مقالة بحثية

علم الصيدلة الشبكي، وعلم النسخ الخاص بـ GEO، والرسو الجزيئي لتركيبة Zhenwu Decoction مع Wuling Powder لعلاج فشل القلب المزمن

29 مشاهدة

⸱

سبتمبر 11, 2026

 ,  ,  ,  , 
1National Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine in Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital

في هذه المقالة

ملخص

تدمج هذه الدراسة بين تخريط الأهداف القائم على الشبكة، وبيانات التعبير الجيني من GEO، والرسو الجزيئي لتصنيف المرشحين المرتبطين بتركيبة Zhenwu-Wuling في حالات فشل القلب المزمن.

الملخص

يُستخدم مغلي Zhenwu بالاشتراك مع مسحوق Wuling في حالات فشل القلب المزمن (CHF)، ولكن أساسه الجزيئي لم يتم تحديده بالكامل. لقد دمجنا رسم خرائط الأهداف القائم على الشبكة، وبيانات النسخ من قاعدة بيانات Gene Expression Omnibus (GEO)، والارتباط الجزيئي لتحديد أولويات الأهداف والمسارات المرشحة. تم الحصول على سجلات المركبات للأعشاب الثمانية من قواعد بيانات صيدلانية وكيميائية وأُخضعت لفحص المركبات والأهداف. جُمعت الجينات المرتبطة بـ CHF من ستة موارد مرضية، وفُحص تداخلها مع الأهداف المرتبطة بالتركيبة باستخدام شبكة PPI وتحليلات الإثراء الوظيفي. وفرت مجموعة GSE5406 بيانات التعبير العضلي القلبي لعينات مصابة بالفشل وعينات غير مصابة. أسفر سير العمل عن 89 مركباً مفحوصاً، و314 هدفاً غير مكرر للمركبات، و2,515 هدفاً مرتبطاً بـ CHF، مع وجود 143 جيناً مشتركاً. تصدرت AKT1 وIL6 وTNF وSRC وESR1 الترتيب في شبكة أهداف المرض. وأظهر تحليل التعبير وجود 1,348 جيناً مختلف التعبير (DEGs)، وتم اختيار HSP90AA1 وSTAT1 كمرشحين لمحاور النسخ. تجمعت المصطلحات المثرية حول نقص الأكسجة، والدورة الدموية، وإشارات TNF، ومسارات PI3K-Akt وMAPK. أنتج الارتباط الجزيئي درجات تنبؤ سلبية لأزواج المكونات والأهداف الممثلة؛ ولوحظت الدرجة الأكثر سلبية لـ STAT1 وalisol C بقيمة (-9.2 kcal/mol). تولد هذه النتائج فرضية حاسوبية قابلة للاختبار وتحدد أولويات المرشحين للتحقق التجريبي.

المقدمة

يتألف فشل القلب الاحتقاني (CHF) من متلازمة غير متجانسة تنشأ عن تشوهات هيكلية أو وظيفية في عضلة القلب. ويمكن لهذه التغيرات أن تعيق امتلاء البطين أو القذف الانقباضي، وغالباً ما يصاحبها احتقان رئوي أو جهازي. وتشمل الأعراض النموذجية ضيق التنفس، والإرهاق، واحتباس السوائل1. وقد أظهر تحليل استرجاعي لبيانات العبء العالمي للأمراض في الصين من عام 1990 إلى عام 2023 أن الانتشار الوطني لحالات فشل القلب الاحتقاني المشخصة حديثاً قد ارتفع بنسبة 208.4% على مدار ثلاثة عقود2.

في الطب الصيني التقليدي (TCM)، يتوافق فشل القلب الاحتقاني (CHF) مع الوذمة القلبية، ومتلازمة ضيق التنفس، والوذمة المعممة. وعادةً ما يُوصف مسبباته المرضية بأنها نقص في الجذر وزيادة في الفرع؛ حيث يشكل نقص الـ yin والـ yang والـ qi الأساس المرضي الكامن، بينما يمثل تراكم السوائل الداخلي وركود الدم الزيادة الظاهرة. وبناءً على ذلك، يركز العلاج وفق الطب الصيني التقليدي على تدفئة الـ yang، وإزالة السوائل المحتبسة، وتعزيز الدورة الدموية، وحل الركود.

يُعد الاستخدام المشترك لمغلي Zhenwu ومسحوق Wuling استراتيجية عشبية كلاسيكية للإدارة السريرية لفشل القلب الاحتقاني (CHF). يعمل مغلي Zhenwu على تدفئة الـ yang وتعزيز إدرار البول، بينما يدعم مسحوق Wuling الـ yang qi وينظم استقلاب السوائل. ومعاً، قد تعمل هاتان الصيغتان على تعزيز الـ yang والقضاء على الرطوبة الداخلية. وتشير الأدلة السريرية إلى أن هذا المزيج يمكن أن يخفف الأعراض، ويحسن مؤشرات وظائف القلب، ويبطئ تدهور حالة فشل القلب الاحتقاني3. قمنا أولاً برسم خريطة لمكونات الصيغة وأهداف فشل القلب الاحتقاني المرشحة باستخدام علم الصيدلة الشبكي، ثم استخدمنا الالتحام (docking) لترتيب أزواج المكونات والأهداف المختارة. بعد ذلك، استُخدمت ملفات التعبير الجيني المستمدة من GEO لوضع المرشحين الشبكيين في سياق أمراض عضلة القلب وفحص المسارات النهائية. توفر هذه الدراسة إطاراً حوسبياً لتوليد الفرضيات من أجل تحديد أولويات المرشحين للتحقق التجريبي اللاحق؛ وهي لا تثبت الفعالية السريرية أو آلية مثبتة.

البروتوكول

حللت هذه الدراسة موارد قواعد البيانات العامة ولم تتضمن مشاركين بشريين جدد، أو عينات بشرية، أو تجارب على الحيوانات. إن جميع قواعد البيانات، والموارد القائمة على الويب، والبرمجيات، وحزم التحليل، وأدوات التصور، وأدوات الإرساء الجزيئي، والموارد الحسابية الأخرى المستخدمة في هذه الدراسة، جنباً إلى جنب مع تفاصيلها، مدرجة في الـ جدول المواد.

تكوين الصيغة والمصدر النباتي
تمت مطابقة العقاقير الخام الثمانية المتميزة مع التسميات النباتية والصيدلانية الحالية كما يلي: Aconiti Lateralis Radix Praeparata، وهي الجذر الجانبي المعالج لنبات Aconitum carmichaelii Debeaux؛ و Poria، وهي السكليروتيوم لفطر Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden. &؛ Gilb.؛ Atractylodis Macrocephalae Rhizoma، وهي جذمور Atractylodes macrocephala Koidz.؛ وPaeoniae Radix Alba، وهي جذر Paeonia lactiflora Pall.؛ وZingiberis Rhizoma Recens، وهي الجذمور الطازج لـ Zingiber officinale Roscoe؛ وAlismatis Rhizoma، وهي جذمور Alisma orientale (Sam.) Juzep.؛ وPolyporus، وهو السكليروتيوم لـ Polyporus umbellatus (Pers.) Fr.؛ وCinnamomi Ramulus، وهو الغصن الفتي لـ Cinnamomum cassia (L.) J.Presl. تضمنت الوصفة 9 جم من Aconiti Lateralis Radix Praeparata، و12 جم من Poria، و9 جم من Paeoniae Radix Alba، و12 جم من Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (Atractylodes المحمص)، و9 جم من Zingiberis Rhizoma Recens، و9 جم من Polyporus، و15 جم من Alismatis Rhizoma، و6 جم من Cinnamomi Ramulus؛ وكانت النسبة المقابلة هي 3:4:3:4:3:3:5:2. عُوملت Aconiti Lateralis Radix Praeparata كمادة معالجة. كانت هذه دراسة حاسوبية (in silico) بالكامل: لم يتم تحضير أي دفعة من المغلي، أو شراؤها، أو تحليلها كيميائياً، أو إعطاؤها. وبناءً على ذلك، لا ينطبق ذكر الشركة المصنعة، أو رقم التشغيلة، أو سجلات المعالجة الخاصة بالدفعة، أو العينات المرجعية؛ حيث تحدد الكميات بالجرامات تكوين الصيغة والنسبة النسبية، وليس التعرض التجريبي. تشترك الصيغتان في Poria وAtractylodis Macrocephalae Rhizoma. وقد تم التحقق من الأسماء النباتية ومصطلحات الأجزاء الطبية وفقاً لدستور الأدوية لجمهورية الصين الشعبية لعام 2025.4.

مسح وتنبؤ بالأهداف للمكونات النشطة في مغلي Zhenwu ومسحوق Wuling
تم الاستعلام في قاعدة بيانات TCMSP بشكل منفصل عن المركبات المسجلة لمغلي Zhenwu ومسحوق Wuling، بما في ذلك Aconiti Lateralis Radix Praeparata وPoria وAtractylodis Macrocephalae Rhizoma وPaeoniae Radix Alba وZingiberis Rhizoma Recens وAlismatis Rhizoma وPolyporus وCinnamomi Ramulus. تطلبت عملية التصفية الأولية أن تكون التوافر الحيوي الفموي (OB) بنسبة 30% على الأقل، والتشابه الدوائي (DL) بقيمة 0.18 على الأقل. وفي حال عدم توفر سجل نظام إدخال الخط الجزيئي المبسط (SMILES)، تم استرجاع البنية المقابلة من قاعدة بيانات كيميائية عامة. كما تم تقييم سجلات SMILES من حيث الخصائص الفيزيائية والكيميائية وخصائص التشابه الدوائي. وقد اجتاز المركب التصفية الثانوية عندما كان الوزن الجزيئي ≤500، والآلفة للدهون ≤5، ومانحات الروابط الهيدروجينية ≤5، ومستقبلات الروابط الهيدروجينية ≤10، مع تحقق ثلاث مجموعات على الأقل من قواعد Lipinski وGhose وVeber وEgan وMuegge، وكان الامتصاص المعوي المتوقع مرتفعاً5. خضعت البنيات المؤهلة للتنبؤ بالأهداف، وأُدرجت التنبؤات ذات الاحتمالية >0.02 فقط في قائمة الأهداف. ثم دُمجت سجلات TCMSP وسجلات التنبؤ بالأهداف على مستوى العشبة-المركب-الهدف، وتم دمج المعرفات المكررة، وتوحيد أسماء الجينات وفقاً لرموز الجينات الرسمية.

نتج عن عملية إزالة التكرار 646 ارتباطاً مرشحاً؛ وتم استبعاد 71 صفاً لا تحتوي على رمز جيني رسمي مُطابق، مما ترك 575 ارتباطاً موحداً. كما أسفر التكامل المستقل على مستوى الأعشاب عن 314 جيناً مستهدفاً غير متكرر. وتستند معايير فحص المركبات والأهداف إلى الأوراق البحثية المصدرية لـ TCMSP و SwissTargetPrediction6,7.

فحص أهداف المرض لقصور القلب الاحتقاني (CHF)
تم تنزيل إدخالات الجينات المرتبطة بـ CHF من GeneCards وOMIM وTTD وDisGeNET وDrugBank وPharmGKB. استخدم البحث عن المرض أربع عبارات: فشل القلب، وقصور القلب الاحتقاني، وفشل القلب الانبساطي، وفشل القلب الانقباضي. بالنسبة لـ GeneCards، تم استبعاد الإدخالات التي كانت درجات صلتها أقل من 0.20. دُمجت مجموعات الأهداف الست المستمدة من قواعد البيانات بعد إزالة المعرفات المكررة، مع الحفاظ على قاعدة البيانات المصدر لكل سجل. تم توحيد جميع أسماء الجينات المفحوصة وفقاً لرموز الجينات الرسمية. وتم تصور التداخل بين قائمة التركيبة وقائمة أهداف CHF باستخدام مخطط فين. عوملت المعرفات المشتركة كأهداف مرشحة مرتبطة بالتركيبة لـ CHF.

تم البحث في قاعدة بيانات TCMSP في 7 فبراير 2026؛ وفي SwissTargetPrediction وGeneCards وOMIM وDisGeNET في 10 فبراير 2026؛ وفي PharmGKB وTTD وDrugBank في 12 فبراير 2026. أُدخلت استعلامات الأمراض بصيغ: فشل القلب، وفشل القلب الاحتقاني، وفشل القلب الانبساطي، وفشل القلب الانقباضي؛ واقتصر البحث على Homo sapiens حيثما كان ذلك مدعوماً. كما جرى توحيد المدخلات المسترجعة وفقاً لرموز الجينات الرسمية قبل إزالة التكرارات.

بناء شبكة التفاعل بين البروتينات (PPI) وفحص الأهداف الأساسية
تم الاستعلام عن معرفات الأهداف المشتركة في قاعدة بيانات STRING لتحليل التفاعل بين البروتينات (PPI). استخدم الاستعلام تفاعلات Homo sapiens مع تحديد حد ثقة أعلى من 0.9. تم استبعاد العقد المعزولة، واستُخدمت بيانات تفاعل STRING الناتجة لتصور الشبكة والتحليل الطوبولوجي. تم ترتيب مراكز الربط (hubs) المرشحة وفقاً لطوبولوجيا الشبكة. وحُسبت مركزية البينية (betweenness)، والقرب (closeness)، والدرجة (degree)، والمتجه الذاتي (eigenvector) كواصفات للشبكة. وكانت الدرجة هي متغير التصنيف الأساسي، حيث تم الاحتفاظ بالأهداف الخمسة ذات أعلى درجة كـمراكز ربط مرشحة.

استُخدمت الرموز الجينية الرسمية للتحليلات على مستوى الجينات، بما في ذلك AKT1 وIL6 وTNF وSRC وESR1 وBCL2 وCASP3 وPPARG وPTGS2 وMMP9؛ وكُتبت أسماء البروتينات بالكامل فقط عند الضرورة لضمان الوضوح. احتوت شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) الأولية على 143 عقدة و584 سجلاً للتفاعل قبل إجراء التصفية الخاصة بالتصور المرئي؛ وبعد معالجة الشبكة، احتوى المخطط على 143 عقدة و292 حافة.

بناء شبكة الدواء-المرض-المكون-الهدف
بمجرد توحيد المسميات، جُمعت بيانات الشبكة واستُخدمت لبناء مخطط الدواء-المرض-المكون-الهدف.

تحليلات إثراء GO وKEGG
تم إرسال قائمة أهداف CHF المرشحة إلى Metascape لإجراء التعليق الوظيفي وتحليل إثراء المسارات. وقد أُجري التحليل على Homo sapiens. تم تحديد حد قيمة p الخام عند 0.01، وبحد أدنى للتداخل قدره 3، وبحد أدنى لدرجة الإثراء قدره 1.5. تم إنشاء مخططات شريطية لـ GO ومخططات فقاعية لـ KEGG لغرض التصور. استُخدمت مجموعة المدخلات المكونة من 143 جينًا لتحليلات Gene Ontology للعمليات البيولوجية (GO-BP)، والوظائف الجزيئية (GO-MF)، وتحليلات إثراء KEGG. كانت عتبات التحليل هي قيمة p الخام < 0.01، والحد الأدنى للتداخل 3، والحد الأدنى للإثراء 1.58. اعتمد تحليل GO-CC على قائمة نتائج مكونة من 60 جينًا مقابل مكتبة تحتوي على 30,230 جينًا. ونظرًا لأن هذه المدخلات تختلف عن مدخلات الـ 143 جينًا المستخدمة في تحليلات BP وMF وKEGG، فقد تم تقديم نتائج GO-CC بشكل منفصل ولم يتم تجميعها كميًا مع الفئات الأخرى.

فحص الأهداف المرتبطة بفشل القلب بناءً على قاعدة بيانات GEO
استُخدمت مجموعة بيانات GSE54069 لإجراء تحليل التعبير التفاضلي. شملت السلسلة 210 عينات من عضلة القلب: 108 عينات مصابة باعتلال عضلة القلب الإقفاري، و86 عينة مصابة باعتلال عضلة القلب التوسعي مجهول السبب، و16 عينة ضابطة من متبرعين سليمين. يحدد سجل GEO المنصة المستخدمة بأنها GPL96، وهي مصفوفة Affymetrix Human Genome U133A Array. كانت مصفوفة السلسلة مُطبعة مسبقاً باستخدام طريقة متوسط المصفوفات المتعددة القوي (RMA). تم استبعاد المجسات التي تفتقر إلى تعليقات توضيحية مطابقة للرمز (SYMBOL) بعد المطابقة مع تعليقات المنصة التوضيحية، وطُبق المعيار rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 قبل إجراء ملاءمة limma. حُددت مستويات المجموعات كـ Control وDCM وICM، مع استخدام مصفوفة تصميم بدون تقاطع (~0 + group) والتناقضات (DCM+ICM)/2-Control وDCM-Control وICM-Control. عُرِف التعبير التفاضلي بأن تكون قيمة p المعدلة < 0.05 وقيمة |log2(Fold Change)| > 0.3. ونظراً لأن جميع العينات عُولجت ضمن سلسلة GEO واحدة ولم تتوفر متغيرات دفعات منفصلة، لم يتم إدراج حد لتصحيح الدفعات. عُرِضت نتائج التعبير التفاضلي باستخدام الخرائط الحرارية ومخططات البركان. خضعت الجينات ذات التعبير التفاضلي (DEGs) لتحليل تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) متبوعاً بتصنيف المحاور بناءً على الشبكة. كما أُجريت عمليات الإرساء (Docking) وتصور الهيئة للمستهدفات المختارة والمركبات الدوائية الموصوفة.

يحدد سجل GEO المنصة على أنها GPL96، وهي مصفوفة Affymetrix Human Genome U133A Array. تم تعريف مستويات المجموعات كـ Control وDCM وICM، مع مصفوفة تصميم خالية من التقاطع (~0 + group) ومقارنات (DCM+ICM)/2-Control وDCM-Control وICM-Control. كانت مصفوفة السلسلة مُطبعة بالفعل باستخدام متوسط المصفوفات المتعددة القوي (RMA)؛ وتمت إزالة المجسات التي تفتقر إلى تعليقات SYMBOL بعد مطابقتها مع تعليقات المنصة، ويطبق الكود rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 قبل ملاءمة limma. ونظراً لأن جميع العينات تمت معالجتها ضمن سلسلة GEO واحدة ولم يتوفر متغير دفعات منفصل، لم يتم إدراج أي مصطلح لتصحيح الدفعات.

التحقق من الالتحام الجزيئي
تم الحصول على بنية PDB ثلاثية الأبعاد لكل مستقبل من بنك بيانات البروتينات RCSB. جُهزت بنيات البروتين عن طريق إزالة جزيئات الماء البلورية والروابط غير المستقبلة. كما تم الحصول على بنيات ملف بيانات البنية (SDF) للمركبات الخمسة الأعلى درجة من قاعدة بيانات كيميائية عامة.

كانت هياكل المستقبلات المستخدمة في عملية الإرساء هي AKT1/1H10 (السلسلة A، بدقة 1.40 Å، مع 4IP)، وIL6/1ALU (السلسلة A، بدقة 1.90 Å، مع TLA)، وTNF/1A8M (السلسلة A، بدقة 2.30 Å، بدون ربيطة مشتركة في البلورة)، وSRC/1A09 (السلسلة A، بدقة 2.00 Å، بدون ربيطة)، وESR1/1A52 (السلسلة A، بدقة 2.80 Å، مع EST)، وSTAT1/1BF5 (السلسلة A، بدقة 2.90 Å، بدون ربيطة)، وHSP90AA1/3OWB (السلسلة A، بدقة 2.05 Å، مع BSM). كما تم تحديد المركز وأبعاد الصندوق والبذرة العشوائية لكل زوج تم اختباره. وقد عُرِّفت صناديق البحث بحيث تشمل المستقبل لإجراء إرساء عالمي استكشافي.

تم إعداد ملفات المستقبل والرابط باستخدام أدوات تحضير الالتحام (docking-preparation tools). حُذفت جزيئات الماء وأُضيفت ذرات الهيدروجين القطبية إلى بنيات المستقبل. كما تم تحويل الروابط بصيغة SDF إلى صيغة PDB، ثم أُزيل منها الماء وأُضيفت إليها ذرات الهيدروجين قبل تصديرها بصيغة PDBQT. بعد ذلك، تم تعيين ملفات المستقبل والرابط المُحضرة إلى نماذج الالتحام. حُمّلت ملفات PDBQT في برنامج AutoDock Vina، ثم نُفذت عمليات التشغيل في Vina وسُجلت النتائج. اعتبرت النتائج التي تقل عن -5 kcal/mol أكثر تفضيلاً نسبياً، والنتائج التي تقل عن -7 kcal/mol مؤشراً على تفاعلات متوقعة أقوى10؛ علماً بأن هذه القيم ليست عتبات تجريبية. تم اختيار المعقدات الثلاثة ذات أفضل النتائج المتوقعة من أجل التصوير المرئي.

لم يتم تحديد أي تجاوز لعمق البحث أو وضع المخرجات؛ وبناءً على ذلك، تم استخدام الإعدادات الافتراضية الموثقة لسطر الأوامر: درجة الشمولية 8 وبحد أقصى 9 أوضاع. تم استخدام بذور عشوائية محددة لكل زوج، واختيار الوضع 1 (الوضعية المرتجعة ذات أعلى درجة) للتصور التمثيلي. تم تأكيد تعيين ملف مخرجات HSP90AA1 لأن كل درجة للوضع-1 تطابقت مع قيمة HSP90AA1 المقابلة في مصفوفة درجات الالتحام. لم يتم إجراء محاكاة للديناميكا الجزيئية، لذا فإن الدرجات هي تنبؤات حاسوبية استكشافية فقط.

النتائج

المكونات النشطة وأهداف مغلي Zhenwu المقترن بمسحوق Wuling
تم الحصول على سجلات المكونات والأهداف لكل عشبة. وكانت أعداد الأهداف المقابلة لكل عشبة كالتالي: Aconiti Lateralis Radix Praeparata، 178؛ وPoria، 21؛ وAtractylodis Macrocephalae Rhizoma، 18؛ وPaeoniae Radix Alba، 86؛ وZingiberis Rhizoma Recens، 127؛ وAlismatis Rhizoma، 96؛ وPolyporus، 4؛ وCinnamomi Ramulus، 45. وبعد توحيد الرموز وإزالة التكرار، احتوت المجموعة المتكاملة المتعلقة بالتركيبة على 314 جينًا مستهدفًا غير مكرر. ويُشار إلى تعيين dihydrocapsaicin لعشبة معينة على أنه تعيين من قاعدة بيانات وليس تأكيدًا للمصدر النباتي.

الحصول على الأهداف المرضية المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني (CHF)
تم جمع 3,563 سجلاً خاماً لأهداف فشل القلب الاحتقاني من ستة موارد للمراضة. وكان التوزيع كما يلي: 2,000 هدفاً من GeneCards، و973 من OMIM، و17 من PharmGKB، و83 من TTD، و459 من DisGeNET، و31 من DrugBank. وقد أدت عملية إزالة التكرارات إلى تقليص القائمة إلى 2,515 هدفاً فريداً مرتبطاً بفشل القلب الاحتقاني. وبمقارنة قائمتي الأهداف، تم تحديد 143 هدفاً متقاطعاً بين الجينات المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني وأهداف مغلي Zhenwu الممزوج بمسحوق Wuling، كما هو موضح في الشكل 1.

بناء شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI)
تكون مخطط تفاعلات البروتين-بروتين الناتج من 143 عقدة و292 حافة (متوسط الدرجة 4.08). وكانت العقد الخمس ذات أعلى الدرجات هي AKT1 و TNF و IL6 و SRC و ESR1. وقد تم الاحتفاظ بهذه العقد كمركزات مرشحة لتحليل formula-CHF (الشكل 2). وفي هذا التحليل، تم ترتيب المرشحين للمركزات حسب الدرجة ضمن الشبكة المحددة. وقد استُخدم الاتصال العالي لاختيار المرشحين ولم يتم تفسيره كدليل على الأهمية السببية أو الفعالية العلاجية.

تحليل شبكة (الدواء-المرض-المكون-الهدف)
تألفت الرسمة البيانية النهائية من 384 عقدة و 615 حافة. وهنا، عُرّفت درجة العقدة بأنها عدد الحواف المتصلة بها مباشرة. يوضح الجدول 1 أعلى عشرة أهداف مرتبة حسب قيمة الدرجة في شبكة (الدواء-المرض-المكون-الهدف) المكونة من 384 عقدة و 615 حافة؛ بينما تم عرض شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) المكونة من 143 عقدة و 292 حافة بشكل منفصل في الشكل 2. ويظهر الشكل 3 الرسم البياني المقابل لشبكة (الدواء-المرض-المكون-الهدف). وفي الرسم البياني للشبكة، تمثل السداسيات المنتظمة المكونات النشطة للأدوية العشبية الفردية، بينما تمثل المعينات الأهداف العلاجية للدواء.

تحليل إثراء الوجود الجيني (GO)
أُجري تحليل الوجود الجيني (Gene Ontology) على الأهداف المشتركة البالغ عددها 143 هدفاً. حدد التحليل 1,647 مصطلحاً للعمليات البيولوجية (BP) و 188 مصطلحاً للوظائف الجزيئية (MF)؛ بينما تم الاحتفاظ بلوحة المكونات الخلوية (CC) بشكل وصفي كما هو موضح أدناه. صُنفت جميع المصطلحات المثرية وفقاً لقيمة -log10(p) بترتيب تنازلي، واختيرت أعلى عشرة مصطلحات في كل فئة من فئات GO للتصور البياني. تركز إثراء مصطلحات BP بشكل أساسي في الاستجابة الخلوية لنقص التأكسج، والاستجابة لانخفاض مستويات الأكسجين، والدورة الدموية، والاستجابة لتغير مستويات الأكسجين، وعمليات الجهاز الدوري. وأظهرت لوحة CC الوصفية الكافيولاي (caveolae)، ولُمع الحبيبات الغنية بالفيكولين-1، وطوافات الدهون في الغشاء البلازمي، والنطاقات الدقيقة للغشاء، ولُمع الغدد الصماء؛ ولم يتم تقديم إحصائيات على مستوى الصفوف لـ CC. أما مصطلحات MF فشملت بشكل أساسي ارتباط البروتين الساند، وتنظيم نشاط بروتين تيروزين كيناز، وارتباط الهيم، وتنظيم نشاط بروتين كيناز. تم تصور أعلى عشرة مصطلحات مثرية في كل فئة من فئات GO في الشكل 4. وبسبب استخدام تحليل GO-CC لحجم مدخلات مختلف عن تحليل BP/MF/KEGG الذي شمل 143 جيناً، فقد تم تقديم الفئات بشكل منفصل ولم يتم تجميعها كمياً.

تحليل إثراء KEGG
أُجري تحليل KEGG على 143 جينًا مستهدفًا مشتركًا. وكانت المسارات الأكثر إثراءً هي MAPK، وPI3K-Akt، والمسارات المرتبطة بالسرطان، ومسارات العدوى الفيروسية، والسل، والإنفلونزا A، وAGE-RAGE، والدهون/تصلب الشرايين، والحصبة (الشكل 5).

فحص الجينات ذات التعبير التفاضلي (DEGs) المتعلقة بفشل القلب بناءً على قاعدة بيانات GEO
تم البحث في قاعدة بيانات GEO باستخدام عبارة "heart failure"، واستُخدمت حزمة limma في برنامج R لمقارنة المجموعات المصابة بالفشل والمجموعات غير المصابة. حُددت عتبات الفحص عند قيمة p معدلة < 0.05 و |log2(Fold Change)| > 0.3. أسفر التحليل عن 1,348 من الجينات ذات التعبير التفاضلي (DEGs)، منها 568 جينًا زاد تعبيرها و 780 جينًا انخفض تعبيرها. وقد عرض مخطط البركان (volcano plot) نتائج التعبير التفاضلي، بينما أوضح المخطط الحراري (heatmap) نمط التعبير عبر المجموعتين (الشكل 6، الشكل 7).

تم أولاً تقاطع الجينات المعبر عنها تفاضلياً (DEGs) مع الجينات المرتبطة بالمرض والمستخرجة من قواعد بيانات الأمراض، مما أسفر عن 407 جينات مرضية متداخلة. ثم تم تقاطع هذه الجينات مع الجينات المستهدفة للأدوية، مما أدى إلى الحصول على 18 جيناً متقاطعاً. وقد أنتج تحليل تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) لهذه الجينات الـ 18 شبكة مكونة من 18 عقدة و10 حواف تفاعلية. ومن بين جميع العقد، سجل كل من HSP90AA1 وSTAT1 أعلى قيم درجة (degree values). تم إجراء إرساء جزيئي لمرشحي المحاور النسخية الاثنين مقابل خمسة مركبات ذات أولوية هي: β-sitosterol، وalisol C، وbenzoylnapelline، وdihydrocapsaicin، وkaempferol. وكانت درجات Vina الناتجة سالبة لجميع الأزواج المختبرة؛ حيث حقق STAT1 مع alisol C القيمة الأكثر سالبية (-9.2 kcal/mol)، وسجل كل زوج مشتق من GEO درجة أقل من -5 kcal/mol. وتعتبر هذه القيم تنبؤات إرساء مقارنة ولا تثبت وجود ألفة أو نشاط أو تأثير بيولوجي.

نتائج الإرساء الجزيئي
استُخدم الإرساء الجزيئي لمقارنة المكونات ذات الأولوية مع المحاور المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني (CHF) والمستخلصة من تحليلات الشبكة وقاعدة بيانات التعبير الجيني (GEO). وشملت هذه المحاور AKT1 وIL6 وTNF وSRC وESR1 المستخرجة من تنقيب قواعد بيانات الأمراض، بالإضافة إلى الجينات المحورية المشتقة من GEO وهي HSP90AA1 وSTAT1. تم وصف إجراء الإرساء في قسم البروتوكول. يلخص الجدول 2 مصفوفة الدرجات المتوقعة للمركبات ذات الأولوية والأهداف المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني من كلا المصدرين التحليليين. سجل مركب Alisol C قيمة أكثر سالبية من -7 kcal/mol مع AKT1 وSRC، بينما تجاوز مركب benzoylnapelline نفس الحد الوصفي بالنسبة لـ TNF وAKT1 وSRC. وسجلت جميع الأزواج المكونة من جينات محورية مشتقة من GEO ومركبات درجات أقل من -5 kcal/mol. ومن بين جميع أزواج الربيطة-الهدف، أعطى STAT1 القيمة الأكثر سالبية مع Alisol C (-9.2 kcal/mol) وbenzoylnapelline (-8.7 kcal/mol)، مما يشير إلى أكثر الدرجات المتوقعة سالبية بين المعقدات المختبرة، وليس الألفة التجريبية.

توافر البيانات:
تم تحليل البيانات المتاحة علنًا في هذه الدراسة. تتوفر سلسلة النسخ transcriptomic series GSE5406 من قاعدة بيانات NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) تحت رقم الوصول GSE5406. جميع البيانات وسجلات التحليل التي تم إنشاؤها والاحتفاظ بها في هذه الدراسة متوفرة في مجلد البيانات الخام التكميلية (الملف التكميلي 1). يحتوي المجلد على تدقيق المركبات والأهداف، وبيانات المصدر للأهداف، وملفات شبكة PPI، وبيانات الإثراء التي تم التحقق منها، وكود تحليل GSE5406، ومدخلات ومخرجات وتكوينات وسجلات عملية الالتحام docking، والتصورات المرئية لعملية الالتحام، وبيان الملفات والشروحات.

figure-results-1
الشكل 1: مخطط فين لأهداف الدواء والمرض. تمثل المنطقة الزرقاء أهداف مغلي Zhenwu المدمج مع مسحوق Wuling، وتمثل المنطقة الصفراء الأهداف المرتبطة بـ CHF، وتمثل المنطقة المتداخلة الأهداف المشتركة البالغ عددها 143 هدفاً. تشير الأرقام إلى أعداد الأهداف والنسب المئوية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-2
الشكل 2: شبكة PPI. يمثل لون العقد وحجمها الدرجة، حيث تشير العقد الأكبر والأكثر احمراراً إلى أهداف ذات درجة أعلى. تمثل الحواف الرمادية روابط PPI عالية الثقة. لم يتم عرض العقد المنعزلة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-3
الشكل 3: شبكة الدواء-المرض-المكون-الهدف. تحدد ألوان العقد مجموعات الأعشاب الثماني؛ وتميز أشكال العقد بين الأعشاب والمكونات والأهداف؛ ويمثل حجم العقدة درجة الاتصال؛ بينما تمثل الحواف الرمادية الارتباطات بين العشبة والمكون، وبين المكون والهدف. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-4
الشكل 4: تحليل إثراء GO. تمثل الأشرطة الخضراء والبرتقالية والأرجوانية العملية البيولوجية (BP)، والمكون الخلوي (CC)، والوظيفة الجزيئية (MF)، على التوالي. يشير ارتفاع الشريط إلى درجة الإثراء، ويتم عرض المصطلحات العشرة الأولى في كل فئة. استخدم تحليل CC قائمة إصابات مكونة من 60 جيناً، بينما استخدم تحليلا BP و MF مدخلات الأهداف المشتركة المكونة من 143 جيناً؛ لذا، يتم عرض الفئات بشكل وصفي ولا يتم تجميعها كمياً. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-5
الشكل 5: تحليل إثراء KEGG. يوضح موضع النقطة نسبة الإثراء، وحجم النقطة عدد الجينات، بينما يشفر اللون قيمة -log10(p)، حيث تشير الألوان الأكثر دافئة إلى قيم p أصغر. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-6
الشكل 6: مخطط بركاني للجينات ذات التعبير التفاضلي. تمثل النقاط الحمراء الجينات ذات التعبير المرتفع وتمثل النقاط الزرقاء الجينات ذات التعبير المنخفض عند العتبات المحددة. يمثل المحور الرأسي -log10(قيمة p المعدلة)، ويمثل المحور الأفقي log2(Fold Change)، وتشير الخطوط المتقطعة إلى قيمة p المعدلة < 0.05 و |log2(Fold Change)| > 0.3. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-7
الشكل 7: الخريطة الحرارية للجينات ذات التعبير المتغير (DEGs). تُظهر الخريطة الحرارية أعلى 50 جينًا من الـ DEGs؛ حيث يشير اللونان الأحمر والأزرق إلى تعبير نسبي أعلى وأقل، على التوالي، بعد إجراء القياس لكل صف. يحدد التعليق العلوي مجموعات التحكم، واعتلال عضلة القلب مجهول السبب، واعتلال عضلة القلب الإقفاري. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

اسم البروتينرمز الجينالدرجة
AKT serine/threonine kinase 1AKT194
إنترلوكين-6IL691
عامل نخر الورمTNF91
SRC proto-oncogene, non-receptor tyrosine kinaseSRC78
مستقبل الإستروجين 1ESR177
B-cell lymphoma/leukemia 2BCL274
كاسبيز 3CASP372
مستقبل غاما المنشط بمضاعف البيروكسيسومPPARG70
بروستاجلاندين-إندو بيروكسيد سينثاز 2PTGS269
ماتريكس ميتالوبروتينيز 9MMP968

الجدول 1: الجينات الأساسية وقيم الدرجة. قيم الدرجة مستمدة من شبكة (الدواء-المرض-المكون-الهدف) التي تحتوي على 384 عقدة و615 حافة، وليس من شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) المنفصلة التي تحتوي على 143 عقدة و292 حافة. تم استخدام رموز الجينات الرسمية.

الجين المستهدفβبيتا-سيتوستيرولأليسول ج (Alisol C)بنزويل نابيلينثنائي هيدروكابسيسينكامبفيرول
AKT1-6.2-7.0-7.2-4.8-5.9
إنترلوكين 6-5.7-6.6-6.1-4.0-4.6
عامل نخر الورم-5.5-6.8-7.6-5.0-6.3
يرجى تزويدي بالنص المصدر (SRC) الذي ترغب في ترجمته، وسأقوم فوراً بتحويله إلى اللغة العربية وفقاً للمعايير العلمية والأكاديمية المذكورة.-5.2-8.0-8.0-5.6-6.9
ESR1-3.2-6.7-7.9-4.3-3.2
STAT1-6.1-9.2-8.7-5.3-8.6
HSP90AA1-6.4-6.9-7.1-5.4-7.3

الجدول 2: درجات الإرساء الجزيئي. القيم تمثل درجات الإرساء المتوقعة بوحدة kcal/mol؛ وتشير القيم الأكثر سلبية إلى وضعيات متوقعة أكثر ملاءمة ضمن هذه التشغيلة، ولا تثبت الألفة البيولوجية أو النشاط.

الملف التكميلي 1: مجلد البيانات الأولية التكميلية. يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.

المناقشة

يتطلب فشل القلب الاحتقاني (CHF) إدارة سريرية طويلة الأمد، وغالبًا ما يتضمن أنظمة دوائية معقدة. وتشير الدراسات التي أجراها Wang JX و Zhang S11 ودراسات أخرى إلى أن العلاج الدوائي التقليدي المشترك طويل الأمد قد يقلل من الالتزام بتناول الدواء. ويمكن أن يؤدي ضعف الالتزام إلى زيادة مخاطر إعادة الإدخال إلى المستشفى والنتائج العاطفية السلبية. وتركز الأدوية المتاحة بشكل كبير على السيطرة على الأعراض وإبطاء إعادة تشكيل البطين. وتوصي المبادئ التوجيهية الوطنية لعام 2023 لإدارة فشل القلب في الصين12 بإضافة محفز سيكلاز الغوانيلات الذائب vericiguat إلى العلاج الطبي الموجه لقصور القلب (GDMT) لدى المرضى الذين يعانون من تدهور حديث في حالة فشل القلب. ومع ذلك، لا تزال هناك عدة تحديات في إدارة فشل القلب؛ حيث إن الخلايا العضلية القلبية متمايزة نهائيًا ولديها قدرة تجديدية محدودة، لذا فإن إصابة عضلة القلب غالبًا ما تتقدم بشكل غير قابل للاسترداد. كما أن الأدوية الحالية تعمل بشكل أساسي على إبطاء تليف عضلة القلب وإعادة تشكيل البطين، بدلاً من عكس الضرر الهيكلي القائم بشكل كامل.

في نظرية الطب الصيني التقليدي (TCM)، يرتبط التسبب المرضي لفشل القلب الاحتقاني (CHF) ارتباطاً وثيقاً بخلل تنظيم الـ qi والدم. ويحدد "إجماع الخبراء حول تسميات الطب الصيني التقليدي لفشل القلب"13 مصطلحي "Xin Shui" (وذمة القلب) و"Fei Yin" (احتباس سوائل الرئة) كمصطلحات مرضية معيارية في الطب الصيني التقليدي لفشل القلب الاحتقاني. وتهدف كلتا الوصفات العلاجيتين إلى تدفئة yang وتعزيز إفراز السوائل، ومع ذلك، فإن دواعي الاستعمال التقليدية لكل منهما تؤكد على مواقع وأنماط مرضية مختلفة. تقليدياً، يُستخدم مغلي Zhenwu لتدفئة yang وإزالة الرطوبة المحتبسة في حالات نقص yang في الطحال والكلى. وقد سُجلت هذه التركيبة لأول مرة في السطرين 82 و 316 من "رسالة في الأمراض الحمائية"14، حيث استُخدمت في الأصل لعلاج أمراض مرحلة yang التي تتضاعف بسبب ضعف yang الناتج عن التعرق المفرط، ولعلاج متلازمة shaoyin التي تتميز بنقص yang وفيض المياه. أما التسبب المرضي الأساسي الذي يعالجه مغلي Zhenwu فهو قصور yang في الكلى مع احتباس السوائل المنتشر. وتوصف تأثيراته التقليدية بأنها تدفئة الكلى، وتقوية yang، وتنظيم qi، وتعزيز إزالة السوائل. كما يسجل "ملخص وصفات الغرفة الذهبية"14 استخدام مغلي Zhenwu لعلاج احتباس السوائل الفائض، لأن ثقل الأطراف والألم في هذه الحالة يتطابقان مع النطاق العلاجي لهذه التركيبة. أما مسحوق Wuling فقد سُجل في السطور 71 و 72 و 73 و 74 و 141 من "رسالة في الأمراض الحمائية"، ويُستخدم بشكل أساسي لمتلازمة احتباس المياه في مثانة Taiyang. ويتضمن التسبب المرضي لها عوامل مرضية خارجية غير محلولة في مرحلة Taiyang، وتراكم المياه في الـ lower jiao، وضعف تحول qi في الـ triple-jiao، واضطراب توزيع سوائل الجسم. سريرياً، تظهر هذه التغيرات على شكل عطش مع رغبة في الشرب وعسر بول. وفي الحالات الشديدة، يؤدي التراكم المفرط للسوائل إلى انسداد الـ triple jiao وفيضانها، مما ينتج عنه تدفق عكسي للمياه مع قيء بعد الشرب. وبناءً على ذلك، يُستخدم مسحوق Wuling لاستعادة تحول qi وتسهيل إفراز المياه.

أفادت الأبحاث الفارماكولوجية التي أجراها Zheng Minghao وآخرون حول مغلي Zhenwu لعلاج فشل القلب الاحتقاني (CHF)15 عن تسجيل قيم أعلى لضغط انقباض البطين الأيسر (LVSP) وقيم أقل لضغط نهاية انبساط البطين الأيسر (LVEDP) بعد التعرض لـ aconitine/mesaconitine، وهي نتائج فُسرت على أنها تحسن في الأداء الانقباضي والانبساطي. وفي جرذان مصابة بفشل القلب الاحتقاني، ارتبط paeoniflorin بتعديل إشارات TGF-β1/Smad، وتقليل إعادة التشكيل، وتحسين وظائف القلب. كما رُبط Atractylenolide III وkaempferol بتقليل موت الخلايا القلبية المبرمج، بينما أُفيد بأن poricoic acid وgingerol يظهران تأثيرات مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة. وقد يعمل Higenamine وpaeoniflorin أيضاً على تحسين دورة الكالسيوم غير الطبيعية عن طريق تقليل تركيز الكالسيوم داخل الخلايا. وأفاد Chen Jiye وآخرون16 أن المكونات النشطة بيولوجياً الرئيسية في مسحوق Wuling، وهما hederagenin وβ-sitosterol، توفر حماية للأوعية القلبية عن طريق خفض الكوليسترول، وتنظيم وظيفة البطانة الغشائية، وتعزيز القدرة المضادة للأكسدة، وتقليل الالتهابات. غالباً ما يظهر المرضى المصابون بمراحل نهائية من فشل القلب الاحتقاني أنماطاً متداخلة من النقص والزيادة؛ حيث يمثل نقص "يانغ" القلب والكلى المسبب الجذري للمرض، بينما يمثل الاحتباس الشديد للسوائل المظهر الفرعي. وعندما تنتشر السوائل المحتبسة عبر "التريبل جياو" (triple jiao)، فإن غزو "الجياو العلوي" والقلب والرئة يسبب خفقان القلب والسعال وضيق التنفس. وفي الحالات الشديدة، يؤدي غمر السوائل للقلب والرئة إلى ضيق التنفس الاضطجاعي. أما تراكم السوائل في "الجياو الأوسط" فيعطل عمليات النقل والتحويل في الطحال والمعدة، مما يسبب فقدان الشهية وانتفاخ المعدة. ويؤدي احتباس السوائل في "الجياو السفلي" إلى وذمة الكاحل وعسر التبول. ويوفر هذا النمط المنطق الخاص بالطب الصيني التقليدي (TCM) لاعتبار أن هذا المزيج يعالج كلاً من النقص الجذري واحتباس السوائل الفرعي. وتشير الأدلة المتراكمة إلى أن تركيبات الأعشاب الصينية قد تعالج فشل القلب الاحتقاني عن طريق تنظيم مسارات وأهداف متعددة، بما في ذلك وظيفة الميتوكوندريا واستقلاب الطاقة في عضلة القلب16، بالإضافة إلى مسارات إشارات TGF-β17 وNF-κB18.

تستند المسوغات الخاصة بتوافق التركيبة إلى أسس فارماكولوجية ونظرية في الطب الصيني التقليدي (TCM). لم يختبر سير العمل الحسابي الحالي التآزر، أو يثبت تأثيرات فارماكولوجية جديدة للمزيج، أو يقارن التركيبة بالعلاج الطبي الموجه وفقًا للإرشادات. كما لم يتم تقييم التفاعلات بين الأعشاب والأدوية، أو علاقات التعرض بالاستجابة، أو السمية خارج الهدف. تمنع هذه الحدود النتائج الحالية من دعم توصيات استبدال العلاج أو الجمع بين العلاجات.

تشير الدراسة الحالية إلى أن مغلي Zhenwu المقترن بمسحوق Wuling قد يؤثر على العمليات المرتبطة بـ CHF من خلال التأثيرات المنسقة المتوقعة لمكونات نشطة بيولوجياً متعددة، بما في ذلك β-sitosterol (BS)، وalisol C، وbenzoylnapelline، وdihydrocapsaicin (DHC)، وkaempferol (KAE). يعد BS من الستيرولات النباتية المنتشرة على نطاق واسع في الأعشاب الطبية، ويُشتق في هذه التركيبة من Paeoniae Radix Alba، وZingiberis Rhizoma Recens، وCinnamomi Ramulus19. وبسبب تشابه بنيته مع الكوليسترول، يتنافس BS مع الكوليسترول على مواقع الارتباط، مما يقلل من الكوليسترول الحر في المصل ويعزز تحلل الدهون20. كما يمتلك أنشطة مضادة لتصلب الشرايين، ومضادة للأكسدة، ومضادة للالتهابات، ومضادة للبكتيريا21. وقد خصص سجل قاعدة البيانات dihydrocapsaicin لـ Zingiberis Rhizoma Recens، وتدعم الدراسات السابقة22,23 خصائصه المضادة للالتهابات، والمضادة لموت الخلايا المبرمج، والمخففة لإصابة نقص التروية وإعادة التروية. وقد حدد Chen YM وآخرون24 Raf-1 كهدف مباشر لـ dihydrocapsaicin وربطوا تكوين معقد Raf-1/ASK1 بخفض الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا المبرمج في الخلايا العضلية القلبية بعد احتشاء عضلة القلب الحاد. ويعد Kaempferol مكوناً نشطاً بيولوجياً رئيسياً في Paeoniae Radix Alba. وتشير الدراسات الحالية إلى أن KAE يحمي الخلايا العضلية القلبية من الالتهام الذاتي المفرط عن طريق زيادة تنظيم شلال PI3K/Akt/mTOR25، وتثبيط تعبير بروتين قناة الكالسيوم داخل الخلايا26، وتثبيط مسار إشارات MAPK/ERK27. وقد تم تحديد MOL002410 على أنه benzoylnapelline. ولا تدعم الدراسة المذكورة حول benzoylaconine28 تجريبياً سجل benzoylnapelline المرتبط بشكل منفصل. وبشكل جماعي، قد تساهم هذه المكونات في علاج CHF من خلال آليات مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة وخافضة للدهون. وهذا يدعم ملف التنظيم متعدد المسارات ومتعدد الأهداف لمغلي Zhenwu المقترن بمسحوق Wuling.

يمكن أن تحتوي جذور الأكونيت المعالجة على قلويدات من نوع الأكونيتين، ولكن هذه الدراسة لم تقيس كمية التعرض للمكونات، أو علاقات الجرعة بالاستجابة، أو السميّة. وبناءً على ذلك، لا يمكن تفسير الشبكة العلاجية المتوقعة على أنها تقييم للسلامة، كما تظل التأثيرات المحتملة خارج الهدف غير محسمة.

وضع تصنيف الدرجة في شبكة PPI هذه المرشحات الخمسة في المقدمة: AKT1 وIL6 وTNF وSRC وESR1. وكان AKT1، وهو عقدة مركزية في شلال PI3K/Akt/mTOR، من بين المرشحات ذات الدرجة الأعلى. يشارك هذا الشلال في التكاثر، وتكون الأوعية الدموية، والتعامل مع الدهون السكرية29. وقد رصد Wang X وآخرون30 تعبيراً أعلى لـ AKT1 في جرذان تعاني من فشل القلب مقارنة بفئران التحكم السليمة. وأفاد Lou WZ وآخرون31 أن الكامفيرول والمكونات ذات الصلة تثبط مسار PI3K/Akt من خلال العقدة الرئيسية AKT1، مما يؤدي إلى تثبيط تكاثر الخلايا الليفية القلبية وتأخير تطور CHF وإعادة تشكيل البطين. ويُعد IL-6 وTNF من السيتوكينات الالتهابية الكلاسيكية. وقد ربطت أبحاث سابقة32 السيتوكينات والكموكينات الالتهابية بإعادة تشكيل البطين والخلل الوظيفي في عضلة القلب عبر أنماط فشل القلب الظاهرية. وفي مجموعة مكونة من 1,086 مريضاً، ربط Berger وآخرون33 بين تركيزات IL-6 الأعلى والنتائج القلبية الوعائية الضارة وزيادة NT-proBNP. ويرتبط TNF ارتباطاً وثيقاً بتكون الأوعية الدموية والتخثر، وكلاهما يساهم في إعادة تشكيل القلب والبطين. وقد يعمل TNF كعلامة بيولوجية لبداية CHF34، ويرتبط فرط تعبيره بالأحداث القلبية الوعائية الضارة، وتصنيف مخاطر إصابة عضلة القلب، والإنذار المرضي. ويشارك SRC في التصاق الخلايا، وتكاثرها، وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية35. وتشير الأدلة إلى أن فرط تعبير SRC يضخم إشارات مستقبلات بيتا الأدرينالية (β-AR)، وينشط شلال β-AR/Src/ERK، ويتوسط في إعادة تشكيل البطين36. وقد اقترحت دراسات أخرى أن SRC يمثل هدفاً مرشحاً للتدخل في أمراض القلب والأوعية الدموية37. ويُعرف الإستروجين على نطاق واسع بأنه عامل حماية للقلب يتميز بخصائص مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة ومضادة لتصلب الشرايين38. وبناءً على ذلك، فإن ESR1، الذي يشفر مستقبل الإستروجين ألفا، يمثل هدفاً علاجياً محتملاً لحماية القلب. وقد أوضح Fukuma N وآخرون39 تأثيرات مستقبلات الإستروجين الواقية للقلب عن طريق حجب إشارات مستقبل الإستروجين ألفا غير الجينية بشكل انتقائي في الفئران. وبخلاف الدراسات التي تركز على مركب واحد أو مسار واحد، قام سير العمل الحالي بمقارنة تغطية الأهداف المستمدة من التركيبة مع شبكة PPI للمرض وسياق ترانسكريبتوم عضلة القلب. ويؤدي هذا التكامل إلى تضييق أولويات المرشحات، لكنه يظل ارتباطياً. حيث يحدد معيار الجين المحوري المرشحات شديدة الاتصال للمتابعة بدلاً من إثبات الأهمية السببية.

ساد في ملف KEGG للأهداف المشتركة مصطلحات إشارات MAPK وPI3K-Akt، والدهون/تصلب الشرايين، وTNF، والمستقبلات الشبيهة بـ Toll، وAGE-RAGE. وتتقاطع هذه المسارات مجتمعة مع عمليات مركزية في قصور القلب الاحتقاني (CHF)، بما في ذلك التضخم، والتليف، والالتهاب، والإجهاد التأكسدي، وإعادة تشكيل البطين. ينسق مسار إشارات MAPK الاستجابات التكاثرية، والموت الخلوي المبرمج، والالتهابية، والتليفية40. ويمكن أن يؤدي النشاط المفرط لـ MAPK إلى تعزيز تليف عضلة القلب وتسريع إعادة تشكيل البطين41 وتفاقم قصور القلب. وتشارك إشارات PI3K-Akt في نمو الخلايا، والموت الخلوي المبرمج، والهجرة، وتكون الأوعية الدموية. كما جعل دورها في إعادة تشكيل الهيكل الخلوي هذا المسار هدفاً مرشحاً في بيولوجيا السرطان42. وفي الظروف الفسيولوجية، يحمي مسار PI3K-Akt القلب عن طريق تحسين وظيفة الميتوكوندريا، وتقليل الإجهاد التأكسدي، وتثبيط الموت الخلوي المبرمج للخلايا العضلية القلبية. وقد أفادت دراسات منشورة43 بتثبيط نشاط PI3K-Akt في الخلايا العضلية القلبية أثناء قصور القلب، مما قد يؤدي إلى خلل في وظائف الميتوكوندريا وضعف في استقلاب الطاقة. كما يمكن أن يؤدي تثبيط هذا المسار إلى تنشيط شلالات محفزة للتليف مثل إشارات TGF-β ومسارات caspase المرتبطة بالموت الخلوي المبرمج، مما يعزز إعادة تشكيل البطين وفقدان الخلايا العضلية القلبية. ويرتبط خلل شحوم الدم بمرض الشريان التاجي، وهو سبب كامن شائع لقصور القلب السريري. وتدرج المبادئ التوجيهية الصينية لقصور القلب لعام 2024 كلاً من خلل شحوم الدم ومرض الشريان التاجي ضمن عوامل خطر CHF المشتركة44، وتمنح العلاج المبكر الخافض للدهون توصية من الفئة IA للوقاية. وأفادت دراسات متابعة أجراها Li Tingting وZhou Li وآخرون45,46، شملت 70 و150 مريضاً بقصور القلب على التوالي، بحدوث انخفاض تدريجي في مستويات HDL-C في المصل مع تدهور وظائف القلب. ومع ذلك، لم يرتبط التباين في دهون المصل بشكل كبير مع الإنذار المرضي. وهذا يشير إلى أن خلل شحوم الدم قد لا يضر بالخلايا العضلية القلبية مباشرة أو يضعف وظائف القلب. وبالتالي، قد يكون مسار الدهون وتصلب الشرايين أكثر صلة بالوقاية من CHF والتفسير المسبب أكثر من صلته بالإصابة المباشرة لعضلة القلب. ويعد TNF-α سيتوكين التهابي محوري ومحركاً رئيسياً لبدء CHF وتطوره34. وتؤدي التركيزات المرتفعة من TNF-α إلى تثبيط انقباض عضلة القلب وترتبط إيجاباً بالوفاة لجميع الأسباب47. ويعتبر الجهاز العصبي الودي وسيطاً عصبياً هرمونياً هاماً في إعادة تشكيل البطين. ويمكن أن يؤدي التنظيم التصاعدي المفرط لـ TNF-α إلى إضعاف وظيفة الأعصاب الودية، وتحفيز خلل في وظيفة β-receptor، وتحفيز إفراز الكاتيكولامينات48، وتفاقم إعادة تشكيل البطين. وتكشف مسارات المستقبلات الشبيهة بـ Toll عن PAMPs وDAMPs وبذلك تبدأ إشارات المناعة الفطرية49. ويمكن أن يؤدي التنشيط المستمر إلى تعزيز الالتهاب وإصابة عضلة القلب. وأفاد Ye S وآخرون50 أن نقص TLR2 في الخلايا العضلية القلبية قلل من الالتهاب والتضخم والتليف الخلالي الناجم عن Ang II. وتزامن هذا التحسن مع ضعف تنشيط NF-κB/MAPK في المصب وتقليل إصابة عضلة القلب. كما أن بيولوجيا AGE-RAGE ذات صلة خارج نطاق مرض السكري؛ ففي حالات الشيخوخة، أو نقص التروية، أو فرط الضغط، أو الإجهاد القلبي الالتهابي، يمكن أن تتراكم AGEs وترتبط بـ RAGE، مما يضخم الإجهاد التأكسدي والالتهاب والتليف الذي يساهم في إعادة تشكيل البطين وCHF51. تلتقط الصيدلة الشبكية نطاق التغطية للمكونات والأهداف المشتقة من التركيبة، بينما يوفر GEO سياق الأنسجة المرضية. لذا، فإن تقاطعهما مفيد لتحديد أولويات الفرضيات في أبحاث تركيبات الطب الصيني التقليدي (TCM) المعقدة، ولكن لا ينبغي وصف ذلك بأنه تحقق نسخ ترانسكريبتومي أو صيدلاني.

المحددات: بالإضافة إلى غياب التحقق المختبري (in vitro) والحيوي (in vivo)، استخدمت هذه الدراسة مجموعة بيانات مصفوفة مجهرية واحدة للاكتشاف واعتمدت على تعليقات قواعد البيانات وعتبات الفحص. وتدعم شبكات الإرساء واسعة النطاق التي تشمل المستقبلات التصنيف الاستكشافي بدلاً من تأكيد موقع الارتباط، كما لم يتم الاحتفاظ بإصدارات تصحيح الحزم البرمجية الدقيقة. بالإضافة إلى ذلك، تم الاحتفاظ بملفات PDBQT الناتجة عن الوضعية لخمسة أزواج فقط من HSP90AA1 والمركب؛ بينما لم يتم الاحتفاظ بملفات الوضعية للأزواج الثلاثين المتبقية من الهدف والمركب. واستخدم تحليل GO-CC قائمة نتائج مكونة من 60 جيناً بدلاً من مدخلات الـ 143 جيناً المستخدمة في BP/MF/KEGG؛ ولذلك لم يتم تجميع هذه الفئات كمياً. كما لم تتوفر مجموعة تحقق ترانسكريبتومية مستقلة أو محاكاة للديناميكا الجزيئية.

التوجهات المستقبلية: يجب أن تعمل الأبحاث المستقبلية على التحقق من صحة HSP90AA1 وSTAT1 والمركبات ذات الأولوية في نماذج نقص التأكسج وإعادة التأكسج في الخلايا العضلية القلبية وفي نماذج حيوانية مناسبة، ومقارنة الصيغة بالعلاجات الموجهة وفقاً للإرشادات، وتقييم التفاعلات بين الأعشاب والأدوية والسمية المرتبطة بالأكونيت، واختبار تنبؤات الالتحام (docking) باستخدام فحوصات كيميائية حيوية أو خلوية متعامدة.

باختصار، أدى دمج علم الصيدلة الشبكي، وبيانات النسخ العضلي القلبي، وتحليل الإثراء، والرسو الجزيئي إلى تحديد أولويات المكونات والأهداف والمسارات المرشحة التي قد تكون مرتبطة بـ Zhenwu Decoction مدمجاً مع Wuling Powder في حالات فشل القلب الاحتقاني (CHF). وقد أدى تقارب التنبؤات بالأهداف المرتبطة بالتركيبة مع تغيرات التعبير المرتبطة بالمرض إلى تحديد HSP90AA1 وSTAT1 كمرشحين لمزيد من الاستقصاء، بينما حدد تحليل الرسو أولويات لأزواج مختارة من المكونات والأهداف لإجراء الاختبارات التجريبية. توفر هذه النتائج إطاراً لتوليد الفرضيات بدلاً من كونها دليلاً على الفعالية السريرية أو آلية جزيئية مثبتة، وهي تتطلب تأكيداً في أنظمة تجريبية مستقلة.

الإفصاحات

يصرح المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح فيما يتعلق بهذه الدراسة.

شكر وتقدير

غير قابل للتطبيق.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
أوتودوك فينا (AutoDock Vina)CCSB-Scrippsv1.2.6تم استخدام نسخة سطر الأوامر؛ الإصدار الرسمي الحالي v1.2.7؛ التكوينات المستخدمة هي الإعدادات الافتراضية لواجهة سطر الأوامر (CLI) بقيمة 8 لدرجة الشمول (exhaustiveness) وقيمة 9 لعدد الأنماط (num_modes). https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases
أدوات أوتودوك (AutoDockTools)معهد سكريبس للأبحاثv1.5.7تحضير المستقبل/الربيطة؛ الإصدار المستخدم في التحليل. https://autodock.scripps.edu/
Bioconductorمشروع بيوكوندكتور (Bioconductor)إصدار التوافق 3.16بيئة متوافقة مع R 4.2؛ الإصدار الحالي 3.23. https://bioconductor.org/about/release-announcements/
برنامج Cytoscape المكتبياتحاد سايتوسكيب (Cytoscape Consortium)الإصدار 3.7.1إصدار برنامج تصور/تحليل الشبكات المستخدم؛ الإصدار الحالي v3.10.4. https://cytoscape.org/download.html
DisGeNETحلول المعلوماتية الحيوية الطبيةv25.4استرجاع الجينات المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني (CHF)؛ تم البحث بتاريخ 10-02-2026. https://disgenet.com/
DrugBankالتحليلات الشخصية للصحة من OMxالنسخة 6.0استرجاع الجينات المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني (CHF)؛ تم البحث بتاريخ 12-02-2026. https://go.drugbank.com/
GeneCardsمعهد وايزمان للعلومقاعدة بيانات إلكترونيةاسترجاع الجينات المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني (CHF)؛ تم البحث في 2026-02-10. https://www.genecards.org/
GEO / GSE5406المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية (NCBI)GSE5406؛ GPL96سلسلة مصفوفات دقيقة للبطين الأيسر البشري مُطبعة بطريقة RMA. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE5406
hgu133a.dbBioconductorبيئة Bioconductor 3.16توصيف مجسات مصفوفة Affymetrix للجينوم البشري U133A؛ لم يتم الاحتفاظ بإصدار التصحيح الدقيق. https://bioconductor.org/packages/hgu133a.db/
limmaBioconductorبيئة Bioconductor 3.16تحليل التعبير التفاضلي؛ لم يتم الاحتفاظ بإصدار الرقعة الدقيق. https://bioconductor.org/packages/limma/
MacBookتفاحةالمعالج M4محطة عمل حاسوبية محلية؛ لم يتم الاحتفاظ بمواصفات الذاكرة. https://www.apple.com/mac/
ميتاسكيب (Metascape)Metascapeالإصدار 3.5إثراء GO/KEGG؛ لم يتم الاحتفاظ بطابع زمني دقيق للوصول. https://metascape.org/
Microsoft ExcelMicrosoftتطبيق مكتبيتنسيق البيانات/تصديرها؛ لم يتم الاحتفاظ ببناء التطبيق. https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel
قاعدة بيانات المورثات البشرية عبر الإنترنت (OMIM)جامعة جونز هوبكنزقاعدة بيانات ويباسترجاع الجينات المرتبطة بقصور القلب الاحتقاني (CHF)؛ تم البحث في 10-02-2026. https://www.omim.org/
أوبن بابل (Open Babel)مشروع Open Babelلم يتم الاحتفاظ بالإصدارتحويل البنية في سير عمل الإرساء الجزيئي. https://openbabel.org/
PharmGKBPharmGKBقاعدة بيانات ويباسترجاع الجينات المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني (CHF)؛ تم البحث في 2026-02-12. https://www.pharmgkb.org/
PubChemالمركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية (NCBI)قاعدة بيانات شبكيةإكمال رموز SMILES والبنية الكيميائية. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PyMOLشرويدرöدينجرلم يتم الاحتفاظ بالنسخةالمعالجة الأولية للبروتينات وتصور الوضعيات. https://www.pymol.org/
Rمؤسسة R4.2.0+تم تسجيل إصدار العائلة للتحليل؛ الإصدار الحالي 4.6. https://www.r-project.org/
بنك بيانات البروتينات RCSBRCSB PDBأرشيف الويببنى البلورات البروتينية. https://www.rcsb.org/
RStudioافترض2026.04.0+526تم تسجيل بيئة التطوير المتكاملة (IDE) الخاصة بالتحليل في ملاحظة المراجعة. https://posit.co/download/rstudio-desktop/
يرجى تزويدي بالنص المصدر (STRING) الذي ترغب في ترجمته، وسأقوم فوراً بتحويله إلى اللغة العربية وفقاً للمعايير العلمية والأكاديمية المحددة.ائتلاف STRINGخدمة الويبالإنسان العاقل؛ الثقة >0.9؛ لم يتم الاحتفاظ بالبيانات الوصفية للإصدار/الجلسة. https://string-db.org/
SwissADMEالمعهد السويسري للمعلوماتية الحيوية SIBخدمة الويبفحص ADME وقاعدة ليبينسكي؛ الإصدار المحلي غير قابل للتطبيق. https://www.swissadme.ch/
SwissTargetPredictionالمعهد السويسري للمعلوماتية الحيوية SIBتحديث رئيسي لعام 2019الإنسان العاقل؛ الاحتمالية >0.02؛ تم البحث في 2026-02-10. https://www.swisstargetprediction.ch/
قاعدة بيانات TCMSP (قاعدة بيانات الصيدلة التقليدية الصينية)شمال غرب أ&جامعة Fالإصدار 2.3استرجاع المركبات؛ تم البحث في 2026-02-07. https://tcmsp-e.com/
وقت الكشف (TTD)قاعدة بيانات الأهداف العلاجيةإصدار عام 2026استرجاع الجينات المرتبطة بفشل القلب الاحتقاني (CHF)؛ تم البحث بتاريخ 12-02-2026. https://ttd.idrblab.cn/
UniProtKBاتحاد UniProtإصدار 2026_01تمت مراجعة توحيد رموز جينات Homo sapiens. https://www.uniprot.org/
فينيCNB-CSICv2.1.0تصوير تقاطع مجموعات الأهداف. https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/

المراجع

  1. McDonagh TA, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.
  2. Yang X, et al. The evolving burden of heart failure in China: a 34-year subnational analysis of trends and causes from the Global Burden of Disease Study 2023. Mil Med Res. 2025;12(1):65.
  3. Tang KH. Study on Zhenwu Decoction combined with Wuling Powder in the treatment of heart failure with yang deficiency and water flooding syndrome. Chin Med Guide. 2024;22(14):153-155.
  4. National Pharmacopoeia Commission. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. 2025 ed. China Medical Science Press; Beijing; 2025.
  5. Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017;7:42717.
  6. Ru J, et al. TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 2014;6:13.
  7. Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules. Nucleic Acids Res. 2019;47(W1):W357-W364.
  8. Zhou Y, et al. Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets. Nat Commun. 2019;10:1523.
  9. Hannenhalli S, et al. Transcriptional genomics associates FOX transcription factors with human heart failure. Circulation. 2006;114(12):1269-1276.
  10. Shahzadi Z, et al. Network pharmacology and molecular docking: combined computational approaches to explore the antihypertensive potential of Fabaceae species. Bioresour Bioprocess. 2024;11:53.
  11. Wang JX, Zhang S. Correlation between medication adherence, coping styles and depression in patients with chronic heart failure. J Int Psychiatry. 2026;53(1):225-228.
  12. National Center for Cardiovascular Diseases, Heart Failure Professional Committee of National Cardiovascular Experts Committee, Heart Failure Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2023 National guidelines for heart failure. Chin J Heart Fail Cardiomyopathies. 2023;7(4):215-311.
  13. Dong GJ, Wei Y. Expert consensus on TCM disease nomenclature of heart failure. Chin Arch Tradit Chin Med. 2025;43(7):253-258.
  14. Zhang ZJ. Treatise on Febrile Diseases. Qian CC, collator. People's Medical Publishing House; Beijing; 2005. p. 22-23.
  15. Zheng MH, Guo D. Research progress on active ingredients and mechanism of Zhenwu Decoction in the treatment of chronic heart failure. China J Tradit Chin Med Pharm. 2024;39(11):6007-6011.
  16. Chen L, Yu D, Ling S, Xu JW. Mechanism of tonifying-kidney Chinese herbal medicine in the treatment of chronic heart failure. Front Cardiovasc Med. 2022;9:988360.
  17. Wang Y, et al. A review of Chinese herbal medicine for the treatment of chronic heart failure. Curr Pharm Des. 2017;23(34):5115-5124.
  18. He Y, et al. Clinical evidence and potential mechanisms of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic gastritis: an updated systematic review and meta-analysis. J Herb Med. 2023;42:100761.
  19. Wang H, et al. β-Sitosterol as a promising anticancer agent for chemoprevention and chemotherapy: mechanisms of action and future prospects. Adv Nutr. 2023;14(5):1085-1110.
  20. Dwivedi J, et al. Aspects of β-sitosterol's pharmacology, nutrition and analysis. Curr Pharm Biotechnol. 2025;26(14):2234-2256.
  21. Khan Z, et al. Multifunctional roles and pharmacological potential of β-sitosterol: emerging evidence toward clinical applications. Chem Biol Interact. 2022;365:110117.
  22. Jittiwat J, Suksamrarn A, Tocharus C, Tocharus J. Dihydrocapsaicin effectively mitigates cerebral ischemia-induced pathological changes in vivo, partly via antioxidant and anti-apoptotic pathways. Life Sci. 2021;283:119842.
  23. Lai Y, et al. Dihydrocapsaicin suppresses the STING-mediated accumulation of ROS and NLRP3 inflammasome and alleviates apoptosis after ischemia-reperfusion injury of perforator skin flap. Phytother Res. 2024;38(5):2539-2559.
  24. Chen Y, et al. Dihydrocapsaicin attenuates oxidative stress and apoptosis in acute myocardial infarction via promoting Raf-1/ASK1 complex formation. Phytomedicine. 2025;146:157126.
  25. Li YX, Liu SY. Kaempferol alleviates myocardial injury in rats with coronary heart disease via regulating the PI3K/AKT/mTOR pathway. Chin J Histochem Cytochem. 2025;34(5):439-445.
  26. Wu JP, Chen JJ, Yuan Q, et al. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiomyocyte apoptosis induced by hypoxia/reoxygenation injury. Shaanxi Med J. 2024;53(1):3-7,18.
  27. Chen MJ, Li XD, Wang NN. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiac function in rat models of chronic heart failure. Prog Anat Sci. 2023;29(1):18-20,24.
  28. Zhou WM, Lang SK, Ge X, et al. Benzoylaconine alleviates oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced cardiomyocyte injury via the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis. 2025;27(2):211-216.
  29. Brand CS, Lighthouse JK, Trembley MA. Protective transcriptional mechanisms in cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. J Mol Cell Cardiol. 2019;132:1-12.
  30. Wang X, Chen ZQ, Li L, et al. Effects of Zhenwu Decoction on cardiomyocyte apoptosis and PI3K-AKT pathway in heart failure rats. Chin J Comp Med. 2022;32(7):27-33,57.
  31. Lou WZ, Huang SS, Chen BS. Mechanism analysis of Ginkgo biloba leaves against chronic heart failure. Zhejiang Clin Med J. 2026;28(1):32-37.
  32. Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory cytokines and chemokines as therapeutic targets in heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2020;34(6):849-863.
  33. Berger M, et al. IL-6 and hsCRP predict cardiovascular mortality in patients with heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2024;11(6):3607-3615.
  34. Zhang H, Dhalla NS. The role of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1082.
  35. Wu PL, Wei M, Zhu W. Src signaling pathway and its role in the pathophysiology of heart failure. Int J Cardiovasc Dis. 2013;40(1):6-8,15.
  36. Li W, et al. Src tyrosine kinase promotes cardiac remodeling induced by chronic sympathetic activation. Biosci Rep. 2023;43(10):BSR20231097.
  37. Zhai Y, et al. Src-family protein tyrosine kinases: a promising target for treating cardiovascular diseases. Int J Med Sci. 2021;18(5):1216-1224.
  38. Qian C, Liu J, Liu H. Targeting estrogen receptor signaling for treating heart failure. Heart Fail Rev. 2024;29(1):125-131.
  39. Fukuma N, et al. Estrogen receptor-α non-nuclear signaling confers cardioprotection and is essential to cGMP-PDE5 inhibition efficacy. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(3):282-295.
  40. Sun Y, et al. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35(6):600-604.
  41. Zhang Z, et al. Targeting MAPK-ERK/JNK pathway: a potential intervention mechanism of myocardial fibrosis in heart failure. Biomed Pharmacother. 2024;173:116413.
  42. Deng S, et al. PI3K/AKT signaling tips the balance of cytoskeletal forces for cancer progression. Cancers (Basel). 2022;14(7):1652.
  43. Ghafouri-Fard S, et al. Interplay between PI3K/AKT pathway and heart disorders. Mol Biol Rep. 2022;49(10):9767-9781.
  44. Cardiovascular Branch of Chinese Medical Association, Cardiovascular Physicians Branch of Chinese Medical Doctor Association, Heart Failure Professional Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2024 Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. Chin J Cardiovasc Dis. 2024;52(3):235-275.
  45. Li TT, et al. Correlations of BNP, Hcy and blood lipid levels with cardiac function and prognosis in elderly patients with chronic heart failure. Chin J Evid Based Cardiovasc Med. 2021;13(9):1050-1053.
  46. Zhou L. Clinical study on TCM syndrome types, blood lipid levels and cardiac function in 150 patients with chronic heart failure. Guide China Med. 2024;22(12):77-79.
  47. Müller-Ehmsen J, Schwinger RH. TNF and congestive heart failure: therapeutic possibilities. Expert Opin Ther Targets. 2004;8(3):203-209.
  48. Arvunescu AM, et al. Inflammation in heart failure—future perspectives. J Clin Med. 2023;12(24):7738.
  49. Yu L, Feng Z. The role of Toll-like receptor signaling in the progression of heart failure. Mediators Inflamm. 2018;2018:9874109.
  50. Ye S, et al. Toll-like receptor 2 signaling deficiency in cardiac cells ameliorates Ang II-induced cardiac inflammation and remodeling. Transl Res. 2021;233:62-76.
  51. Vianello E, et al. The advanced glycation end-products (AGE)-receptor for AGE system (RAGE): an inflammatory pathway linking obesity and cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2025;26(8):3707.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

PI3K Akt
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.