مقالة مراجعة

سرطان الخلايا الكبدية في مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي بما يتجاوز التليف: المحددات الأيضية والميكروبية والمناعية

7 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/73743

⸱

سبتمبر 22, 2026

 ,  , 
1Department of Comprehensive Surgery, The First Hospital of Jilin University, 2Changchun Jirun Jingyue Hospital, The First Hospital of Jilin University, 3Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University

* These authors contributed equally

في هذه المقالة

ملخص

تستعرض هذه المراجعة التليف باعتباره الأساس المعتمد لمخاطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، كما تقيم المعدلات الأيضية والميكروبية والمناعية المصنفة حسب درجة الدليل العلمي لغرض التصنيف والكشف المبكر والوقاية.

الملخص

يعد مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASLD) سبباً متزايد الأهمية للإصابة بسرطان الخلايا الكبدية (HCC). ولا يزال التليف وتليف الكبد هما أفضل المتنبئات المعتمدة للإصابة بسرطان الخلايا الكبدية، ومع ذلك، يتم تشخيص نسبة ملحوظة من الأورام المرتبطة بمرض MASLD دون وجود تليف كبدي. تقيم هذه المراجعة السردية ما يجب أن يعنيه مفهوم "ما وراء التليف" في تقييم المخاطر بدلاً من التعامل مع التليف على أنه أمر يمكن الاستغناء عنه. نقوم أولاً بفصل نسبة حالات سرطان الخلايا الكبدية غير المرتبطة بتليف الكبد عن معدل الإصابة المطلق المنخفض للغاية بسرطان الخلايا الكبدية لدى مجموعة مرضى MASLD غير المصابين بتليف الكبد. ثم نقوم بتلخيص الأدلة البشرية والحيوانية والمخبرية in vitro المتعلقة بالإصابة السامة للدهون والإجهاد التأكسدي، وإشارات الإنسولين وعامل النمو الشبيه بالإنسولين، والتواصل بين الأمعاء والكبد، وإعادة تشكيل الجهاز المناعي. كما نميز بين المحركات الميكانيكية المحتملة وبين معدلات المخاطر السريرية، والمؤشرات الحيوية للمخاطر المستقبلية، واختبارات الكشف المبكر، والتدخلات المعدلة للمرض. وتدعم الأدلة الحالية تقسيم المخاطر إلى طبقات ترتكز على التليف باستخدام العوامل السريرية ومقاييس التليف غير الجراحية، بينما تظل المؤشرات الجينية والبروتيومية والميكروبية والمناعية قيد البحث. يعمل عقارا Resmetirom وsemaglutide على تحسين الأنسجة المرضية لمرض MASH لدى مرضى مختارين غير مصابين بتليف الكبد ممن لديهم تليف من درجة F2–F3؛ أما الأدلة على الوقاية المباشرة من سرطان الخلايا الكبدية بواسطة الأدوية الأيضية أو جراحات السمنة فلا تزال قائمة على الملاحظة أو غائبة. إن المراقبة الروتينية غير مبررة لمرض MASLD دون وجود تليف متقدم، ولكن تظل الأولويات هي التقييم الفردي في حالات المرض من درجة F3 والتحقق الاستباقي من نماذج المخاطر متعددة المتغيرات.

المقدمة

يُعرَّف مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، والذي كان يُصنف سابقاً ضمن مرض الكبد الدهني غير الكحولي، بأنه تشحم كبدي يحدث في ظل وجود مخاطر قلبية أيضية، وقد تزايد معدل انتشاره مع ارتفاع معدلات السمنة وداء السكري من النوع 21,2. ويشمل طيف المرض كلاً من التشحم، والتهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASH)، والتليف، وتليف الكبد، وسرطان الخلايا الكبدية (HCC). ويظل التليف أقوى مؤشر نسيجي للتنبؤ بالنتائج المتعلقة بالكبد والأساس الأكثر عملية لتقييم مخاطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية3.

غالبًا ما يتم الخلط بين كميتين وبائيتين مختلفتين. تنشأ نسبة قليلة ولكن ملموسة من حالات HCC المرتبطة بـ MASLD دون تليف كبدي، إلا أن معدل الإصابة السنوي المطلق بـ HCC بين جميع الأشخاص المصابين بـ MASLD غير التليفي منخفض. ففي مجموعة دراسة خزعية سويدية، ارتفع معدل الإصابة بـ HCC من 0.8 لكل 1,0 شخص-سنة في حالات التشحم البسيط إلى 1.2 في حالات التهاب الكبد التشحمي غير التليفي، و2.3 في حالات التليف غير التليفي، و6.2 في حالات التليف الكبدي4. وفي مجموعة دراسة كبيرة للمحاربين القدامى في الولايات المتحدة، أدى التليف الكبدي إلى زيادة معدل الإصابة بـ HCC إلى 10.6 لكل 1,00 شخص-سنة، مقارنة بمعدل أقل بكثير على مستوى السكان في حالات MASLD بشكل عام5.

هذا التمييز له أهمية سريرية. فالتوجيهات الحالية لا تدعم إجراء مراقبة روتينية لسرطان الخلايا الكبدية (HCC) لجميع المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) غير المصحوب بتليف كبدي. وتوصي الجمعية الأمريكية لدراسة أمراض الكبد بعدم إجراء مراقبة روتينية في حالات MASLD غير المصحوبة بتليف كبدي، بينما لا توصي التوجيهات الأوروبية بالمراقبة في الحالات التي تقل عن المرحلة F3، وتسمح بالنظر في كل حالة على حدة في مرض المرحلة F32,6. وبناءً على ذلك، يجب أن تدفع المعقولية الآلية نحو تصنيف أفضل للمخاطر والتحقق الاستباقي، بدلاً من التوسع غير المدعوم في المراقبة لتشمل شريحة واسعة جداً من مرضى MASLD الذين تتسم بانخفاض معدل الإصابة.

يمكن لعدة إصابات أن تعدل من درجة المخاطر ضمن مرحلة تليف معينة. إذ يمكن أن يؤدي فائض الدهون، والتلف التأكسدي، ومقاومة الأنسولين، وفرط سكر الدم، والإشارات المشتقة من الأمعاء، والخلل المناعي إلى تعزيز إصابة الحمض النووي DNA، وإشارات التكاثر، وضعف المراقبة الورمية7,8. وتتفاوت الأدلة على ذلك: حيث تحظى حالة التليف والمضاعفات الأيضية بدعم من الدراسات الطولية البشرية، بينما تعتمد العديد من المسارات الجزيئية على أنسجة بشرية مقطعية، أو نماذج حيوانية، أو أنظمة in vitro. وبناءً على ذلك، فإننا نحدد مستوى الدليل لكل مسار مقترح، ونتجنب التعامل مع الارتباطات كدليل على السببية.

تضيف هذه المراجعة إطاراً قائماً على تصنيف الأدلة إلى التقارير الوصفية الحديثة. فهي تتعامل مع التليف باعتباره مؤشراً تكاملياً معتمداً للإصابة التراكمية، ثم تنظم المعلومات الإضافية في أربع فئات: المسببات السببية المحتملة، ومعدِّلات المخاطر السريرية، والمؤشرات الحيوية للمخاطر المستقبلية مقابل الكشف المبكر عن الأورام، والأهداف القابلة للتنفيذ لتعديل المرض أو الوقاية منه.

مراجعة ومنظور

التليف أمر مركزي، ولكنه غير كافٍ
يشمل التليف إصابة الخلايا الكبدية المزمنة، والالتهاب، وتنشيط الخلايا النجمية، وإعادة تشكيل الأوعية الدموية، ومحاولات الإصلاح. ويؤدي التليف المتقدم وتشمع الكبد إلى حدوث نقص الأكسجة، وتصلب غير طبيعي، وإشارات التهابية، وفقدان متكرر للخلايا وتجددها؛ ولذلك تظل هذه الحالات السريرية الأكثر وضوحاً لمراقبة سرطان الخلايا الكبدية (HCC)2,6. إن عبارة "ما وراء التليف" في هذه المراجعة لا تعني "بدون تليف"، بل تعني إضافة معدِلات مدعومة بالأدلة إلى مرحلة التليف.

يوضح سرطان الخلايا الكبدية المرتبط بمرض الكبد الدهني الاستقلابي غير الدوار (Noncirrhotic MASLD-HCC) أن التحول الخبيث لا يتطلب بالضرورة وجود تليف كبدي. ومع ذلك، لا ينبغي تفسير نسب الحالات على أنها عائد من عمليات الفحص. وتشير المراجعات المنهجية إلى أن المرض غير الدوار يمثل حصة كبيرة من حالات سرطان الخلايا الكبدية المرتبطة بـ MASLD، بينما يظل معدل الإصابة في حالات MASLD غير الدوار غير المختارة عمومًا دون عتبات فعالية التكلفة المقبولة للمراقبة3,9,10.

وبالتالي، يُعد التليف مضخمًا قويًا للمخاطر ولكنه ليس نموذجًا سببيًا بالكامل. إذ يمكن للإجهاد الأيضي أن يتلف DNA، ويمكن لمقاومة الأنسولين أن تحافظ على إشارات النمو، ويمكن لاختلال التوازن البكتيري أن يزيد من المدخلات الالتهابية البابية، كما يمكن للأنسجة الغنية بالدهون أن تضعف الرقابة المناعية. ويمكن لهذه العمليات أن تتداخل مع المراحل المبكرة من تكون التليف، ولكن يجب إثبات قيمتها السريرية التراكمية بعد أخذ التليف والمخاطر الديموغرافية المعروفة في الاعتبار.

النطاق الوبائي وحدود المراقبة
تختلف التقديرات المنشورة بناءً على المقام المستخدم، وتحديد الحالات، وإطار الإحالة، والجغرافيا. وتشير تقديرات التحليل التلوي إلى أن ما يقرب من ربع إلى ثلث حالات HCC المرتبطة بـ MASLD قد تفتقر إلى تليف الكبد، مع إبلاغ بعض المجموعات عن نسب أعلى3,9. وتصف هذه النسبة تكوين حالات HCC؛ وهي لا تصف احتمالية إصابة الفرد المصاب بـ MASLD غير التليفية بمرض HCC.

تظهر أفضل البيانات القائمة على علم الأنسجة تدرجاً رتيباً عبر حالات التدهن البسيط، والتهاب الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MASH) غير التليفي، والتليف غير التشمّعي، والتشمّع، ولكن تقديرات الحدوث المجمعة القوية لكل مرحلة منفصلة F0 وF1 وF2 وF3 ليست متاحة بعد4. كما تظهر المجموعات المعاصرة أن قيم مؤشر التليف-4 (FIB-4) المرتفعة طولياً تحدد المجموعات غير التشمّعية الأكثر عرضة للخطر، على الرغم من بقاء المعدلات المطلقة منخفضة1. ولذلك، فإننا نذكر الطبقات المتاحة بدلاً من استنتاج معدلات محددة لكل مرحلة دون وجود دعم إحصائي.

يزيد التقدم في السن، والجنس الذكري، وداء السكري من النوع 2، والسمنة، والإصابة الكيميائية الحيوية المستمرة من خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية (HCC)، ويمكن لداء السكري أن يضاعف من التدرج المرتبط بالتليف4,5. ويضيف التجمع العائلي والاستعداد الوراثي مزيداً من التباين12. وتعد هذه العوامل المعدلة ذات صلة سريرية، إلا أن مساهمتها المطلقة تعتمد على مستوى التليف الأساسي، والأصل العرقي، والجغرافيا، والوفيات المتنافسة، وكيفية تشخيص مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD).

وبناءً على ذلك، تختلف الإرشادات التوجيهية في التفاصيل الهامشية بدلاً من الأسس الجوهرية. فبينما تستدعي حالة تليف الكبد مراقبة نصف سنوية، تنصح الجمعية الأمريكية لدراسة أمراض الكبد (AASLD) بعدم إجراء مراقبة روتينية في حالات مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) غير التليفية، في حين تسمح الجمعية الأوروبية لدراسة الكبد (EASL) بالنظر في كل حالة على حدة في المرحلة F3، كما سمحت مراجعة خبراء من الجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي في وقت سابق بالنظر في الأمر عندما تشير نتائج اختبارين غير جراحيين بشكل متوافق إلى وجود تليف متقدم2,6,13. وتدعم هذه المواقف التقييم لكل حالة على حدة في حالات التليف المتقدم، وليس الفحص الشامل للمرض في المراحل F0–F2.

تسلسل الأدلة وإطار التنظيم
نستخدم مصطلح "طولي بشري" للأدلة التي تسبق تطور سرطان الخلايا الكبدية (HCC)، و"مقطعي بشري" للدم أو الأنسجة التي تم قياسها عند التشخيص أو بعده، و"حيواني" للنماذج الميكانيكية in vivo، و"in vitro" للخلايا المعزولة أو العضوانيات. إن الارتباط البشري ليس سببيًا بشكل تلقائي، كما أن المسار السببي التجريبي ليس بالضرورة أن يكون علامة حيوية مفيدة سريريًا أو هدفًا دوائيًا.

يفصل هذا الإطار بين أربعة أسئلة. أولاً، هل من المرجح أن يدفع مسار معين عملية التسرطن؟ ثانياً، هل يعدل هذا المسار من المخاطر المستقبلية بما يتجاوز التليف والمتغيرات السريرية الروتينية؟ ثالثاً، هل يتنبأ الاختبار بحدوث HCC مستقبلاً أو يكتشف ورماً مبكراً موجوداً بالفعل؟ رابعاً، هل يؤدي التدخل إلى تحسين نسيج MASH، أو تقليل معدل الإصابة الملحوظ بـ HCC، أو منع HCC بشكل مباشر في تجربة عشوائية؟ إن الفصل بين هذه الأسئلة يقلل من التفسير المفرط الذي أثر على النسخة السابقة. ويُلخص في الشكل 1 إطار عمل مدرج حسب الأدلة يدمج هذه المسارات الميكانيكية ومقاييس المخاطر والتطبيقات السريرية.

فائض الدهون والإصابة الأيضية
إجهاد الشبكة الإندوبلازمية بعد إصابة الخلايا الكبدية
عندما يظل إمداد العناصر الغذائية مرتفعاً، تراكم الخلايا الكبدية الأحماض الدهنية الحرة، والكوليسترول، والسيراميدات، وثنائي أسيل جليسرول، ونواتج بيروكسيد الدهون. وتعمل الأحماض الدهنية المشبعة والأنواع الدهنية التفاعلية على تنشيط مكونات PERK و IRE1 و ATF6 الخاصة باستجابة البروتين غير المطوي. ويؤدي استمرار هذه الإشارات إلى اختلال التوازن البروتيني، والتعامل مع الكالسيوم، ووظيفة الميتوكوندريا، ويمكن أن يحفز الالتهاب، أو الموت الخلوي المبرمج، أو برامج البقاء المقاومة للإجهاد. هذا المسار مدعوم بشكل أساسي بنماذج خلوية وحيوانية؛ بينما تظل الأدلة الطولية المباشرة التي تربط علامات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية بمرض MASLD-HCC لدى البشر محدودة7,14.

يمكن لإجهاد الشبكة الإندوبلازمية أن ينشط النسخ الالتهابي، ويزيد من الضغط التأكسدي، ويكثف دورات فقدان الخلايا الكبدية واستبدالها. وفي كبد غني بالسيتوكينات والوسائط الدهنية وإشارات النمو المرتبطة بالإنسولين، قد يوفر التجدد المتكرر فرص انتخاب لمستنسخات متغيرة. وتظهر الدراسات البشرية بشكل كبير بصمات نسيجية متوافقة بدلاً من تقديم دليل زمني سببي.

تلف الحمض النووي التأكسدي وعدم استقرار الجينوم
تعتبر أكسدة الأحماض الدهنية في الميتوكوندريا تكيُّفية في البداية، ولكن الزيادة المستمرة في الركائز يمكن أن تزيد من تسرب الإلكترونات وإنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. وبالتزامن مع نواتج بيروكسيد الدهون، يؤدي الإجهاد التأكسدي إلى تلف الحمض النووي والبروتينات والأغشية، ويمكن أن يحفز حدوث الطفرات وعدم الاستقرار الجينومي. وتدعم النماذج التجريبية هذه السلسلة؛ أما البيانات البشرية فهي ارتباطية في المقام الأول وقد تعكس شدة المرض بدلاً من كونها سبباً مستقلاً14,15.

تفرز الخلايا الكبدية المصابة أيضاً أنماطاً جزيئية مرتبطة بالخطر تعمل على تنشيط خلايا كوبفر والخلايا النجمية واستقطاب المجموعات المناعية. وتؤدي هذه الحلقة الناتجة إلى زيادة السيتوكينات والإجهاد التأكسدي مع تحفيز التكاثر التعويضي. ويوفر هذا مساراً منطقياً من الناحية البيولوجية للتسرطن قبل حدوث تليف الكبد، ولكنه لا يثبت أن الخطر البشري المستقل عن التليف كبير بما يكفي لاستدعاء المراقبة.

الجسيمات الالتهابية والالتهاب المزمن منخفض الدرجة
تؤدي الإصابة بالسمية الدهنية، وتضرر الميتوكوندريا، والمنتجات المشتقة من الأمعاء إلى تنشيط مسارات المناعة الفطرية، بما في ذلك مسار إشارات الجسيم الالتهابي NLRP3 (المستقبل الشبيه بـ NOD الذي يحتوي على نطاق pyrin 3). ويمكن لتنشيط Caspase-1 وإطلاق interleukin-1β أن يعززا من إصابة الخلايا الكبدية، واستقطاب الخلايا الالتهابية، وإعادة تشكيل الأنسجة. وهذه الأحداث اللاحقة مدعومة جيداً بالأدلة التجريبية، بينما تظل الدراسات البشرية حول MASLD-HCC في الغالب دراسات مقطعية16,17.

قد يؤدي الالتهاب المبكر إلى إزالة الخلايا التالفة، ولكن الالتهاب المستمر يغني الكبد بالسيتوكينات، والكيموكينات، وأنواع الأكسجين التفاعلية، وعوامل النمو، وإشارات إعادة تشكيل المادة الخلالية. وفي ظل هذه الظروف، يمكن للمستنسخات التي تتحمل الإجهاد التأكسدي وتقاوم الموت الخلوي المبرمج أن تكتسب ميزة انتخابية.

التأشير السمي الدهني مع الخلايا النجمية الكبدية
تواصل الخلايا الكبدية ذات السُمية الدهنية مع الخلايا النجمية الكبدية عبر وسطاء ذائبين، وحويصلات خارج خلوية، واستقلابات دهنية، وإشارات خطر. تقوم الخلايا النجمية بترسيب المادة الخلالية خارج الخلوية، مما يؤدي إلى تغيير الصلابة، وبنية الجيوب الكبدية، وتدرجات الأكسجين والمواد المغذية. يربط هذا المسار بشكل مباشر بين الإصابة الأيضية والتليف، ويفسر سبب بقاء التليف علامة تكاملية للإجهاد المسرطن التراكمي8.

يبدأ هذا التبادل قبل أن يصبح التليف المتقدم مرئيًا. قد تؤدي إعادة تشكيل المصفوفة المبكرة بالفعل إلى تغيير المواضع التي تنجو فيها الخلايا الكبدية المصابة، لذا فإن تكون التليف والإصابة الأيضية غير التليفية هما عمليتان متداخلتان وليستا متعارضتين.

مقاومة الإنسولين ومدخلات النمو
فرط إنسولين الدم مع إشارات IGF
تعد مقاومة الإنسولين وداء السكري من النوع 2 من عوامل تعديل المخاطر البشرية المستمرة للإصابة بـ MASLD-HCC18. ويمكن لفرط إنسولين الدم التعويضي أن يزيد من النشاط الحيوي لعامل النمو الشبيه بالإنسولين (IGF) ويرتبط بمستقبلات الإنسولين أو IGF، مما يؤدي إلى تفعيل برامج phosphoinositide 3-kinase–protein kinase B (PI3K-AKT) و Rat sarcoma-extracellular signal-regulated kinase (RAS-ERK) التي تدعم البقاء، والتكاثر، وتكون الأوعية الدموية، ومقاومة الموت الخلوي المبرمج. إن الارتباط الوبائي هو بشري؛ أما السلسلة السببية المحددة في المصب فتعتمد بشكل أساسي على أنسجة الورم والنماذج التجريبية19.

تتسم مقاومة الإنسولين الكبدية بأنها انتقائية: فقد يفشل الإنسولين في تثبيط عملية استحداث الجلوكوز بينما تستمر الاستجابات المسببة لتصنيع الدهون وتحفيز الانقسام الميتوزي. وبناءً على ذلك، يمكن أن يظل الكبد معرضًا لكل من تراكم الدهون وإشارات النمو في آن واحد. لذا، ينبغي النظر إلى فرط إنسولين الدم كعلامة على الخلل الأيضي الجهازي ومدخل محتمل مسبب للأورام، وليس كعلامة بيولوجية مستقلة ومعتمدة لتشخيص سرطان الخلايا الكبدية (HCC).

مدخلات IRS-1 و PI3K و AKT و mTOR
يمكن أن يؤدي الفسفرة غير الطبيعية لركائز مستقبلات الإنسولين إلى إضعاف العمل الأيضي للإنسولين مع الحفاظ على إشارات تحفيز الانقسام الخلوي من خلال PI3K و AKT و ERK. تنظم هذه المسارات استخدام الجلوكوز، وتخليق الدهون، والبقاء، والتكاثر20,21. تظهر الأورام البشرية عادةً تنشيطاً لهذه المسارات، ولكن تظل الأدلة التي تشير إلى أن هذا التنشيط يتنبأ بشكل مستقل بحدوث HCC في حالات MASLD غير التليفية محدودة.

يعمل mTOR على دمج مدخلات عوامل النمو، وإمدادات الأحماض الأمينية، وحالة الطاقة الخلوية. يؤدي النشاط المفرط لـ mTORC1 إلى زيادة تخليق البروتين، وتكوين الدهون، وبقاء الخلية. وقد رُبطت تكثفات IRTKS المتمركزة في الليزوزوم تجريبياً بتنشيط mTORC1، ومرض MASLD، وسرطان HCC، مما يضع استشعار العناصر الغذائية ضمن هذا المسار؛ ولا تزال الجاهزية العلاجية في المرحلة قبل السريرية2.

دور AKR1B1 في إعادة التوجيه الأيضي المرتبط بالجلوكوز
تساهم مستويات الجلوكوز المرتفعة، وزيادة الدهون، ومقاومة الإنسولين في تعزيز برامج تحلل السكر وتصنيع الدهون التي تدعم النمو والتوازن التأكسدي. وقد رُبط AKR1B1 بإعادة البرمجة الأيضية الناجمة عن فرط سكر الدم في سرطان الخلايا الكبدية (HCC) المرتبط بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)، وذلك من خلال تحليلات لمواد بشرية، وأنظمة خلوية، ونماذج فئران23. وتجعل هذه الأدلة متعددة المستويات من AKR1B1 هدفاً محتملاً، إلا أنه لا تتوفر حالياً بيانات سريرية حول الوقاية الكيميائية.

يكتسب هذا المسار أهمية سريرية لأن مرض السكري من النوع 2 يزيد من خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية (HCC)، ومع ذلك، لا ينبغي التعامل مع الإنزيم كمتنبئ تم التحقق من صحته. يتطلب الانتقال إلى التطبيق السريري تحديداً دوائياً، وبيانات السلامة، وأدلة استشرافية تثبت أن تثبيط المسار يغير من معدل حدوث السرطان.

إشارات AGE-RAGE في إصابة الكبد السكرية
يعز فرط سكر الدم عملية الارتباط السكري غير الإنزيمي للبروتينات والدهون. وتعمل نواتج الارتباط السكري المتقدمة ومستقبلاتها (AGE-RAGE) على تنشيط إشارات الالتهاب والإجهاد التأكسدي المرتبطة بـ NF-κB. هذا المسار معقول من الناحية الميكانيكية، إلا أن الأدلة البشرية المحددة لمرض MASLD-HCC شحيحة؛ لذا يجب تصنيفه كعامل محفز محتمل بدلاً من كونه هدفاً علاجياً مؤكداً.

في الكبد المصاب بفرط سكر الدم، تلتقي مسارات إشارات الإنسولين وIGF مع الإجهاد التأكسدي، والالتهاب، وإعادة التشكيل الأيضي. وقد يفسر هذا التقارب جزئياً سبب قيام مرض السكري بتعديل خطر الإصابة بـ HCC بمجرد أخذ التليف في الاعتبار، بينما يوضح أيضاً لماذا من غير المرجح أن يكون المؤشر الحيوي لمسار واحد كافياً.

الإشارات البابية المشتقة من الأمعاء
تسرب الحاجز مع التنشيط المناعي الكبدي
يقوم الكبد بأخذ عينات مستمرة من الدم البابي. في حالة مرض MASLD، قد تسمح عيوب الحاجز للمنتجات البكتيرية والمستقلبات الميكروبية بالوصول إلى خلايا كوبفر، والخلايا النجمية، والخلايا البطانية، والخلايا الكبدية. تظهر دراسات الميكروبيوم والمستقلبات البشرية وجود ارتباطات، بينما توفر دراسات النقل والاضطراب الحيواني دعماً سببياً أقوى؛ وتظل الأدوية والنظام الغذائي والجغرافيا وطرق التسلسل من العوامل المربكة الرئيسية16,17.

قد يتبع خلل الحاجز تضرر الوصلات المحكمة، وتغيرات المخاط، والإجهاد الغذائي، واختلال توازن الأحماض الصفراوية، واختلال التوازن الميكروبي. وعندما تصل النواتج الميكروبية إلى كبد مصاب بتلف دهني، فإنها يمكن أن تحافظ على تنشيط المناعة الفطرية وتعز التهاب الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MASH)، وتكون الألياف، وإعادة التشكيل المسموح بتكون الأورام.

استشعار الذيفان الداخلي بواسطة TLR4
يعمل عديد السكاريد الشحمي (LPS)، وهو أحد مكونات غشاء البكتيريا سالبة الجرام، على تنشيط المستقبل الشبيه بالتول 4 (TLR4) الموجود على خلايا كوبفر والخلايا الكبدية الأخرى. ويؤدي استمرار إشارات LPS-TLR4 إلى تحفيز السيتوكينات والكيموكينات، وجذب الخلايا الالتهابية، وإصابة الخلايا الكبدية، وتنشيط الخلايا النجمية. وقد تم إثبات هذه السلسلة من التفاعلات اللاحقة في الأنظمة التجريبية؛ بينما تتباين قياسات LPS في الدورة الدموية لدى البشر16.

قد يدعم إشارات LPS-TLR4 المستمرة سرطان الخلايا الكبدية (HCC) من خلال الحفاظ على الالتهاب، وإشارات البقاء، والتكاثر التجديدي. ونظراً لأن هذا المسار يمكن أن يعمل قبل حدوث تليف الكبد، فإنه يتوافق ميكانيكياً مع سرطان الخلايا الكبدية غير التليفي، ولكن لم يظهر أي تدخل موجه للميكروبيوتا حتى الآن وقاية عشوائية من سرطان الخلايا الكبدية.

مستقبلا FXR و TGR5 في إشارات الأحماض الصفراوية
تقوم ميكروبات الأمعاء بتحويل الأحماض الصفراوية الأولية إلى أحماض صفراوية ثانوية، ويمكن أن يؤدي خلل التوازن الميكروبي (dysbiosis) إلى تغيير الإشارات عبر مستقبل الفارنسويد X (FXR) ومستقبل Takeda المقترن ببروتين G 5 (TGR5). وتنظم هذه المستقبلات عملية أيض الدهون والجلوكوز، والالتهابات، والاستجابات المناعية. وتظهر الدراسات البشرية تغيرات في أنماط الأحماض الصفراوية، بينما تستند التأثيرات الميكانيكية على التسرطن بشكل أساسي إلى النماذج الحيوانية والخلوية17.

يمكن للأحماض الصفراوية الثانوية أن تؤثر على الشيخوخة الخلوية، واستجابات تلف الحمض النووي DNA، والالتهابات. ويُعد استعادة توازن الأحماض الصفراوية أمرًا جذابًا من الناحية البيولوجية، إلا أن الأدلة السريرية لا تدعم حتى الآن استخدام مؤشر للأحماض الصفراوية أو علاجاً موجهاً للمستقبلات للوقاية من سرطان الخلايا الكبدية HCC في حالات مرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي MASLD.

نواتج أيض الألياف الميكروبية والتوازن المناعي
تقوم بكتيريا الأمعاء بتحويل الألياف الغذائية إلى أسيتات، وبروبيونات، وبيوتيرات. وتدعم هذه الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة سلامة الحاجز الظهاري وتنظم النغمة المناعية. وقد تم الإبلاغ عن تغير في وفرة هذه الأحماض أو توزيعها في حالات MASLD، ولكن لا يزال الاتجاه والعلاقة السببية بسرطان الخلايا الكبدية (HCC) لدى البشر غير مؤكدين17.

يمكن اختبار النهج الغذائية، والبريبيوتيك، والبروبيوتيك، وغيرها من الأساليب الموجهة للميكروبات المعوية لتقييم آثارها على وظيفة الحاجز المعوي، والتعرض للسموم الداخلية، والالتهاب. ولا تزال هذه الأساليب قيد البحث للوقاية من سرطان الخلايا الكبدية (HCC)، ولا ينبغي تقديمها كعلاجات وقائية معتمدة.

إعادة تشكيل المناعة في الكبد الدهني
خلايا كوبفر من الإصابة إلى التثبيط
تستشعر خلايا كوبفر إصابة الخلايا الكبدية، والمنتجات الميكروبية، ومستقلبات الدهون، والسيتوكينات. يمكن أن يحفز مرض MASLD في مراحله المبكرة البرامج الالتهابية، بينما يؤدي تطوره إلى استقطاب البلاعم والوصول إلى حالات غير متجانسة تكون إما مثبطة أو محفزة للأورام. وتدعم الأنسجة البشرية هذا التباين، إلا أن الأدوار السببية المحددة للسلالات تُعرف أساساً في النماذج التجريبية24.

تضيف البلاعم الالتهابية ضغطاً تأكسدياً وتجديدياً؛ بينما يمكن للحالات الكابتة اللاحقة أن تحد من نشاط الخلايا التائية المضادة للأورام. وبناءً على ذلك، تعد لدونة البلاعم جسراً موثوقاً بين الإصابة الأيضية والهروب المناعي، على الرغم من أن الاستهداف الواسع للبلاعم قد يضعف أيضاً دفاعات المضيف وعمليات الإصلاح.

فقدان خلايا MAIT في الكبد الغني بالدهون
تساهم الخلايا التائية غير المتغيرة المرتبطة بالمخاطية (MAIT) في الدفاع الميكروبي الكبدي ومراقبة الأورام. ويربط العمل الانتقالي بين بيروكسيد الدهون الناتج عن الأحماض الدهنية غير المشبعة والإنهاك الأيضي لخلايا MAIT والموت الخلوي الحديدي (ferroptosis)، وهو ما تدعمه العينات البشرية والتجارب الميكانيكية15. ولا يزال من غير المعروف ما إذا كان الحفاظ على خلايا MAIT يمنع حدوث سرطان الخلايا الكبدية (HCC) لدى البشر.

يربط هذا المسار بين تكوين الدهون والفشل المناعي، ويقدم تفسيراً قابلاً للاختبار لتقبل الورم قبل حدوث التليف المتقدم. ولا يزال هذا المسار هدفاً مرشحاً للوقاية المناعية بدلاً من كونه تدخلاً جاهزاً للاستخدام السريري.

موت الخلايا الحديدي في الخلايا الشجرية المرتبط بـ Tim-3
تعمل الخلايا الشجرية على تقديم المستضدات الورمية وتحفيز استجابات الخلايا التائية السامة للخلايا. وتربط أنسجة سرطان الخلايا الكبدية (HCC) البشرية، والأنظمة الخلوية، ونماذج الفئران المرتبطة بالتهاب الكبد الدهني، بين البروتين الغشائي Tim-3 (المحتوي على نطاق الغلوبولين المناعي والميوسين-3) وموت الخلايا الحديدي في الخلايا الشجرية، وانخفاض تقديم المستضدات، وضعف مناعة الخلايا التائية CD8+25. لذا، يتم دعم حصر Tim-3 في الدراسات قبل السريرية، وليس كإجراء وقائي معتمد.

قد يؤثر هذا المسار أيضاً على الاستجابة للعلاج المناعي لأن الكبد الدهني يعاني من عيوب مناعية متميزة. سيتطلب تطبيق هذه النتائج سريرياً دليلاً على أن استعادة حيوية الخلايا التغصنية تساهم في تحسين النتائج السريرية دون تفاقم الالتهاب الكبدي.

الخلايا التائية التنظيمية وتثبيط الخلايا التائية CD8+
تعمل الخلايا التائية التنظيمية على الحفاظ على التسامح المناعي، ولكن يمكنها تثبيط المناعة المضادة للأورام. وتشير الدراسات التجريبية ودراسات الأنسجة البشرية إلى أن توسع سرطان الخلايا الكبدية المرتبط بـ MASH وMASLD يمكن أن يكبح الخلايا التائية السامة للخلايا CD8+ من خلال آليات تعتمد على التلامس والوساطة عبر السيتوكينات26. وتدعم هذه الأدلة المعقولية البيولوجية، لا وجود علامة خطر دورانية تم التحقق من صحتها.

يصعب تحقيق التوازن العلاجي: إذ يمكن أن يؤدي الاستنزاف العشوائي إلى تفاقم إصابة الكبد، بينما قد يؤدي الكبح المفرط إلى إضعاف مراقبة الأورام. لذا، يتطلب أي تدخل طبي اختيار المرضى بناءً على توجيهات المؤشرات الحيوية.

الخلايا النخاعية الكابتة والاستجابة للعلاج المناعي
تعمل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع على كبح تنشيط الخلايا التائية، وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية، وتغيير استقلاب الأحماض الأمينية، ودعم تطور الورم. وهي تتراكم في الكبد الدهني الملتهب وتتفاعل مع البلاعم، والخلايا التائية التنظيمية، والخلايا الورمية. وتعتمد الأدلة المتعلقة بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) بشكل أساسي على الأنسجة والتجارب المخبرية27.

قد تساهم البيئة المجهرية النخاعية المثبطة في تفاوت الاستجابات للعلاج المناعي. ويعد حظر تجنيد هذه الخلايا أو تثبيط وظيفتها خياراً جذاباً من الناحية التجريبية، إلا أن خطر تفاقم التهاب الكبد وغياب التجارب الوقائية يبقيان من جاهزية التطبيق العلاجي منخفضة. ويتم تلخيص الآليات المرشحة، والأدلة الداعمة، ومدى التحقق من صحتها لدى البشر، والجاهزية العلاجية في الجدول 1.

الآلية المرشحةالدليل الأوليالتحقق البشريالتفسيرالجاهزية العلاجية
السمية الدهنية، وإجهاد الشبكة الإندوبلازمية، وإصابة الحمض النووي التأكسديةنماذج خلوية وحيوانية؛ بصمات الأنسجة البشريةدراسات مقطعية؛ التحقق الطولي محدودمحرك محتمل يتداخل مع تكوين التليفقبل السريرية
مسارات إشارات Insulin/IGF-PI3K-AKT-mTORعلم الأوبئة الأيضي البشري بالإضافة إلى البيولوجيا الورمية والتجريبيةتم التحقق من مرض السكري كمعدل للمخاطر؛ نشاط المسار ليس مؤشراً مستقلاًمعدل للمخاطر ومحرك محتملالعلاج القلبي الأيضي راسخ؛ الوقاية من HCC غير مثبتة
AKR1B1 وإعادة هيكلة فرط سكر الدمعينات بشرية، وأنظمة خلوية، ونماذج فئرانأدلة ترجمية مبكرةمحرك محتمل مرتبط بمرض السكريقبل السريرية
فشل حاجز الأمعاء و LPS-TLR4ارتباطات الميكروبيوم/النواتج الأيضية البشرية؛ دراسات الاضطراب الحيوانيةمتداخلة مع النظام الغذائي، والأدوية، والجغرافيا، والمنهجياتمدخل التهابي بابي محتمللا يوجد تدخل مثبت للوقاية من HCC
الأحماض الصفراوية، FXR/TGR5، والنواتج الأيضية الميكروبيةتنميط بشري بالإضافة إلى نماذج حيوانية/خلويةارتباطية وغير متجانسةمعدل مرشح؛ السببية غير مؤكدةقيد الاستقصاء
إعادة تشكيل الخلايا البلعميةأنسجة بشرية ونماذج حيوانيةتأكيد عدم التجانس المظهري؛ القيمة التنبؤية غير واضحةتتباين الأدوار الالتهابية والكابتة حسب المرحلةقبل السريرية؛ مخاوف تتعلق بالسلامة
الموت الحديدي لخلايا MAIT والخلايا الغصنيةعينات بشرية مع دراسات ميكانيكية خلوية/فئرانترجمية ولكن ليست استباقيةيربط الإجهاد الدهني بالإفلات المناعيقبل السريرية
الخلايا التائية التنظيمية والخلايا النخاعية الكابتةأنسجة بشرية ونماذج تجريبيةلا يوجد حد قرار دوراني مثبتإعادة تشكيل مناعي يسمح بنمو الورمقبل السريرية؛ سمية تعتمد على السياق

الجدول 1: الآليات المرشحة، ومستوى الأدلة، والتحقق البشري، والجاهزية العلاجية.الاختصارات: AKR1B1، عضو عائلة 1 من اختزال ألدو-كيتو B1؛ AKT، بروتين كيناز B؛ ER، الشبكة الإندوبلازمية؛ FXR، مستقبل فارنوسيد X؛ HCC، سرطان الخلايا الكبدية؛ IGF، عامل النمو الشبيه بالإنسولين؛ LPS، عديد السكاريد الدهني؛ MAIT، الخلايا التائية غير المتغيرة المرتبطة بالمخاطية؛ mTOR، الهدف الميكانيكي للراباميسين؛ PI3K، فوسفوينوسيتيد 3-كيناز؛ TGR5، مستقبل تاكيدا المقترن ببروتين G 5؛ TLR4، المستقبل الشبيه بـ Toll 4.

التنبؤ بالمخاطر، والكشف المبكر، والوقاية
مقاييس المخاطر السريرية المعتمدة والمتمركزة حول التليف
يجب أن يبدأ تقييم المخاطر بتحديد مرحلة التليف والعوامل السريرية المتاحة بشكل روتيني. يعد مؤشر FIB-4 غير مكلف ويستخدم على نطاق واسع لفرز مخاطر التليف؛ كما يمكن للقيم المرتفعة المتكررة أن تحدد مجموعة ذات معدل حدوث أعلى لسرطان الخلايا الكبدية (HCC) في المستقبل1. ويساهم اختبار تليف الكبد المعز (ELF)، وتصوير المرونة العابر المتحكم فيه بالاهتزاز، وتصوير المرونة بالرنين المغناطيسي في تحسين تقييم التليف المتقدم، إلا أنها تقيس في المقام الأول إصابة الكبد التراكمية بدلاً من مسار محدد للأورام2.

يمكن دمج العمر، والجنس، وداء السكري من النوع 2، والسمنة، وإنزيمات الكبد، وتعداد الصفائح الدموية، والتاريخ العائلي مع درجة التليف. وقد خضع مقياس العمر-الذكور-ALBI-الصفائح الدموية (aMAP) لعمليات تحقق واسعة من مخاطر سرطان الخلايا الكبدية (HCC) عبر أمراض الكبد المزمنة، إلا أنه شمل عدداً قليلاً نسبياً من المرضى الذين يعانون من أمراض غير فيروسية28. كما أظهر نموذج كوري لمرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) غير التليفى، والذي يستخدم العمر والجنس والسكري والسمنة وناقلة أمين الألانين وγ-جلوتاميل ترانسفيراز، أداءً داخلياً وخارجياً مقبولاً، ولكن تظل قابلية التطبيق الجغرافي وعتبات المراقبة ذات التكلفة الفعالة بحاجة إلى مزيد من التحقق29.

النهج الجينية ومتعددة الأوميكس لتقييم المخاطر المستقبلية
تؤدي المتغيرات في PNPLA3 وTM6SF2 وGCKR وMBOAT7 إلى زيادة مخاطر تراكم الدهون الكبدية أو الإصابة بالأمراض، بينما يمكن أن تكون متغيرات HSD17B13 واقية. ويرتبط المجموع الجيني (polygenic score) الذي يجمع هذه المواقع بـ HCC في مجموعات مرضى الكبد الدهني، بما في ذلك بعض المرضى الذين لا يعانون من تليف شديد، إلا أن الحساسية كانت محدودة، ولا يزال من الضروري إجراء معايرة خاصة بكل سلالة عرقية30. قد تساهم الوراثة في تحديد القابلية للإصابة على مدى الحياة، لكنها لا تكشف عن وجود ورم حالي.

تعد البصمات البروتومية، والترانسكريبتومية، والميتابولومية، والليبيدومية، وبصمات الميكروبيوم من المجالات النشطة في البحث العلمي. وقد أظهرت لوحة سريرية لإفرازات الكبد (secretome) ذات قيمة تنبؤية في تصنيف المخاطر على المدى الطويل في حالات التليف المتقدم، إلا أن التباين المسبب ومحدودية التحقق الخاص بمرض MASLD يحدان من استخدامها الفوري31. وينبغي عرض عامل التمايز النمو 15 (Growth differentiation factor 15)، والبروتين الشبيه بالأنجيوبويتين 8 (angiopoietin-like protein 8)، ونسب الأبوليبوبروتين، وملفات الأحماض الصفراوية، والبصمات الميكروبية كدراسات استكشافية، حيث لم يتم إثبات قيمتها الإضافية بما يتجاوز التليف والمتغيرات السريرية32,3,34.

يعد الكشف المبكر عن سرطان الخلايا الكبدية (HCC) مهمة مختلفة
تعمل المؤشرات الحيوية للمخاطر المستقبلية على تقدير الأشخاص الذين قد يصابون بـ HCC على مدار سنوات؛ بينما تسعى اختبارات الكشف المبكر إلى العثور على ورم موجود بالفعل، وعادةً ما يكون بدون أعراض. وبالنسبة للمرضى الذين يستوفون بالفعل معايير المراقبة، يظل الموجات فوق الصوتية بالإضافة إلى α-fetoprotein هو النهج القياسي6. ويمكن أن تؤدي السمنة إلى تقليل وضوح الرؤية بالموجات فوق الصوتية، وقد تكون هناك حاجة إلى تصوير بديل عندما تكون الرؤية غير كافية.

يجمع نموذج GALAD بين الجنس، والعمر، وα-fetoprotein، وα-fetoprotein-L3، وdes-γ-carboxy prothrombin، وقد أثبت كفاءة في الكشف المبكر ضمن مجموعات المرضى المصابين بـ NASH35. ولا تزال خوارزميات GALAD، وخوارزميات فحص الكشف المبكر عن HCC، ولوحات DNA الخالية من الخلايا المنتشرة، أدوات للكشف المبكر قيد التحقق؛ لذا يجب عدم الخلط بينها وبين درجات المخاطر طويلة المدى أو استخدامها لتبرير المراقبة في مجموعة سكانية يكون معدل الإصابة الأساسي فيها منخفضاً جداً.

متطلبات التحقق من صحة النماذج الطبقية
يجب أن يظهر النموذج المفيد معايرة وتمييزاً عبر الجنس والعمر والسكري والسمنة والأصل العرقي والجغرافيا؛ وأن يضيف قيمة تتجاوز مجرد التليف؛ وأن يحدد عتبة قرار مرتبطة بفائدة المراقبة؛ وأن يخضع لعملية تحقق خارجية استباقية. وتكون النماذج التي تم تطويرها في عينات الحالات والشواهد عرضة لانحياز الطيف، بينما تتطلب إشارات الميكروبيوم والتحليلات الأومومية المتعددة منصات تحليل ومعالجة أولية موحدة.

وبناءً على ذلك، فإن الفرصة السريرية المباشرة تكمن في التدرج التحفظي: استخدام التليف والمتغيرات السريرية المعتمدة أولاً، وتخصيص المؤشرات التجريبية للأبحاث، والتمييز بين درجة مخاطر المستقبل ومقايسة الكشف المبكر في كل مرحلة. وقد لُخِّصت مؤشرات ونماذج المخاطر الرئيسية، واستخداماتها المقصودة، وحالة التحقق من صحتها، وأبرز قيودها في الجدول 2.

مؤشر أو نموذجالغرض من الاستخدامحالة التحققالقيد الرئيسي
مرحلة التليف النسيجيخطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية مستقبلاًأفضل أساس تم التحقق من صحتهيتطلب أخذ خزعة؛ تباين العينات
مؤشر FIB-4 ومؤشر FIB-4 الطوليفرز التليف وإثراء مخاطر المستقبلتم التحقق من صحته على نطاق واسع لتشخيص التليف؛ مع الإبلاغ عن تدرج في مخاطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية (HCC)الاعتماد على العمر؛ قيمة تنبؤية إيجابية منخفضة
التصوير بالفلوريسنس الانبعاثي، التصوير المقطعي المحوسب بتباين الحجم، التصوير بالرنين المغناطيسي المرنتقييم التليف المتقدم وإثراء مخاطر المستقبلتم التحقق من صحته لتحديد مراحل التليف/النتائجغير محدد للأورام؛ تختلف إمكانية الوصول والقيم الحدية
العمر، الجنس، داء السكري من النوع 2، السمنة، اختبارات الكبدمعدِّلات المخاطر السريرية المستقبليةأدلة متسقة من الدراسات الأترابيةتظل المخاطر المطلقة معتمدة على درجة التليف
aMAPمخاطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية مستقبلاًتحقق واسع النطاق متعدد المسبباتتمثيل محدود خاص بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)
نموذج سريري لسرطان الخلايا الكبدية المرتبط بمرض الكبد الدهني غير الكحولي غير التليفيخطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية مستقبلاًالتطوير على مستوى كوريا والتحقق من الصحة في المستشفياتتطلب تحققاً استشرافياً دولياً
درجة المخاطر الجينية لـ PNPLA3/TM6SF2/GCKR/MBOAT7/HSD17B13القابلية المستقبلية الموروثةالمجموعات الأترابية الاسترجاعيةمعايرة السلالة ومحدودية الحساسية
لوحة PLSec ولوحات البروتيوميات/الأوميكس المتعددة الأخرىخطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية في المستقبلالتحقق من صحة المجموعة الأوليةتقييس المقايسة؛ بيانات محدودة خاصة بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD)
GDF15، وANGPTL8، ونسبة ApoB/A1، وملفات الدهون والأحماض الصفراوية والميكروبيومإثراء المخاطر المستقبلية الاستكشافيتعتمد في الغالب على دراسات مقطعية أو مجموعات صغيرة من المرضىالقيمة التزايدية والعتبات غير مثبتة
التصوير بالموجات فوق الصوتية بالإضافة إلى البروتين الجنيني ألفا (AFP)الكشف المبكر عن سرطان الخلايا الكبدية (HCC)المعيار الإرشادي للمرضى المؤهلين للمراقبةانخفاض مستوى التصور في حالات السمنة
مؤشر GALAD ولوحات تحاليل الدم الأخرىالكشف المبكر عن سرطان الخلايا الكبديةبيانات واعدة من دراسات الحالة والشواهد ودراسات الأترابليس بديلاً عن استراتيجية مراقبة معتمدة

الجدول ٢: مؤشرات ونماذج المخاطر حسب الاستخدام المقصود، وحالة التحقق من الصحة، والقيود. الاختصارات: AFP، ألفا-فيتوبروتين؛ ANGPTL8، البروتين الشبيه بالأنجيوبويتين 8؛ ApoB/A1، نسبة أبوليپوبروتين B إلى أبوليپوبروتين A1؛ aMAP، مؤشر العمر-الذكورة-ALBI-الصفائح الدموية؛ ELF، فحص تليف الكبد المعز؛ FIB-4، مؤشر تليف الكبد 4؛ GALAD، الجنس والعمر وAFP-L3 وAFP والديس-غاما-كاربوكسي بروثرو مبين؛ GDF15، عامل تمايز النمو 15؛ HCC، سرطان الخلايا الكبدية؛ MASLD، مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي؛ MRE، التصوير المرن بالرنين المغناطيسي؛ NAFLD، مرض الكبد الدهني غير الكحولي؛ PLSec، بصمة السكرتوم الكبدي الإنذارية؛ PRS، درجة المخاطر متعددة الجينات؛ T2D، داء السكري من النوع 2؛ VCTE، التصوير المرن العابر المتحكم فيه بالاهتزاز؛ GCKR، منظم الغلوكوكيناز؛ HSD17B13، هيدروكسي ستيرويد 17-بيتا ديهيدروجيناز 13؛ MBOAT7، النطاق المحتوي على O-أسيل ترانسفيراز المرتبط بالغشاء 7؛ PNPLA3، النطاق المحتوي على فوسفوليباز شبيه بالباتاتين 3؛ TM6SF2، عضو العائلة الفائقة 2 الغشائية العابرة.

الوقاية في حالات مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) مع ارتفاع خطر الإصابة بالسرطان
نمط الحياة وتقليل الوزن
تظل جودة النظام الغذائي، والنشاط البدني، والتقليل المستدام للوزن، والاعتدال في تناول الكحول، والإدارة المثلى لمرض السكري وعسر شحميات الدم وارتفاع ضغط الدم هي الخطوط الأولى في رعاية مرض MASLD2. وتعمل هذه التدخلات على تحسين الوزن، وحساسية الأنسولين، والتنكس الدهني، والنتائج القلبية الأيضية، وقد تؤدي إلى إبطاء تليف الكبد. ولا تتوفر أدلة عشوائية مباشرة فيما يخص الوقاية من سرطان الخلايا الكبدية (HCC).

يمكن أن تؤدي جراحة السمنة الأيضية إلى فقدان كبير في الوزن وتحسينات في مرض التهاب الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MASH). وفي المجموعات الرصدية للمرضى الذين يعانون من MASH التليفي، ارتبطت الجراحة بتقليل النتائج الكبدية الضارة الرئيسية، ولكن حالات سرطان الخلايا الكبدية (HCC) كانت نادرة، ولا يمكن فصل الوقاية من السرطان عن المكونات الأخرى للنتيجة المركبة36.

العلاجات الموجهة لمرض MASH والعلاجات القائمة على الإنكريتين
يعتبر MASH مرحلة التهابية قابلة للتدخل السريري ضمن نطاق MASLD، لا سيما عند وجود تليف من الدرجة F2–F3. أظهرت التجارب العشوائية من المرحلة 3 أن resmetirom، وهو ناهض لمستقبل هرمون الغدة الدرقية-β، وsemaglutide، وهو ناهض لمستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1، يحسنان النهايات النسيجية المحددة مسبقاً في حالات MASH غير التليفية المصحوبة بتليف من الدرجة F2–F337,38. تدعم هذه النتائج استخدام العلاجات المعدلة للمرض لدى المرضى الذين تنطبق عليهم دواعي الاستعمال، إلا أن أيًا من التجربتين لم يثبت الوقاية من HCC.

أدى عقار Tirzepatide إلى تحسين تراجع حالة MASH ونقاط النهاية الثانوية المرتبطة بالتليف في تجربة عشوائية من المرحلة الثانية39. وقد ارتبط استخدام مثبطات ناقل الصوديوم والجلوكوز المشترك-2 بانخفاض معدل الإصابة بـ HCC في مجموعة استرجاعية كبيرة من المرضى المصابين بـ MASLD وداء السكري من النوع 2، ولكن يظل احتمال وجود عوامل مربكة متبقية قائمًا40. وبناءً على ذلك، يجب الإبلاغ عن الفعالية النسيجية، والفائدة الأيضية، والارتباط الرصدي بـ HCC كمستويات منفصلة من الأدلة.

أهداف الوقاية الكيميائية التجريبية
تعد استراتيجيات تقليل بيروكسيد الدهون، أو الحفاظ على وظيفة خلايا MAIT أو الخلايا الشجيرية، أو تثبيط AKR1B1، أو تعديل mTORC1، من النهج المرشحة المستمدة من الدراسات الميكانيكية15,2,23,25. ولا يوجد أي منها جاهز للتطبيق الروتيني في الوقاية الكيميائية من سرطان الخلايا الكبدية (HCC). إذ يمكن أن يؤدي التداخل الواسع مع المسارات الأيضية أو المناعية إلى إضعاف دفاعات المضيف أو إصلاح الكبد، كما أن التجارب الوقائية تتطلب إثراءً للفئات عالية المخاطر وفترات متابعة طويلة.

لا ينبغي حالياً وصف أي عامل دوائي لمجرد الوقاية من سرطان الخلايا الكبدية (HCC) المرتبط بمرض الكبد الدهني الاستقلابي (MASLD) خارج نطاق دواعي الاستعمال القائمة على الأدلة أو التجارب السريرية. يجب أن تحدد أبحاث الوقاية الكيميائية الفئة السكانية المستهدفة، والمخاطر المتنافسة، والقدرة على تحمل السمية، والنقطة النهائية المحددة للسرطان41.

المراقبة المتوافقة مع درجة المخاطر
لا تزال تليف الكبد يمثل عتبة المراقبة القياسية. وبالنسبة للمرض في المرحلة F3، قد يأخذ التقييم الفردي في الاعتبار العمر، والجنس، وداء السكري، والسمنة، والتاريخ العائلي، وتوافق الاختبارات غير الغازية، والاشتباه في كون تليف الكبد في مرحلة أقل مما تم تشخيصه. أما بالنسبة لمرض MASLD في المراحل F0–F2، فإن الأدلة الحالية لا تدعم المراقبة الروتينية، حتى في حالة وجود عوامل خطر ميكانيكية2,6.

يجب أن تختبر الدراسات الاستشرافية ما إذا كانت النماذج الطبقية تحدد مجموعة فرعية يتجاوز معدل الإصابة السنوي بـ HCC وفائدة المراقبة فيها العتبات المقبولة. كما ينبغي لهذه الدراسات تقديم تقارير حول المعايرة، والفعالية من حيث التكلفة، وأضرار الاختبارات الإيجابية الكاذبة، والأداء عبر المجموعات الجغرافية والديموغرافية.

الاستنتاجات

لا يزال التليف يمثل الأساس المعتمد لتقييم مخاطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية (HCC) المرتبط بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD). وتظهر الأورام غير التليفية أن التليف ليس خطوة نهائية ضرورية في كل حالة، إلا أن انخفاض معدل الإصابة المطلق في حالات MASLD غير التليفية غير المنتقاة يحد من الجدوى الميكانيكية للتوصية بتطبيق مراقبة شاملة.

تعد الإصابة السامة للدهون والإصابة التأكسدية، وإشارات الإنسولين وIGF، والالتهابات المشتقة من الأمعاء، وإعادة تشكيل المناعة مساهمات محتملة، لكل منها مستويات متفاوتة من الأدلة. وتعتبر الأدلة الطولية البشرية هي الأقوى بالنسبة للتليف والمعدلات الأيضية السريرية؛ بينما تظل العديد من المسارات الجزيئية مدعومة بدراسات الأنسجة، أو النماذج الحيوانية، أو تجارب in vitro. ويجب إبقاء المؤشرات الحيوية للمخاطر المستقبلية متميزة عن اختبارات الكشف المبكر عن الأورام.

يجب أن تعتمد الممارسات الحالية على تقييم طبقي يركز على التليف وعلاج MASH القائم على الأدلة، مع تجنب الادعاءات غير المثبتة بشأن الوقاية من HCC. وتتمثل الأولويات في التحقق الاستباقي من نماذج المخاطر متعددة المتغيرات، والمقاييس الموحدة للميتا-أوميكس (multiomics)، وتجارب الوقاية ذات النهايات الطرفية المحددة للسرطان في مجموعات سكانية مُثرية بوضوح.

figure-results-1
الشكل 1: إطار عمل مصنف حسب الأدلة لسرطان الخلايا الكبدية (HCC) المرتبط بمرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) بما يتجاوز التليف. يوضح المسار المركزي التطور من مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASLD) مروراً بالتهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي (MASH)، والتليف/تليف الكبد، وصولاً إلى سرطان الخلايا الكبدية (HCC)، مع الإقرار بأن سرطان الخلايا الكبدية يمكن أن يحدث دون تليف الكبد. (A) يشمل الالتهاب الأيضي والسمية الدهنية إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER)، وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، وإصابة DNA، وإشارات الجسيم الالتهابي NLRP3. (B) تشمل مقاومة الإنسولين والإشارات المسرطنة مستقبل عامل النمو الشبيه بالإنسولين-1 (IGF-1R)، وركيزة مستقبل الإنسولين-1 (IRS-1)، وفوسفاتيديل إينوسيتول 3-كيناز (PI3K)، وبروتين كيناز B (AKT)، ومعقد هدف الراباميسين الميكانيكي 1 (mTORC1)، وعضو B1 من عائلة ألدو-كيتو ريدكتيز 1 (AKR1B1)، ونواتج الغلوزة المتقدمة-مستقبل نواتج الغلوزة المتقدمة (AGE-RAGE)، وإعادة البرمجة الأيضية. (C) يشمل اختلال التوازن البكتيري المعوي والمحور المعوي-الكبدي إشارات عديد السكاريد الدهني (LPS)–المستقبل الشبيه بتول 4 (TLR4)، ومستقبل فارنوسيد X (FXR)، ومستقبل Takeda المقترن ببروتين G 5 (TGR5). (D) يشمل إعادة تشكيل المناعة حالات خلايا كوبفر، والخلايا التائية الثابتة المرتبطة بالمخاطية (MAIT) والخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NKT)، والخلايا التائية التنظيمية (Treg)، والخلايا التائية CD8+، والموت الخلوي الحديدي للخلايا الغصنية، والخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSCs). (E) يميز التطبيق السريري بين مقاييس المخاطر المستقبلية واختبارات الكشف المبكر والتدخلات المعدلة للمرض؛ حيث تظل الوقاية المباشرة من سرطان الخلايا الكبدية غير مثبتة بالنسبة للعلاجات الأيضية الحالية. الاختصارات: AGE، نواتج الغلوزة المتقدمة؛ AKR1B1، عضو B1 من عائلة ألدو-كيتو ريدكتيز 1؛ AKT، بروتين كيناز B؛ AFP، ألفا-فيتوبروتين؛ +CD8، موجبة لمجموعة التمايز 8؛ ELF، تليف الكبد المعز؛ ER، الشبكة الإندوبلازمية؛ FIB-4، مؤشر تليف-4؛ FXR، مستقبل فارنوسيد X؛ GALAD، الجنس، والعمر، وAFP-L3، وAFP، والبروثرومبين ناقص غاما-كاربوكسي؛ HCC، سرطان الخلايا الكبدية؛ IGF-1R، مستقبل عامل النمو الشبيه بالإنسولين 1؛ IRS-1، ركيزة مستقبل الإنسولين 1؛ LPS، عديد السكاريد الدهني؛ MAIT، خلايا تائية ثابتة مرتبطة بالمخاطية؛ MASLD، مرض الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي؛ MASH، التهاب الكبد الدهني المرتبط بالخلل الأيضي؛ MDSCs، الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع؛ MRE، التصوير المروني بالرنين المغناطيسي؛ mTORC1، معقد هدف الراباميسين الميكانيكي 1؛ NKT، الخلايا التائية القاتلة الطبيعية؛ NLRP3، مستقبل يشبه NOD يحتوي على نطاق بيرين 3؛ PI3K، فوسفاتيديل إينوسيتول 3-كيناز؛ PRS، درجة المخاطر متعددة الجينات؛ RAGE، مستقبل نواتج الغلوزة المتقدمة؛ ROS، أنواع الأكسجين التفاعلية؛ TGR5، مستقبل Takeda المقترن ببروتين G 5؛ TLR4، المستقبل الشبيه بتول 4؛ Treg، خلية تائية تنظيمية؛ VCTE، التصوير المروني العابر المتحكم فيه بالاهتزاز. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الإفصاحات

يصرح المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح. وخلال مرحلة المراجعة، استخدم المؤلفون Figurelabs (https://chat.figurelabs.ai/) للمساعدة في إنشاء الشكل 1. وقد تحقق المؤلفون بشكل مستقل من الادعاءات العلمية والمراجع ويتحملون المسؤولية الكاملة عن المحتوى النهائي.

شكر وتقدير

لم يتم تلقي أي تمويل لهذا العمل.

المراجع

  1. Rinella ME, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986.
  2. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
  3. Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R. Global epidemiology of NAFLD-related hepatocellular carcinoma: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(4):223-238.
  4. Simon TG, et al. Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Hepatology. 2021;74(5):2410-2423.
  5. Kanwal F, et al. Risk of hepatocellular cancer in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2018;155(6):1828-1837.e2.
  6. Singal AG, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965.
  7. Li D, Zhang X. From mechanisms to management: early detection and improved treatment of MASLD and its related hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(12):e0846.
  8. Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10.
  9. Orci LA, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(2):283-292.e10.
  10. Behari J, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease without cirrhosis or advanced liver fibrosis. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00183.
  11. Cholankeril G, et al. Longitudinal changes in fibrosis markers and the risk of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2023;78(3):493-500.
  12. Ebrahimi F, et al. Familial coaggregation of MASLD with hepatocellular carcinoma and adverse liver outcomes: nationwide multigenerational cohort study. J Hepatol. 2023;79(6):1374-1384.
  13. Loomba R, et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology. 2020;158(6):1822-1830.
  14. Saha S, et al. Proteomic analysis reveals USP7 as a novel regulator of palmitic acid-induced hepatocellular carcinoma cell death. Cell Death Dis. 2022;13(6):563.
  15. Deschler S, et al. Polyunsaturated fatty acid-induced metabolic exhaustion and ferroptosis impair the antitumour function of MAIT cells in MASLD. J Hepatol. 2025;83(6):1364-1378.
  16. Benedé-Ubieto R, Cubero FJ, Nevzorova YA. Breaking the barriers: the role of gut homeostasis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Gut Microbes. 2024;16(1):2331460.
  17. Che Z, et al. Regulatory role and biomarker potential of gut microbiota metabolites in the progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease to hepatocellular carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2025;16(12):e00914.
  18. Caturano A, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, insulin resistance and hepatocellular carcinoma: a deadly triad. Eur J Clin Invest. 2026;56(1):e70132.
  19. Bisht S, Sharma U, Gupta S. Role of insulin-like growth factor/receptor signaling in hepatocellular carcinoma. Hepatol Forum. 2026;7(1):59-68.
  20. Pei J, Wang B, Wang D. Current studies on molecular mechanisms of insulin resistance. J Diabetes Res. 2022;2022:1863429.
  21. Jørgensen SH, et al. Multi-layered proteomics identifies insulin-induced upregulation of the EphA2 receptor via the ERK pathway which is dependent on low IGF1R level. Sci Rep. 2024;14(1):28856.
  22. Xie C, et al. Lysosome-localized IRTKS condensates promote mTORC1 activity leading to MASLD and HCC. Cell Rep. 2026;45(2):116893.
  23. Syamprasad NP, et al. AKR1B1 drives hyperglycemia-induced metabolic reprogramming in MASLD-associated hepatocellular carcinoma. JHEP Rep. 2024;6(2):100974.
  24. Huang G, Li D. The macrophage opera: from metabolic prolog to oncogenic crescendo in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Front Med (Lausanne). 2026;13:1751290.
  25. Li N, et al. Tim-3 facilitates dendritic cell ferroptosis and impairs antitumor immunity in steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2026;85(2):331-344.
  26. Wang H, Tsung A, Mishra L, Huang H. Regulatory T cell: a double-edged sword from metabolic-dysfunction-associated steatohepatitis to hepatocellular carcinoma. EBioMedicine. 2024;101:105031.
  27. Jin J, et al. Immunotherapy resistance in MASLD-related hepatocellular carcinoma: special immune microenvironment and gut microbiota. Int J Biol Sci. 2025;21(13):5666-5690.
  28. Fan R, et al. aMAP risk score predicts hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis. J Hepatol. 2020;73(6):1368-1378.
  29. Kim GA, et al. A risk prediction model for hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease without cirrhosis. Liver Int. 2024;44(3):738-748.
  30. Bianco C, et al. Non-invasive stratification of hepatocellular carcinoma risk in non-alcoholic fatty liver using polygenic risk scores. J Hepatol. 2021;74(4):775-782.
  31. Fujiwara N, et al. A blood-based prognostic liver secretome signature and long-term hepatocellular carcinoma risk in advanced liver fibrosis. Med. 2021;2(7):836-850.e10.
  32. Myojin Y, Hikita H. Growth differentiation factor 15: from stress response to clinical utility in chronic liver diseases. J Gastroenterol. 2026;61(2):117-130.
  33. Abdelhameed F, et al. Circulating angiopoietin-like protein 8 and steatotic liver disease related to metabolic dysfunction: an updated systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1574842.
  34. Park KJ. Associations between apolipoprotein B/A1 ratio, lipoprotein(a), and the risk of metabolic-associated fatty liver diseases in a Korean population. Lab Med. 2023;54(6):633-637.
  35. Best J, et al. GALAD score detects early hepatocellular carcinoma in an international cohort of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(3):728-735.e4.
  36. Aminian A, et al. Association of bariatric surgery with major adverse liver and cardiovascular outcomes in patients with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis. JAMA. 2021;326(20):2031-2042.
  37. Harrison SA, et al. A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509.
  38. Sanyal AJ, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099.
  39. Loomba R, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.
  40. Soong RS, et al. SGLT2 inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with MASLD and type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2025;51(6):101698.
  41. Schwenk S, Kaplan DE. Chemoprevention of hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(11):e0836.

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

تليف الكبدسرطان الخلايا الكبدية غير التدويريالإصابة بالسمية الدهنيةالإصابة التأكسديةإشارات الإنسولينالمحور المعوي الكبديإعادة التشكل المناعي
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.