مقالة بحثية

كشف علم الصيدلة الشبكي والرسو الجزيئي عن آلية عمل Rhizoma Drynariae ضد إصابة الكفة المدورة

0 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/73695

⸱

أكتوبر 16, 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Orthopedic Ward 2, Kaifeng Central Hospital, 2Department of Traumatology and Orthopedics, Affiliated Hospital of Chengde Medical College

في هذه المقالة

ملخص

كشفت علم الصيدلة الشبكي والالتحام الجزيئي أن Rhizoma Drynariae يؤثر على أهداف ومسارات متعددة لتخفيف إصابة الكفة المدورة من خلال مضادات الالتهاب، ومضادات موت الخلايا المبرمج، وتعزيز تكوين الأوعية الدموية.

الملخص

تعد إصابة الكفة المدورة (RCI) اضطرابًا عضليًا هيكليًا مستعصيًا يتميز بالالتهاب المزمن، وموت الخلايا المبرمج للخلايا الوترية، وضعف تكوين الأوعية الدموية، واختلال تنظيم المصفوفة خارج الخلوية (ECM)، مع توفر خيارات علاجية سريرية محدودة. استخدمت هذه الدراسة علم الصيدلة الشبكي والرسو الجزيئي للبحث بشكل منهجي في المكونات النشطة، والأهداف الرئيسية، ومسارات التأشير لـ Rhizoma Drynariae (RD) ضد إصابة الكفة المدورة. تم تحديد ثماني عشرة مادة نشطة من RD و213 هدفًا غير متكرر من TCMSP وETCM وSymMap، بينما تم استرجاع 870 هدفًا مرتبطًا بـ RCI من GeneCards وOMIM، مما أسفر عن 71 هدفًا مرشحًا متداخلًا. كشف تحليل شبكة التفاعل بين البروتينات وفحص cytoHubba عن عشرة جينات مركزية، بما في ذلك TNF وIL6 وVEGFA وPTGS2 وCASP3 وAKT1 وCCL2 وPPARG وMAPK3 وHMOX1. وسلط إثراء الوجود الجيني (Gene Ontology) الضوء على الاستجابة الالتهابية، والإجهاد التأكسدي، وتكوين الأوعية الدموية، وتكاثر الخلايا، وتنظيم المصفوفة خارج الخلوية، بينما أشار تحليل مسار KEGG إلى مسارات التأشير TNF وPI3K‑Akt وMAPK وHIF‑1. وأكد الرسو الجزيئي وجود ارتباط مستقر وعالي الألفة لكل من eriodictyol وluteolin وcatechin وnaringenin وaureusidin بهذه البروتينات الأساسية. وبشكل جماعي، يمارس RD تأثيرات مضادة لإصابة الكفة المدورة من خلال شبكة متعددة المكونات والأهداف والمسارات، مما قد يخفف من الإصابة عن طريق تثبيط الالتهاب وموت الخلايا المبرمج، وتعزيز تكوين الأوعية الدموية، وتحسين إصلاح المصفوفة خارج الخلوية، مما يوفر أساسًا نظريًا لتطبيقه السريري والتحقق التجريبي منه.

المقدمة

تعد إصابة الكفة المدورة (RCI) واحدة من أكثر اضطرابات الكتف شيوعاً في مجالي جراحة العظام والطب الرياضي، حيث تصيب حوالي 20% من البالغين الذين تزيد أعمارهم عن 20 عاماً، وما يصل إلى 54% من الذين تزيد أعمارهم عن 60 عاماً1,2. وتتميز إصابة الكفة المدورة مرضياً بتنكس الأوتار، وتسلل الخلايا الالتهابية، والموت الخلوي المفرط للخلايا الوترية، وعدم كفاية تكوين الأوعية الدموية الجديدة، واضطراب تخليق المصفوفة خارج الخلوية، مما يؤدي إلى آلام مزمنة في الكتف، ومحدودية الحركة، وضمور العضلات، وحتى عدم استقرار المفصل3. وإذا تركت دون علاج، يمكن أن تؤدي إصابة الكفة المدورة إلى تدهور شديد في جودة الحياة وفرض عبء اجتماعي واقتصادي ثقيل4. وتشمل الاستراتيجيات العلاجية الحالية لإصابة الكفة المدورة العلاج التحفظي والإصلاح الجراحي5. وتعمل الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs) وحقن الكورتيكوستيرويد على تخفيف الألم، ولكنها تحمل مخاطر الإصابة بإصابات الجهاز الهضمي، والقصور الكلوي، وتنكس الغضاريف، وهشاشة العظام6,7. ويحسن الإصلاح الجراحي الوظيفة على المدى القصير، ولكنه يظل محدوداً بسبب ارتفاع معدلات إعادة التمزق، والالتصاقات بعد الجراحة، وضعف جودة الالتئام على المدى الطويل8,9. لذا، هناك حاجة ملحة لتطوير عوامل علاجية آمنة وفعالة ومتعددة الأهداف لإصابة الكفة المدورة.

يتمتع الطب الصيني التقليدي (TCM) بتاريخ طويل في علاج أمراض الجهاز العضلي الهيكلي، مع مزايا تتمثل في تعدد المكونات، وتعدد الأهداف، وانخفاض السمية10. وتعد Rhizoma Drynariae (RD)، وهي الرذيزة المجففة لنبات Drynaria fortunei (Kunze) J. Sm.، عشبًا ممثلاً لتقوية العظام يعمل على تعزيز الدورة الدموية، وإزالة ركود الدم، وتسريع ترميم الأوتار والعظام11,12. وقد أكدت الصيدلة الحديثة أن الفلافونويدات هي المكونات النشطة الرئيسية لـ RD، والتي تظهر تأثيرات مضادة للالتهابات، ومضادة للأكسدة، ومحفزة لتكوين العظام، وواقية للغضاريف13. وقد استُخدمت RD على نطاق واسع في حالات هشاشة العظام، والفصال العظمي، ونخر رأس الفخذ، وتنكس الأقراص بين الفقرات14,15,16. ومع ذلك، لم تستكشف أي دراسة منهجية فعالية وآلية عمل RD ضد نقص تروية الحبل الشوكي (RCI). وتعتبر الصيدلة الشبكية نهجًا ناشئًا متعدد التخصصات يدمج المعلوماتية الحيوية، وبيولوجيا الأنظمة، وعلم الصيدلة، وهو نهج مثالي لفك رموز الآلية الشمولية للطب الصيني التقليدي17,18. فهي تتيح البناء المنهجي لشبكة تنظيمية من نوع "الدواء-المكون-الهدف-المسار-المرض" والتنبؤ عالي الإنتاجية بالأهداف العلاجية المحتملة19. وفي هذه الدراسة، تم استخدام الصيدلة الشبكية مقترنة بالرسو الجزيئي لاستكشاف المكونات النشطة، والجينات المركزية، ومسارات التأشير الأساسية لـ RD في علاج RCI، وذلك بهدف توفير أساس نظري للتطبيق السريري والبحوث التجريبية اللاحقة.

البروتوكول

اعتمدت هذه الدراسة فقط على قواعد بيانات المعلوماتية الحيوية العامة والمجهولة، ولم تتضمن أي تجارب على البشر أو الحيوانات. ووفقاً للمادة 32 من اللوائح الوطنية للمراجعة الأخلاقية في الصين وإعلان هلسنكي، تم الإعفاء من الموافقة الأخلاقية والموافقة المستنيرة. جميع المواد المستخدمة في هذه الدراسة مدرجة في جدول المواد.

تصميم الدراسة ومخطط سير العمل

تم تنفيذ سير العمل الكامل لدراسة علم الصيدلة الشبكي هذه، بما في ذلك فحص المكونات، وتحديد الأهداف، وبناء الشبكة، وتحليل الإثراء، والتحقق عن طريق الالتحام الجزيئي، باتباع معايير المعلوماتية الحيوية الموحدة في كل خطوة لضمان إمكانية تكرار جميع البيانات المتوقعة (الشكل 1).

الفحص عن المكونات النشطة في RD

تعد قاعدة بيانات ومنصة تحليل فارماكولوجيا الأنظمة للطب الصيني التقليدي (TCMSP, https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php) منصة إلكترونية تم بناؤها استناداً إلى فارماكولوجيا الأنظمة العشبية20. وقد جمعت المنصة بشكل شامل معلمات الحركية الدوائية للمركبات الطبيعية، بما في ذلك التوافر الحيوي الفموي (OB)، والتشابه الدوائي (DL)، وحاجز الدم في الدماغ ومعلومات الأهداف المقابلة. قام المؤلفون بإدخال الكلمة المفتاحية "Rhizoma Drynariae" للبحث عن جميع المكونات الكيميائية لـ RD المخزنة في قاعدة بيانات TCMSP، وتم فحص المكونات النشطة المؤهلة بالاعتماد على مؤشرات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج (ADME)، بحيث تكون قيمة OB ≥ 30% وقيمة DL ≥ 0.18. تم الاحتفاظ بالمركبات التي استوفت المعيارين المذكورين أعلاه كمكونات نشطة مرشحة لاستكشاف الآلية العلاجية لـ RD ضد RCI. تاريخ الوصول إلى قاعدة البيانات: TCMSP V2.3 [2025-12-08]. شملت الحقول المصدرة اسم المركب، وقيمة OB، وقيمة DL، ومدخلات البروتين المستهدف المقابلة. وتمت إزالة مدخلات المركبات المكررة يدوياً.

مجموعة من الأهداف المحتملة لمرض RD

استخرج الباحثون أهداف عمل RD من ثلاث قواعد بيانات مستقلة: TCMSP، وموسوعة الطب الصيني التقليدي (ETCM, http://www.tcmip.cn/ETCM/)21 وSymMap (http://www.symmap.org/)22. عملت TCMSP كمنصة متخصصة في فارماكولوجيا الأنظمة العشبية تسجل العلاقة المتبادلة بين الأدوية العشبية، والمركبات الجزيئية الصغيرة، والأهداف البروتينية، والأمراض البشرية. ودمجت ETCM معلومات معيارية عن الأعشاب والتركيبات الطبية الصينية الشائعة، حيث سجلت بيانات المكونات العشبية، والجينات المستهدفة، والمسارات، والأمراض. أما SymMap فقد دمجت نظريات الطب الصيني التقليدي والطب الحديث عبر الآليات الجزيئية ورسم خرائط الأعراض. وعند استخراج الأهداف الدوائية، تم تحديد النوع بشكل موحد على أنه Homo sapiens. وبعد الحصول على تسلسلات البروتينات المستهدفة الخام، قامت قاعدة بيانات UniProt (https://www.uniprot.org/)23 بتحويل جميع إدخالات الأهداف إلى رموز جينية معيارية موحدة. وتم استبعاد الجينات المستهدفة المكررة، والاحتفاظ بمجموعة الأهداف غير المكررة لـ RD لإجراء تحليل متقاطع مع أهداف المرض. تواريخ الوصول إلى قواعد البيانات: ETCM V2.0 [2025-12-10]، وSymMap V2.0 [2025-12-11]، وإصدار UniProt [2025-12-12]. قام المؤلفون بتصدير إدخالات البروتينات المستهدفة الخام من TCMSP وETCM وSymMap. واستُخدمت UniProt لربط معرفات البروتين برموز جينات HUGO البشرية الرسمية. كما تمت إزالة تكرارات الأهداف الناتجة عن قواعد بيانات متعددة، مع الاحتفاظ برمز جيني فريد واحد لكل هدف.

البحث عن أهداف محتملة لـ RCI

تم اعتماد قاعدتي بيانات موثوقتين لفحص الجينات البشرية المرتبطة بإصابة الكفة المدورة (RCI) باستخدام كلمة البحث "rotator cuff injury". قامت قاعدة بيانات GeneCards (https://www.genecards.org/) بتجميع بيانات متعددة الأوميكات من أكثر من 150 منصة جينية ووفرت تعليقات توضيحية لوظائف الجينات24. بينما قامت قاعدة بيانات الميراث المندلي عبر الإنترنت في الإنسان (OMIM, https://omim.org/) بتسجيل الأمراض الوراثية البشرية وكشفت عن الارتباطات بين التباين الجيني والأنماط الظاهرية السريرية25. تم استخراج جميع مدخلات الجينات المرتبطة بـ RCI بما في ذلك أسماء الجينات ومعرفاتها. دُمجت البيانات من قاعدتي البيانات وأُزيلت التكرارات للحصول على مجموعة كاملة من الجينات المسببة للأمراض لتحليل تقاطع فين (Venn intersection analysis). تواريخ الوصول إلى قواعد البيانات: GeneCards [2025-12-15]، وOMIM [2025-12-21]. مصطلح البحث: “rotator cuff injury”. تضمنت الحقول المصدرة أسماء الجينات البشرية المرتبطة بالمرض ومعرفات الجينات. تمت إزالة مدخلات الجينات المكررة بين قاعدتي البيانات بعد الدمج. وتم ضبط مرشح الأنواع على Homo sapiens.

بناء شبكة التفاعلات البروتينية-البروتينية (PPI)

تَمَّ رفع مجموعة بيانات أهداف RD التي تم فحصها ومجموعة بيانات الجينات المسببة للأمراض RCI إلى منصة Venny عبر الإنترنت (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/) لإنشاء مخطط فن (Venn diagram) وفحص الجينات المشتركة والمتداخلة. تَمَّ استيراد الجينات المتقاطعة إلى STRING v11.5 (https://cn.string-db.org/) لبناء شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI)26. استرجعت STRING تفاعلات البروتين التي تم التحقق منها والمتوقعة، والتي تغطي أكثر من 24 مليون بروتين من أكثر من 5000 نوع. تَمَّ تحديد النوع كـ Homo sapiens، وكان حد درجة الثقة 0.7 لتصفية أزواج التفاعل ذات المصداقية المنخفضة. تَمَّ استيراد ملفات PPI المصدرة إلى Cytoscape 3.8.0 للتصور والتحليل الطوبولوجي27. تَمَّ الوصول إلى Venny 2.0 في [2025-12-24] لحساب مخطط فن. تاريخ الوصول إلى STRING v11.5: [2025-12-28]. قام المؤلفون بتصدير جدول تفاعلات البروتين-بروتين الكامل بتنسيق TSV، بما في ذلك معرفات البروتين، ورموز الجينات، ودرجات الثقة المشتركة للتفاعل.

تحليل الجينات المركزية

قامت إضافة cytoHubba المدمجة في برنامج Cytoscape 3.8.0 بتحليل الخصائص الطوبولوجية لكل عقدة في الشبكة. وقد تم اختيار أهم 10 جينات مركزية (hub genes) التي سجلت أعلى درجات مركزية التكتل الأقصى (Maximal Clique Centrality - MCC). تُعد MCC إحدى خوارزميات التصنيف المدمجة في cytoHubba؛ حيث تشير درجات MCC الأعلى إلى مواقع طوبولوجية أكثر أهمية ضمن شبكة التفاعل بين البروتينات (PPI network). وتمارس هذه الجينات تأثيرات تنظيمية جوهرية في الشبكة بأكملها.

تحليل إثراء مسارات الوجود الجيني (GO) وموسوعة كيوتو للجينات والجينومات (KEGG)

تم استيراد جميع الأهداف العلاجية المتداخلة لـ RD ضد RCI إلى برنامج R x64 4.0.3، مع تحديد الأنواع على أنها Homo sapiens. وقد أتمت حزمة clusterProfiler من Bioconductor تحليل إثراء GO وKEGG. تضمن تحليل GO ثلاث وحدات: العملية البيولوجية (BP)، والمكون الخلوي (CC)، والوظيفة الجزيئية (MF)، حيث تم توصيف السلوكيات البيولوجية، والتوطن تحت الخلوي، والوظائف الكيميائية الحيوية للبروتينات المستهدفة بشكل منفصل28. أما تحليل KEGG فقد قام برسم خرائط الجينات لسلاسل نقل الإشارات داخل الخلايا لملاحظة توزيع الأهداف في مسارات بيولوجية متنوعة29. تم استخراج مصطلحات BP وCC وMF المثرىة بشكل ملحوظ، والمسارات الأساسية المتعلقة بتدخل RD في RCI، وتم تصدير جميع نتائج الإثراء للرسم البياني، مع اعتبار p < 0.05 كحد للدلالة الإحصائية.

محاكاة الالتحام الجزيئي

عُرّفت الجينات المركزية (Hub genes) التي تم فحصها من تحليل تفاعل البروتين-بروتين (PPI) على أنها مستقبلات بروتينية، بينما عُينت المكونات النشطة في RD كربيطات جزيئية صغيرة. أُجريت محاكاة الالتحام الجزيئي لاستكشاف تفاعلات الارتباط الطبيعية بين البروتينات المركزية والمكونات المقابلة لها. تم تحميل هياكل الربيطات ثلاثية الأبعاد من PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)30، وحُصل على الهياكل البلورية للمستقبلات من RCSB PDB (https://www.rcsb.org/)31. خضعت هياكل المستقبلات لمعالجة أولية باستخدام AutoDock 432، شملت إزالة جزيئات الماء الزائدة وإضافة الهيدروجين القطبي. وتم إكمال حسابات الالتحام بالدفعة باستخدام AutoDock Vina، بالاشتراك مع برنامج Open Babel. وعُرّفت المعقدات التي تبلغ طاقة الارتباط الحرة فيها ≤ −7.0 kcal/mol على أنها هياكل ارتباط مستقرة تمثل معقدات الالتحام الأعلى تصنيفاً. كما عُرّفت المعقدات ذات طاقة الارتباط الحرة ≤ −7.0 kcal/mol كبنى ارتباط مستقرة ذات ألفة بين جزيئية عالية. يُطبق هذا الحد التجريبي عادةً في الدراسات الحاسوبية القائمة على AutoDock‑Vina للمركبات النشطة بيولوجياً من المصادر النباتية، رغم أنه لا يحل محل التحقق التجريبي من تفاعلات البروتين والربيطة33. تم استيراد أفضل 20 معقداً من معقدات الالتحام ذات الألفة المثلى إلى PyMOL لرسم مخططات تشكيل الارتباط ثلاثية الأبعاد34. تاريخ الوصول إلى PubChem: [2026-02-10]؛ تاريخ الوصول إلى RCSB-PDB: [2026-02-03]. استُرجعت هياكل الجزيئات الصغيرة عن طريق اسم المركب، بينما استُرجعت هياكل المستقبلات البروتينية بواسطة معرفات الوصول PDB المقابلة للجين.

التحليل الإحصائي

تم استخدام R x64 4.0.3 وCytoscape 3.8.0 وPyMOL لإتمام جميع الإحصاءات الحيوية ورسم الخرائط. ومثلت القيمة p < 0.05 فرقاً ذا دلالة إحصائية لجميع عناصر الإثراء.

النتائج

المكونات النشطة لـ RD

تم استرجاع ما مجموعه 71 مكونًا كيميائيًا خامًا من قاعدة بيانات TCMSP باستخدام "Rhizoma Drynariae" ككلمة رئيسية. وأُجري فحص ثانوي وفقًا لمعايير ADME (بحيث تكون نسبة OB ≥ 30% وDL ≥ 0.18)، وتم في النهاية الحصول على 18 مكونًا نشطًا بيولوجيًا تتميز بامتصاص فموي وقابلية دوائية جيدة. ويلخص الجدول 1 المعلومات الأساسية المفصلة لهذه المكونات النشطة الـ 18. وقد شكلت هذه المركبات الـ 18 الأساس المادي متعدد المكونات لـ RD ضد RCI.

الأهداف الجينية ذات الصلة بمرض RD

تم البحث في قواعد بيانات TCMSP وETCM وSymMap عن الجينات المستهدفة التي تتوافق مع المكونات النشطة لـ RD، وتم جمع 327 مدخلًا أصليًا للأهداف في المجمل. وبعد دمج البيانات وإزالة رموز الجينات المكررة، تم الحصول على 213 جينًا مستهدفًا محتملاً غير مكرر لـ RD لإجراء تحليل التقاطع اللاحق.

الأهداف الجينية ذات الصلة لـ RCI

تم البحث في قاعدتي بيانات Genecards وOMIM باستخدام الكلمة المفتاحية "rotator cuff injury"، وتم الحصول على 989 مدخلاً جينياً خاماً مرتبطاً بـ RCI. وبعد دمج البيانات وإزالة التكرارات، تم الحصول على 870 جيناً بشرياً ممرضاً فريداً يرتبط ارتباطاً وثيقاً بتطور RCI.

بناء شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI)

حدد تحليل التقاطع بين 213 جينًا مستهدفًا من RD و870 جينًا مسببًا للمرض في RCI وجود 71 جينًا متداخلًا، والتي عُرِفت على أنها أهداف علاجية محتملة لـ RD لعلاج RCI. تم إنشاء مخطط فين يوضح علاقة التقاطع باستخدام برنامج Venny 2.0 (الشكل 2). تم استيراد الأهداف الـ 71 المتداخلة إلى STRING لبناء شبكة PPI لتدخل RD في RCI (الشكل 3). استوردت بيانات PPI الكاملة إلى Cytoscape، وقام cytoHubba بفحص أعلى 10 جينات مركزية (hub genes) ذات أعلى درجات MCC وهي: TNF، IL6، VEGFA، PTGS2، CASP3، AKT1، CCL2، PPARG، MAPK3، HMOX1. وقد لُخصت معلومات MCC الطوبولوجية الخاصة بها في الجدول 2 وتم تمثيلها بصريًا في الشكل 4. تمثل الجينات الـ 71 المتقاطعة الأهداف الأساسية التي تتوسط التأثير العلاجي لـ RD ضد RCI.

تحليل إثراء GO وKEGG

لاستكشاف الآلية الجزيئية للأهداف المرشحة لـ RD في علاج RCI، تم استخدام حزمة clusterProfiler لإجراء تحليل إثراء GO وKEGG على الأهداف العلاجية المتداخلة. أُجريت إحصائيات إثراء GO منفصلة لكل من BP وCC وMF. توضح الأشكال 5A–B و6A–B و7A–B أعلى 10 مدخلات مُثرية بشكل ملحوظ لكل من BP وCC وMF، ويعرض الرسم البياني الفرعي B في كل شكل توزيع الجينات لكل مصطلح وظيفي. كما أُجري تحليل إثراء KEGG لاستخراج المسارات الأساسية المشاركة في تدخل RD على RCI، وتم تصور أعلى 30 مساراً مُثرياً في الشكل 8.

محاكاة الإرساء الجزيئي

تم تعيين أهم 10 جينات مركزية كمستقبلات بروتينية، واعتُمدت جميع المكونات النشطة الـ 18 في RD كربيطات لحسابات الالتحام عبر AutoDock Vina وOpen Babel. واستُخدم برنامج PyMOL لتصور هيئات الارتباط بين الربيطة والمستقبل. وأظهرت نتائج الالتحام أن معظم البروتينات المستهدفة المركزية شكلت هياكل ارتباط مستقرة مع المكونات النشطة في RD. وقد سجل الجدول 3 والشكل 9 معايير الالتحام الكاملة ومخططات الارتباط ثلاثية الأبعاد لأفضل 20 معقداً ذات ألفة ارتباط مثالية.

في تحليل الصيدلة الشبكية الحالي، تم استرجاع 18 مكوناً نشطاً بيولوجياً من RD و 213 هدفاً دوائياً غير مكرر. وبعد التقاطع مع 870 جيناً مرتبطاً بـ RCI، تم الحصول على 71 هدفاً مرشحاً علاجياً مشتركاً. وأدى بناء شبكة PPI وفحص cytoHubba-MCC إلى تحديد عشرة جينات محورية هي: TNF، وIL6، وVEGFA، وPTGS2، وCASP3، وAKT1، وCCL2، وPPARG، وMAPK3، وHMOX1. وقد شمل إثراء GO كلاً من BP و CC و MF، بينما حدد إثراء KEGG العديد من مسارات التأشير المثرية. وتحاكت محاكاة الالتحام الجزيئي وجود ألفة ارتباط مواتية بين المكونات النشطة الرئيسية لـ RD وبروتينات الأهداف المحورية هذه.

توافر البيانات:

تم إيداع جميع البيانات الخام والمعالجة الناتجة عن هذه الدراسة، بما في ذلك قوائم الأهداف، وملفات شبكة PPI، ونتائج إثراء GO و KEGG، ومصفوفة الالتحام الجزيئي، في بنك البيانات العلمية (Science Data Bank). ورابط الوصول إلى البيانات الخام هو https://www.scidb.cn/anonymous/alVOVlJu.

figure-results-1
الشكل 1: مخطط لسير العمل يوضح مسار المعلوماتية الحيوية المطبق في هذه الدراسة. بدءاً من اليسار، تم استرجاع المركبات النشطة بيولوجياً المرشحة وأهداف RD المقابلة لها من قواعد بيانات TCMSP وETCM وSymMap. وعلى اليمين، تم استرجاع الجينات المرتبطة بـ RCI من GeneCards وOMIM. تم تحديد الأهداف الجينية المتداخلة من مجموعتي البيانات هاتين باستخدام مخطط فين وعُرِّفت كأهداف علاجية محتملة. ثم تمت معالجة الأهداف المشتركة في فرعين منفصلين: قام أحد الفرعين ببناء شبكة تفاعل البروتين-بروتين باستخدام STRING وCytoscape؛ بينما أجرى الفرع الآخر تحليلات إثراء GO وKEGG باستخدام حزمة R clusterProfiler. تم التحقق لاحقاً من الجينات المركزية المستخرجة من شبكة PPI عن طريق الالتحام الجزيئي، مع إكمال التحضير الهيكلي والمحاكاة باستخدام PubChem وPDB وAutoDock Vina وPyMOL. الاختصارات: RD = Rhizoma Drynariae، RCI = إصابة الكفة المدورة، TCMSP = قاعدة بيانات ومنصة تحليل فارماكولوجيا نظم الطب الصيني التقليدي، ETCM = موسوعة الطب الصيني التقليدي، OMIM = قاعدة بيانات المندلية عبر الإنترنت في الإنسان، GO = الوجود الجيني، KEGG = موسوعة كيوتو للجينات والجينومات. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-2
الشكل 2: مخطط فين للأهداف المتداخلة بين RD و RCI. تمثل الدائرة الزرقاء الأهداف المرتبطة بـ RCI. وتمثل الدائرة الصفراء الأهداف العلاجية المحتملة لـ RD. وتشير المنطقة الخضراء الزيتونية المتداخلة إلى الأهداف المشتركة بين RD و RCI. تدل الأرقام والنسب المئوية داخل كل منطقة على عدد ونسبة الأهداف الفريدة أو المشتركة. الاختصارات: RD = Rhizoma Drynariae، RCI = إصابة الكفة المدورة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-3
الشكل 3:شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) الناتجة عن 71 جينًا مستهدفًا متداخلًا يربط بين RD وRCI. تمثل كل دائرة في الشبكة جينًا مستهدفًا، مسمى برمزه الجيني الرسمي. توضح الخطوط التي تربط بين دائرتين ارتباطات البروتينات التي تم استخراجها من قواعد البيانات المعلوماتية الحيوية العامة. ويعكس حجم العقدة وتشبع اللون الأهمية الطوبولوجية للجينات الفردية داخل الشبكة؛ حيث تحقق الجينات ذات الدوائر الأكبر واللون الأخضر الداكن درجات طوبولوجية أعلى وتشغل مواقع أكثر مركزية، بينما تشير الدوائر الأصغر ذات اللون الأصفر الشاحب إلى جينات ذات أهمية طوبولوجية أقل. الاختصارات: RD = Rhizoma Drynariae، RCI = إصابة الكفة المدورة، PPI = تفاعل البروتين-بروتين. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-4
الشكل 4: أهم 10 جينات مركزية (hub genes) تم تحديدها من شبكة PPI باستخدام ملحق cytoHubba. تمثل المربعات المستطيلة الجينات المركزية، وكل منها مُسمى برمز الجين الرسمي الخاص به. وتعكس الخطوط السوداء التي تربط المربعات التفاعلات البروتينية بين هذه الأهداف الأساسية. ويوضح التدرج اللوني من الأحمر الساطع مروراً بالبرتقالي وصولاً إلى الأصفر ترتيب الجينات المركزية وفقاً لدرجات MCC التي تم حسابها بواسطة ملحق cytoHubba؛ حيث تشير المربعات ذات اللون الأحمر الساطع إلى الجينات ذات أعلى درجات MCC والأهمية الأكبر في الشبكة، بينما تشير المربعات الصفراء إلى الجينات ذات الدرجات المنخفضة نسبياً. الاختصارات: PPI = التفاعل البروتيني-البروتيني، MCC = مركزية الزمرة القصوى (Maximal Clique Centrality).يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-5
الشكل 5تحليل إثراء العمليات البيولوجية (BP) للجينات المستهدفة المشتركة البالغ عددها 71 بين مرض الشبكية (RD) ومؤشر التماسك الراديوي (RCI). (Aتحليل إثراء الوجود الجيني (GO) للأهداف العلاجية المحتملة لمرض الفقاع (BP). يظهر الرسم البياني الشريطي الأفقي أهم 10 مصطلحات من العمليات الحيوية في الوجود الجيني (GO) ذات الإثراء الملحوظ. يمثل المحور السيني (X) الأفقي عدد الجينات، والذي يتوافق مع عدد الجينات المستهدفة المصنفة تحت كل مصطلح من مصطلحات الوجود الجيني. ويسرد المحور الصادي (Y) الرأسي مصطلحات الوجود الجيني المثرية بشكل فردي. أما شريط الألوان المستمر الموجود على اليمين فيشفر قيمة -log10(pvalue)؛ حيث تشير درجات اللون الأحمر الدافئة إلى قيمة -log10(pvalue) أعلى ودلالة إحصائية أقوى، بينما تشير درجات اللون الأرجواني والأزرق الباردة إلى دلالة أقل.B) العلاقة بين الأهداف العلاجية المحتملة والضغط الشرياني. يوضح اللوح (ب) مخططاً وترياً للارتباطات الثنائية بين مصطلحات الأنطولوجيا الجينية (GO) المثرية والجينات المستهدفة المقابلة لها. تنقسم القطاعات الدائرية الخارجية إلى فئتين: تمثل الكتل الملونة مصطلحات متميزة للعمليات البيولوجية في الأنطولوجيا الجينية، بينما تشير العلامات المستطيلة الرمادية إلى رموز الجينات المستهدفة الفردية. تربط الأشرطة المنحنية داخل الدائرة بين مصطلحات الأنطولوجيا الجينية والجينات المستهدفة المطابقة لها، حيث يربط كل شريط جيناً واحداً بمصطلح الأنطولوجيا الجينية الذي يشارك فيه. ويرث لون كل شريط درجة اللون الخاصة بمصطلح الأنطولوجيا الجينية المقابل له من الحلقة الخارجية. ويربط مفتاح الشكل الموجود في الأسفل كل لون بمصطلح الأنطولوجيا الجينية الخاص به. الاختصارات: RD = ريزوم دريناريا (Rhizoma Drynariae)، إصابة الكفة المدورة = RCI، العملية البيولوجية = BP، الوجودية الجينية = GO. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-6
الشكل 6: مصطلحات GO-CC المشتقة من الأهداف المرشحة الـ 71 لـ RD في علاج RCI. (A) تحليل إثراء GO للأهداف العلاجية المحتملة لـ CC. (B) العلاقة بين الأهداف العلاجية المحتملة و CC. يمثل الجزء A مخططاً شريطياً أفقياً يعرض أعلى 10 إدخالات لـ GO cellular component المثرى بشكل ملحوظ. يحدد المحور السيني (X) الأفقي عدد الجينات المستهدفة المخصصة لكل مصطلح GO، والمشار إليها بـ Counts. وتترتب توصيفات GO cellular component المثرى على طول المحور الصادي (Y) الرأسي. يربط شريط الألوان على اليمين تباين الألوان بقيم -log10(pvalue)؛ حيث يشير اللون الأحمر الساطع إلى قيم -log10(pvalue) أعلى ودلالة إحصائية أقوى، بينما تمثل ظلال اللون الأزرق مستويات دلالة أقل. ويعرض الجزء B مخططاً وترياً (chord diagram) يوضح الروابط بين مصطلحات GO cellular component المثرى والجينات المستهدفة المرتبطة بها. تنقسم القطاعات الموجودة على الحلقة الخارجية إلى مجموعتين: المربعات الملونة تمثل مصطلحات GO cellular component المتميزة، وعلامات التجزئة الرمادية تشير إلى رموز الجينات المستهدفة الفردية. وتربط الأشرطة المنحنية داخل الدائرة كل جين بمصطلح GO المطابق له، ويتخذ كل شريط لون مصطلح GO المقابل له من الحلقة الخارجية. ويحدد مفتاح الرسم في الأسفل الترميز اللوني لجميع فئات GO cellular component. الاختصارات: RD = Rhizoma Drynariae، RCI = إصابة الكفة المدورة، CC = المكون الخلوي، GO = الوجود الجيني يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-7
الشكل 7: تحليل إثراء الوظيفة الجزيئية (MF) الذي تم إجراؤه على 71 جينًا مستهدفًا متداخلًا لـ RD في تدخل إصابة الكفة المدورة (RCI). (A) تحليل إثراء GO للأهداف العلاجية المحتملة لـ MF. (B) العلاقة بين الأهداف العلاجية المحتملة وMF. اللوحة A عبارة عن مخطط شريطي أفقي يرتب أعلى 10 مصطلحات لوظائف جزيئية في GO تم إثراؤها بشكل ملحوظ. تمثل القيم على المحور الأفقي X أعداد الجينات، والتي تتوافق مع العدد الإجمالي للجينات المستهدفة المصنفة لكل مدخل وظيفة جزيئية. يدرج المحور الرأسي Y أوصاف الوظائف الجزيئية الفردية لـ GO. يترجم شريط التدرج اللوني الموجود على اليمين تباين الألوان إلى مقاييس -log10(pvalue)؛ حيث يشير اللون الأحمر الساطع إلى قيم -log10(pvalue) أعلى ودلالة إحصائية أقوى، بينما تشير ظلال اللون الأزرق إلى دلالة أضعف. اللوحة B عبارة عن مخطط وتري يربط العلاقات بين فئات الوظائف الجزيئية المثرىة في GO والجينات المستهدفة المرتبطة بها. تحتوي القطاعات الموجودة على الحلقة الخارجية على فئتين من التسميات: تمثل الكتل الملونة مصطلحات الوظيفة الجزيئية المتميزة في GO، وتشير العلامات المستطيلة الرمادية الصغيرة إلى رموز الجينات المستهدفة الفردية. تربط الشرائط المنحنية الممتدة نحو الداخل من الحلقة الخارجية كل جين بالمصطلح الوظيفي المطابق له، ويرث كل شريط اللون المخصص لمصطلح GO المقابل. يحدد دليل في الأسفل الترميز اللوني لجميع فئات الوظيفة الجزيئية في GO الموضحة في المخطط. الاختصارات: RD = Rhizoma Drynariae، RCI = rotator cuff injury، MF = molecular function، GO = gene ontology يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-8
الشكل 8: تحليل إثراء مسارات KEGG للجينات المستهدفة المشتركة البالغ عددها 71 لـ RD ضد RCI. يوضح هذا المخطط النقطي أعلى مسارات KEGG إثراءً. يسرد المحور الرأسي Y أسماء المسارات المثرية الفردية. ويمثل المحور الأفقي X نسبة الجينات (GeneRatio)، والتي تُعرف بأنها نسبة الجينات المستهدفة المرتبطة بمسار ما إلى العدد الإجمالي للجينات في ذلك المسار. تمثل كل نقطة دائرية مساراً مثرياً واحداً. يتناسب حجم النقطة مع عدد الجينات، حيث تشير الدوائر الأكبر إلى وجود المزيد من الجينات المستهدفة المصنفة ضمن المسار. ويعكس لون النقطة القيمة الاحتمالية p-value: يشير اللون الأحمر إلى قيم p-value أقل ودلالة إحصائية أقوى، بينما يشير اللون الأزرق الداكن إلى قيم p-value أعلى ودلالة إحصائية أضعف. يحدد دليلان جانبيان بشكل منفصل مقياس عدد الجينات وتخطيط ألوان القيمة الاحتمالية p-value. الاختصارات: RD = Rhizoma Drynariae، RCI = إصابة الكفة المدورة، KEGG = موسوعة كيوتو للجينات والجينومات. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-9
الشكل 9: مركبات الإرساء (docking complexes) الأعلى تصنيفاً. (A) (PTGS2، eriodictyol، -9.7 kcal/mol). (B) (PTGS2، luteolin، -9.6 kcal/mol). (C) (PTGS2، catechin، -9.5 kcal/mol). (D) (PTGS2، naringenin، -9.5 kcal/mol). (E) (PTGS2، Aureusidin، -9.4 kcal/mol). (F) (PTGS2، kaempferol، -9.2 kcal/mol). (G) (PTGS2، chroman، -9.1 kcal/mol). (H) (TNF، catechin، -9.1 kcal/mol)، (I) (PTGS2، digallate، -9 kcal/mol). (J) (TNF، digallate، -9 kcal/mol)، (K) (PPARG، chroman، -8.9 kcal/mol)؛ (L) (PPARG، naringenin، -8.9 kcal/mol)، (M) (TNF، Aureusidin، -8.9 kcal/mol)؛ (N) (TNF، kaempferol، -8.8 kcal/mol)؛ (O) (MAPK3، chroman، -8.7 kcal/mol)؛ (P) (MAPK3، naringenin، -8.7 kcal/mol)؛ (Q) (PPARG، Aureusidin، -8.7 kcal/mol)؛ (R) (PPARG، kaempferol، -8.7 kcal/mol)؛ (S) (PTGS2، 22_Stigmasten_3_one، -8.7 kcal/mol)؛ (T) (MAPK3، luteolin، -8.6 kcal/mol). توضح الأجزاء من A إلى T بشكل منفصل هندسة الارتباط المحسوبة لمركبات الجزيئات الصغيرة الفردية داخل تجويف الارتباط لأهداف البروتين المقابلة. تمثل نماذج العصي ذات اللون السماوي بقايا الأحماض الأمينية التي تبطن تجويف ارتباط البروتين. تم تمثيل ربيطات الجزيئات الصغيرة بعصي أرجوانية أو خضراء للتمييز بين البنى الكيميائية المختلفة. تشير الخطوط المتقطعة الصفراء إلى الروابط الهيدروجينية بين الجزيئات بين الربيطات وبقايا الجيب، مع وجود تعليقات رقمية تشير إلى مسافات الروابط الهيدروجينية بالأنغستروم (Å). يحدد السطح الأبيض الشفاف الطوبولوجيا ثلاثية الأبعاد العامة لكل مستقبل بروتيني. تم إجراء جميع حسابات وضعية الارتباط عبر الإرساء الجزيئي للمستقبلات الصلبة باستخدام برنامج AutoDock Vina. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

معرف الجزيءاسم الجزيءالتوافر الحيوي الفموي (OB) (%)شبه الدوائية (DL)
MOL001040(2R)-5,7-ثنائي هيدروكسي-2-(4-هيدروكسي فينيل)كرومان-4-أون42.360.21
MOL001978أوريسيدين53.420.24
MOL002914إريوديكتيول (فلـافانون)41.350.24
MOL000449ستيجماستيرول43.830.76
MOL000358بيتا-سيتوستيرول36.910.75
MOL000422كيمبفيرول41.880.24
MOL004328نارينجينين59.290.21
MOL000492(+)-كاتيشين54.830.24
MOL005190بيريديكتيول71.790.24
MOL000569ديجالات61.850.26
MOL000006لوتيولين36.160.25
MOL00906122-Stigmasten-3-one39.250.76
MOL009063أسيتات السيكلولودينول41.660.79
MOL009075سيكلوأرتينون40.570.79
MOL009076سيكلولادينول39.050.79
MOL009078دافاليوسيد أ_qt62.650.51
MOL009087ماريوسيد_qt70.790.19
MOL009091زانثوجالينول41.080.32

جدول 1: الملفات الدوائية لثمانية عشر مكوناً نشطاً بيولوجياً مرشحاً مشتقاً من RD. تم استرداد المركبات من قاعدة بيانات TCMSP وتصفيتها بناءً على عتبتين مرتبطتين بـ ADME: OB ≥ 30% و DL ≥ 0.18. تسرد الأعمدة رقم الدخول في TCMSP (Mol ID)، واسم المركب، وقيمة OB المحسوبة (%)، ودرجة DL لكل مكون تم فحصه. الاختصارات: RD = Rhizoma Drynariae، RCI = إصابة الكفة المدورة، ADME = الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإخراج، TCMSP = قاعدة بيانات ومنصة تحليل علم الصيدلة النظمي للطب الصيني التقليدي، OB = التوافر الحيوي الفموي، DL = التشابه الدوائي.

الترتيبالجينالاسمالدرجة
1TNFعامل نخر الورم328291218366500
2IL6إنترلوكين 6328291215913592
3VEGFAعامل نمو البطانة الوعائية A328291215896284
4PTGS2بروستاجلاندين-إندوبيروكسيد سينثيز 2328288656326402
5CASP3كاسبيز 3328288180323600
6AKT1AKT سيرين/ثريونين كيناز 1328287745700516
7CCL2رابط كيموكين نمط C-C 2328161521686320
8PPARGمستقبل منشط بتكاثر البيروكسيسوم غاما325302724852296
9MAPK3بروتين كيناز منشط بالميتوجين 3308779166166218
10HMOX1هيم أوكسيجيناز 1299171945318400

الجدول 2: أهم 10 جينات مركزية (hub genes) تم تحديدها من شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI). تم ترتيب الجينات وفقاً لدرجات MCC التي تم حسابها بواسطة إضافة cytoHubba ضمن برنامج Cytoscape. وتعد MCC مقياساً طوبولوجياً في cytoHubba حيث تعكس القيم الرقمية الأكبر أهمية طوبولوجية أكبر داخل الشبكة. وتوضح الأعمدة ترتيب التصنيف، ورمز الجين الرسمي، والاسم الكامل للجين، ودرجة MCC الخام المقابلة لكل جين مركزي. الاختصارات: PPI = تفاعل البروتين-بروتين، MCC = المركزية القصوى للتكتل (Maximal Clique Centrality).

المستقبلاتالربائطالطاقة الحرة (كيلوكالوري/مول)الأرقام التسلسلية المقابلة في الشكل 9
PTGS2إريوديكتيول-9.7A
PTGS2لوتيولين-9.6B
PTGS2كاتيكين-9.5كربون
PTGS2نارينجينين-9.5د
PTGS2أوريسيدين-9.4هـ
PTGS2كامبفيرول-9.2ف
PTGS2كرومان-9.1ج
عامل نخر الورمكاتيكين-9.1هـ
PTGS2ديجالات-9I
عامل نخر الورمديجالات-9ج
PPARGكرومان-8.9ك
PPARGنارينجينين-8.9لـ
عامل نخر الورمأوريسيدين-8.9م
عامل نخر الورمكامبفيرول-8.8ن
MAPK3كرومان-8.7O
MAPK3نارينجينين-8.7P
PPARGأوريوسيدين-8.7س
PPARGكامبفيرول-8.7R
PTGS222_ستيجماستين_3_ون-8.7S
MAPK3لوتيولين-8.6ت

الجدول 3: نتائج ألفة الارتباط في الالتحام الجزيئي لـ 20 معقداً مختاراً من المستقبل والرابط. يسرد كل صف بروتين المستقبل، والرابط الجزيئي الصغير، وطاقة الارتباط الحرة المحسوبة (kcal/mol)، وعلامة الرسم البياني الفرعي المقابلة في الشكل 9. تشير قيم الطاقة الحرة الأكثر سالبية إلى استقرار ارتباط أقوى بين جيب البروتين ومركب الرابط. الاختصارات: PTGS2 = سينثاز البروستاغلاندين-إندوبيروكسيد 2، TNF = عامل نخر الورم، PPARG = مستقبل غاما المنشط بمكاثر البيروكسيسوم، MAPK3 = كيناز البروتين المنشط بالميتوجين 3.

المناقشة

تُعد إصابة الكفة المدورة (RCI) اضطراباً عضلياً هيكلياً معقداً يتضمن التهاباً مزمناً، وموتاً خلوياً مبرمجاً مفرطاً للخلايا الوترية، وضعفاً في تكوين الأوعية الدموية، وإعادة تشكيل غير كافية للمصفوفة خارج الخلوية، حيث تؤدي هذه التغيرات المرضية المجتمعة إلى ضعف التئام الوتر بالعظم وتوقعات سريرية غير مثالية35. وغالباً ما ينشأ هذا المرض نتيجة لصدمة حادة أو إفراط طويل الأمد في استخدام الكتف، ويؤدي الالتهاب المستمر إلى كسر التوازن الأيضي للمصفوفة خارج الخلوية للوتر36. ومن الناحية السريرية، تفشل العلاجات الحالية في استهداف الروابط المرضية المتعددة في آن واحد، مما يؤدي إلى فعالية محدودة ومعدل تكرار مرتفع37. وتعتبر RD عشبة كلاسيكية من الطب الصيني التقليدي (TCM) تعمل على تقوية العظام وتنشيط الدورة الدموية وتعزيز إصلاح الأنسجة، وقد استُخدمت سريرياً لفترة طويلة في علاج تلف العظام والأوتار38. ومع ذلك، فإن الآلية التنظيمية الجزيئية الدقيقة لـ RD ضد إصابة الكفة المدورة (RCI) لم يتم تحليلها بشكل منهجي في الدراسات الحالية.

بناءً على خلفية البحث المذكورة أعلاه، تكشف هذه الدراسة بشكل منهجي عن آلية RD متعددة المكونات والأهداف والمسارات ضد RCI باستخدام علم الصيدلة الشبكي والرسو الجزيئي. وقد أثبتت الدراسات الكيميائية النباتية والدوائية السابقة بشكل كامل أن الفلافونويدات المشتقة من RD تمتلك أنشطة بيولوجية هامة مضادة للالتهابات، ومضادة للأكسدة، ومضادة لموت الخلايا المبرمج، ومحفزة لتكوين الأوعية الدموية، والتي تمثل الأساس المادي الجوهري لوظيفة إصلاح الأنسجة الخاصة بها39. وتماشياً مع نتائج الدراسات السابقة، تم تحديد ما مجموعه 18 مكوناً نشطاً من RD، حيث تم التعرف على eriodictyol و luteolin و catechin و naringenin و aureusidin كمكونات أساسية. وقد أثبت عدد كبير من الدراسات الكيميائية النباتية أن الفلافونويدات هي المواد الديناميكية الدوائية الرئيسية في RD40. ويمكن لهذه المركبات ذات الجزيئات الصغيرة اختراق الحواجز النسيجية وممارسة تأثيرات تنظيمية شاملة على بيئة الإصلاح الدقيقة للأوتار التالفة41. وتضمن خصائص ADME المواتية لها جودة التوافر الحيوي (OB) والتشابه الدوائي، مما يدعم إمكاناتها كعوامل علاجية طبيعية لـ RCI. وبخلاف الأدوية الكيميائية الاصطناعية أحادية الهدف، يمكن لهذه الفلافونويدات الطبيعية التدخل في الالتهاب، والإصابة التأكسدية، وبقاء الخلايا، وتكوين الأوعية الدموية في آن واحد، مما يظهر مزايا فريدة لآفات الأوتار التنكسية المزمنة42.

أكدت الدراسات المتراكمة أن حدوث وتطور RCI يرتبطان ارتباطاً وثيقاً بالتعبير غير الطبيعي للعديد من الجينات الوظيفية، وقد ثبت أن مجموعة متنوعة من الجينات المركزية تشارك في العمليات المرضية لالتهاب الوتر، والموت الخلوي المبرمج، وإعادة تشكيل الأنسجة43. وبناءً على آلية التنظيم الجيني المعترف بها لـ RCI، استكشفت هذه الدراسة بشكل أكبر الأهداف العلاجية لـ RD. تم تحديد واحد وسبعين هدفاً متداخلاً كأهداف علاجية محتملة لـ RD ضد RCI. ومن خلال تحليل شبكة PPI، تم فحص 10 جينات محورية هي: TNF، وIL6، وVEGFA، وPTGS2، وCASP3، وAKT1، وCCL2، وPPARG، وMAPK3، وHMOX1. ومن بين هذه الجينات، يعد TNF وIL6 سيتوكينات محفزة للالتهاب تلعب دوراً محورياً في إطلاق شلالات الالتهاب، وتثبيط تكاثر الخلايا الوترية، وكبح تخليق المصفوفة خارج الخلية، مما يؤدي إلى تفاقم إصابة الوتر44. ويؤدي الإطلاق الهائل لهذين السيتوكينين إلى جذب الخلايا المناعية، وتضخيم التفاعل الالتهابي، وكبح تكاثر الخلايا الجذعية الوترية45. ويعزز VEGFA تكوين أوعية دموية جديدة في موقع الإصابة، مما يحسن التروية الدموية المحلية ويعزز القوة الميكانيكية للأنسجة التي تتماثل للشفاء46. وتفتقر الواجهة الوترية العظمية طبيعياً إلى الأوعية الدموية، ويعد نقص الأوعية الجديدة عاملاً رئيساً يؤدي إلى جودة شفاء غير مرضية بعد الإصابة47. ويقوم PTGS2 بالتوسط في الألم الالتهابي وإنتاج البروستاجلاندين، بينما يعد CASP3 منفذاً رئيسياً للموت الخلوي المبرمج للخلايا الوترية48,49. ويؤدي الإفراط في تعبير PTGS2 إلى تفاقم التورم والآلام الالتهابية، بينما يؤدي التنشيط العالي لـ CASP3 إلى فقدان مستمر للخلايا الوترية الوظيفية50,51. ويعد AKT1 وMAPK3 من الكينازات المركزية التي تنظم بقاء الخلايا وتكاثرها وتمايزها، وهي عمليات ضرورية لتجدد الوتر52,53. ويمكن للتنشيط المعتدل لهذين الكينازين أن يحافظ على حيوية خلايا الإصلاح ويسرع من ترسب المصفوفة خارج الخلية54. ويقوم CCL2 بجذب الخلايا الالتهابية، بينما يمارس PPARG وHMOX1 تأثيرات مضادة للالتهاب ومضادة للأكسدة55,56,57. ويمكن لهذين الجينين تخفيف الإجهاد التأكسدي وتقليل الارتشاح الالتهابي المفرط في أنسجة الوتر المحلية58. وبشكل جماعي، تشكل هذه الجينات المحورية شبكة تنظيمية مركزية تضبط الالتهاب، والموت الخلوي المبرمج، وتكوين الأوعية الدموية، وإعادة تشكيل الأنسجة في حالات RCI.

أوضحت الدراسات الباثولوجية الحالية أن التطور الباثولوجي لإصابة دوران الكفة المدورة (RCI) مدفوع بشكل أساسي بالاستجابة الالتهابية، والإجهاد التأكسدي، وتكاثر الخلايا غير الطبيعي، واختلال تنظيم المصفوفة خارج الخلية، والتي تُعد الروابط الباثولوجية الرئيسية طوال فترة حدوث وإصلاح RCI59. وبناءً على ذلك، أُجري تحليل إثراء الوجود الجيني (GO) في الدراسة الحالية لاستكشاف الآلية البيولوجية المحتملة لتدخل RD في RCI. وتعد هذه العمليات البيولوجية بالضبط الروابط الباثولوجية الرئيسية لـ RCI طوال فترة حدوث الآفة وإصلاحها، مما يشير إلى أن RD يمكنه استهداف عمليات باثولوجية متعددة في آن واحد60. وقد أكدت العديد من الدراسات الميكانيكية السابقة أن مسار إشارات TNF، ومسار إشارات PI3K-Akt، ومسار إشارات MAPK، ومسار إشارات HIF-1 هي مسارات إشارات رئيسية تنظم التهاب الأوتار، وإصلاح الخلايا، وإعادة بناء الأنسجة61,62,63,64. ولمزيد من استكشاف الآلية المحتملة لإشارات RD في علاج RCI، أجرت هذه الدراسة تحليل إثراء مسار KEGG بناءً على الأساس البحثي المذكور أعلاه. وكشفت النتائج أن تأثير RD ضد RCI يشمل أساساً المسارات الأربعة المذكورة. إذ يعزز مسار إشارات TNF الاستجابة الالتهابية وموت الخلايا المبرمج في الخلايا الوترية، مما يجعله محركاً علوياً للتنكس الالتهابي للوتر65. ويعزز مسار PI3K‑Akt بقاء الخلايا وتكون الأوعية الدموية، وهما أمران مفيدان لالتئام الأوتار، كما يمكنه تنسيق عوامل نمو متعددة لتسهيل إفراز الكولاجين من الخلايا الليفية66,67. وينظم مسار إشارات MAPK تكاثر الخلايا وتمايزها وتخليق المصفوفة خارج الخلية، مشاركاً بذلك في العملية الكاملة لإعادة بناء الوتر68. بينما يستجيب مسار إشارات HIF‑1 لنقص الأكسجة ويعزز تجديد الأوعية الدموية، مما يحسن بشكل فعال البيئة الدقيقة ناقصة الأكسجة للأوتار المصابة69. وتتداخل هذه المسارات وتشكل شبكة تنظيمية معقدة، مما يجسد تماماً خصائص RD متعددة المسارات في علاج RCI.

أصبح الإرساء الجزيئي طريقة تحقق روتينية ومساعدة في أبحاث الصيدلة الشبكية، حيث يمكنه توصيف نشاط الارتباط بين المكونات النشطة والأهداف المركزية بشكل مباشر. وبناءً على ذلك، اعتمدت هذه الدراسة الإرساء الجزيئي للتحقق من النتائج التنبؤية للصيدلة الشبكية70. وأظهرت النتائج أن مكونات الفلافونويد المركزية لـ RD يمكنها الارتباط بشكل مستقر بالجيوب النشطة للبروتينات المحورية، مما يعزز موثوقية التنبؤات الصيدلانية الشبكية. وتشير أنماط الارتباط المستقرة هذه إلى أن RD قد يعمل مباشرة على الأهداف الرئيسية لإحداث التأثيرات العلاجية. ويوفر الارتباط الوثيق بين ليجاندات الفلافونويد والمواقع النشطة للبروتينات المحورية دليلاً بديهياً على التفاعل الجزيئي، مما يطرح أيضاً مركبات مرشحة لتجارب التحقق الوظيفي الخلوي اللاحقة.

هناك عدة قيود لهذه الدراسة. أولاً، تعتمد التنبؤات على تحليلات المعلوماتية الحيوية من قواعد البيانات العامة، والتي قد تؤدي إلى تحيز في التعليقات التوضيحية تجاه البروتينات المدروسة جيداً. لم يتم دمج التعبير الجيني وأنماط البروتينات المتعددة الخاصة بأوتار الكفة المدورة، كما أن شبكة التفاعل بين البروتينات (PPI) المستمدة من STRING غير الموجهة لا يمكنها محاكاة البيولوجيا الخاصة بالأوتار بشكل كامل. وتمثل المسارات المثرى مثل TNF وPI3K‑Akt وMAPK شلالات التهابية شائعة بدلاً من أن تكون بصمات حصرية لـ RD. ولا يمكن لموارد الأوميكس العامة محاكاة التغيرات المرضية الديناميكية in vivo والفروق الفردية في أنسجة الكفة المدورة البشرية. وقد تعمل الأبحاث المستقبلية على دمج مجموعات بيانات تسلسل RNA أحادي الخلية لتحسين التفسير الميكانيكي. ثانياً، استخدم فحص المركبات نقاط قطع تجريبية لـ ADME (OB ≥ 30%، DL ≥ 0.18)، مما قد يؤدي إلى استبعاد المركبات النشطة بيولوجياً ذات التوافر الحيوي الفموي المنخفض. كما استخدم الإرساء الجزيئي إعدادات المستقبل الصلب، متجاهلاً مرونة البروتين وجزيئات الماء البنيوية، ودون التحقق الفيزيائي الحيوي (على سبيل المثال، SPR وITC). ولم يتم إجراء ضوابط الأدوية الإيجابية، أو تحليل الحساسية، أو تقييم السمية، أو التوصيف الدوائي الحركي الكامل. وتعد جميع المخرجات تنبؤات حاسوبية؛ لذا تبرز الحاجة إلى تجارب خلوية in vitro وتجارب حيوانية in vivo للتحقق من وظائف المسارات المستهدفة والعلاقات التنظيمية بين المكونات والجينات المركزية. ثالثاً، لا تزال التفاعلات التآزرية بين مكونات RD المتعددة وسلوكياتها الدوائية الحركية in vivo غير مستكشفة. هناك حاجة إلى عمل تجريبي منهجي لفك رموز التداخل بين المكونات والملفات الأيضية لهذا الدواء العشبي. تكشف هذه الدراسة بشكل منهجي أن RD يعالج RCI من خلال شبكة تنظيمية متعددة المكونات والأهداف والمسارات. وقد يمارس RD تأثيرات علاجية عن طريق تثبيط الالتهاب، وتقليل موت الخلايا المبرمج في الخلايا الوترية، وتعزيز تكوين الأوعية الدموية، وتحسين إصلاح المصفوفة خارج الخلية عبر مسارات إشارات TNF وPI3K‑Akt وMAPK وHIF‑1. وتوفر هذه النتائج أساساً نظرياً قوياً للتطبيق السريري والبحث الميكانيكي لـ RD في علاج RCI.

الإفصاحات

يقر المؤلفون بأن هذا البحث قد أُجري في غياب أي علاقات تجارية أو مالية يمكن اعتبارها تضارباً محتملاً في المصالح.

شكر وتقدير

يعرب المؤلفون عن امتنانهم للمطورين والقائمين على الموارد المعلوماتية الحيوية العامة المستخدمة في هذا العمل، بما في ذلك TCMSP وETCM وSymMap وGeneCards وOMIM وSTRING وUniProt وPubChem وRCSB‑PDB. وقد وفرت هذه قواعد البيانات المتاحة للجميع مجموعات بيانات عامة دعمت التحليلات الحاسوبية الموضحة في هذه الدراسة. لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
AutoDock VinaScripps Research InstituteV1.2.0برمجية للرسو الجزيئي لمحاكاة ارتباط البروتين باللجين؛ RRID: غير متوفر. URL: https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina
clusterProfilerBioconductorV3.2.14حزمة R لتحليل إثراء GO و KEGG؛ متوافقة مع R 4.0.3؛ RRID: SCR_016884. URL: https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/clusterProfiler.html
cytoHubba National Taiwan University(Cytoscape plugin)V0.1إضافة لبرنامج Cytoscape لفحص الجينات المركزية عن طريق المقاييس الطوبولوجية؛ RRID: SCR_006556. URL: https://apps.cytoscape.org/apps/cytohubba
CytoscapeInstitute for Systems BiologyV3.8.0برمجية لتصور وتحليل الشبكات؛  RRID: SCR_003032. URL: https://cytoscape.org/
ETCM (Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine)Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical SciencesV2.0قاعدة بيانات منقحة لمكونات وأهداف وتركيبات الطب الصيني التقليدي؛ RRID: غير متوفر. URL: http://www.tcmip.cn/ETCM2/front/#/
GeneCardsWeizmann Institute of Science—قاعدة بيانات تكاملية للجينات البشرية مع إصدارات رئيسية دورية وتحديثات تراكمية؛ استُرجعت البيانات في 2025-12-15؛ RRID: غير متوفر. URL: https://www.genecards.org
Open BabelOpen Babel development team—قاعدة بيانات للجينات والأنماط الظاهرية تُحدث يومياً وبدون إصدار عالمي محدد؛ استُرجعت البيانات في 2026-02-16؛ RRID: غير متوفر. URL: https://omim.org
OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)Johns Hopkins University—مجموعة أدوات معلوماتية كيميائية مفتوحة المصدر لتحويل الملفات الجزيئية؛ استُرجعت البيانات في 2025-12-21؛ RRID: غير متوفر. URL: https://openbabel.org/
PubChemNational Center for Biotechnology Information (NCBI)—قاعدة بيانات كيميائية عامة تُحدث باستمرار بدون إصدار ثابت عالمي؛ استُرجعت بيانات المركبات في 2026-02-10؛ RRID: غير متوفر. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
PyMOLSchrödinger, LLCV2.5برمجية لتصور ومعالجة بنية البروتين واللجين؛ RRID: SCR_000305. URL: https://pymol.org
R softwareR Foundation for Statistical ComputingV4.0.3بيئة للحوسبة الإحصائية والرسومات؛ RRID: SCR_001905. URL: https://cran.r-project.org
RCSB PDBRCSB Protein Data Bank—أرشيف عام لبنى البروتينات ثلاثية الأبعاد؛ لكل إدخال في PDB إصدار مستقل؛ استُرجعت ملفات البنية في 2026-02-03؛ RRID: SCR_012820. URL: https://www.rcsb.org
STRINGELIXIRV11.5قاعدة بيانات لتفاعلات البروتين-بروتين المعروفة والمتوقعة؛ RRID: SCR_005223. URL: https://string-db.org
SymMapChina Academy of Chinese Medical SciencesV2.0قاعدة بيانات متكاملة تربط بين الأدوية العشبية والمكونات والأهداف والأعراض؛ RRID: غير متوفر. URL: http://www.symmap.org
TCMSPNorthwest A&F UniversityV2.3قاعدة بيانات فارماكولوجيا النظم للطب الصيني التقليدي تحتوي على المكونات والأهداف وخصائص ADME؛ RRID: غير متوفر. URL: https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php
UniProtEuropean Bioinformatics Institute (EMBL-EBI)—قاعدة بيانات شاملة لتسلسلات البروتينات وتوصيفاتها مع إصدارات مجدولة وتحديثات مستمرة؛ استُرجعت البيانات في 2025-12-12؛ RRID: SCR_002380. URL: https://www.uniprot.org
VennyBioinfoGP, Spanish National Centre for BiotechnologyV2.0أداة قائمة على الويب لإنشاء مخططات فين وتحديد مجموعات الجينات المتقاطعة؛ RRID: SCR_016561. URL: https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index2.0.2.html

المراجع

  1. Desmeules F, et al. Rotator cuff tendinopathy diagnosis, nonsurgical medical care, and rehabilitation: a clinical practice guideline. J Orthop Sports Phys Ther. 2025;55(4):235-274.
  2. Yoshida M, et al. Post-operative rotator cuff integrity, based on Sugaya's classification, can reflect abduction muscle strength of the shoulder. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2018;26(1):161-168.
  3. Aydın A, et al. The effects of N-acetylcysteine and adipose-derived stem cells on tendon healing in chronic rotator cuff tears: a rabbit model study. BMC Musculoskelet Disord. 2025;26(1):1014.
  4. Bolam SM, et al. Ethnicity, sex, and socioeconomic disparities in the treatment of traumatic rotator cuff injuries in Aotearoa/New Zealand. J Shoulder Elbow Surg. 2023;32(1):121-132.
  5. Patel HP, Patel S, Zalin M, Agrawal DK. Calcified vs. non-calcified tendinopathy of the rotator cuff: clinical presentations, prognostic implications, and emerging therapeutic strategies. J Orthop Sports Med. 2025;7(3):379-391.
  6. Sewpaul Y, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors do not affect healing after rotator cuff repair: a systematic review and meta-analysis. Arthroscopy. 2024;40(3):930-940.e1.
  7. Hopewell S, et al. Progressive exercise compared with best practice advice, with or without corticosteroid injection, for the treatment of patients with rotator cuff disorders (GRASP): a multicentre, pragmatic, 2 × 2 factorial, randomised controlled trial. Lancet. 2021;398(10298):416-428.
  8. Kandikattu S, Aavula M, Pisarski T, Parvizi D, Agrawal DK. Effect of metabolic syndrome in the incidence of rotator cuff injury and recovery following surgical repair. J Surg Res (Houst). 2025;8(1):202-210.
  9. Longo UG, et al. Retear rates after rotator cuff surgery: a systematic review and meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):749.
  10. Siu WS, Ma H, Cheng W, Shum WT, Leung PC. Traditional Chinese medicine for topical treatment of skeletal muscle injury. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(8):1144.
  11. Jingying G, et al. A comprehensive review of Drynariae rhizoma: botany, traditional applications, and active flavonoid components. J Pharm Pharmacol. 2025;77(10):1319-1337.
  12. Chen GY, et al. Prediction of Rhizoma Drynariae targets in the treatment of osteoarthritis based on network pharmacology and experimental verification. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:5233462.
  13. Yang G, et al. Total flavonoids of Rhizoma Drynariae enhance bone marrow mesenchymal stem cell-mediated tendon-bone healing by promoting tissue regeneration, angiogenesis, and modulation of cytokine expression. Biology (Basel). 2025;14(11):1593.
  14. Shen J, et al. Rhizoma Drynariae-derived EV-like particles alleviate osteoporosis by promoting osteogenic differentiation in BMSCs through the activation of the hsa_circ_0001275/miR-422a pathway. Bone. 2025;196:117489.
  15. Cai L, et al. Hydrogel microspheres loaded with sinomenine and Drynaria rhizome enhance the treatment of rheumatoid arthritis via immune regulation and promoting bone repair. J Nanobiotechnology. 2026;24(1):174.
  16. Chen GY, et al. Network pharmacology analysis and experimental validation to investigate the mechanism of total flavonoids of Rhizoma Drynariae in treating rheumatoid arthritis. Drug Des Devel Ther. 2022;16:1743-1766.
  17. Chen GY, et al. Mechanisms of total glucosides of paeony in alleviating methotrexate-induced liver injury. Drug Des Devel Ther. 2025;19:3407-3423.
  18. Zhang P, et al. Network pharmacology: towards the artificial intelligence-based precision traditional Chinese medicine. Brief Bioinform. 2024;25(1):bbad518.
  19. Zhao L, et al. Network pharmacology, a promising approach to reveal the pharmacology mechanism of Chinese medicine formula. J Ethnopharmacol. 2023;309:116306.
  20. Ru J, et al. TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 2014;6:13.
  21. Xu HY, et al. ETCM: an encyclopaedia of traditional Chinese medicine. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D976-D982.
  22. Wu Y, et al. SymMap: an integrative database of traditional Chinese medicine enhanced by symptom mapping. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D1110-D1117.
  23. UniProt Consortium. UniProt: the universal protein knowledgebase. Nucleic Acids Res. 2018;46(5):2699.
  24. Stelzer G, et al. The GeneCards Suite: from gene data mining to disease genome sequence analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54:1.30.1-1.30.33.
  25. Amberger JS, Hamosh A. Searching Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): a knowledgebase of human genes and genetic phenotypes. Curr Protoc Bioinformatics. 2017;58:1.2.1-1.2.12.
  26. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D638-D646.
  27. Otasek D, Morris JH, Bouças J, Pico AR, Demchak B. Cytoscape Automation: empowering workflow-based network analysis. Genome Biol. 2019;20(1):185.
  28. Pitarch B, Chagoyen M, Ranea JAG, Pazos F. A review on Gene Ontology evaluations. Database (Oxford). 2025;2025:baaf058.
  29. Kanehisa M, Furumichi M, Sato Y, Kawashima M, Ishiguro-Watanabe M. KEGG for taxonomy-based analysis of pathways and genomes. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D587-D592.
  30. Kim S, et al. PubChem in 2021: new data content and improved web interfaces. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D1388-D1395.
  31. Burley SK, et al. RCSB Protein Data Bank: celebrating 50 years of the PDB with new tools for understanding and visualizing biological macromolecules in 3D. Protein Sci. 2022;31(1):187-208.
  32. Eberhardt J, Santos-Martins D, Tillack AF, Forli S. AutoDock Vina 1.2.0: new docking methods, expanded force field, and Python bindings. J Chem Inf Model. 2021;61(8):3891-3898.
  33. Li QR, Han YX, Bian YT, Lan MQ, Chen GY. Unveiling the mechanism of Cibotium barometz in the treatment of rheumatoid arthritis: a study based on network pharmacology and experimental validation. Curr Med Chem. 2026. Online ahead of print.
  34. Seeliger D, de Groot BL. Ligand docking and binding site analysis with PyMOL and Autodock/Vina. J Comput Aided Mol Des. 2010;24(5):417-422.
  35. Wang Y, Xu B, Ma C, Huang D, Zhou L. Association between inflammatory proteins and rotator cuff tears: a bidirectional Mendelian randomization study. Sci Rep. 2025;15(1):26987.
  36. Wang KC, et al. The influence of age on cellular senescence in injured versus healthy muscle and its implications on rotator cuff injuries. J Shoulder Elbow Surg. 2025;34(6 Suppl):S117-S126.
  37. Wellington IJ, et al. Management of failed rotator cuff repairs: a review. Orthop Clin North Am. 2022;53(4):473-482.
  38. Han L, Wang C, Wang T, Hu Y, Wang H. Total flavonoids of Rhizoma Drynariae improves tendon-bone healing for anterior cruciate ligament reconstruction in mice and promotes the osteogenic differentiation of bone mesenchymal stem cells by the ERR1/2-Gga1-TGF-β/MAPK pathway. Environ Toxicol. 2024;39(1):106-119.
  39. Chai S, et al. Luteolin rescues postmenopausal osteoporosis elicited by OVX through alleviating osteoblast pyroptosis via activating PI3K-AKT signaling. Phytomedicine. 2024;128:155516.
  40. Li W, et al. Effects of total flavonoids of Rhizoma Drynariae on biochemical indicators of bone metabolism: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2024;15:1443235.
  41. Wang Z, Cao L, Wang X. Total flavonoids of Rhizoma Drynariae ameliorate tendon-bone healing following anterior cruciate ligament reconstruction in rats by activating the FSP1/CoQ10 pathway to inhibit osteoblast mitochondrial dysfunction and ferroptosis. Appl Biochem Biotechnol. 2026;198(8):5916-5938.
  42. Kim JG, et al. Therapeutic potential of quercetin as an antioxidant for bone-muscle-tendon regeneration and aging. Aging Dis. 2024;16(3):1414-1437.
  43. Worsfold SI, et al. Rotator cuff tendinopathy: pathways of apoptosis. Sports Med Arthrosc Rev. 2024;32(1):12-16.
  44. Chen L, et al. AMPK signaling in osteoarthritis: from mechanisms to targeted therapeutics. Front Pharmacol. 2025;16:1681610.
  45. Li Y, et al. Leptin enhances M1 macrophage polarization and impairs tendon-bone healing in rotator cuff repair: a rat model. Clin Orthop Relat Res. 2025;483(5):939-951.
  46. Yang Y, et al. Celastrol suppresses neovascularization in rat aortic vascular endothelial cells stimulated by inflammatory tenocytes via modulating the NLRP3 pathway. Open Med (Wars). 2025;20(1):20241121.
  47. Li Y, et al. Prevascularized bone marrow-derived mesenchymal stem cell sheets promote tendon-bone integration in rotator cuff repair. J Bone Joint Surg Am. 2026;108(17):1389-1398.
  48. Zhao MJ, et al. Eupatorin as a promising natural compound against knee osteoarthritis: from network pharmacology to experimental validation. Front Biosci (Landmark Ed). 2025;30(12):46747.
  49. Cho W, et al. Valdecoxib ameliorates apoptosis and ferroptosis in tenocytes via the SIRT6/NRF2-mediated suppression of oxidative stress. Arch Med Res. 2025;56(6):103231.
  50. Cheng Y, et al. Amentoflavone alleviated cartilage injury and inflammatory response of knee osteoarthritis through PTGS2. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024;397(11):8903-8916.
  51. Cho W, et al. Therapeutic potential of ginsenoside compound K in managing tenocyte apoptosis and extracellular matrix damage in diabetic tendinopathy. Tissue Cell. 2024;86:102275.
  52. Cheng P, et al. High-purity magnesium screws modulate macrophage polarization during the tendon-bone healing process in the anterior cruciate ligament reconstruction rabbit model. Regen Biomater. 2022;9:rbac067.
  53. Zhou L, et al. Regorafenib attenuates osteoclasts differentiation by inhibiting the NF-κB, NFAT, ERK, and p38 signaling pathways. ACS Omega. 2024;9(31):33574-33593.
  54. Cho MH, Jin H, Ha J, Chu S, An S. An integrated systems pharmacology approach combining bioinformatics, untargeted metabolomics and molecular dynamics to unveil the anti-aging mechanisms of Tephroseris flammea. Biomolecules. 2025;15(12):1740.
  55. Wang L, et al. IL-33/ST2 drives inflammatory pain via CCL2 signaling and activation of TRPV1 and TRPM8. Commun Biol. 2025;8(1):724.
  56. Zhang P, Xu X, Wang H, Zhang Y. Anti-inflammatory activity and potential anti-inflammatory mechanisms of Artemisia scoparia essential oil. J Pharm Pharmacol. 2026;78(2):rgag004. 
  57. Wang Z, et al. Engineered mesenchymal stem cells with endogenous trehalose expression activate the NRF2-HMOX1 pathway to enhance antioxidant stress and wound healing capacity. Adv Wound Care (New Rochelle). 2026. Online ahead of print.
  58. Lu Y, et al. Dual-PPARα/δ agonist H11 alleviates tendinopathy via modulating the Nrf2/HO-1/GPX4 pathway. Free Radic Biol Med. 2026;242:333-344.
  59. Chung SW, Yoon JP, Park SJ. Inhibiting muscle degeneration in rotator cuff tears: integrative biologic approaches targeting regeneration, fibrosis, and metabolism. Stem Cells Transl Med. 2026;15(6):szag023.
  60. Feuerriegel GC, et al. Assessment of the rotator cuff muscles: state-of-the-art MRI and clinical implications. Radiology. 2025;315(2):e242131.
  61. He Y, et al. SHED-derived exosome-mimetics promotes rotator cuff tendon-bone healing via macrophage immunomodulation through NF-κB suppression and autophagy activation. Mater Today Bio. 2025;34:102146.
  62. Zhang Z, et al. Curcumin improves functional recovery of ruptured tendon by promoting tenogenesis via PI3K/Akt signaling. Stem Cells Transl Med. 2024;13(5):477-489.
  63. Chen C, et al. CTHRC1 attenuates tendinopathy via enhancing EGFR/MAPK signaling pathway. Adv Sci (Weinh). 2024;11(47):e2406611.
  64. Zulkifli A, et al. The potential mechanism of hypoxia-induced tenogenic differentiation of mesenchymal stem cell for tendon regeneration. Tissue Cell. 2023;82:102075.
  65. Xiang L, Deng H, Zhou S. Effects of TNF-α on behaviour and inflammation in rats with rotator cuff injury through NGF. Discov Med. 2024;36(185):1241-1249.
  66. Liu H, et al. RNA-sequencing-based elucidation of the mechanism underlying aFGF mediated regulation of BMSCs via the PI3K-AKT pathway and its implications for rotator cuff injury repair. J Orthop Surg Res. 2025;20(1):997.
  67. Chen GY, et al. Total flavonoids of Rhizoma Drynariae restore the MMP/TIMP balance in models of osteoarthritis by inhibiting the activation of the NF-κB and PI3K/AKT pathways. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:6634837.
  68. Wang Y, Gu X, Tu J, Xu B. MCP-1 exacerbates diabetic rotator cuff tear by driving synovial inflammation via MAPK/ERK-mediated macrophage polarization. J Shoulder Elbow Surg. 2026. Online ahead of print.
  69. Lin J, et al. Hypobaric hypoxia ameliorates impaired regeneration after diabetic skeletal muscle injury by promoting HIF-1α signaling. Int J Mol Sci. 2026;27(2):648.
  70. Tian M, Wang K, Chen D. Efficacy and mechanisms of Xiangsha Liujunzi Decoction for gastroesophageal reflux disease: a study integrating meta-analysis, network pharmacology and molecular docking. Phytomedicine. 2026;151:157766.

إعادة الطباعة والأذونات

استكشف المزيد من المقالات

شبكة التفاعل البروتينيالجينات المركزيةالاستجابة الالتهابيةتكوّن الأوعية الدمويةالمصفوفة خارج الخلويةمسارات التأشير
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.