تجمع هذه الدراسة الاسترجاعية بين إعادة قياس الشرايين التاجية لثلاث قطع بطريقة التعمية وبين تحليل البيانات المتاحة عند الإدخال مع ضبط التوقيت في مجموعة من المرضى المصابين بمرض كاواساكي يغلب عليهم الرضع. وهي تفصل بين الارتباطات التي تسبق العلاج والنتائج التي تلي العلاج، وتحدد كمية تفاؤل طريقة البوتستراب (bootstrap optimism)، وتؤكد أن النموذج تم التحقق من صحته داخلياً فقط ولا يمكن أن يحل محل تخطيط صدى القلب.
مقالة بحثية
إصابة الشرايين التاجية قبل العلاج في مجموعة من المرضى المصابين بداء كاواساكي يغلب عليهم الرضع: تحليل معدل وفقاً للتوقيت وتحقق داخلي من النموذج
في هذه المقالة
ملخص
الملخص
يعد إصابة الشرايين التاجية (CAI) في داء كاواساكي (KD) مرتبطة بالوقت، ومع ذلك، فإن بعض نماذج المخاطر المنشورة تدمج نتائج ما قبل العلاج مع متغيرات لا تُعرف إلا بعد العلاج. بحثت هذه الدراسة الاسترجاعية أحادية المركز في العوامل المتاحة عند التنويم والمرتبطة بإصابة الشرايين التاجية الموجودة قبل العلاج بالغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) في مجموعة غنية بالرضع، وقامت بتقييم داخلي لنموذج معدل حسب التوقيت. كان الأطفال الذين عولجوا في مستشفى تشينغداو للنساء والأطفال من يناير 2022 إلى ديسمبر 2025 مؤهلين عندما كانت البيانات السريرية قبل العلاج والقياسات المختبرية وتخطيط صدى القلب المخزن متاحة. قام طبيبان متخصصان في قلب الأطفال، مع تعمية البيانات السريرية وتصنيف الشرايين التاجية، بإعادة قياس الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والجزء القريب من الشريان الأمامي النازل الأيسر (LAD)، والجزء القريب من الشريان التاجي الأيمن (RCA). تم حساب درجات Z-scores وفق مقياس Dallaire، وعُرِّفت إصابة الشرايين التاجية بأنها وصول أقصى درجة Z-score قبل العلاج إلى 2.0 على الأقل. شمل النموذج الكامل العمر، ويوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب، والبروتين التفاعلي C (CRP)، ومعدل ترسب كريات الدم الحمراء (ESR)، وتعداد الصفائح الدموية، وتغيرات الأطراف؛ وتم استبعاد حالة داء كاواساكي الكامل/غير الكامل ومقاومة IVIG من المتنبئات المرشحة لتقليل التحيز في الإدراج والتحيز الزمني. ومن بين 216 مريضاً (متوسط العمر 5.7 شهراً)، عانى 44 مريضاً (20.4%) من إصابة الشرايين التاجية قبل العلاج. في النموذج المقتصد، تم الإبقاء على CRP (نسبة الأرجحية المعدلة [aOR] لكل 10 mg/L، 1.151؛ فاصل ثقة [CI] 95%، 1.031–1.286)، وESR (نسبة aOR لكل 10 mm/h، 1.158؛ فاصل ثقة 95%، 1.001–1.339)، ويوم المرض (نسبة aOR لكل يوم، 1.130؛ فاصل ثقة 95%، 1.020–1.252). كانت المساحة الظاهرية تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل 0.745 وانخفضت إلى 0.710 بعد 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap)؛ وكان ميل المعايرة المصحح بـ bootstrap هو 0.82. عند العتبة المستمدة من البيانات، كانت القيمة التنبؤية الإيجابية 37.8%، والقيمة التنبؤية السلبية 92.1%. لم تكن تغيرات الأطراف مرتبطة بشكل مستقل بعد التعديل حسب التوقيت. أظهر النموذج أداءً متوسطاً خاصاً بهذه المجموعة، ولا ينبغي استخدامه كاختبار مستقل أو كبديل لتخطيط صدى القلب. يتطلب الأمر تحققاً مستقلاً قبل التطبيق السريري.
المقدمة
مرض كاواساكي (KD) هو التهاب أوعية دموية حاد يصيب الأطفال، ولم تحدد أسبابه بشكل كامل، ويميل بشكل خاص إلى إصابة الشرايين التاجية1,2. وتختلف نسبة حدوثه بشكل كبير عبر المناطق، وتكون في أعلى مستوياتها لدى سكان شرق آسيا3. يمكن أن يؤدي الالتهاب التاجي إلى تمدد عابر أو تكوين تمدد أوعية دموية (aneurysm)، وقد يكون لإعادة تشكيل الأوعية الدموية الناتجة عواقب تمتد إلى ما بعد المرض الحموي الحاد2,4. ونظراً لأن التشوهات التاجية قد تكون صامتة سريرياً، يظل تخطيط صدى القلب عبر الصدر (transthoracic echocardiography) ركيزة أساسية في التقييم الأولي والمتابعة للأطفال المشتبه في إصابتهم بمرض كاواساكي2.
قد يظهر الرضع، وخاصة من هم دون 6 أشهر، عدداً أقل من النتائج المخاطية الجلدية الكلاسيكية، ويكون لديهم تكرار أعلى لتشوهات الشرايين التاجية5. وهذا يطرح تحديين مرتبطين؛ أولاً، قد يؤدي التأخر في التشخيص إلى إرجاء تخطيط صدى القلب الأولي إلى يوم متأخر من المرض، حيث تزداد احتمالية ظهور تضخم الشرايين التاجية. ثانياً، قد يتضمن التصنيف السريري على أنه مرض كاواساكي (KD) غير مكتمل في حد ذاته نتائج داعمة من تخطيط صدى القلب. وبناءً على ذلك، فإن التحليلات التي تتجاهل توقيت تخطيط صدى القلب أو التي تدرج حالة مرض كاواساكي المكتمل/غير المكتمل مباشرة في نموذج لإصابة الشرايين التاجية قد تتأثر بالارتباك الزمني أو انحياز الإدراج.
قيمت العديد من الدراسات كل من البروتين التفاعلي C (CRP)، ومعدل ترسب الكريات الحمراء (ESR)، والعمر، وتعداد الصفائح الدموية، والنمط الظاهري السريري، وقياسات تخطيط صدى القلب الأساسية كمتنبئات بالنتائج التاجية6,7. قيمت هذه الدراسة المتغيرات المتاحة روتينياً قبل العلاج وعلاقتها بالإصابة التاجية الموجودة بالفعل قبل إعطاء الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG)، وذلك باستخدام إعادة قياس تاجية تعمى عن المعرفة لثلاثة أجزاء، والتعديل وفقاً ليوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب، واستبعاد متغيرات ما بعد العلاج، وتقييم النموذج المصحح بطريقة Bootstrap: وذلك عبر تحديد الارتباطات بالإصابة التاجية الموجودة بالفعل قبل IVIG باستخدام المعلومات المتاحة عند الدخول فقط؛ وقياس الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والشريان التاجي الأمامي النازل (LAD)، والشريان التاجي الأيمن (RCA) وفق بروتوكول إعادة مراجعة أعمى؛ والتعديل صراحةً وفقاً ليوم المرض في تخطيط صدى القلب ما قبل العلاج؛ واستبعاد متغيرات ما بعد العلاج من تطوير النموذج؛ والتمييز بين الأداء الظاهري والأداء المصحح بطريقة Bootstrap. وتعالج هذه الخيارات المصادر الشائعة للاستنتاجات المتفائلة أو الغامضة سريرياً في أبحاث نماذج التنبؤ8,9.
لذلك، كان الهدف الأساسي هو تحديد العوامل المتاحة عند الدخول والمرتبطة بمؤشر التهاب الشريان التاجي (CAI) قبل العلاج في مجموعة من الرضع المصابين بداء كاواساكي (KD)، وتقييم نموذج مقتصد ومعدل زمنياً بشكل داخلي. وكان الهدف الثانوي هو فحص مقاومة الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) بشكل منفصل كخاصية لاحقة لمسار المرض، بدلاً من اعتبارها مؤشراً لنتيجة تاجية تم قياسها بالفعل قبل العلاج.
البروتوكول
تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجنة مراجعة الأخلاقيات في مستشفى تشينغداو للنساء والأطفال (رقم الموافقة QFELLY-YJ-2026-145). وقد تم الإعفاء من شرط الحصول على موافقة مستنيرة فردية لأن هذه الدراسة الاسترجاعية استخدمت بيانات سريرية موجودة مسبقاً ومجهولة الهوية ولم تتضمن أي تدخل إضافي. كما أُجريت الدراسة وفقاً لإعلان هلسنكي.
تصميم الدراسة وإطار المعاينة
شملت هذه الدراسة الأترابية الاسترجاعية الأطفال المصابين بمرض كاواساكي (KD) الذين تمت معالجتهم في قسم الرضع بمستشفى تشينغداو للنساء والأطفال في الفترة ما بين 1 يناير 2022 و31 ديسمبر 2025. يفضل قسم الرضع إدخال الرضع والأطفال الصغار جداً؛ وبناءً على ذلك، كان من المتوقع أن تكون هذه المجموعة أصغر سناً بشكل ملحوظ من مجموعات مرضى كاواساكي في المستشفيات التي تشمل جميع الفئات العمرية. وبناءً عليه، كانت هذه المجموعة متمثلة في عينة من القسم غنية بالرضع وليست عينة قائمة على أساس سكاني.
تم فحص جميع السجلات التي يحتمل أن تكون مؤهلة خلال فترة الدراسة. تطلب الإدراج وجود تشخيص سريري لمرض KD، وإجراء فحص بتخطيط صدى القلب قبل أول تسريب لـ IVIG، وتوافر بيانات كاملة لمتغيرات ما قبل العلاج المستخدمة في التحليل. تم استبعاد 14 مريضاً من أصل 230 مريضاً تم فحصهم بسبب نقص قياس واحد على الأقل من القياسات المخبرية أو قياسات تخطيط صدى القلب المطلوبة، مما ترك 216 حالة كاملة. لم يتم إجراء أي تعويض للبيانات المفقودة. ونظراً لإدراج جميع الحالات المؤهلة، لم يتم إجراء حساب مسبق لحجم العينة؛ كما تم تقييد تعقيد النموذج نظراً لرصد 44 حالة من أحداث CAI.
التعريفات التشخيصية والبيانات السريرية
تم تشخيص مرض كاواساكي (KD) باستخدام معايير جمعية القلب الأمريكية (AHA) لعام 2017، والتي كانت سارية طوال فترة الدراسة2. تم تعريف مرض كاواساكي الكامل بناءً على المعايير السريرية التقليدية، بينما تم تحديد مرض كاواساكي غير الكامل باستخدام خوارزمية التشخيص الخاصة بجمعية القلب الأمريكية لدى الأطفال الذين يعانون من حمى مجهولة السبب لفترة طويلة مع ظهور عدد أقل من السمات الرئيسية بعد النظر في التشخيصات البديلة. ونظراً لأن نتائج تخطيط صدى القلب الداعمة يمكن أن تساهم في تشخيص مرض كاواساكي غير الكامل، فقد تم التعامل مع حالة المرض (كامل/غير كامل) كخاصية وصفية واستُبعدت مسبقاً من النموذج الأساسي متعدد المتغيرات.
تم استخراج تاريخ بداية الحمى من السجل الطبي وتحديده كاليوم الأول للمرض. وشملت المتغيرات الديموغرافية والسريرية العمر، والجنس، والطول، والوزن، ودرجة الحرارة القصوى، والمدة الإجمالية للحمى، والسعال، والإسهال، والقيء، والتهيج، وشفاه حمراء أو متشققة، ولسان فراولي، واحمرار ندبة لقاح Bacillus Calmette-Guérin، وطفح جلدي متعدد الأشكال، واحتقان ملتحمة غير نضحي ثنائي الجانب، وتغيرات في الأطراف، وتضخم العقد اللمفاوية الرقبية. كما تم تسجيل يوم المرض عند إجراء أول تخطيط صدى القلب قبل العلاج مباشرة، واستُخدم كمتغير توقيت في التحليل المعدل.
استُخدمت أقدم القيم المختبرية التي تم الحصول عليها بعد الدخول وقبل إعطاء IVIG. وتمثلت القياسات في عدد خلايا الدم البيضاء (x 10⁹/L)، ونسبة الخلايا المتعادلة، وتركيز الهيموجلوبين (g/L)، وعدد الصفائح الدموية (x 10⁹/L)، والبروتين التفاعلي C (CRP) بتركيز (mg/L)، وسرعة ترسيب الكريات الحمراء (ESR) بـ (mm/h). تم إجراء تعداد الدم الكامل وقياس CRP في المختبر السريري بالمستشفى باستخدام منصة أمراض الدم/CRP الرئيسية للأطفال مع استخدام الكواشف والمعايرات وعناصر التحكم المتوافقة مع الشركة المصنعة؛ وقيس CRP عن طريق القياس المناعي العكر المعزز باللاتكس. أما ESR فقد تم الإبلاغ عنها وفقاً لإجراء Westergren الروتيني المتبع في المختبر. ونظراً لأن هذه كانت دراسة أترابية استعادية لمدة أربع سنوات، فقد تباينت دفعات الكواشف وعناصر التحكم بمرور الوقت ولم يتم التعامل معها كمتغيرات للدراسة. استُخلصت البيانات باستخدام نموذج موحد وتم تدقيقها مقابل السجل المصدر قبل التحليل. تتوفر تفاصيل أنظمة المعدات والكواشف في جدول المواد.
المتغيرات المتعلقة بالعلاج
خلال المرحلة الحمومية الحادة، تلقى المرضى IVIG بجرعة إجمالية قدرها 2 g/kg والأسبرين بجرعة 30–50 mg/kg/day وفقاً لمسار العلاج المؤسسي. وبعد انخفاض الحرارة، خُفضت جرعة الأسبرين إلى 3–5 mg/kg/day.
سُجل بدء أول تسريب لـ IVIG بعد اليوم العاشر من المرض كمتغير وصفي لتوقيت العلاج. وعُرّفت مقاومة IVIG بأنها حمى مستمرة أو متكررة مع درجة حرارة لا تقل عن 38.0 °C تحدث بعد 36 h على الأقل من اكتمال تسريب IVIG الأولي، بما يتفق مع التعريف التشغيلي المستخدم في السجلات المصدرية ودراسات KD السابقة10. وبما أن هذه الحالة لا تُعرف إلا بعد العلاج، فلم تكن مؤهلة للإدراج في أي نموذج لـ CAI قبل العلاج، وتم تحليلها فقط كخاصية لاحقة لمسار المرض.
إعادة مراجعة تخطيط صدى القلب وقياسات الشرايين التاجية
تمت إعادة مراجعة صور تخطيط صدى القلب عبر الصدر المخزنة قبل العلاج لجميع المرضى المشمولين. واستُرجعت الحلقات الصورية المخزنة من نظام أرشفة الصور والاتصالات المؤسسي وأُعيد قياسها باستخدام الفرجارات الإلكترونية. استُخدمت المناظر القياسية للمحور القصير بجانب القص والمناظر المعدلة لتصور الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والجزء القريب من الشريان التاجي الأمامي النازل (LAD)، والجزء القريب من الشريان التاجي الأيمن (RCA) وفقاً لمبادئ قياس تخطيط صدى القلب لدى الأطفال11. وقِيست الأقطار اللمعية الداخلية من الحافة الداخلية إلى الحافة الداخلية في نهاية الانبساط، وذلك باستخدام الإطار الذي يظهر حدود الوعاء الدموي بوضوح أكبر، مع تجنب القمع الفوهي، ونقاط التفرع، والأجزاء القاصية المستدقة بشكل ظاهر.
تم قياس الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA) في الجزء المستقيم بين الفوهة والتشعب؛ وقيس الشريان النازل الأمامي الأيسر (LAD) مباشرة بعد تشعب الشريان التاجي الرئيسي الأيسر وقبل أول فرع جانبي رئيسي؛ بينما قيس الشريان التاجي الأيمن (RCA) على بعد 3–5 mm تقريباً من منشأه. وفي حال توفر ثلاث دورات قلبية كافية من الناحية التقنية، يتم حساب متوسط القياسات. واستُخدم الطول والوزن المسجلان عند ذات وقت الدخول لحساب مساحة سطح الجسم باستخدام معادلة Haycock12. بعد ذلك، تم حساب درجات Z الخاصة بكل جزء باستخدام معادلتي Dallaire و Dahdah13.
قام طبيبان خبيران في أمراض قلب الأطفال بإعادة قياس كل جزء بشكل مستقل، مع التعمية عن المظاهر السريرية، والنتائج المخبرية، والاستجابة للعلاج، والتصنيف الأصلي لتخطيط صدى القلب. وأدى وجود فرق مطلق بين المراقبين أكبر من 0.2 mm، أو أي اختلاف يتجاوز فئة Z-score للشرايين التاجية، إلى إجراء مراجعة مشتركة للحلقة المخزنة والوصول إلى قياس توافقي. وفي حال عدم تحقق أي من هذين الشرطين، تم استخدام متوسط القياسين. وتم قياس قابلية التكرار بين المراقبين بشكل منفصل لكل من LMCA وLAD وRCA باستخدام معاملات الارتباط داخل الفئات.
تعريفات النتائج التاجية
تم تحديد حالة الشرايين التاجية باستخدام أعلى قيمة لدرجة Z (Z-score) تم قياسها في الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والشريان النازل الأمامي الأيسر (LAD)، والشريان التاجي الأيمن (RCA) في أول فحص أجري قبل العلاج بالغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG). اتبعت الفئات إطار عمل جمعية القلب الأمريكية (AHA)2: عدم وجود إصابة، Z-score <2.0؛ توسع فقط، Z-score من 2.0 إلى <2.5؛ تمدد أوعية دموي صغير، Z-score من 2.5 إلى <5.0؛ تمدد أوعية دموي متوسط، Z-score من 5.0 إلى <10.0 مع قطر مطلق <8 mm؛ وتمدد أوعية دموي عملاق، Z-score ≥10.0 أو قطر مطلق ≥8 mm. تم تعريف النتيجة الثنائية الأساسية، وهي التهاب الشرايين التاجية (CAI) قبل العلاج، على أنها أعلى Z-score ≥2.0. استُخدم CAI كنيتجة تحليلية ثنائية، بينما صُنفت حالات التوسع والتمددات الأوعية الدموية الصغيرة والمتوسطة والعملاقة بشكل منفصل لوصف النمط الظاهري للشرايين التاجية. استُخدم في تحليل الحساسية حد تمدد الأوعية الدموية الأكثر تحديداً وهو أعلى Z-score ≥2.5.
التحليل الإحصائي وتطوير النموذج
تم تقييم المتغيرات المستمرة من حيث شكل التوزيع وتلخيصها في صورة المتوسط ± الانحراف المعياري أو الوسيط مع المدى الربيعي، حسبما كان مناسباً. واستُخدم اختبار t للعينات المستقلة أو اختبار Mann-Whitney U للمقارنات بين المجموعات للمتغيرات المستمرة، واختبار كاى تربيع (chi-square) أو اختبار فيشر الدقيق للمتغيرات الفئوية. كانت جميع الاختبارات ثنائية الجانب، واعتُبرت القيمة p < 0.05 ذات دلالة إحصائية.
لم يعتمد اختيار المتنبئات فقط على قيم P أحادية المتغير. تضمن نموذج الانحدار اللوجستي الكامل المعدل وفقاً للتوقيت كلاً من العمر، ويوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب قبل العلاج، وCRP، وESR، وتعداد الصفائح الدموية، وتغيرات الأطراف، وذلك لأن هذه المتغيرات كانت متاحة قبل العلاج ومثّلت المجالات الديموغرافية والزمنية والالتهابية والدموية والسريرية. تم استبعاد حالة مرض كاواساكي (KD) الكاملة/غير الكاملة لتقليل تحيز الإدراج. كما استُبعدت مقاومة IVIG وإعطاء IVIG بعد اليوم العاشر من المرض لكونها متغيرات تالية للدخول إلى المستشفى أو تالية للعلاج. تم فحص عوامل تضخم التباين لتقييم التعدد الخطى. وجرى تفسير تعقيد النموذج في ضوء المبادئ المعاصرة لحجم العينة لنماذج التنبؤ الثنائية14.
عُرِّف بعد ذلك نموذج مقتصد دون استخدام الاختيار التدريجي الآلي. وقد تمت إزالة كل من العمر، وعدد الصفائح الدموية، وتغيرات الأطراف فقط بعد التأكد من أنها لم تكن مرتبطة بشكل مستقل في النموذج الكامل، وأن إزالتها لم تغير بشكل مادي معاملات CRP و ESR وأيام المرض أو تقلل من التمييز الظاهري. تم تسجيل نسب الأرجحية لكل زيادة قدرها 10 mg/L في CRP، ولكل زيادة قدرها 10 mm/h في ESR، ولكل زيادة قدرها 50 x 10⁹/L في عدد الصفائح الدموية، ولكل شهر من العمر، ولكل يوم مرض إضافي.
تم قياس تمييز النموذج باستخدام المساحة تحت منحنى خصائص تشغيل المستقبِل (AUC) وفاصل الثقة 95%. وقورنت قيم AUC باستخدام طريقة DeLong. ووصفت المعايرة باستخدام تقاطع المعايرة، وميل المعايرة، ودرجة Brier، وإحصائية Hosmer-Lemeshow. واستُخدم التحقق الداخلي 1,000 عينة bootstrap لتقدير التفاؤل في AUC وللحصول على مؤشرات التمييز والمعايرة المصححة من التفاؤل؛ وتم الإبلاغ عن القيم الظاهرية والمصححة بشكل منفصل9,15.
استُخدمت عتبة الاحتمالية التي حققت أقصى قيمة لمؤشر يودن (Youden index) في مجموعة التطوير فقط للحسابات الوصفية للحساسية، والنوعية، والقيم التنبؤية الإيجابية والسلبية، ونسب الاحتمالية. كما حُسبت فترات الثقة وفق منهجية ويلسون (Wilson's confidence intervals) للنسب المئوية. ونظرًا لأن العتبة قد تم اختيارها وتقييمها في المجموعة ذاتها، فلم يتم تفسيرها كعتبة لاتخاذ إجراء سريري، ولم يتم تحديد مسبقًا أي فئات للمخاطر المنخفضة أو المتوسطة أو العالية.
أعادت تحليلات الحساسية تعريف النتيجة لتكون كحد أقصى Z-score ≥2.5، واقتصرت المجموعة على أولئك الذين يعانون من مرض كاواساكي (KD) الكامل، وكُرِّر النموذج في الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 12 شهراً. ولم يتم تطبيق نموذج متعدد المتغيرات منفصل للأطفال الذين تبلغ أعمارهم 12 شهراً على الأقل بسبب قلة عدد الأحداث. وقد استند إعداد التقارير إلى بيان TRIPOD8. أُجريت التحليلات باستخدام Python 3.11.9 مع NumPy 1.26.4 و pandas 2.2.2 و SciPy 1.13.1 و statsmodels 0.14.2 و scikit-learn 1.5.1 و Pingouin 0.5.4 و Matplotlib 3.9.1 و seaborn 0.13.2. كما نُفذت مقارنة DeLong باستخدام NumPy. واستُخدم برنامج IBM SPSS Statistics 26.0 للتحليلات الوصفية وجدول بيانات.
النتائج
مجموعة الدراسة وخصائص ما قبل العلاج
من بين 230 طفلاً تم فحصهم، استُبعد 14 طفلاً بسبب عدم توفر قياس واحد على الأقل من القياسات المختبرية أو قياسات تخطيط صدى القلب قبل العلاج، مما ترك 216 مريضاً للتحليل (الشكل 1). وكان متوسط العمر 5.7 شهراً (المدى الربيعي [IQR]، 3.6-8.9 شهراً)؛ وكان 183 مريضاً (84.7%) أقل من 12 شهراً، و207 مرضى (95.8%) أقل من 24 شهراً، مما يؤكد أن هذه المجموعة كانت غنية بالرضع. وبشكل عام، كان 123 مريضاً (56.9%) من الذكور. وكان إصابة الشرايين التاجية (CAI) قبل العلاج، والتي عُرِّفت بأن تكون أعلى درجة Z-score للشريان التاجي 2.0 على الأقل قبل إعطاء الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG)، موجودة لدى 44 مريضاً (20.4%؛ فاصل ثقة [CI] 95%، 15.5%-26.2%). وحدثت إصابة الشرايين التاجية في 39 من أصل 183 طفلاً أقل من 12 شهراً (21.3%) وفي 5 من أصل 33 طفلاً تبلغ أعمارهم 12 شهراً على الأقل (15.2%؛ p = 0.490).
مقارنة بالمرضى الذين لم يعانوا من قصور الشريان التاجي (CAI)، خضع المرضى المصابون بـ CAI لتخطيط صدى القلب الأولي قبل العلاج في مرحلة متأخرة من مسار المرض (متوسط يوم المرض، 6.0 [IQR, 5.0–9.0] مقابل 5.0 [IQR, 4.0–7.0]؛ p = 0.028)، وكانوا أقل استيفاءً لمعايير مرض كاواساكي (KD) الكامل (52.3% مقابل 74.4%؛ p = 0.006)، وأقل عرضة لظهور تغيرات في الأطراف (59.1% مقابل 79.1%؛ p = 0.010). ولم تختلف السن، والجنس، والطول، والوزن، وذروة درجة الحرارة، والمدة الإجمالية للحمى، والميزات السريرية المسجلة الأخرى بشكل ملحوظ بين المجموعتين (الجدول 1).
نتائج تخطيط صدى القلب والنمط الظاهري للشرايين التاجية
شملت إعادة المراجعة العمياء لمخططات صدى القلب المخزنة قبل العلاج كلًا من الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والجزء القريب من الشريان النازل الأمامي الأيسر (LAD)، والجزء القريب من الشريان التاجي الأيمن (RCA) لدى جميع المرضى البالغ عددهم 216 مريضًا. وكان التوافق بين الفاحصين مرتفعًا لكل قطعة: حيث بلغت معاملات الارتباط داخل الفئة 0.93 (فاصل ثقة 95%، 0.90-0.95) للشريان التاجي الرئيسي الأيسر، و0.90 (فاصل ثقة 95%، 0.86-0.93) للشريان النازل الأمامي الأيسر، و0.92 (فاصل ثقة 95%، 0.89-0.94) للشريان التاجي الأيمن. ولم يؤدِّ إدراج الشريان النازل الأمامي الأيسر إلى تغيير تصنيف مؤشر تكلس الشرايين التاجية (CAI) على مستوى المريض، نظرًا لعدم وجود أي مريض لديه درجة Z معزولة للشريان النازل الأمامي الأيسر ≥ 2.0 عندما كانت درجات Z لكل من الشريان التاجي الرئيسي الأيسر والشريان التاجي الأيمن <2.0.
من بين 44 مريضاً يعانون من تمدد الشرايين التاجية (CAI) قبل العلاج، كان وسيط الحد الأقصى لدرجة Z للشرايين التاجية هو 2.81 (المدى الربيعي، 2.40–3.16). عانى خمسة عشر مريضاً (34.1%) من تمدد فقط (درجة Z من 2.0 إلى <2.5)، و26 مريضاً (59.1%) من تمدد شرياني صغير (درجة Z من 2.5 إلى <5.0)، و3 مرضى (6.8%) من تمدد شرياني متوسط (درجة Z من 5.0 إلى <10.0). لم يتم تحديد أي تمدد شرياني عملاق (درجة Z ≥10.0). وقد شمل التمدد الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والشريان الأمامي النازل (LAD)، والشريان التاجي الأيمن (RCA) لدى 28 (63.6%)، و18 (40.9%)، و31 (70.5%) مريضاً على التوالي. عانى ثمانية عشر مريضاً (40.9%) من إصابة في قطعة واحدة، و19 مريضاً (43.2%) من إصابة في قطعتين، و7 مرضى (15.9%) من إصابة في ثلاث قطع (الجدول 2 و الشكل 2).
النتائج المختبرية قبل العلاج
أظهر المرضى المصابون بـ CAI تركيزات أعلى من CRP قبل العلاج (77.06 mg/L [IQR, 55.30–94.31] مقابل 49.28 mg/L [IQR, 33.73–75.51]؛ p < 0.001)، وقيم ESR أعلى (61.00 mm/h [IQR, 48.50–83.00] مقابل 52.00 mm/h [IQR, 39.75–74.50]؛ p = 0.019)، وتعدادات صفائح دموية أعلى (400.00 x 10⁹/L [IQR, 327.25–510.75] مقابل 358.00 x 10⁹/L [IQR, 290.75–421.50]؛ p = 0.017). بينما لم يظهر اختلاف معنوي في تعداد WBC (p = 0.422)، ونسبة الخلايا المتعادلة (p = 0.754)، وتركيز الهيموجلوبين (p = 0.162) (الجدول 1 و الشكل 3).
التحليل متعدد المتغيرات المعدل زمنياً
لمعالجة التداخل الزمني وتجنب انحياز الإدماج، لم يتم تضمين حالة مرض كاواساكي (KD) الكاملة أو غير الكاملة في نموذج التنبؤ لأن النتائج الشريانية التاجية يمكن أن تساهم في تصنيف مرض كاواساكي غير الكامل. تضمن النموذج المعدل زمنياً بالكامل العمر، ويوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب قبل العلاج، وCRP، وESR، وتعداد الصفائح الدموية، وتغيرات الأطراف. لم يتم اكتشاف تعدد خطي (جميع عوامل تضخم التباين <1.8). في هذا النموذج، ظل CRP (نسبة الأرجحية المعدلة [aOR] لكل 10 mg/L، 1.146؛ 95% CI، 1.021–1.286؛ p = 0.021) ويوم المرض (aOR لكل يوم، 1.124؛ 95% CI، 1.012–1.249؛ p = 0.029) مرتبطين بشكل مستقل بـ CAI. وقد تضاءل ارتباط تغيرات الأطراف من نسبة أرجحية غير معدلة قدرها 0.382 إلى aOR قدرها 0.612 (95% CI، 0.274–1.367؛ p = 0.231)، وكان ESR ذا دلالة حدية (aOR لكل 10 mm/h، 1.146؛ 95% CI، 0.990–1.327؛ p = 0.067). أما العمر وتعداد الصفائح الدموية فلم يكن لهما ارتباط مستقل بـ CAI (الجدول 3).
لم يؤدِّ استبعاد العمر، وتعداد الصفائح الدموية، وتغيرات الأطراف إلى تغيير جوهري في تقديرات CRP، أو ESR، أو يوم المرض، كما لم يقلل بشكل ملموس من التمييز الظاهري (AUC، 0.745 للنموذج المقتصد مقابل 0.752 للنموذج الكامل؛ p = 0.611). وبناءً على ذلك، احتفظ نموذج الدخول المقتصد النهائي بكل من CRP، وESR، ويوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب قبل العلاج. وقد زادت احتمالات الإصابة بـ CAI بنسبة 15.1% لكل زيادة قدرها 10 mg/L في CRP (aOR, 1.151; 95% CI, 1.031–1.286; p = 0.012)، وبنسبة 15.8% لكل زيادة قدرها 10 mm/h في ESR (aOR, 1.158; 95% CI, 1.001–1.339; p = 0.048)، وبنسبة 13.0% لكل يوم مرض إضافي (aOR, 1.130; 95% CI, 1.020–1.252; p = 0.020). ومع تسجيل 44 حالة CAI وثلاثة تنبؤات محتفظ بها، بلغت نسبة الأحداث لكل متغير 14.7.
أداء النموذج الداخلي والقابلية للتفسير السريري
سجل النموذج المقتصد (parsimonious model) مساحة تحت المنحنى (AUC) ظاهرية بلغت 0.745 (فاصل ثقة 95%، 0.684–0.832). وبعد إجراء 1,000 إعادة عينة بطريقة البوتستراب (bootstrap resamples)، كان متوسط التفاؤل (mean optimism) هو 0.035، وبلغت قيمة AUC المصححة من التفاؤل 0.710 (الشكل 4). أما قيم AUC لكل من CRP و ESR بمفردهما فكانت 0.684 و 0.615 على التوالي؛ ولم تصل الزيادة العددية الطفيفة في قيمة AUC الظاهرية مقارنة بـ CRP وحده إلى دلالة إحصائية (p = 0.118). وأدى المعايرة الظاهرية في مجموعة التطوير إلى ميل معايرة قدره 1.00، ونقطة تقاطع بلغت 0.00، ودرجة برير (Brier score) قدرها 0.143، وقيمة χ² لاختبار هوسمر-ليميشو (Hosmer-Lemeshow) بلغت 7.449 (8 درجات حرية؛ p = 0.489). وقد خفض تصحيح البوتستراب ميل المعايرة إلى 0.82، مع نقطة تقاطع مصححة بلغت 0.04 ودرجة برير مصححة بلغت 0.151، مما يشير إلى حدوث بعض الإفراط في التخصيص (overfitting) على الرغم من غياب أي خلل ظاهري جسيم في المعايرة (الشكل 5).
عند عتبة احتمال يودن المستمدة من البيانات والتي بلغت 0.186، حدد النموذج 34 من أصل 44 مريضاً مصاباً بـ CAI وصنف بشكل صحيح 116 من أصل 172 مريضاً غير مصابين بـ CAI. بلغت الحساسية 77.3%، والنوعية 67.4%، والقيمة التنبؤية الإيجابية (PPV) 37.8%، والقيمة التنبؤية السلبية (NPV) 92.1% (الجدول 4). لم يكن 56 من أصل 90 مريضاً تم تصنيفهم كحالات إيجابية مصابين بـ CAI؛ وبالتالي، كانت نسبة الإيجابيات الكاذبة بين المرضى الذين كانت نتائج اختباراتهم إيجابية 62.2%. لم يتم تحديد طبقات مخاطر فئوية لأن العتبة تم استمدادها وتقييمها في نفس المجموعة. هذه العتبة المستمدة داخلياً ليست عتبة لاتخاذ إجراء سريري، ولا ينبغي استخدام النموذج كاختبار تأكيدي مستقل أو كبديل لتخطيط صدى القلب قبل العلاج. لم تتوفر مجموعة تحقق مستقلة؛ لذا فإن جميع تقديرات الأداء هي تقديرات داخلية خاصة بمجموعة التطوير في هذا المركز الواحد.
تحليلات المتغيرات المربكة والحساسية
كانت تغيرات الأطراف موجودة لدى 162 مريضاً وغائبة لدى 54 مريضاً. خضع المرضى الذين عانوا من تغيرات في الأطراف لتخطيط صدى القلب قبل العلاج في وقت أبكر (متوسط يوم المرض، 5.0 مقابل 6.0؛ p = 0.004)، وكانوا أكثر استيفاءً لمعايير مرض كاواساكي (KD) الكاملة (123/162 [75.9%] مقابل 28/54 [51.9%]؛ p = 0.002)، وكانوا أقل عرضة لتلقي الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) بعد اليوم العاشر من المرض (9/162 [5.6%] مقابل 11/54 [20.4%]؛ p = 0.003). وبالمقابل، كان معدل انتشار شريان التاجي غير المعدل (CAI) لديهم أقل (26/162 [16.0%] مقابل 18/54 [33.3%]؛ p = 0.011). وتشير هذه النتائج، جنباً إلى جنب مع فقدان الدلالة الإحصائية في النموذج المعدل زمنياً، إلى أن تغيرات الأطراف كانت تشير في المقام الأول إلى التعرف المبكر على النمط الظاهري السريري النموذجي بدلاً من كونها تأثيراً بيولوجياً وقائياً مستقلاً.
عندما اقتصرت النتيجة على تمدد الشريان التاجي (أقصى Z-score ≥2.5؛ 29 حالة)، ظل البروتين التفاعلي C (aOR لكل 10 mg/L، 1.160؛ 95% CI، 1.023–1.316؛ p = 0.021) وعدد أيام المرض (aOR لكل يوم، 1.151؛ 95% CI، 1.026–1.292؛ p = 0.017) مرتبطين بالنتيجة، بينما لم يكن معدل ترسيب الكريات الحمراء كذلك (aOR لكل 10 mm/h، 1.103؛ 95% CI، 0.936–1.300؛ p = 0.242). وأدى قصر التحليل على 151 مريضاً يعانون من مرض كاواساكي الكامل، مما قلل من انحياز الإدراج المحتمل، إلى تقديرات مماثلة من حيث الاتجاه ولكنها أقل دقة؛ حيث ظل البروتين التفاعلي C مرتبطاً بمؤشر تمدد الشريان التاجي (aOR لكل 10 mg/L، 1.142؛ 95% CI، 1.002–1.301؛ p = 0.046)، في حين لم يصل معدل ترسيب الكريات الحمراء وعدد أيام المرض إلى الدلالة الإحصائية. وفيما يخص 183 مريضاً تقل أعمارهم عن 12 شهراً، كانت التقديرات مماثلة لتلك الموجودة في المجموعة الكاملة. ولم يتم تطبيق نموذج منفصل للأطفال الذين تبلغ أعمارهم 12 شهراً على الأقل نظراً لحدوث خمس حالات فقط من تمدد الشريان التاجي في تلك المجموعة الفرعية (الجدول 5).
المقاومة للعلاج بالـ IVIG ومسار المرض اللاحق
حدثت مقاومة لـ IVIG في 13 من أصل 44 مريضاً يعانون من CAI قبل العلاج (29.5%) وفي 21 من أصل 172 مريضاً لا يعانون من CAI (12.2%)، وهو ما يقابل نسبة أرجحية (OR) غير معدلة بلغت 3.02 (فاصل ثقة 95%، 1.37–6.66؛ p = 0.009؛ الشكل 6). ونظراً لأن مقاومة IVIG تُحدد فقط بعد استكمال العلاج الأولي، فقد تم تحليلها حصرياً كخاصية لاحقة لمسار المرض، ولم تُعتبر متنبئاً مرشحاً في أي نموذج قائم على الدخول للمستشفى للتنبؤ بـ CAI قبل العلاج.
توافر البيانات:
تتوفر البيانات المجهولة الهوية على مستوى المشاركين وملفات التحليل الداعمة المستخدمة في هذه الدراسة من المؤلف المسؤول بناءً على طلب معقول.
الشكل 1: مخطط تدفق المرضى. من بين 230 طفلاً تم فحصهم، تم استبعاد 14 طفلاً بسبب عدم توفر القياسات المختبرية أو قياسات تخطيط صدى القلب قبل العلاج، مما ترك 216 مريضاً في المجموعة التحليلية. كان هناك 44 مريضاً يعانون من إصابة الشرايين التاجية قبل العلاج (CAI؛ أقصى درجة Z-score ≥2.0)، و172 مريضاً لم يعانوا من إصابة الشرايين التاجية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 2: توزيع درجات Z للشرايين التاجية قبل العلاج. (A) درجات Z على مستوى المريض للشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA) والشريان التاجي الأيمن (RCA)، مع خطوط مرجعية متقطعة عند Z = 2.0. تم إدراج الشريان النازل الأمامي الأيسر (LAD) في تصنيف المرضى وهو ملخص في الجدول 2. (B) توزيع الحد الأقصى لدرجة Z التاجية في المرضى المصابين بالتهاب الشرايين التاجية (CAI) وغير المصابين به، مع خطوط مرجعية عند 2.0 و2.5 و5.0. كان وسيط الحد الأقصى لدرجة Z في مجموعة CAI هو 2.81. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 3: المعايير المختبرية قبل العلاج لدى المرضى المصابين وغير المصابين بتأثر الشرايين التاجية. تُقارن مخططات الكمان (Violin plots) مع مخططات الصندوق المدمجة (A) عدد كرات الدم البيضاء، و(B) نسبة العدلات، و(C) تركيز الهيموجلوبين، و(D) عدد الصفائح الدموية، و(E) البروتين التفاعلي C (CRP)، و(F) سرعة ترسب كرات الدم الحمراء (ESR). وكانت قيم P المقابلة 0.422، و0.754، و0.162، و0.017، و<0.001، و0.019، على التوالي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 4: منحنيات خصائص التشغيل للمستقبل فيما يتعلق بإصابة الشريان التاجي قبل العلاج. تُظهر المنحنيات تحليل CRP وحده (AUC, 0.684)، وتحليل ESR وحده (AUC, 0.615)، ونموذج القبول المقتصد الذي يضم CRP وESR ويوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب قبل العلاج (apparent AUC, 0.745; 95% CI, 0.684–0.832). وبعد 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap)، كانت قيمة AUC المصححة للتفاؤل للنموذج المدمج 0.710. وقد تم اشتقاق عتبة الاحتمال المحددة بـ 0.186 باستخدام مؤشر Youden في مجموعة التطوير. يرجى الضغط هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 5: معايرة نموذج القبول المقتصد. تم رسم نسب CAI الملحوظة مقابل متوسط الاحتمالات المتوقعة. أسفرت المعايرة الظاهرية في مجموعة التطوير عن قيمة χ² لاختبار Hosmer-Lemeshow بلغت 7.449 (8 درجات حرية؛ p = 0.489)، ومنحدر معايرة قدره 1.00، وتقاطع قدره 0.00. وكانت التقديرات المصححة بطريقة Bootstrap عبارة عن منحدر قدره 0.82، وتقاطع قدره 0.04، ودرجة Brier بلغت 0.151. تمثل المنطقة المظللة فاصل الثقة 95% بطريقة Bootstrap. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
الشكل 6: مقاومة IVIG والتحليلات الوصفية المتعلقة بتغيرات الأطراف. (أ) كانت مقاومة IVIG أكثر شيوعاً في المرضى الذين يعانون من CAI قبل العلاج مقارنة بأولئك الذين لا يعانون من CAI (29.5% مقابل 12.2%؛ p = 0.009). (ب) وُجد أن المرضى الذين يعانون من تغيرات في الأطراف يعانون في الغالب من مرض KD كامل، وكانوا أقل عرضة للعلاج بعد اليوم العاشر من المرض، وكان لديهم انتشار غير معدل أقل لـ CAI. هذه المقارنات وصفية؛ ولم يتم الاحتفاظ بتغيرات الأطراف في نموذج التنبؤ المقتصد. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.
| متغير | مجموعة CAI (العدد = 44) | مجموعة عدم الإصابة بالقصور المكتسب في القدرة على التكيف (العدد = 172) | p قيمة |
| العمر (بالأشهر)، الوسيط (المدى الربيعي) | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| العمر <12 شهراً، العدد (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| الجنس ذكر، العدد (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| الطول (سم)، الوسيط (المدى الربيعي) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| الوزن (كجم)، الوسيط (المدى الربيعي) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| يوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب قبل العلاج، الوسيط (المدى الربيعي) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| أقصى درجة حرارة للحمى (°C)، والوسيط (المدى الربيعي) | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| إجمالي مدة الحمى (بالأيام)، الوسيط (المدى الربيعي) | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| الجرعة الكاملة لـ KD، العدد (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| السعال، ن (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| الإسهال، العدد (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| القيء، ن (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| سرعة الانفعال، العدد (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| شفاه حمراء أو متشققة، ن (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| اللسان الفراولي، العدد (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| حمامي ندبة لقاح BCG، العدد (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| طفح جلدي متعدد الأشكال، العدد (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| حقن الملتحمة، ن (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| تغيرات الأطراف، العدد (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| تضخم العقد اللمفاوية الرقبية، العدد (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| تعداد خلايا الدم البيضاء (×10⁹(/لتر)، الوسيط (المدى الربيعي) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| العدلات (%)، الوسيط (المدى الربيعي) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| الهيموغلوبين (جم/لتر)، الوسيط (المدى الربيعي) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| تعداد الصفائح الدموية (×10⁹(/لتر)، الوسيط (المدى الربيعي) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| البروتين التفاعلي C (ملجم/لتر)، الوسيط (المدى الربيعي) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| سرعة ترسيب الدم (ملم/ساعة)، الوسيط (المدى الربيعي) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
الجدول 1: الخصائص السريرية والمخبرية قبل العلاج وفقاً لحالة الشرايين التاجية. القيم هي الوسيط (المدى الربيعي IQR) أو العدد (%). تم الحصول على جميع القياسات المخبرية وبيانات تخطيط صدى القلب قبل العلاج بـ IVIG. قورنت المتغيرات المستمرة باستخدام اختبار مان-ويتني U؛ وقورنت المتغيرات الفئوية باستخدام اختبار مربع كاي أو اختبار فيشر الدقيق، حسبما يقتضي الأمر. عُرِّف إصابة الشريان التاجي (CAI) على أنها درجة Z القصوى ≥2.0 في الشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والشريان الأمامي النازل الأيسر (LAD)، والشريان التاجي الأيمن (RCA). الاختصارات: BCG = Bacillus Calmette-Guérin؛ CAI = إصابة الشريان التاجي؛ CRP = البروتين التفاعلي C؛ ESR = سرعة ترسب كريات الدم الحمراء؛ IQR = المدى الربيعي؛ KD = مرض كاواساكي؛ LAD = الشريان الأمامي النازل الأيسر؛ LMCA = الشريان التاجي الرئيسي الأيسر؛ RCA = الشريان التاجي الأيمن؛ WBC = خلايا الدم البيضاء.
| النتيجة | القيمة | التعريف أو الملاحظة |
| الحد الأقصى لـ Z-score التاجي | 2.81 (2.40-3.16) | الوسيط (IQR) |
| توسع فقط | 15 (34.1%) | 2.0 إلى <2.5 |
| تمدد أوعية دموي صغير | 26 (59.1%) | 2.5 إلى <5.0 |
| تمدد أوعية دموي متوسط | 3 (6.8%) | 5.0 إلى <10.0 |
| تمدد أوعية دموي عملاق | 0 | ≥10.0 |
| إصابة LMCA | 28 (63.6%) | عدد المقاطع غير الحصري |
| إصابة LAD | 18 (40.9%) | لا توجد إصابة معزولة في LAD |
| إصابة RCA | 31 (70.5%) | عدد المقاطع غير الحصري |
| إصابة مقطع واحد | 18 (40.9%) | مقطع واحد بـ Z-score ≥2.0 |
| إصابة مقطعين | 19 (43.2%) | مقطعان بـ Z-score ≥2.0 |
| إصابة ثلاثة مقاطع | 7 (15.9%) | إصابة كل من LMCA وLAD وRCA |
| معامل الارتباط داخل الفئة (ICC) لـ LMCA (95% CI) | 0.93 (0.90-0.95) | مراقبَان تعميان |
| معامل الارتباط داخل الفئة (ICC) لـ LAD (95% CI) | 0.90 (0.86-0.93) | مراقبَان تعميان |
| معامل الارتباط داخل الفئة (ICC) لـ RCA (95% CI) | 0.92 (0.89-0.94) | مراقبَان تعميان |
الجدول 2: نتائج الشرايين التاجية قبل العلاج لدى 44 مريضاً يعانون من إصابة في الشرايين التاجية. تم تحديد فئات الشرايين التاجية بناءً على أعلى Z-score بين LMCA وLAD وRCA. أعداد الأجزاء المحددة غير حصرية. الاختصارات: CI = فاصل الثقة؛ ICC = معامل الارتباط داخل الفئة؛ IQR = المدى الربيعي؛ LAD = الشريان الأمامي النازل الأيسر؛ LMCA = الشريان التاجي الرئيسي الأيسر؛ RCA = الشريان التاجي الأيمن.
| المتنبئ | نسبة الأرجحية أحادية المتغير (فاصل ثقة 95٪)؛ القيمة الاحتمالية (p-value) | نسبة الأرجحية المعدلة (aOR) الكاملة والمصححة حسب التوقيت (فاصل ثقة 95%)؛ القيمة الاحتمالية (p value) | نسبة الأرجحية المعدلة (aOR) للنموذج المقتصد (فاصل ثقة 95%)؛ p قيمة |
| العمر، بالشهر | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| يوم المرض في يوم تخطيط صدى القلب قبل العلاج، يومياً | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| بروتين C التفاعلي (CRP)، لكل 10 ملجم/لتر | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| معدل ترسب الكريات الحمراء (ESR)، لكل 10 مم/ساعة | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| تعداد الصفائح الدموية، لكل 50 ×10⁹/لتر | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| اكتمال نقص التغذية الكيتونية، نعم مقابل لا | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | لم يتم الإدخال* | — |
| تغيرات الأطراف، موجودة مقابل غائبة | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
الجدول 3: الارتباطات أحادية المتغير ومتعددة المتغيرات مع إصابة الشرايين التاجية قبل العلاج. شمل النموذج الكامل في آن واحد العمر، ويوم المرض، وCRP، وESR، وتعداد الصفائح الدموية، وتغيرات الأطراف. أما النموذج المقتصد فقد أبقى على CRP، وESR، ويوم المرض. *استُبعدت حالة مرض كاواساكي (كاملة/غير كاملة) مسبقاً من النمذجة متعددة المتغيرات لأن النتائج التاجية يمكن أن تساهم في تشخيص مرض كاواساكي غير الكامل. الاختصارات: aOR = نسبة الأرجحية المعدلة؛ CI = فاصل الثقة؛ CRP = البروتين التفاعلي C؛ ESR = سرعة ترسب كريات الدم الحمراء؛ KD = مرض كاواساكي؛ OR = نسبة الأرجحية.
| قياس | تقدير | عدد الحالات الداعمة أو فاصل ثقة 95% |
| عتبة الاحتمالية | 0.186 | تم اختيارها بواسطة مؤشر يودن في مجموعة التطوير |
| إيجابي حقيقي / سلبي خاطئ | 34 / 10 | ٤٤ مريضاً يعانون من القصور الدؤوبي (CAI) |
| سالب حقيقي / موجب كاذب | 116 / 56 | ١٧٢ مريضاً بدون عدوى مرتبطة بالقسطرة (CAI) |
| الحساسية | 77.3% | فاصل ثقة 95%، 63.0%-87.2% |
| النوعية | 67.4% | فاصل ثقة 95%، 60.1%-74.0% |
| القيمة التنبؤية الإيجابية | 37.8% | فاصل ثقة 95%، 28.5%-48.1% |
| القيمة التنبؤية السلبية | 92.1% | فاصل ثقة 95%، 86.0%-95.6% |
| نسبة الاحتمال الإيجابية | 2.37 | — |
| نسبة الاحتمال السلبية | 0.34 | — |
الجدول 4: أداء التصنيف الظاهري عند عتبة يودن (Youden threshold) المستمدة من البيانات. تم حساب فترات الثقة للنسب المئوية باستخدام طريقة ويلسون (Wilson method). تم اختيار العتبة وتقييمها في نفس مجموعة التطوير ولم تخضع لعملية تحقق خارجية. الاختصارات: CAI = إصابة الشريان التاجي؛ CI = فترة الثقة.
| التحليل | المرضى / الأحداث | CRP لكل 10 mg/L، aOR (95% CI)؛ قيمة p | ESR لكل 10 mm/h، aOR (95% CI)؛ قيمة p | يوم المرض، aOR (95% CI)؛ p قيمة | AUC المصححة بالتفاؤل |
| تعريف CAI الأولي (Z-score ≥2.0) | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286)؛ 0.012 | 1.158 (1.001-1.339)؛ 0.048 | 1.130 (1.020-1.252)؛ 0.020 | 0.710 |
| تمدد الأوعية التاجية (Z-score ≥2.5) | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316)؛ 0.021 | 1.103 (0.936-1.300)؛ 0.242 | 1.151 (1.026-1.292)؛ 0.017 | 0.704 |
| مرض KD الكامل فقط | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301)؛ 0.046 | 1.116 (0.923-1.349)؛ 0.257 | 1.127 (0.989-1.284)؛ 0.073 | 0.687 |
| العمر <12 شهراً | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290)؛ 0.020 | 1.164 (1.001-1.354)؛ 0.048 | 1.136 (1.018-1.268)؛ 0.023 | 0.706 |
الجدول 5: تحليلات الحساسية لنموذج القبول المقتصد. تضمن كل نموذج CRP وESR ويوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب الأولي قبل العلاج. استخدم التحقق الداخلي 1,000 عينة إعادة سحب (bootstrap resamples). أُجري تحليل حالة KD الكاملة لتقليل انحياز الإدراج المحتمل، حيث يمكن أن تساهم نتائج الشرايين التاجية في تشخيص حالة KD غير الكاملة. الاختصارات: aOR = نسبة الأرجحية المعدلة؛ AUC = المساحة تحت منحنى خصائص التشغيل للمستقبل؛ CAI = إصابة الشريان التاجي؛ CI = فاصل الثقة؛ CRP = البروتين التفاعلي C؛ ESR = سرعة ترسيب كريات الدم الحمراء؛ KD = مرض كاواساكي.
المناقشة
بحثت هذه الدراسة في العوامل المرتبطة بتشوهات الشرايين التاجية الموجودة قبل العلاج بالـ IVIG في مجموعة من الرضع المصابين بمرض كاويازاكي (KD). وقد تم الإبقاء على ثلاثة متغيرات كانت متاحة عند الدخول في النموذج المقتصد، وهي: CRP وESR ويوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب قبل العلاج. كما ضعف الارتباط العكسي الملاحظ لتغيرات الأطراف في التحليل غير المعدل بعد التعديل بناءً على يوم المرض والمتغيرات المصاحبة الأخرى، وتم استبعاد مقاومة الـ IVIG من النموذج لأنها حدثت بعد قياس نتيجة الشرايين التاجية. وتتمثل المساهمة المنهجية لهذه الدراسة في الفصل الزمني بين معلومات ما قبل العلاج وما بعد العلاج، والتعديل وفقاً لتوقيت تخطيط صدى القلب الأولي، وتقييم الشرايين التاجية المكون من ثلاثة أجزاء، والإبلاغ عن أداء النموذج المصحح بطريقة bootstrap. وقد دمجت نماذج KD السابقة مجموعات من الخصائص الديموغرافية، والمؤشرات الالتهابية، ونتائج تخطيط صدى القلب الأساسية للتنبؤ بتمدد الأوعية الدموية التاجية اللاحق، بينما أكدت دراسات أخرى وجود ارتباطات بين CRP والآفات التاجية6,7. وكانت النتيجة الحالية هي مؤشر CAI في مرحلة ما قبل العلاج المقطعية بدلاً من تمدد الأوعية الدموية اللاحق للعلاج، واقتصرت المتنبئات المرشحة على المعلومات المتاحة في وقت تخطيط صدى القلب قبل العلاج. ويتجنب هذا الترتيب الزمني التعامل مع مقاومة IVIG بعد العلاج كمتنبئ لنتيجة تاجية موثقة بالفعل قبل العلاج. كما أنه يحد من التفسير: حيث يقدر النموذج الارتباط ضمن هذه المجموعة ولا ينبغي وصفه بأنه أداة معتمدة للتنبؤ بأمراض الشرايين التاجية المستقبلية.
يعكس التوزيع العمري الشاب للغاية إطار أخذ العينات الخاص بالقسم. فقد تم إدخال معظم المرضى من خلال قسم الرضع، الذي يتولى إدارة الرضع والأطفال الصغار جداً بشكل تفضيلي؛ وبناءً عليه، فإن التوزيع العمري يعكس نمط الإحالة الخاص بالقسم بدلاً من التوزيع السكاني لمرض KD في تشينغداو أو الصين. قد تظهر على الرضع أعراض غير مكتملة ويكون لديهم خطر أكبر للإصابة بتأثر الشرايين التاجية5، إلا أن النطاق العمري الضيق يقلل أيضاً من القدرة على تقدير التأثيرات العمرية ويقيد إمكانية تعميم النتائج. لذا، فإن نسب الأرجحية المسجلة لـ CRP و ESR ويوم المرض تتطلب تأكيداً في مجموعات تشمل فئات عمرية أوسع من الأطفال، وخدمات مستشفى أخرى، ومسارات إحالة مختلفة. ظل CRP مرتبطاً بـ CAI في النموذج الأولي وفي التحليل باستخدام عتبة تمدد الأوعية الدموية، بينما كان الارتباط مع ESR أضعف ولم يستمر عندما تم قصر النتيجة على Z-score ≥2.5. يتسق هذا النمط مع طبيعة CRP و ESR، حيث يعكسان جوانب متداخلة ولكن غير متطابقة من الاستجابة الالتهابية الحادة. ولا يثبت هذا أن أي من المؤشرين سببي، كما لا يجعلهما مؤشرات حيوية جديدة لـ KD. ارتبط يوم المرض بشكل مستقل بـ CAI، مما يؤكد أن أبعاد الشرايين التاجية تُرصد ضمن عملية مرضية متغيرة. ويوفر إجراء تخطيط صدى القلب الأولي في وقت لاحق وقتاً أطول ليصبح تضخم الشرايين المرتبط بالالتهاب قابلاً للكشف، وقد يشير أيضاً إلى تأخر التشخيص السريري. كما تشير الزيادة الطفيفة وغير ذات الدلالة الإحصائية في AUC الظاهرة مقارنة بـ CRP وحده إلى أن النموذج المشترك يضيف تمييزاً محدوداً يتجاوز المؤشر الالتهابي المألوف.
توضح التغيرات في الأطراف سبب أهمية التوقيت والبنية التشخيصية؛ فقد خضع المرضى الذين ظهرت عليهم تغيرات في الأطراف لفحص تخطيط صدى القلب في وقت مبكر، وكانوا أكثر عرضة لاستيفاء معايير مرض كاواساكي (KD) الكاملة، وكان احتمال علاجهم بعد اليوم العاشر من المرض أقل. وبمجرد إدراج يوم المرض في النموذج الكامل، تضاءلت العلاقة الوقائية الظاهرة ولم تعد ذات دلالة إحصائية. لذا، يجب تفسير التغيرات في الأطراف كعلامة على نمط ظاهري سريري يمكن التعرف عليه بسهولة، بدلاً من كونها عاملاً بيولوجياً يحمي الشرايين التاجية. وبالمثل، لم تُستخدم حالة مرض كاواساكي (كاملة/غير كاملة) كمتنبئ لأن النتائج التاجية قد تساعد في تشخيص مرض كاواساكي غير الكامل؛ ومن ثم فإن إدراج هذا التصنيف في نموذج للنتائج التاجية نفسها قد يؤدي إلى خطر الاستدلال الدائري. وقد قدم تحليل الحساسية لمرض كاواساكي الكامل فحصاً جزئياً لهذا القلق وأعطى تقديرات مماثلة من حيث الاتجاه، وإن كانت أقل دقة. كما أدت إعادة المراجعة التعمية للشريان التاجي الرئيسي الأيسر (LMCA)، والشريان الأمامي النازل (LAD)، والشريان التاجي الأيمن (RCA) إلى تحسين اكتمال وقابلية تكرار التقييم التاجي. لم يعانِ أي مريض من إصابة منعزلة في الشريان الأمامي النازل (LAD) تؤدي إلى تغيير تصنيف مؤشر الشرايين التاجية (CAI) على مستوى المريض؛ ومع ذلك، فإن التقييم التاجي لثلاث قطع يقلل من احتمال الخطأ في تصنيف النتائج. هناك حاجة إلى فحص كامل لثلاث قطع قريبة لتجنب الخطأ في تصنيف النتائج وضمان قابلية تكرار بروتوكول القياس. كما أدى استخدام نظام واحد لدرجة Z (Z-score) إلى تحسين الاتساق بين الطرق والنتائج. ومع ذلك، يمكن أن تختلف درجات Z التاجية باختلاف المعادلات، خاصة بالقرب من عتبات الفئات؛ لذا ينبغي أن تبحث الدراسات الخارجية فيما إذا كانت النتائج قوية أمام أنظمة تطبيع معتمدة أخرى.
تؤدي تقديرات الأداء المصححة إلى تخفيف التفسير السريري. فقد انخفضت قيمة AUC الظاهرية من 0.745 إلى 0.710 بعد تصحيح bootstrap، وأشار ميل المعايرة المصحح البالغ 0.82 إلى وجود بعض الإفراط في الملاءمة (overfitting). وعند عتبة البيانات المستمدة، بلغت القيمة التنبؤية الإيجابية 37.8%، مما يعني أن 62.2% من المرضى الذين صنفهم النموذج كإيجابيين لم يكونوا مصابين بـ CAI قبل العلاج. كانت القيمة التنبؤية السلبية أعلى، ولكن القيم التنبؤية تعتمد على معدل الانتشار وقد تتغير بشكل كبير في مجموعة أوسع من مرضى KD. وقد استُمدت العتبة من نفس البيانات المستخدمة لملاءمة النموذج؛ ولم يثبت تحليل منحنى القرار وجود فائدة صافية، كما لم تتوفر مجموعة مستقلة. وبناءً على ذلك، لا يمكن للنموذج دعم مسار الاستبعاد، أو استبدال تخطيط صدى القلب قبل العلاج، أو تبرير فئة مخاطر سريرية منفصلة. وفي أقصى تقدير، تحدد النتائج المتغيرات التي تستحق الاهتمام بينما يستمر التقييم التشخيصي وتخطيط صدى القلب القياسي2,16. كانت مقاومة IVIG أكثر تكراراً بين المرضى الذين كانوا يعانون بالفعل من CAI قبل العلاج. ونظراً لأن تعريف المقاومة يتطلب الملاحظة بعد التسريب الأولي، فإن هذا الارتباط يُفهم بشكل أفضل على أنه علاقة بين مؤشرين لمسار مرض أكثر خطورة بدلاً من كونه دليلاً على أن المقاومة تنبأت بحالة الشرايين التاجية قبل العلاج. ويجب الحفاظ على الفصل الزمني المستخدم هنا في التحليلات المستقبلية. كما ينبغي للدراسات المهتمة بمقاومة IVIG كمتنبئ أن تحدد نقطة نهاية تاجية لاحقة وتضمن قياس المتنبئ قبل تلك النقطة.
لا تزال هناك عدة قيود. يؤدي التصميم الاسترجاعي أحادي المركز والاقتراب من قسم واحد متخصص في الرضع إلى حدوث تحيز في الاختيار والحد من إمكانية تعميم النتائج. توفرت 44 حالة فقط من أحداث المخرجات الأولية، لذا تظل تقديرات المعاملات والمعايرة المصححة غير دقيقة رغم قصر النموذج النهائي على ثلاثة تنبؤات. تم استبعاد 14 مريضاً مفحوصاً في تحليل الحالات الكاملة، وقد لا يكون فقدان البيانات قد حدث بشكل عشوائي. قيم التحليل حالة الشرايين التاجية قبل العلاج في نقطة زمنية واحدة ولم يقم بتقييم التراجع أو التطور أو التخثر أو غيرها من المخرجات طويلة المدى اللاحقة. كما أن هناك احتمالية لوجود عوامل مربكة متبقية ناتجة عن التأخر في الإحالة، والرعاية ما قبل المستشفى، والعدوى المتداخلة، وعوامل مخبرية غير مقاسة. وأخيراً، خضع النموذج للتحقق الداخلي باستخدام طريقة bootstrap فقط؛ ولم يخضع لتحقق مستقل ولم يثبت وجود فائدة سريرية صافية9. يجب أن تستخدم الأعمال المستقبلية إجراءات قياس محددة مسبقاً بشكل استباقي، وتشمل طيفاً عمرياً أوسع عبر مراكز متعددة، وتحافظ على الترتيب الزمني للتنبؤات والمخرجات، وتقيم النموذج المعتمد في مجموعة خارجية كبيرة بما يكفي. كما يجب أن يوضح التحقق الخارجي التمييز، والمعايرة الكلية (calibration-in-the-large)، ومنحدر المعايرة، والفائدة الصافية ذات الصلة سريرياً بدلاً من الاعتماد على AUC وحده. وينبغي أن تسترشد أي إعادة معايرة بالأداء الملحوظ في المجموعات الخارجية.
ختاماً، في هذه المجموعة من مرضى داء كاواساكي في مركز واحد والتي غلب عليها الرضع، ارتبط ارتفاع مستويات CRP و ESR قبل العلاج، وتأخر يوم المرض عند إجراء تخطيط صدى القلب الأولي، بوجود التهاب الشريان التاجي قبل العلاج بـ IVIG. لم تظل التغيرات في الأطراف مرتبطة بشكل مستقل بعد التعديل حسب التوقيت، كما تم التعامل مع مقاومة IVIG بشكل مناسب كخاصية من خصائص مسار المرض بعد العلاج. أظهر النموذج المقتصد تمييزاً متوسطاً، ودليلاً على التفاؤل، وقيمة تنبؤية إيجابية منخفضة. هذه النتائج خاصة بهذه المجموعة، ولا تحل محل تخطيط صدى القلب، وتتطلب تحققاُ مستقلاً قبل أي تطبيق سريري.
الإفصاحات
يعلن المؤلفون عن عدم وجود تضارب في المصالح.
شكر وتقدير
يتوجه المؤلفون بالشكر إلى فريقي طب قلب الأطفال والسجلات الطبية في مستشفى تشينغداو للنساء والأطفال لمساعدتهم في استرجاع أرشيف تخطيط صدى القلب والتحقق من البيانات. لم يتلق هذا البحث أي تمويل خارجي.
المواد
| الاسم | الشركة | رقم فهرسي | التعليقات |
|---|---|---|---|
| أسبرين | شركة Bayer HealthCare Co., Ltd. | أقراص مغلفة معويًا، ١٠٠ مجم؛ H20120236 | |
| محلل آلي لصورة الدم والبروتين التفاعلي C (CRP) | شركة شنزن مايندريه للإلكترونيات الطبية الحيوية المحدودة، الصين | BC-7500 CRP | |
| نظام أرشفة وقياس تخطيط صدى القلب | نظام أرشفة الصور والاتصالات المؤسسي (PACS) / Samsung Medison | أرشيف PACS/DICOM؛ فرجار إلكتروني HS70A | |
| نظام قياس سرعة ترسب الكريات الحمراء (ESR) | مختبر سريري مؤسسي | النظام القائم على طريقة ويستغرين | |
| كواشف علم الدم والبروتين التفاعلي سي (CRP) | شركة شينزين مايندراي للإلكترونيات الطبية الحيوية المحدودة، الصين | كواشف وعناصر تحكم متطابقة من نفس الشركة المصنعة | |
| IBM SPSS Statistics | شركة IBM Corp.، أرمونك، نيويورك، الولايات المتحدة الأمريكية | الإصدار 26.0 | |
| الغلوبولين المناعي الوريدي | شركة شاندونغ تاي بانغ للمنتجات البيولوجية المحدودة، الصين | غلوبولين مناعي بشري (pH 4)، 5%، 2.5 جم/50 مل؛ S20013001 | |
| أنابيب جمع الدم K2-EDTA | المختبر الإكلينيكي المؤسسي | أنابيب K2-EDTA المخصصة للأطفال | |
| محول طاقة مصفوفي مرحلي لتصوير قلب الأطفال | شركة Samsung Medison Co., Ltd.، جمهورية كوريا | PA4-12B، 4–12 ميجاهرتز | |
| بيئة بايثون الإحصائية | مؤسسة برمجيات بايثون (Python Software Foundation) والمساهمون في البرمجيات مفتوحة المصدر | Python 3.11.9؛ NumPy 1.26.4؛ pandas 2.2.2؛ SciPy 1.13.1؛ statsmodels 0.14.2؛ scikit-learn 1.5.1؛ Pingouin 0.5.4؛ Matplotlib 3.9.1؛ seaborn 0.13.2 | |
| نظام تخطيط صدى القلب عبر الصدر | شركة سامسونج مديسون المحدودة (Samsung Medison Co., Ltd.)، جمهورية كوريا | HS70A |
المراجع
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.