيسين وما تلاه من استقرار في قيم INR الخصائص الحركية الدوائية المتوقعة لتحفيز الإنزيمات بوساطة الريفامبيسين.

أثبت الحفاظ الناجح على مضادات التخثر العلاجية بالرغم من حدوث تداخل دوائي ذو أهمية سريرية أن المراقبة المنهجية للنسبة المعيارية الدولية (INR)، ومعايرة جرعة الـ warfarin الفردية، ومشاركة الصيدلي، قد وفرت نهجاً قابلاً للتطبيق لإدارة المرضى الذين يحتاجون إلى علاج متزامن بـ rifampicin و warfarin.

علاوة على ذلك، فإن غياب الأحداث الخثارية الانصمامية ونزيف الدم الرئيسي أثناء فترة المتابعة يشير إلى أن البروتوكول كان فعالاً في تحقيق التوازن بين كفاءة مضادات التخثر وسلامتها في هذا السياق السريري المعقد.

رسم بياني لجرعة الوارفارين ومستويات INR أثناء العلاج بالريفامبيسين، يوضح تعديلات الجرعة ونطاق INR.
الشكل 1: الجدول الزمني للتغيرات المرتبطة بالريفامبيسين في جرعة الوارفارين وقيمة INR أثناء المتابعة. يوضح الشكل التغيرات المتتالية في جرعة الوارفارين اليومية (خط متصل، محور y الأيسر، mg/day) وقيم INR (خط متقطع مع دوائر، محور y الأيمن) من وقت الدخول إلى 3 أشهر من المتابعة. تشير المنطقة المظللة باللون الرمادي إلى نطاق INR المستهدف (2.0–3.0). تم تحديد الأحداث الرئيسية: (A) بدء العلاج بالريفامبيسين؛ (B) وقف البيرازيناميد بسبب السُمية الكبدية (اليوم 19)؛ (C) ذروة INR عند 4.68؛ (D) استقرار INR ضمن النطاق المستهدف عند جرعة صيانة من الوارفارين مقدارها 4.5 mg/day. تم رفع جرعة الوارفارين من 3 mg/day عند الخروج إلى 4.5 mg/day أثناء الإعطاء المشترك للريفامبيسين، وهو ما يمثل زيادة بنسبة 200% عن جرعة الصيانة قبل الدخول التي كانت 1.5 mg/day. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

مخطط شريطي لجرعة الوارفارين؛ يقارن بين الجرعات قبل (1.5 mg/day) وأثناء الإعطاء المتزامن للريفامبيسين (4.5 mg/day).
الشكل 2: مقارنة بين جرعة الوارفارين المستقرة قبل وأثناء العلاج بالريفامبيسين. يمثل المحور السيني مراحل العلاج (قبل العلاج بالريفامبيسين وأثناء الإعطاء المتزامن للريفامبيسين)، ويمثل المحور الصادي جرعة الوارفارين اليومية المستقرة (mg/day). يوضح الشكل الزيادة في جرعة الوارفارين الوقائية من 1.5 mg/day قبل بدء العلاج بالريفامبيسين إلى 4.5 mg/day أثناء الإعطاء المتزامن للريفامبيسين. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

حالةالمرجعالبلدعدد المرضىالجنسالعمرجرعة الوارفارين قبل استخدام الريفامبيسين (ملجم·أسبوع⁻¹)جرعة الوارفارين المستقرة أثناء الإعطاء المتزامن للريفامبيسين (ملجم·أسبوع⁻¹)الوقت المطلوب لوصول نسبة الـ INR إلى النطاق العلاجي أثناء الإعطاء المتزامن للريفامبيسينجرعة الوارفارين المستقرة بعد التوقف عن تناول الريفامبيسين (مجم·أسبوع⁻¹)الوقت المطلوب لوصول نسبة INR إلى النطاق العلاجي بعد التوقف عن تناول rifampicin
الحالة 1هو وآخرون، ٢٠٢١ (المرجع ١٠)الصين1مـ6410.531.5شهرين تقريباًالرنين المغناطيسي (NR)غير محدد
الحالة 2.فهمي وآخرون، 2016 (المرجع 11)قطر1م5535140حوالي 4 أسابيع35حوالي 4 أسابيع
الحالة 3سالم وآخرون، 2021 (المرجع 12)قطر1م5635105حوالي 6 أسابيعلا يوجد نص للترجمة.NR
الحالة ٤سيلف وآخرون، 1975 (المرجع 14)الولايات المتحدة الأمريكية1مالرنين النووي المغناطيسي (NR)لا يوجد نص للترجمة.زيادة الاحتياج (زيادة الجرعة)الرنين النووي المغناطيسي (NR)لا يوجد نص للترجمة.الرنين المغناطيسي النووي
الحالة 5كراييفسكي، 2010 (المرجع 15)الولايات المتحدة الأمريكية1مالرنين النووي المغناطيسيالرنين النووي المغناطيسي (NR)عدم القدرة على تحقيق النسبة الدولية الطبيعية العلاجية رغم زيادة الجرعةالرنين المغناطيسي (NR)مستقبلات النيكوتينيك (NR)لا توجد بيانات (NR)
الحالة 6مارتينز وآخرون، 2013 (المرجع 16)البرازيل1م703570حوالي 4 أسابيع35NR
الحالة 7ماينا وآخرون، 2013 (المرجع 17)كينيا8مختلطالرنين النووي المغناطيسي (NR)متغيرزادت بنسبة تتراوح تقريبًا بين 50% و200%متغيرمتغيرمتغير
الحالة 8داوسون وآخرون، 2016 (المرجع 18)أستراليا1مـ5745150حوالي 5 أسابيع45حوالي شهرين
الحالة 9منغ وآخرون، 2015 (المرجع 19)الصين1م622163شهرين تقريبًالا يوجد ردNR
الحالة 10يانغ وآخرون، 2021 (المرجع 20)كندا10مختلطالرنين النووي المغناطيسي (NR)متغيرزادت بنسبة 50%–600%متغيرمتغيرمتغير
الحالة 11الحالة الحاليةالصين1م6410.531.5حوالي شهرين31.5المراقبة المستمرة

الجدول 1: الوقت المطلوب لاستعادة النسبة المعيارية الدولية (INR) العلاجية بعد التوقف عن تناول الريفامبيسين، كما ورد سابقاً وفي هذه الدراسة.

المرحلة السريريةالمراقبة والإدارة الموصى بهما
قبل البدء في استخدام الريفامبيسينمراجعة جرعة الوارفارين المستقرة، وقيم INR الأخيرة، والأدوية المصاحبة، ومخاطر النزيف أو التخثر، والعوامل الصيدلانية الجينية المحتملة (على سبيل المثال، متغيرات CYP2C9 وVKORC1 عند توفرها).
الأسبوعان الأول والثاني بعد بدء العلاج بالريفامبيسينراقب نسبة INR مرتين أسبوعياً تقريباً لأن الحث الإنزيمي الناجم عن ريفامبيسين يتطور عادةً خلال هذه الفترة. إذا انخفضت نسبة INR عن النطاق العلاجي (INR < 2.0)، ينبغي النظر في زيادة جرعة الـ warfarin بشكل فردي، وبنسبة تتراوح عموماً بين 10% و20% من الجرعة الأسبوعية.
مرحلة تثبيت نسبة INRبمجرد اقتراب نسبة INR من النطاق العلاجي أو وصولها إليه (القيمة المستهدفة لـ INR هي 2-3)، يتم تقليل تكرار المراقبة تدريجياً لتصبح على فترات أسبوعية حتى يتم الحفاظ على استقرار عملية مضادات التخثر.
بعد التوقف عن تناول الريفامبيسيناستمر في مراقبة نسبة الـ INR بشكل متكرر لمدة أسبوعين على الأقل لأن تحريض الإنزيمات يزول تدريجياً. قد يتطلب الأمر تعديلاً سريعاً لخفض جرعة الـ warfarin لتجنب حدوث تميع مفرط للدم.
طوال فترة العلاجيُوصى بمشاركة الصيدلي لدعم تفسير نتائج النسبة المعيارية الدولية (INR)، وتعديل الجرعات، وتثقيف المرضى، والوقاية من المضاعفات المرتبطة بمضادات التخثر.

الجدول 2: ملخص الممارسة السريرية حول الإدارة العملية للوارفارين أثناء الإعطاء المشترك مع الريفامبيسين.

المناقشة

يمثل التفاعل بين الريفامبيسين والوارفارين تحديًا سريريًا هامًا لأن الريفامبيسين يمكن أن يقلل بشكل كبير من فعالية مضادات التخثر من خلال تحفيز الإنزيمات. يتكون الوارفارين من متصاوغين مرآتيين، حيث يتم استقلاب S-warfarin بشكل أساسي بواسطة CYP2C9 بينما يتم استقلاب R-warfarin بشكل رئيسي بواسطة CYP1A2 وCYP3A4. يعمل الريفامبيسين على تحفيز هذه المسارات الاستقلابية، مما يؤدي إلى زيادة تصفية الوارفارين وتقليل نشاط مضاد التخثر6,7,8. يبدأ تحفيز الإنزيمات عمومًا في غضون 1–2 أسبوع بعد بدء تناول الريفامبيسين، ويزول تدريجيًا بعد التوقف عن استخدامه مع عودة معدل تجدد الإنزيمات إلى المستوى الأساسي9,13.

في هذه الحالة، ارتفعت جرعة الـ warfarin للمريض من 1.5 mg/day قبل بدء استخدام الـ rifampicin إلى 4.5 mg/day أثناء العلاج المتزامن، وهو ما يمثل زيادة بنسبة 200% تقريبًا. وكان توقيت تصعيد الجرعة واستقرار قيمة الـ INR اللاحق متسقًا مع الخصائص الحركية الدوائية المتوقعة لتحريض الإنزيمات بواسطة الـ rifampicin بدلاً من كونه تأثيرًا خاصًا بمجموعة سكانية معينة.

ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن استقرار نسبة INR في هذه الحالة استغرق شهرين تقريبًا، وهي مدة أطول من فترة الـ 2-4 أسابيع المذكورة عادةً لوصول تحريض الإنزيم بواسطة rifampicin إلى الحالة المستقرة9,13. ويمكن تفسير هذا المسار الممتد جزئيًا بحدث سريري متداخل: حيث تم إيقاف pyrazinamide في اليوم 19 من العلاج المضاد للسل بسبب تسمم كبدي ناتج عن الدواء (حيث ارتفع alkaline phosphatase من 117 IU/L إلى 193 IU/L). وقد يكون الخلل الوظيفي الكبدي والتعافي اللاحق خلال هذه الفترة قد تسببا في تباين إضافي في استقلاب warfarin، مما قد يؤدي إلى تداخل في الجدول الزمني لاستقرار INR. وبناءً على ذلك، لا ينبغي تفسير الجدول الزمني الذي استغرق شهرين في هذه الحالة على أنه مدة نموذجية أو متوقعة للتفاعل بين rifampicin و warfarin، بل يجب اعتباره انعكاسًا للسياق السريري المعقد الذي شمل التسمم الكبدي المتزامن وتعديل الأدوية.

غالبًا ما تتضمن مناهج الإدارة السابقة للمرضى الذين يتطلبون العلاج بالريفامبيسين الانتقال من مضادات التخثر الفموية إلى مضادات التخثر عن طريق الحقن، وذلك بسبب المخاوف المتعلقة بانخفاض فعالية مضادات التخثر. ومع ذلك، قد يرتبط العلاج طويل الأمد بالهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بقيود عملية، بما في ذلك الحقن اليومية، وعبء العلاج، وانخفاض الجدوى للإدارة الطويلة للمرضى الخارجيين.

بالمقارنة مع مضادات التخثر الفموية المباشرة (DOACs)، يوفر الوارفارين ميزة فريدة في هذا السياق لأن شدة مضاد التخثر يمكن تقييمها مباشرة عن طريق مراقبة النسبة الدولية المعيرة (INR)، مما يتيح تعديل الجرعة بشكل فردي. وعلى الرغم من أن مضادات التخثر الفموية المباشرة تعد بدائل فعالة للعديد من دواعي الاستعمال، إلا أن مستوياتها في الجسم قد تنخفض بشكل كبير أثناء العلاج بالريفامبيسين نتيجة لتحفيز CYP3A4 والبروتين السكري P (P-glycoprotein)، كما أن المراقبة الروتينية المكافئة لمراقبة INR غير متوفرة بشكل عام8,9. لذلك، في حالات مختارة من المرضى الذين يتطلبون علاجاً مطولاً بالريفامبيسين، قد يمثل العلاج بالوارفارين المراقب بعناية بديلاً عملياً عندما يكون التقييم المتكرر لـ INR والمتابعة السريرية متاحين.

تُظهر الدراسات المنشورة حول زيادة جرعة الـ warfarin أثناء الإعطاء المتزامن مع الـ rifampicin تبايناً ملحوظاً في مقدار الزيادة المطلوبة، حيث تراوح مدى الزيادة في جرعة الـ warfarin من 50% تقريباً إلى أكثر من 600%. كما تباين الوقت اللازم لاستعادة القيمة العلاجية لـ INR بعد التوقف عن تناول الـ rifampicin، وغالباً ما استغرق ذلك فترة تتراوح بين شهر واحد وخمسة أشهر10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (الجدول 1، الشكل 2). ويُعرض ملخص للممارسة السريرية حول الإدارة العملية للـ warfarin أثناء الإعطاء المتزامن مع الـ rifampicin في الجدول 2.

تساهم العوامل الصيدلانية الجينية بشكل كبير في متطلبات جرعة الوارفارين الأساسية. وتفسر تعددات الأشكال في CYP2C9 وVKORC1 جزءاً كبيراً من التباين بين الأفراد في جرعات الوارفارين، حيث تشير بعض الدراسات إلى أن هذه العوامل الجينية قد تفسر ما يصل إلى حوالي 50% من تباين الجرعة19,20. وتؤدي أليلات CYP2C9 ذات الوظيفة المنخفضة إلى تقليل تصفية الوارفارين وترتبط بمتطلبات جرعات أقل21,22. وقد أُبلغ عن ظهور أليل CYP2C9*3 في حوالي 3%–5% من الأفراد ذوي الأصول الصينية، على الرغم من أن التكرار يختلف بين المجموعات الصينية المختلفة والمناطق الجغرافية3,21,22,23. في المقابل، يعد CYP2C9*2 غير شائع بين السكان الصينيين، بينما تنتشر المتغيرات المرتبطة بحساسية VKORC1، وخاصة VKORC1 −1639G>A وVKORC1 1173T، بشكل كبير في مجموعات سكان شرق آسيا17,18.

قد تفسر هذه الخصائص الصيدلانية الجينية، ولا سيما الانتشار الأعلى للمتغيرات المرتبطة بالحساسية تجاه VKORC1، جزئياً سبب حاجة العديد من المرضى من شرق آسيا إلى جرعات صيانة أساسية أقل من الوارفارين مقارنة بالأفراد من أصول أوروبية23,24. ومع ذلك، فإن هذه الاختلافات الجينية تؤثر بشكل أساسي على الحساسية الأساسية للوارفارين ومتطلبات الجرعة، بدلاً من الإشارة إلى قابلية مختلفة لتحفيز الإنزيمات بوساطة الريفامبيسين. وبناءً على ذلك، لا ينبغي استخدام الخصائص الصيدلانية الجينية والعرقية لاستنتاج حجم التفاعل بين الريفامبيسين والوارفارين، والذي يظل فردياً للغاية ويتطلب مراقبة وتعديلاً في الجرعة بما يتناسب مع كل مريض25,26.

تقدم هذه الحالة دليلاً عملياً يدعم نهجاً منظماً بدعم من الصيدلي لإدارة العلاج بالوارفارين أثناء العلاج بالريفامبيسين. ولا تكمن المساهمة الرئيسية لهذا التقرير في وضع تقديرات على مستوى السكان للتفاعل بين الريفامبيسين والوارفارين، بل في توضيح كيف يمكن للمراقبة المكثفة للنسبة الدولية المعيارية (INR) وتعديل الجرعة بشكل فردي أن يحافظا على مضادات تخثر آمنة في حالة سريرية صعبة.

هناك حاجة إلى إجراء دراسات مستقبلية استشرافية تشمل مجموعات أكبر من المرضى لتوصيف المتنبئات بزيادة جرعة الـ warfarin أثناء العلاج بالـ rifampicin بشكل أفضل، بما في ذلك المؤشرات الدوائية الجينية، والحالة الالتهابية، والأدوية المصاحبة، والخصائص السريرية. وقد يؤدي تطوير والتحقق من صحة نماذج التنبؤ بالجرعات القائمة على الأدلة إلى تحسين إدارة مضادات التخثر الفردية بشكل أكبر.

هناك عدة قيود لهذا التقرير. أولاً، هو يمثل تجربة مريض واحد ولا يمكنه تحديد التباين بين الأفراد أو على مستوى السكان. ثانياً، لم يتم إجراء اختبارات الصيدلة الجينية؛ وبالتالي، تعذر تقييم مساهمة متغيرات CYP2C9 و VKORC1 بشكل مباشر. ثالثاً، تعذر فصل التأثيرات المستقلة لـ isoniazid تماماً عن تأثيرات rifampicin. رابعاً، قد يكون التباين في INR أثناء الاستشفاء قد تأثر جزئياً بمضادات التخثر الجسرية، حيث إن انقطاع warfarin والتداخل مع enoxaparin قد يؤثران على التفسير المبكر لـ INR. لذا، يجب اعتبار هذه الحالة مثالاً سريرياً عملياً بدلاً من كونها دليلاً على اختلافات خاصة بالسكان في التفاعل بين rifampicin و warfarin.

يسلط هذا التقرير الضوء على الحاجة إلى المراقبة المستمرة لمستويات INR وإجراء تعديلات سريعة في الجرعة (زيادتها) عند إعطاء ريفامبيسين بالتزامن مع وارفارين. لوحظت زيادة في جرعة الصيانة من الوارفارين للمريض (حوالي 200%)، وتم تحقيق مستوى علاجِي من INR بعد شهرين تقريباً، وهي فترة أطول من فترة 2-4 أسابيع المذكورة عادةً، ويرجع ذلك على الأرجح إلى عوامل مربكة مثل السُمّية الكبدية المتزامنة خلال فترة تحفيز الإنزيم. وتتمثل العناصر الأكثر أهمية في هذا التقرير في أهمية المراقبة المنهجية لـ INR، وإدراك توقيت تحفيز الإنزيم وتراجعه، ومشاركة الصيدلي لضمان الإدارة الآمنة لهذا النوع من التفاعلات الدوائية. وبالرغم من أن الحالة الجينية الدوائية والعرقية قد تؤثر على متطلبات جرعة الوارفارين الأساسية، فإن هذا التقرير لا يقدم دعماً لإجراء استنتاجات قائمة على السكان فيما يتعلق بقوة أو مقدار التفاعل بين ريفامبيسين ووارفارين. تعد هذه الحالة توضيحاً للإدارة السريرية وليست دراسة عرقية مقارنة. وهناك حاجة إلى دراسات إضافية على مجموعات أكبر من المرضى لتحديد التباين في متطلبات جرعة الوارفارين عند استخدامه بالتزامن مع ريفامبيسين، ولتطوير إرشادات مراقبة محسنة قائمة على الأدلة.

الإفصاحات

يصرح المؤلفون بعدم وجود أي تضارب في المصالح فيما يتعلق بهذا العمل. وأثناء إعداد المخطوطة، استخدم المؤلفون أدوات مدعومة بالذكاء الاصطناعي (AI) حصرياً لتحسين اللغة وتعزيز سهولة القراءة. وقد تمت مراجعة جميع المحتويات العلمية وتفسيرات البيانات والاستنتاجات والتحقق منها بشكل مستقل من قبل المؤلفين.

شكر وتقدير

يود المؤلفون شكر المريض وعائلته للموافقة على نشر تقرير الحالة هذا. كما يقر المؤلفون بدعم فريق الصيدلة السريرية المشارك في مراقبة المريض وإدارة مضادات التخثر.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
درجة CHA2DS2-VAScمورد إرشادات الجمعية الأوروبية لأمراض القلبhttps://www.escardio.orgتقييم خطر الانصمام الخثري في حالة الرجفان الأذيني
جهاز التصوير المقطعي المحوسبقسم الأشعة بمستشفى الصداقة بين الصين–اليابانمعدات مؤسسيةتشخيص وتقييم متابعة السل الرئوي
حقن إينوكسابارين الصوديومSanofiمعلومات المنتج: https://www.sanofi.comتوفير مضاد تخثر مؤقت أثناء التوقف المؤقت عن تناول الوارفارين
GraphPad PrismGraphPad Software LLChttps://www.graphpad.comإعداد الأشكال والتمثيل البصري
درجة HAS-BLEDمورد إرشادات الجمعية الأوروبية لأمراض القلبhttps://www.escardio.orgتقييم خطر النزيف
قياس النسبة الدولية المعيارية (INR)قسم المختبر بمستشفى الصداقة بين الصين–اليابانإجراء مختبري مؤسسيمراقبة كثافة مضادات التخثر
Microsoft ExcelMicrosoft Corporationhttps://www.microsoft.comتسجيل البيانات وتنظيم الجدول الزمني السريري
كبسولات ريفامبيسينZhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., Chinaمعلومات المنتج متاحة من الشركة المصنعةالعلاج المضاد للسل والتعرض لتحفيز الإنزيمات
زراعة البلغم للكشف عن Mycobacterium tuberculosisمختبر الميكروبيولوجيا السريرية بمستشفى الصداقة بين الصين–اليابانإجراء مختبري مؤسسيتأكيد تشخيص السل
أقراص وارفارين الصوديومOrion Corporation, Finlandمعلومات المنتج: https://www.orionpharma.comمضادات التخثر طويلة المدى وتعديل الجرعة
مقياس منظمة الصحة العالمية للنزيفمنظمة الصحة العالمية>https://www.who.intتقييم مضاعفات النزيف

المراجع

  1. Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1633-52.
  2. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753-64.
  3. Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-9.
  4. Falzon D, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3):516-28.
  5. Kim KY, Epplen K, Foruhari F, Alexandropoulos H. Update on the interaction of rifampin and warfarin. Prog Cardiovasc Nurs. 2007;22(2):97-100.
  6. Bunclark K, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-22.
  7. Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.
  8. US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors, and inducers. 2023. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
  9. Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans. Clin Pharmacol Ther. 1987;42(4):388-94.
  10. Hu YN, et al. Effect of rifampicin on anticoagulation of warfarin: A case report. World J Clin Cases. 2021;9(5):1087-95.
  11. Fahmi AM, Abdelsamad O, Elewa H. Springerplus. 2016;5:8.
  12. Salem M, et al. Genetic polymorphism effect on warfarin-rifampin interaction: A case report and review of literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149-56.
  13. Ohno Y, Hisaka A, Ueno M, Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information. Clin Pharmacokinet. 2008;47(10):669-80.
  14. Self TH, Mann RB. Interaction of rifampin and warfarin. Chest. 1975;67(4):490-1.
  15. Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):710-3.
  16. Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol. 2013;14:27.
  17. Maina MW, et al. Describing the profile of patients on concurrent rifampin and warfarin therapy in western Kenya: A case series. Drugs R D. 2013;13(3):191-7.
  18. Dawson J, et al. Prolonged induction of warfarin metabolism and a paradoxical INR response in a mitral valve replacement patient receiving rifampicin for infective endocarditis. Biomed Res Clin Pract. 2016;1:DOI: 10.15761/BRCP.1000112.
  19. Meng H, J. Rifampin and increase of warfarin dose: A case report and review of the literature. Chin Pharm J. 2015;50(6):550-3.
  20. Yang CS, Boswell R, Bungard TJ. A case series of the rifampin-warfarin drug interaction: Focus on practical warfarin management. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):341-8.
  21. Zhang X, Li G. Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with nonvalvular atrial fibrillation and tuberculous pleurisy. 15th Forum on the Way to Success for Chinese Young Pharmacists. 2016;1–5.
  22. Lee CR, Thrasher KA. Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy. 2001;21(10):1240-6.
  23. Wei M, et al. A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2, CYP2C9, and VKORC1 and clinical variables: Derivation in Han Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;107(6):1083-91.
  24. Takeuchi F, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3):e1000433.
  25. Leveque D, et al. Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions. Rev Med Interne. 2010;31(2):170-9.
  26. Nishimura Y, et al. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities. J Pharmacol Sci. 2004;96(3):293-300.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

التداخل الدوائيمراقبة النسبة المعيارية الدولية (INR)الإدارة بقيادة الصيدليإدارة مضادات التخثرتحفيز سيتوكروم P450المدى العلاجي للنسبة المعيارية الدوليةتعديل الجرعةارتفاع ضغط الدم الرئوي الخثري المزمن
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.