مقالة مراجعة

اعتلال الأعصاب المعوي المرتبط بالسكري: محرك مغفول عنه للاختلال الوظيفي في الجهاز الهضمي

0 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/73752

⸱

سبتمبر 15, 2026

 ,  , 
1Department of Infectious Disease, The First Hospital of Jilin University, 2Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University, 3Department of Endocrinology, China-Japan Union Hospital of Jilin University

في هذه المقالة

ملخص

تتناول هذه المراجعة اعتلال الأعصاب المعوي المرتبط بمرض السكري باعتباره إصابة متعددة الخلايا ومحددة في قطاعات معينة، تربط بين الإجهاد الأيضي، واختلال التوازن في الأكسدة والاختزال، وإعادة تشكيل الخلايا المناعية والدبقية، والفشل الغذائي، واضطراب التنسيق العصبي العضلي، وبين الخلل الوظيفي في الجهاز الهضمي.

الملخص

غالبًا ما يصاحب داء السكري أعراض في الجهاز الهضمي، ولكن هذه الأعراض لا تُفسر بالكامل عن طريق الاعتلال العصبي الذاتي الخارجي، ولا ينبغي مساواتها بآفة معوية واحدة. وتشير دراسات الخزعة والحركية البشرية، المكملة بالنماذج التجريبية، إلى أن الجهاز العصبي المعوي (ENS) وبيئته العصبية العضلية يمكن أن تتعرض للإصابة بطرق محددة حسب الجزء ونوع الخلية. وتدعم الأدلة البشرية حدوث تغيرات معدية في خلايا كاجال الخلالية (ICC) والبلعميات، وفقدان عصبي معوي قولوني مرتبط بالإجهاد التأكسدي؛ أما آليات إصلاح الضفائر العصبية فقد استُمدت بشكل أساسي من الدراسات الحيوانية أو الدراسات المختبرية. وتشمل المسارات المتورطة بشكل متكرر عدم التوازن في الأكسدة والاختزال، وإعادة التشكيل المناعي، وضعف إشارات العامل العصبي المشتق من الخط الخلوي الدبقي (GDNF)-فسفوينوسيتيد 3-كاينيز (PI3K)/Akt، وإجهاد الخلايا الدبقية المعوية، وإشارات المستقلبات المشتقة من الميكروبيوتا. وترتبط إصابة الضفيرة العضلية المعوية بشكل مباشر بخلل الحركية، بينما قد تؤدي إصابة الضفيرة تحت المخاطية إلى تغيير الإفراز، ووظيفة الحاجز، والتحكم المناعي العصبي المحلي. ولا تزال الرعاية الحالية موجهة نحو تخفيف الأعراض. ويُعد كل من هيم أوكسيجينيز-1، وإنترلوكين-10، والإنقاذ العصبي، ونيكوتيناميد ريبوسيد، وتنشيط مستقبل 5-هيدروكسيتريبتامين 4، والبيوتيرات المشتق من الميكروبيوتا، والحويصلات خارج الخلوية، علاجات استقصائية وليست علاجات مثبتة لتعديل المرض. وهناك حاجة إلى مؤشرات حيوية محددة لكل جزء ونماذج ترجمية بشرية لربط الإصابة الخلوية بالأعراض والاستجابة للعلاج.

المقدمة

تعد الأعراض المعدية المعوية في مرض السكري شائعة ومطولة، وغالباً ما لا تتطابق بشكل جيد مع الاختبارات السريرية الروتينية. وعادة ما يتم وصفها بأنها اعتلال عصبي ذاتي سكري أو اعتلال معدية معوية سكري، وهي مصطلحات مريحة سريرياً ولكنها غير مكتملة بيولوجياً. وقد صنفت مراجعات حديثة الاعتلال العصبي المعوي ضمن طيف الاضطرابات المعدية المعوية السكرية، وتجادل بأن التلف في الدوائر المعوية يجب أن يؤخذ في الاعتبار جنباً إلى جنب مع إصابات العصب المبهم والعصب السمبثاوي1,2,3,4,5.

تعد الأعراض المعدية المعوية أكثر انتشاراً لدى البالغين المصابين بداء السكري مقارنة بمجموعات المراقبة من عامة السكان، لا سيما عندما يكون التحكم في مستوى السكر في الدم ضعيفاً، إلا أن انتشار الأعراض لا يعني بالضرورة تأكيد الإصابة بخزل المعدة أو الاعتلال العصبي المعوي النسيجي6. وفي دراسة أجريت على مجموعة سكانية، بلغت المخاطر التراكمية للإصابة بخزل المعدة المحدد بدقة على مدى 10 سنوات نسبة 5.2% في داء السكري من النوع 1 و1.0% في داء السكري من النوع 2، مقارنة بنسبة 0.2% في مجموعات المراقبة7. وهذا التمييز الوبائي يمنع تفسير الأعراض الشائعة في الجهاز الهضمي العلوي أو السفلي على أنها دليل على وجود آفة عصبية واحدة.

توضح حالة شلل المعدة (Gastroparesis) هذه المشكلة؛ حيث تُعرف بظهور أعراض في الجهاز الهضمي العلوي، وتأخر تفريغ المعدة، وغياب الانسداد الميكانيكي8. ومع ذلك، فإن الأعراض ومعدل التفريغ والنتائج النسيجية لا تتطابق دائمًا. فقد يختلف المرضى المصابون بداء السكري من النوع 1 والنوع 2 في شدة الأعراض والنتائج على المدى الطويل9. كما تظهر دراسات كبسولة قياس الحركية اللاسلكية أن خلل الحركية قد يمتد إلى ما وراء المعدة ليشمل عبور الأمعاء الدقيقة والقولون بالإضافة إلى القدرة الانقباضية10,11. كما يُعد الإسهال متعدد العوامل، حيث يعكس إفرازات عصبية أو خللاً في الحركية لدى بعض المرضى، بينما يعود في حالات أخرى إلى تأثيرات الأدوية، أو العدوى، أو سوء امتصاص الأحماض الصفراوية، أو فرط النمو البكتيري في الأمعاء الدقيقة، أو القصور البنكرياسي، أو أسباب مختلطة12.

تركز هذه المراجعة على الاعتلال العصبي المعوي المرتبط بمرض السكري كظاهرة على مستوى الخلايا والدوائر العصبية، بدلاً من كونه مجرد فهرس شامل لأمراض الجهاز الهضمي السكرية. يمكن للإصابة الأيضية أن تغير العصبونات المعوية، والخلايا الدبقية المعوية، والخلايا المناعية، وخلايا كايال (ICC)، والعضلات الملساء بطرق تعتمد على المنطقة المصابة. لذا، يجب اعتبار الاعتلال العصبي المعوي المرتبط بالسكري اضطراباً عصبيًا عضليًا متعدد الخلايا وليس مجرد مظهر متأخر للاعتلال العصبي الذاتي. يلخص الشكل 1 هذا الإطار القائم على الأدلة، ويميز بين الملاحظات البشرية الموثقة وبين الآليات واستراتيجيات الإصلاح المدعومة بشكل أساسي بالنماذج التجريبية.

مراجعة ومنظور

النمط الظاهري السريري: ما هو أكثر من مجرد تأخر إفراغ المعدة

غالبًا ما يكون خزل المعدة السكري نقطة البداية للمناقشات حول أمراض الجهاز الهضمي السكرية. وعادةً ما تُعزى أعراض الغثيان، والقيء، والشبع المبكر، والامتلاء بعد الأكل، والانتفاخ، والألم، وتقلبات مستوى الجلوكوز غير المستقرة إلى خلل في وظائف المعدة. وتُعرف إرشادات الكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي خزل المعدة بأنه مجموعة من الأعراض بالإضافة إلى تأخر موضوعي في إفراغ المعدة في ظل غياب أي انسداد ميكانيكي8. وبالنسبة لمراجعة تركز على الجهاز العصبي المعوي (ENS)، فإن هذا التشخيص يعد وصفياً وليس تفسيرياً؛ إذ يُظهر اختبار تأخر الإفراغ ناتجاً حركياً غير طبيعي للمعدة، ولكنه لا يحدد ما إذا كان الخلل يكمن أساساً في الخلايا العصبية المعوية، أو خلايا كاجال الخلالية (ICC)، أو البلاعم، أو العضلات الملساء، أو الأعصاب الخارجية، أو وظيفة البواب، أو تقلبات الجلوكوز، أو مزيج من هذه العوامل.

تتنوع الأنماط الظاهرية للأمعاء بشكل مماثل. فغالبًا ما يرتبط الإمساك في مرض السكري ببطء العبور القولوني، إلا أن دراسات الحركية المعتمدة على الكبسولات تُظهر أن القدرة على الانقباض والعبور يمكن أن تختلف باختلاف منطقة الأمعاء، لذا لا ينبغي افتراض وجود نمط واحد11. كما أن الإسهال السكري مختلط من الناحية الميكانيكية؛ إذ قد يشمل هذا المسمى الإفرازات العصبية أو الحركية، وتأثيرات العلاج، وغيرها من الاضطرابات المرتبطة بمرض السكري12. ومن ثم، فإن تبني رؤية قطاعية يعد أمرًا ضروريًا. وعلى الرغم من أن الجهاز العصبي المعوي (ENS) مستمر على طول الأمعاء، إلا أن العصبونات المعوية تقيم في بيئات محلية مختلفة في المعدة، والأمعاء الدقيقة، والقولون، والمستقيم.

لا ينبغي استخدام الأعراض كمؤشر مباشر على فقدان الخلايا العصبية المعوية. فقد يعاني المريض الذي يشكو من غثيان شديد من إفراغ معدي متأخر، أو طبيعي، أو سريع. أما المريض الذي يعاني من الإمساك فقد يكون ذلك بسبب بطء العبور، أو ضعف الانقباضية، أو اضطراب الإخلاء، أو تأثيرات دوائية، أو أسباب متعددة متزامنة. ومن الأفضل النظر إلى الاعتلال العصبي المعوي المرتبط بمرض السكري كحالة مرضية واحدة ضمن الطيف الأوسع لأمراض الجهاز الهضمي السكرية، وليس كتشخيص يفسر جميع الأعراض.

التباين الإقليمي والخاص بالضفائر

ينظم الجهاز العصبي المعوي بشكل أساسي في ضفائر عضلنية وضفائر تحت مخاطية. تقع الضفيرة العضلنية بين طبقات العضلات الدائرية والطولية، وتنسق بشكل أساسي أنماط الحركة الدافعة وأنماط المصرات الحركية. بينما تنظم الضفيرة تحت المخاطية بشكل مباشر إفرازات المخاطية، والامتصاص، وتدفق الدم الموضعي، وإشارات الحاجز العصبي المناعي. قد يؤثر مرض السكري على كلتا الضفيرتين، ولكن الأدلة غير متساوية: إذ ركزت الدراسات البشرية بشكل أساسي على عينات من العضلات المعدية وأنسجة القولون كاملة السماكة، بينما استُمدت معظم المقارنات التي تم فيها تحليل الضفائر من نماذج تجريبية13,14,15.

لا تقتصر الحساسية العصبية على فئة كيميائية واحدة. ففي القولون البشري المصاب بالسكري، تزامَن فقدان الخلايا العصبية الإيجابية لـ peripherin و neuronal nitric oxide synthase (nNOS) و neuropeptide Y (NPY) و choline acetyltransferase (ChAT) مع الإجهاد التأكسدي وضعف الانقباض والاسترخاء، بينما ظل صبغ vasoactive intestinal peptide محفوظاً نسبياً13. وفي القوارض المصابة بالسكري، يرتبط الإجهاد التأكسدي والنيتروزي بتغيرات في المجموعات العضلية المعوية الإيجابية لـ HuC/D و nNOS و calretinin على طول محور الاثني عشر والصائم واللفائفي14، كما يمكن أن تخضع الخلايا العصبية تحت المخاطية الإيجابية لـ vasoactive intestinal peptide وألياف calcitonin gene-related peptide لإعادة التشكيل15. تظهر الخلايا العصبية النيتريرجية تورطاً متكرراً، لكن القابلية للتأثر تختلف حسب المنطقة ومدة المرض والنموذج والمؤشر؛ ولا تدعم الأدلة الحالية تصنيف مجموعة عصبية واحدة بأنها "الأكثر تأثراً".

لهذه الاختلافات تداعيات وظيفية. فقد يؤدي إصابة الخلايا interstitiale of Cajal (ICC) والبلعميات في الضفيرة العضلية المعدية إلى ضعف التنسيق بين الغار والبواب والقدرة على التكيف؛ بينما قد تؤدي الإصابة في الضفيرة العضلية للأمعاء الدقيقة إلى تغيير الحركة الدودية، في حين أن الإصابة تحت المخاطية قد تعدل من الإفراز ووظيفة الحاجز؛ كما أن فقدان العصبونات في الضفيرة العضلية للقولون قد يضعف الانقباض والاسترخاء ويساهم في الإمساك أو خلل في عبور محتويات الأمعاء. وتظهر البيانات التجريبية تحفيزاً لـ interleukin-1 beta بشكل محدد حسب الجزء في العصبونات العضلية القولونية الموجبة لـ nNOS مقابل العصبونات العضلية اللفائفية الموجبة لـ calcitonin gene-related peptide16، مما يعزز فكرة أن الاعتلال العصبي المعوي المرتبط بمرض السكري هو مجموعة من الآفات الإقليمية وليس عملية موحدة تشمل كافة أجزاء الأمعاء. ولا تزال المقارنات البشرية المباشرة عبر الضفائر وأجزاء الأمعاء تمثل فجوة رئيسية.

دليل من نسيج بشري: آفة خلوية مختلطة

لقد نقلت دراسات الأنسجة البشرية تشخيص خزل المعدة السكري من مجرد تسمية وظيفية بحتة إلى اضطراب خلوي. وأظهرت الخزعات ذات السماكة الكاملة من المعدة المأخوذة من مرضى خزل المعدة السكري والمجهول السبب انخفاضاً في الخلايا الخلالية كايجنر (ICC)، وشذوذاً في الأعصاب المعوية، وتغيرات في الخلايا المناعية17. وربط التحليل السريري النسيجي اللاحق الذي أجراه كونسورتيوم الأبحاث السريرية لخزل المعدة النتائج الخلوية بالأعراض وإفراغ المعدة، ولكن هذه الارتباطات لم تكن محددة بما يكفي لدعم وجود علامة نسيجية واحدة تدل على شدة المرض18.

من المرجح ألا تكون الخلايا البلعمية مجرد مراقبين سلبيين. فقد ارتبط انخفاض أعداد الخلايا الإيجابية لـ CD206 في جسم المعدة بفقدان خلايا كايتال المداخلة (ICC) في حالة خزل المعدة السكري19. كما تم الإبلاغ لاحقاً عن فقدان مماثل للخلايا البلعمية الإيجابية لـ CD206 في غار المعدة لدى المرضى الذين يعانون من خزل المعدة السكري والمجهول السبب20. وتتوافق هذه النتائج مع البيانات الحيوانية التي تربط النمط الظاهري للخلايا البلعمية بسلامة خلايا ICC وتفريغ المعدة، وهي تشير إلى وجود بيئة عصبية عضلية قد يؤثر التنظيم المناعي فيها على بقاء الخلايا العصبية.

قد تكون المكونات العضلية الملساء والسدوية مشاركة أيضاً. ففي العينات الجراحية المأخوذة من مرضى السكري، أبلغ الباحثون عن تغيرات في العضلات الملساء، والأعصاب المعوية، وخلايا كايجال (ICC)، والخلايا الشبيهة بالأرومات الليفية الموجبة لمستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية-ألفا21. ولا تعني هذه الملاحظات أن جميع المرضى يتشاركون الآفة نفسها؛ بل تظهر أن المعدة المصابة بالسكري يمكن أن تتضرر من خلال عدة أنواع من الخلايا المتفاعلة. وتعد العصبونات المعوية جزءاً من هذه الشبكة متعددة الخلايا، حيث تتأثر بخلايا كايجال (ICC) والخلايا الدبقية والبلعميات والعضلات المجاورة.

الإصابة الأيضية والإجهاد التأكسدي

لا تسبب حالة فرط سكر الدم تلفاً في الجهاز العصبي المعوي (ENS) عبر مسار واحد فقط. حيث يعد الإجهاد التأكسدي سمة مشتركة في مختلف النماذج والأنسجة البشرية. وقد ارتبط فقدان إنزيم heme oxygenase-1 (HO-1) في الفئران المصابة بالسكري بالإجهاد التأكسدي، ونضوب الخلايا الخلالية كايال (ICC)، وتأخر تفريغ المعدة، بينما أدى تحفيز HO-1 إلى حماية ICC وعكس عملية تأخر التفريغ22. كما أظهر أول أكسيد الكربون، وهو ناتج عن نشاط HO-1، تأثيرات وقائية في الفئران المصابة بالسكري غير البدينة23. ويعزز إنترلوكين-10 (IL-10) برنامجاً من البلاعم الواقية للخلايا وتعبيراً عن HO-1؛ وفي الفئران المصابة بالسكري، استعاد هذا المسار عملية تفريغ المعدة، والنشاط الكهربائي، وشبكات ICC24. كما دعمت بيانات لاحقة من الفئران المفهوم القائل بأن التحولات في مجموعة البلاعم يمكن أن تؤدي إلى تأخر تفريغ المعدة25.

توسع البيانات الخاصة بالقولون البشري قصة الأكسدة والاختزال إلى ما بعد المعدة. فقد أظهرت عينات من القولون لأفراد مصابين بداء السكري وجود خلل وظيفي حركي مرتبط بفقدان العصبونات المعوية، والموت الخلوي المبرمج، وارتفاع علامات الإجهاد التأكسدي13. ولم تثبت هذه الدراسة أن الإجهاد التأكسدي هو السبب الوحيد لفقدان العصبونات، إلا أنها أظهرت أن الإصابة العصبية، والإجهاد التأكسدي، وعيوب الحركة القولونية يمكن أن تحدث معاً لدى الأشخاص المصابين بداء السكري.

قد يساعد إصابة الأكسدة والاختزال أيضاً في تفسير سبب استمرار خلل وظائف الجهاز العصبي المعوي (ENS). فبمجرد حدوث خلل في التوازن في الإشارات العصبية، وشبكات خلايا كاجال الخلالية (ICC)، والنمط الظاهري للبلاعم، وانقباض العضلات، قد تترك الإصابة الأيضية العابرة أثراً وظيفياً طويل الأمد. وهذا لا يجعل المرض غير قابل للعلاج، ولكنه يشير إلى أن التحكم في مستوى السكر في الدم وحده قد يكون غير كافٍ بعد إعادة تشكيل البيئة العصبية العضلية.

الفشل التغذوي العصبي واللدونة العصبية

يتمتع العامل العصبي المشتق من الخط الخلوي الدبقي (GDNF) بتأثيرات وقائية في العصبونات المعوية التي تعاني من إجهاد استقلابي. ففي مستنبتات العصبونات المعوية الأولية، ثبط GDNF الفقد العصبي الناجم عن فرط سكر الدم من خلال تنشيط مسار phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt26. كما تظهر الجرذان المصابة بالسكري فقداً في العصبونات المعوية، وانخفاضاً في تعبير GDNF، وتراجعاً في نشاط مسار PI3K/Akt27. وتدعم هذه الدراسات التجريبية سلسلة قابلة للاختبار، حيث يقلل الجلوكوز المرتفع من إشارات البقاء ويزيد من هشاشة العصبونات، إلا أنها لا تثبت فعالية العلاج القائم على GDNF لدى البشر.

لا تزال الأدلة على الحماية والإصلاح العصبي المعوي في الغالب في المرحلة قبل السريرية. فقد أدى الوخز الإبري الكهربائي عالي التردد في النقطة ST36 إلى تجديد الخلايا العصبية المعوية المفقودة في الجرذان المصابة بالسكري من خلال مسار إشارات GDNF-PI3K/Akt28. كما خفف النيكوتيناميد ريبوسيد من الاعتلال العصبي المعوي في الجرذان المصابة بالسكري المستحث بالستريبتوزوتوسين عن طريق حماية الضفيرة الرصوية29، بينما قلل محفز مستقبلات 5-hydroxytryptamine 4 (5-HT4) من حدة الاعتلال العصبي المعوي السكري في الفئران عن طريق تثبيط موت الخلايا بوساطة بروتين كيناز 3 المتفاعل مع المستقبلات30. وأدت الحويصلات الدقيقة للخلايا الجذعية الميزنشيمية المشتقة من نخاع العظم إلى تحسين بقاء الخلايا السلفية العصبية المعوية، وبنية الجهاز العصبي المعوي (ENS)، والحركية في الفئران المصابة بالسكري؛ وقد وثقت الدراسة ذاتها تأخر العبور وتغير بنية ENS لدى المرضى، ولكنها لم تختبر علاج الحويصلات الدقيقة في البشر31.

لم تتوصل هذه الدراسات إلى تحديد علاجات سريرية روتينية لاعتلال الأعصاب المعوي السكري. ومع ذلك، فإنها تعارض الرأي القائل بأن الجهاز العصبي المعوي لدى البالغين يكون تنكسياً بحتاً بمجرد إصابته. إذ يمكن للعصبونات المعوية والخلايا السليفة الخاصة بها أن تستجيب للإشارات الغذائية والأيضية والالتهابية والإشارات المتوسطة بالحويصلات. وتتمثل الخطوة التالية في تطوير مؤشرات حيوية بشرية يمكنها إظهار ما إذا كانت إشارة الإصلاح تصل إلى الجهاز العصبي المعوي، وما إذا كانت تؤدي إلى تغيير الأعراض أو الحركية.

الخلايا الدبقية، والميكروبيوم، والقابلية للتأثر الإقليمي

لا تتعطل العصبونات المعوية بشكل مستقل، إذ تقوم الخلايا الدبقية المعوية بتنظيم وظيفة الحاجز الظهاري، والنقل العصبي، والإشارات المناعية، ودعم العصبونات. وتشمل التغيرات المرتبطة بمرض السكري في البيئة الدقيقة للجهاز العصبي المعوي (ENS) تغير الدعم الغذائي، وحساسية العصبونات النيتيرجية، وفقدان العصبونات المعتمد على المنطقة، وتغيرات في النيش الخلوي المحلي32. ويساعد المنظور الخاص بالبيئة الدقيقة في تفسير سبب استجابة أجزاء مختلفة من الأمعاء بشكل متفاوت تجاه المرض الأيضي الجهازى نفسه.

تشير الأعمال الحديثة في نماذج مرض السكري من النوع الأول إلى أن طول الأمعاء والبنية الخاصة بكل جزء تؤثر على كيفية تغيير حالة فرط سكر الدم للخلايا العصبية المعوية33. وهذا يساعد في تفسير سبب احتمالية حدوث خلل في تفريغ المعدة، ومرور الأمعاء الدقيقة، ومرور القولون، ووظيفة الشرج والمستقيم بتوليفات مختلفة لدى المريض نفسه. لذا، لا ينبغي اعتبار موقع خزعة واحد، أو اختبار حركية واحد، أو جزء واحد من أمعاء الحيوان ممثلاً للجهاز الهضمي بأكمله.

تظل التغيرات الدبقية والمناعية أقل تحديداً من التشوهات العصبية وتلك التي تصيب الخلايا الخلالية (ICC). وتؤكد بعض الدراسات على تمايز الخلايا البلعمية، بينما تبحث دراسات أخرى في عدد الخلايا الدبقية، والعوامل الغذائية، والإجهاد التأكسدي. وهذه ليست تفسيرات متنافسة، بل هي نوافذ مختلفة تطل على ذات البيئة العصبية العضلية. وتشير الأدلة الحالية إلى أن داء السكري يعدل البيئة التي تدعم وتنسق الأعصاب المعوية، وأن هذه البيئة تختلف على طول القناة الهضمية.

تعتبر ميكروبيوتا الأمعاء معدلاً محتملاً وليس سبباً مؤكداً للاعتلال العصبي المعوي المرتبط بمرض السكري. ففي الفئران غير المصابة بالسكري والمعالجة بالمضادات الحيوية، أدى استنفاد الميكروبات إلى فقدان الخلايا العصبية من كل من الضفائر العضلية المعوية وتحت المخاطية في اللفائفي والقولون القريب؛ بينما أدى إعادة بناء الميكروبيوتا أو الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة إلى استعادة أعداد الخلايا العصبية وجوانب من وظيفة الأمعاء34. وبشكل أكثر مباشرة، وجدت دراسة متكاملة أجريت على البشر والفئران عام 2026 أن خلل التوازن الميكروبي (dysbiosis) يرتبط بشدة الاعتلال العصبي الذاتي المعدي المعوي؛ حيث أدى نقل ميكروبيوتا البراز من المرضى المصابين إلى تفاقم خلل الحركة وموت الخلايا المبرمج للعصبونات العضلية المعوية الموجبة لـ ChAT والموجبة لـ nNOS في فئران db/db، بينما كان البوتيرات المشتق من Faecalibacterium prausnitzii واقياً للأعصاب في الأنظمة التجريبية35. تدعم هذه النتائج وجود محور يربط بين الميكروبيوتا والجهاز العصبي المعوي (ENS)، إلا أن السببية لدى البشر والمنفعة العلاجية لا تزال غير مثبتة، كما تظل عوامل مثل النظام الغذائي، والأدوية، والنمط الظاهري للسكري، وعملية العبور المعوي نفسها عوامل مربكة مهمة.

الآثار المترتبة على العلاج

لا يزال العلاج الحالي يبدأ بإدارة الأعراض. ويظل التعديل الغذائي، والتنظيم السكري، ومضادات القيء، ومحفزات حركة الأمعاء، وإدارة الإمساك، وتقييم الإسهال، والدعم الغذائي عوامل أساسية8,36,37,38. وقد تساعد العلاجات الموجهة للبواب، والعلاج بالأجهزة، والخيارات الدوائية مرضى مختارين يعانون من خزل المعدة، على الرغم من تباين جودة الأدلة والاستجابة8,39. ويمكن لهذه النهج أن تحسن الرعاية، لكنها لا تقيّم أو تعالج إصابة الجهاز العصبي المعوي (ENS) بشكل مباشر.

ستضيف الخطة القائمة على الجهاز العصبي المعوي (ENS) ثلاثة أسئلة إلى التقييم الروتيني. أولاً، أي جزء من الأمعاء هو المسؤول عن الإعاقة الأساسية للمريض؟ ثانياً، هل الآلية المهيمنة هي فشل حركي، أو خلل حسي، أو إفراز، أو تنشيط مناعي، أو تأثير دوائي، أو مزيج من ذلك؟ ثالثاً، هل التدخل المقترح يخفف الأعراض فقط، أم أنه يدعم أيضاً استعادة النظام العصبي العضلي المتضرر؟ هذه الأسئلة أقل بساطة من التسمية العامة "اعتلال الجهاز الهضمي السكري"، لكنها أقرب إلى المشكلة البيولوجية.

لقد ظهرت عدة اتجاهات تجريبية للإصلاح؛ حيث تدعم مسارات heme oxygenase-1 (HO-1) و interleukin-10 (IL-10) التحكم في الأكسدة والاختزال وإعادة برمجة الخلايا البلعمية في الفئران المصابة بالسكري22,23,24,25. كما تدعم بيانات GDNF-PI3K/Akt الإنقاذ الغذائي العصبي في نماذج خلوية ونماذج من القوارض26,27,28. فيما يشير nicotinamide riboside، وإشارات مستقبل 5-HT4، والحويصلات خارج الخلوية، والبيوتيرات المشتقة من الميكروبيوم إلى الدعم الأيضي، وتنظيم موت الخلايا، وحماية الخلايا السليفة، والتعديل المناعي العصبي29,30,31,35. ولا يعد أي منها علاجاً راسخاً معدلاً للمرض لاعتلال الأعصاب المعوي المرتبط بالسكري لدى البشر. ويجب أن تربط الدراسات المستقبلية بين نتائج الأعراض وحركية المنطقة وبين المؤشرات الحيوية لإصابات الأعصاب، والخلايا الدبقية، وخلايا كاجال الخلالية (ICC)، والجهاز المناعي، والمستقلبات الميكروبية.

أسئلة مفتوحة

توجد عدة ثغرات تحد من هذا المجال؛ حيث يصعب الحصول على الأنسجة البشرية، ومعظمها أنسجة معدية. كما تحدد اختبارات الحركة وجود خلل وظيفي إقليمي ولكنها لا تكشف عن الآفة الخلوية. وتعد الأعراض ضرورية للرعاية السريرية ولكنها مؤشرات ضعيفة على بنية الجهاز العصبي المعوي (ENS). أما النماذج الحيوانية فتعيد إنتاج ميزات مختارة من اعتلال الأمعاء السكري، ولكنها تختلف من حيث نوع السكري، ومدة المرض، والميكروبيوتا، والنظام الغذائي، والجنس. وقد تفسر هذه الاختلافات سبب ظهور آلية معينة بشكل قوي في نموذج ما وأقل اتساقاً في نموذج آخر.

تتمثل الحاجة الترجمية الرئيسية في تطوير المؤشرات الحيوية. ومن غير المرجح أن تكون مؤشرات الدم الخاصة بالإجهاد التأكسدي والالتهاب محددة بما يكفي بمفردها. وقد يكون من الضروري الاستعانة بالتصوير، أو قراءات الأنسجة المخاطية أو الأنسجة كاملة السمك، أو بصمات الحويصلات خارج الخلية المنتشرة، أو التنميط الظاهري للعبور، أو الاختبارات الفيزيولوجية العصبية. ليس الهدف هو الوصول إلى مؤشر تشخيصي مثالي، بل إيجاد طريقة عملية لتصنيف المرضى وفقاً للبيولوجيا ذات الصلة بالعلاج: الإصابة العصبية العضلية السائدة في المعدة، أو خلل الحركية الشامل في الأمعاء، أو الخلل الوظيفي العصبي في القولون، أو المرض المختلط الذي لا تسببه في المقام الأول الإصابة العصبية.

الاستنتاجات

يوفر الاعتلال العصبي المعوي المرتبط بداء السكري وسيلة مركزة لفهم جزء من أمراض الجهاز الهضمي السكرية. وتربط الدراسات على الأنسجة البشرية، وبيانات الحركية القطعية، والنماذج التجريبية بين فرط سكر الدم والإجهاد التأكسدي، وتحولات الخلايا البلعمية، واضطراب ICC، وضعف إشارات التغذية العصبية، والتغيرات في نواتج استقلاب الخلايا الدبقية والميكروبيوم، وفقدان العصبونات المعوية. وتدعم الأدلة المتاحة وجود مجموعة من الآفات الإقليمية التي تؤثر على الدوائر العضلية المعوية، وبدرجة أقل تحديداً، الدوائر تحت المخاطية، بدلاً من اعتلال عصبي معوي شامل وموحد. ولا ينتج كل عرض هضمي في داء السكري عن تلف في ENS، كما لا يمكن للأعراض وحدها تحديد الآفة. ومع ذلك، فإن الإطار المتمحور حول ENS يشجع على التوصيف المظهري الإقليمي الدقيق والقياس المباشر للإصابة العصبية العضلية. ويحتاج المجال الآن إلى مؤشرات حيوية قابلة للاستخدام سريرياً، وأخذ عينات مقترنة عبر مناطق الأمعاء والضفائر، ونماذج بشرية أفضل، وتجارب تحدد ما إذا كانت حماية الدوائر العصبية المعوية أو استعادتها تؤدي إلى تحسين النتائج ذات الصلة بالمريض.

figure-results-1
الشكل 1: إطار عمل مراعٍ للأجزاء والأدلة لمرض الاعتلال العصبي المعوي المرتبط بداء السكري. تتقارب حالة ارتفاع سكر الدم المزمن والإجهاد الأيضي المرتبط بداء السكري مع الإجهاد التأكسدي والنيتروزي، وإعادة تشكيل الخلايا المناعية والبلعمية، وفقدان خلايا كايال (ICC)، وضعف إشارات GDNF-PI3K/Akt، وإجهاد الخلايا الدبقية المعوية، وإشارات نواتج أيض الميكروبيوتا. وتعد الأدلة البشرية أقوى ما تكون فيما يتعلق بتشوهات خلايا كايال/البلعميات في المعدة وفقدان الخلايا العصبية في القولون المرتبط بالإجهاد التأكسدي؛ بينما تستمد معظم الأدلة الخاصة بالمسارات والإصلاح من النماذج التجريبية. يضع المخطط الضفيرة تحت المخاطية ضمن الطبقة تحت المخاطية، والضفيرة العضلية بين الطبقتين العضلية الدائرية والطولية، حيث تشكل خلايا كايال شبكة عصبية عضلية مجاورة للعصبونات والعضلات الملساء. قد تساهم الإصابات الإقليمية في تفريغ المعدة غير الطبيعي، أو خلل الحركية في الأمعاء الدقيقة أو خلل وظيفة الحاجز الإفرازي، واضطرابات عبور القولون، والإسهال، والإمساك، وتقلب سكر الدم. تظل الرعاية المعتمدة موجهة نحو الأعراض، بينما لا تزال تعديلات HO-1/IL-10، وإنقاذ مسار GDNF-PI3K/Akt، وتعويض NAD، وتنشيط مستقبلات 5-HT4، والبيوتيرات المشتق من الميكروبيوتا، ونهج الحويصلات خارج الخلوية قيد البحث. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

الإفصاحات

يصرح المؤلفون بعدم وجود أي تضارب في المصالح. تم إنشاء الشكل 1 بمساعدة FigureLabs (https://chat.figurelabs.ai)، وهي منصة رسوم توضيحية علمية مدعومة بالذكاء الاصطناعي. وقد راجع المؤلفون الشكل النهائي ووافقوا عليه.

مساهمات المؤلفين:
قام Zhu Y بتصور المراجعة، وأجرى البحث في المراجع، وصاغ المسودة، وأعدّ الشكل التوضيحي. ساهم Jiao Y في التصميم المفاهيمي، وراجع المسودة مراجعة نقدية من حيث المحتوى الفكري الهام، وأشرف على الدراسة. بينما قام Liu Q بتصور الدراسة، وأشرف على المشروع ككل، وراجع المسودة مراجعة نقدية، واعتمد النسخة النهائية. وقد راجع جميع المؤلفين المسودة النهائية وراجعوها واعتمدوها، ووافقوا على أن يكونوا مسؤولين عن جميع جوانب العمل

المراجع

  1. Abdalla, M. M. I. Enteric neuropathy in diabetes: Implications for gastrointestinal function. World J. Gastroenterol. 30 (22), 2852-2865 (2024).
  2. Bharucha, A. E., Kudva, Y. C. & Prichard, D. O. Diabetic gastroparesis. Endocr. Rev. 40 (5), 1318-1352 (2019).
  3. Chandrasekharan, B. & Srinivasan, S. Diabetes and the enteric nervous system. Neurogastroenterol. Motil. 19 (12), 951-960 (2007).
  4. Yarandi, S. S. & Srinivasan, S. Diabetic gastrointestinal motility disorders and the role of enteric nervous system: Current status and future directions. Neurogastroenterol. Motil. 26 (5), 611-624 (2014).
  5. Azpiroz, F. & Malagelada, C. Diabetic neuropathy in the gut: Pathogenesis and diagnosis. Diabetologia. 59 (3), 404-408 (2016).
  6. Bytzer, P. et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: A population-based survey of 15,000 adults. Arch. Intern. Med. 161 (16), 1989-1996 (2001).
  7. Choung, R. S. et al. Risk of gastroparesis in subjects with type 1 and 2 diabetes in the general population. Am. J. Gastroenterol. 107 (1), 82-88 (2012).
  8. Camilleri, M. et al. ACG clinical guideline: Gastroparesis. Am. J. Gastroenterol. 117 (8), 1197-1220 (2022).
  9. Koch, K. L. et al. Baseline features and differences in 48-week clinical outcomes in patients with gastroparesis and type 1 versus type 2 diabetes. Neurogastroenterol. Motil. 28 (7), 1001-1015 (2016).
  10. Sangnes, D. A. et al. Wireless motility capsule compared with scintigraphy in the assessment of diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 32 (4), e13771 (2020).
  11. Sangnes, D. A. et al. Gastrointestinal transit and contractility in diabetic constipation: A wireless motility capsule study on diabetes patients and healthy controls. United Eur. Gastroenterol. J. 9 (10), 1168-1177 (2021).
  12. Selby, A., Reichenbach, Z. W., Piech, G. & Friedenberg, F. K. Pathophysiology, differential diagnosis, and treatment of diabetic diarrhea. Dig. Dis. Sci. 64 (12), 3385-3393 (2019).
  13. Chandrasekharan, B. et al. Colonic motor dysfunction in human diabetes is associated with enteric neuronal loss and increased oxidative stress. Neurogastroenterol. Motil. 23 (2), 131-138, e26 (2011).
  14. Ferreira, P. E. B., Beraldi, E. J., Borges, S. C., Natali, M. R. M. & Buttow, N. C. Resveratrol promotes neuroprotection and attenuates oxidative and nitrosative stress in the small intestine in diabetic rats. Biomed. Pharmacother. 105, 724-733 (2018).
  15. Tashima, C. M., Hermes-Uliana, C., Perles, J. V. C. M., de Miranda Neto, M. H. & Zanoni, J. N. Vitamins C and E (ascorbate/alpha-tocopherol) provide synergistic neuroprotection in the jejunum in experimental diabetes. Pathophysiology. 22 (4), 241-248 (2015).
  16. Al Doghmi, A. et al. Gut region-specific interleukin-1 beta induction in different myenteric neuronal subpopulations of type 1 diabetic rats. Int. J. Mol. Sci. 24 (6), 5804 (2023).
  17. Grover, M. et al. Cellular changes in diabetic and idiopathic gastroparesis. Gastroenterology. 140 (5), 1575-1585.e8 (2011).
  18. Grover, M. et al. Clinical-histological associations in gastroparesis: Results from the Gastroparesis Clinical Research Consortium. Neurogastroenterol. Motil. 24 (6), 531-539, e249 (2012).
  19. Bernard, C. E. et al. Association of low numbers of CD206-positive cells with loss of ICC in the gastric body of patients with diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 26 (9), 1275-1284 (2014).
  20. Grover, M. et al. Diabetic and idiopathic gastroparesis is associated with loss of CD206-positive macrophages in the gastric antrum. Neurogastroenterol. Motil. 29 (6), e13018 (2017).
  21. Park, K. S. et al. Characterization of smooth muscle, enteric nerve, interstitial cells of Cajal, and fibroblast-like cells in the gastric musculature of patients with diabetes mellitus. World J. Gastroenterol. 22 (46), 10131-10139 (2016).
  22. Choi, K. M. et al. Heme oxygenase-1 protects interstitial cells of Cajal from oxidative stress and reverses diabetic gastroparesis. Gastroenterology. 135 (6), 2055-2064.e2 (2008).
  23. Kashyap, P. C. et al. Carbon monoxide reverses diabetic gastroparesis in NOD mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 298 (6), G1013-G1019 (2010).
  24. Choi, K. M. et al. Interleukin-10 restores gastric emptying, electrical activity, and interstitial cells of Cajal networks in diabetic mice. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2 (4), 454-467 (2016).
  25. Cipriani, G. et al. Change in populations of macrophages promotes development of delayed gastric emptying in mice. Gastroenterology. 154 (8), 2122-2136.e12 (2018).
  26. Anitha, M. et al. GDNF rescues hyperglycemia-induced diabetic enteric neuropathy through activation of the PI3K/Akt pathway. J. Clin. Invest. 116 (2), 344-356 (2006).
  27. Du, F., Wang, L., Qian, W. & Liu, S. Loss of enteric neurons accompanied by decreased expression of GDNF and PI3K/Akt pathway in diabetic rats. Neurogastroenterol. Motil. 21 (11), 1229-e114 (2009).
  28. Du, F. & Liu, S. Electroacupuncture with high frequency at acupoint ST36 induces regeneration of lost enteric neurons in diabetic rats via the GDNF and PI3K/Akt signaling pathway. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 309 (2), R109-R118 (2015).
  29. Costa, C. J., Cohen, M. W., Goldberg, D. C., Mellado, W. & Willis, D. E. Nicotinamide riboside improves enteric neuropathy in streptozotocin-induced diabetic rats through myenteric plexus neuroprotection. Dig. Dis. Sci. 68 (7), 2963-2974 (2023).
  30. Cheng, Y. et al. 5-Hydroxytryptamine 4 receptor agonist attenuates diabetic enteric neuropathy through inhibition of the receptor-interacting protein kinase 3 pathway. Am. J. Pathol. 194 (5), 785-795 (2024).
  31. Shi, H. et al. BM-derived mesenchymal stem cell microvesicles protect enteric neural precursor cells and alleviate diabetes-associated enteric neuropathy. J. Clin. Invest. 136 (6), e192437 (2026).
  32. Bagyánszki, M. & Bódi, N. Diabetes-related alterations in the enteric nervous system and its microenvironment. World J. Diabetes. 3 (5), 80-93 (2012).
  33. Bagyánszki, M. & Bódi, N. Key elements determining the intestinal region-specific environment of enteric neurons in type 1 diabetes. World J. Gastroenterol. 29 (18), 2704-2716 (2023).
  34. Vicentini, F. A. et al. Intestinal microbiota shapes gut physiology and regulates enteric neurons and glia. Microbiome. 9 (1), 210 (2021).
  35. Guo, L. et al. Neuroprotective role of Faecalibacterium prausnitzii-derived butyrate in diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy. J. Genet. Genomics. In press (2026). doi: 10.1016/j.jgg.2026.06.005.
  36. Meldgaard, T. et al. Diabetic enteropathy: From molecule to mechanism-based treatment. J. Diabetes Res. 2018, 3827301 (2018).
  37. Meldgaard, T. et al. Pathophysiology and management of diabetic gastroenteropathy. Ther. Adv. Gastroenterol. 12, 1756284819852047 (2019).
  38. Törnblom, H. Treatment of gastrointestinal autonomic neuropathy. Diabetologia. 59 (3), 409-413 (2016).
  39. Grover, M., Farrugia, G. & Stanghellini, V. Gastroparesis: A turning point in understanding and treatment. Gut. 68 (12), 2238-2250 (2019).

إعادة الطباعة والأذونات

الوسوم

تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.