مقالة بحثية

آلية متعددة الأهداف لنبتة Corydalis yanhusuo ضد متلازمة الألم العضلي الليفي: دراسة في علم الصيدلة الشبكي والالتحام الجزيئي

7 مشاهدة

⸱

DOI:

10.3791/74233

⸱

أكتوبر 23, 2026

 , 
1Department of Rheumatology and Immunology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gastroenterology and Hepatology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine

في هذه المقالة

ملخص

استخدمت هذه الدراسة علم الصيدلة الشبكي والالتحام الجزيئي لاستقصاء الآليات المتوقعة لنبات Corydalis yanhusuo في متلازمة الفيبروميالجيا.

الملخص

تُعد متلازمة الفيبروميالجيا (FMS) اضطراب ألم مزمن ذو خيارات علاجية محدودة. هدفت هذه الدراسة إلى التنبؤ بآلية العمل متعددة الأهداف لنبات Corydalis yanhusuo ضد متلازمة الفيبروميالجيا باستخدام علم الصيدلة الشبكي والرسو الجزيئي. تم استرجاع المكونات النشطة من قاعدة بيانات ومنصة تحليل علم الصيدلة النظمي للطب الصيني التقليدي (TCMSP) بشرط أن يكون التوافر الحيوي الفموي (OB) ≥30% ومستوى التشابه الدوائي (DL) ≥0.18. كما تم الحصول على أهداف المرض من GeneCards. واستُخدمت الأهداف المشتركة لإجراء تحليلات تفاعل البروتين-بروتين (PPI)، والوجود الجيني (GO)، وموسوعة كيوتو للجينات والجينومات (KEGG). أُجري الرسو الجزيئي باستخدام CB-Dock2. وقد تم تحديد ما مجموعه 49 مكوناً نشطاً و53 هدفاً مشتركاً. وشملت الأهداف المركزية عامل نخر الورم (TNF)، والإنترلوكين-6 (IL6)، والإنترلوكين-1 بيتا (IL1B)، ومستقبل الإستروجين 1 (ESR1)، وسينثيز البروستاغلاندين-إندوبيروكسيد 2 (PTGS2). وكشف تحليل KEGG عن مسارات الإنترلوكين-17 (IL-17)، وTNF، والعامل النووي كابا B (NF-κB)، وتفاعلات الربيطة والمستقبل النشطة عصبياً. وتراوحت درجات الرسو المتوقعة بين −10.1 و−6.5 kcal/mol، حيث أظهر الستيجماستيرول (stigmasterol) أدنى طاقة ارتباط متوقعة مع المستقبل المسكاريني الكولينرجي 3 (CHRM3) وقدرها (−10.1 kcal/mol). تشير هذه النتائج إلى أن C. yanhusuo قد يمارس تأثيرات محتملة مضادة لمتلازمة الفيبروميالجيا من خلال آليات متعددة المكونات والأهداف والمسارات، لا سيما عن طريق تعديل الالتهاب العصبي وإشارات النواقل العصبية. الأمر الذي يتطلب تحققاً تجريبياً.

المقدمة

تعد متلازمة الفيبروميالجيا (FMS) اضطراب ألم مزمن يصيب ما يقرب من 2–4% من سكان العالم1,2,3. وتحدث هذه المتلازمة بشكل أساسي لدى النساء، وتتمثل في آلام واسعة النطاق في الجهاز العضلي الهيكلي، والإرهاق، واضطرابات النوم، والخلل المعرفي4,5,6. وفي الوقت ذاته، غالبًا ما تظهر متلازمة الفيبروميالجيا كمضاعفات لأمراض مختلفة، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية7,8,9. ورغم عقود من البحث، لا تزال مسببات المرض غير مفهومة بشكل كامل10,11. وتشير الأدلة الحالية إلى أن التحسس المركزي يمثل آلية أساسية، حيث يتضمن تضخيمًا غير طبيعي لإشارات الألم داخل الجهاز العصبي المركزي12. وتتأثر هذه العملية بشكل أكبر باختلال توازن الناقلات العصبية مثل السيروتونين والدوبامين والنورإبينفرين، إلى جانب الالتهاب العصبي المزمن، والإجهاد التأكسدي، والقابلية الوراثية13,14,15. ولا تفسر هذه الفزيولوجيا المرضية متعددة الأوجه التباين الملحوظ في المظاهر السريرية فحسب، بل تبرر أيضًا الفعالية المحدودة للعلاجات الدوائية التقليدية، التي تستهدف عادةً مسارًا جزيئيًا واحدًا. وغالبًا ما توفر الأدوية التي تشمل مضادات الاكتئاب، ومضادات التشنج، والأفيونيات راحة متواضعة فقط، وكثيرًا ما ترتبط بآثار جانبية16,17,18,19. لذا، ثمة حاجة إلى تطوير علاجات دوائية جديدة لتحقيق تعديل متزامن لأهداف ممرضة متعددة.

تعد الفارماكولوجيا الشبكية نهجاً قوياً في بيولوجيا الأنظمة، حيث تدمج تحليل شبكة (الدواء-الهدف-المرض) لتوضيح الآليات التآزرية للعلاجات متعددة المكونات بشكل منهجي20,21. وبخلاف الاستراتيجيات الاختزالية التقليدية، تمكن هذه الطريقة من التنبؤ بالمكونات النشطة المحتملة، وأهداف البروتين المقابلة لها، والمسارات البيولوجية التي تنظمها بشكل جماعي، مما يوفر إطاراً منطقياً لاستكشاف آليات عمل الأدوية العشبية22,23,24. ويعمل الإرساء الجزيئي، كأداة مكملة في المحاكاة الحاسوبية (in silico)، على تقييم تفاعلات الربيطة-الهدف المتوقعة وأنماط الارتباط المحتملة بين الجزيئات الصغيرة وأهدافها، مما يعزز بشكل كبير من مصداقية التنبؤات القائمة على الشبكات25. أظهرت نبتة C. yanhusuo، وهي عشب مسكن معروف وغني بقلويدات الأيزوكينولين مثل corydaline وdehydrocorydaline، تأثيرات واعدة في علاج الاضطرابات المرتبطة بالألم، ومع ذلك لا تزال آليتها المحددة ضد متلازمة الفيبروميالجيا (FMS) غير واضحة إلى حد كبير26,27. في هذه الدراسة، استخدمنا الفارماكولوجيا الشبكية مقترنة بالإرساء الجزيئي لاستقصاء آلية عمل  C. yanhusuo  في علاج FMS من حيث تعدد المكونات والأهداف والمسارات بشكل منهجي، وذلك بهدف توفير أساس نظري لتطبيقها السريري وتقديم رؤى حول اكتشاف أدوية متعددة الأهداف لمتلازمات الألم المزمن والمعقد.

البروتوكول

الحصول على المكونات النشطة والأهداف

تم البحث في قاعدة بيانات ومنصة تحليل فارماكولوجيا نظم الطب الصيني التقليدي (TCMSP) (https://www.tcmsp-e.com، تم الدخول إليها في 2 أغسطس 2026)28 باستخدام اسم العشبة "yanhusuo" لاسترجاع جميع المكونات المتاحة، بالإضافة إلى المعرفات المقابلة لها، وأسمائها، وأوزانها الجزيئية، والتوافر الحيوي الفموي (OB)، ودرجة الشبه بالدواء (DL)، والصيغ التركيبية. تم فحص المكونات التي كانت قيمة OB لها ≥30% وقيمة DL ≥0.18 باعتبارها مكونات رئيسية للبناء اللاحق لشبكة تنظيمية29,30. بعد ذلك، تم الحصول على الأهداف المرتبطة بهذه المكونات الرئيسية من قاعدة بيانات TCMSP. ثم تم توحيد بروتينات الأهداف التي تم الحصول عليها وفقاً لرموز الجينات الرسمية باستخدام قاعدة بيانات UniProt (الإصدار 2025_01؛ https://www.uniprot.org؛ تم الدخول إليها في 2 أغسطس 2026)31. وبعد إزالة الإدخالات المكررة، تم تحديد الأهداف المتبقية على أنها مرتبطة بالدواء.

الحصول على الأهداف المرتبطة بالمرض

تم البحث في قاعدة بيانات GeneCards (https://www.genecards.org/، تم الوصول إليها في 2 أغسطس 2026)32 باستخدام الكلمة المفتاحية "fibromyalgia". وتم تنزيل جميع الأهداف المستخرجة واستخدامها في تحليل التقاطع اللاحق دون تطبيق تصفية إضافية للعتبة.

بناء الشبكة التنظيمية "الدواء-المكونات الرئيسية-الأهداف-المرض"

تم تقاطع الأهداف المتعلقة بالدواء والمرض، وتحديد الجينات المتداخلة كأهداف علاجية لـ C. yanhusuo  ضد الفيبروميالجيا. أُنشئت الارتباطات في جداول بيانات بين  C. yanhusuo  ومكوناتها الرئيسية، وبين المكونات الرئيسية والأهداف العلاجية، وبين الأهداف العلاجية والفيبروميالجيا، على التوالي. ثم حُوّلت بيانات الارتباط هذه إلى ملفات نصية (TXT). بعد ذلك، استُخدم برنامج Cytoscape (الإصدار 3.7.2، https://cytoscape.org/)  لتصور الشبكة، حيث تم تمييز الأدوية والمكونات الرئيسية والأهداف والأمراض بألوان ورموز مختلفة، وعُرضت ترابطاتها بيانياً33.

تحليل شبكة التفاعل بين البروتينات (PPI)

تم الدخول إلى قاعدة بيانات STRING (https://cn.string-db.org/، تم الوصول إليها في 2 Agustus 2026)34، وأُدخلت الأهداف العلاجية لنبات C. yanhusuo ضد الفيبروميالجيا في حقل البحث "Multiple Proteins"، مع اختيار "Homo sapiens" ككائن حي. وعند استخراج شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI)، تم ضبط مصادر التفاعل النشطة لتشمل Textmining وExperiments وDatabases وCo-expression وNeighborhood وGene Fusion وCo-occurrence، بينما تم ضبط الحد الأدنى لدرجة التفاعل المطلوبة عند عتبة الثقة المتوسطة (0.400). صُدِّرت ارتباطات شبكة PPI الناتجة كملف TSV، ثم استوردت لاحقاً في برنامج Cytoscape. وبعد تحميل البيانات، أُجري تحليل طوبولوجي شامل باستخدام أداة Network Analyzer، ورُتبت جميع العقد ترتيباً تنازلياً وفقاً لقيم Degree35. وفي الختام، تم تمثيل أعلى 20 هدفاً ذات أعلى اتصال في شبكة PPI بيانياً باستخدام مخطط أعمدة.

تحليل إثراء GO وKEGG

تم تحديد الأهداف العلاجية لـ C. yanhusuo الضد الفايبروميالجيا بشكل موحد وتحويلها إلى معرفات Entrez المقابلة لها باستخدام قاعدة بيانات المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية (NCBI). وأُجري تحليل إثراء الوجود الجيني (GO) على هذه الأهداف باستخدام حزمة  clusterProfiler في برنامج R (الإصدار 4.3.1، https://www.r-project.org/)، لتشمل مصطلحات العملية البيولوجية (BP)، والمكون الخلوي (CC)، والوظيفة الجزيئية (MF)36,37. وتم تمثيل نتائج الإثراء بصرياً باستخدام المخططات الشريطية ومخططات GO الدائرية. وبالنسبة لتحليل إثراء مسارات موسوعة كيوتو للجينات والجينومات (KEGG)، تم تطبيق دالة  enrichKEGG() ضمن حزمة  clusterProfiler على نفس مجموعة الأهداف. حُددت دلالة الإثراء عند p < 0.05، واستُخدمت قيم p الخام للتمثيل البصري. وجرى تصفية مصطلحات مسارات KEGG التي تم الحصول عليها لاستبعاد الفئتين العريضتين "الأمراض البشرية" (Human Diseases) و"التمثيل الغذائي" (Metabolism)، نظراً لافتقارهما إلى صلة بيولوجية مباشرة في هذا السياق. بعد ذلك، تم اختيار أهم 15 مساراً للإشارات (مرتبة حسب الدلالة) وتم تمثيلها بصرياً باستخدام المخططات الفقاعية. علاوة على ذلك، تم استخراج الارتباطات بين الأهداف والمسارات واستيرادها إلى برنامج Cytoscape لتمثيل الشبكة بصرياً.

اختيار هدف الإرساء الجزيئي

تم اختيار أهداف الالتحام من الشبكة التنظيمية "الدواء-المكون النشط-الهدف-المرض" بدلاً من شبكة التفاعل بين البروتينات (PPI). وتحديداً، تم ترتيب جميع عقد الأهداف في الشبكة التنظيمية حسب الدرجة، واختيار أعلى 10 عقد ذات أعلى اتصال لإجراء الالتحام الجزيئي. وكانت هذه الأهداف العشرة هي PTGS2 و PTGS1 و KCNH2 و ADRB2 و CHRM3 و OPRM1 و OPRD1 و SLC6A4 و SLC6A3 و ESR1.

الرسو الجزيئي

تم استرجاع البنى ثنائية الأبعاد (2D) للمكونات النشطة من قاعدة بيانات PubChem ‏(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/، تم الدخول إليها في 3 أغسطس 2026)38 باستخدام معرفات PubChem (CIDs) المدرجة في الجدول التكميلي 1، وحُفظت بتنسيق ملف بيانات البنية (SDF) لاستخدامها كربيطات في عملية الالتحام الجزيئي. كما استُرجعت البنى ثلاثية الأبعاد (3D) لأهم 10 أهداف محورية من الشبكة التنظيمية وتم تنزيلها من قاعدة بيانات AlphaFold لبنية البروتين (https://alphafold.ebi.ac.uk/، تم الدخول إليها في 3 أغسطس 2026)39 باستخدام معرفات إدخالات AlphaFold DB المدرجة في الجدول التكميلي 2 بتنسيق بنك بيانات البروتين (PDB) لتعمل كمستقبلات للالتحام. وعلى الرغم من توفر بنيات بلورية تجريبية لبعض هذه الأهداف، فقد استُخدمت نماذج AlphaFold بشكل موحد لجميع الأهداف العشرة لضمان الاتساق المنهجي، نظرًا لأن العديد من الأهداف تفتقر إلى بنيات تجريبية كاملة أو عالية الدقة، كما أن خلط مصادر البنيات قد يؤدي إلى حدوث انحياز. وقبل عملية الالتحام، لم يتم إجراء أي تعديل بنيوي يدوي سواء على الليجاندات أو المستقبلات. تم إقران كل ليجاند بكل مستقبل وتقديمها إلى منصة الالتحام الأعمى عبر الإنترنت CB-Dock2 (https://cadd.labshare.cn/cb-dock2/، تم الدخول إليها في 3 أغسطس 2026) لإجراء حسابات الالتحام الجزيئي. وقد قامت منصة CB-Dock2 تلقائيًا بخطوات التحضير اللازمة، بما في ذلك إزالة جزيئات الماء المصاحبة للبلورة، وإضافة ذرات الهيدروجين، وتعيين الشحنات، والتحويل إلى تنسيقات جاهزة للالتحام. تعتمد هذه المنصة على خوارزمية AutoDock Vina40يحدد البرنامج تلقائياً جيوب الارتباط المحتملة على سطح البروتين ويحيط بها للتنبؤ بوضعيات الالتحام بين الجزيئات الصغيرة والبروتينات. وبعد عملية الالتحام، تم تصدير جدول ملخص لجميع تركيبات اللجين والمستقبل، يتضمن أدنى قيم لطاقة الارتباط لكل زوج. وبالنسبة لكل زوج من اللجين والمستقبل، تم اختيار الوضعية ذات أدنى طاقة ارتباط متوقعة كنمط ارتباط ممثل. نُظمت بيانات الالتحام الناتجة وعُرضت بيانياً باستخدام الخريطة الحرارية. وللتصور ثلاثي الأبعاد، تم استيراد ملف مخرجات الالتحام وملف المستقبل في آن واحد إلى برنامج ChimeraX (الإصدار 1.1). تم اختيار الجزيء الصغير للجين، واستُخدمت أداة "Contact/H-bonds" الموجودة تحت قائمة "Structural Analysis" مع تفعيل خيار "Limit by selection: with at least one end selected" للكشف عن ذرات البقايا المتفاعلة وتسجيل التفاعلات. بعد ذلك، أُدخل الأمر "cartoon suppress false" لإظهار ذرات البقايا عندما تكون التفاعلات مرتبطة بالشريط البروتيني. وأخيراً، استُخدم الأمر "label @@display" لعرض أسماء البقايا. كما تم إنشاء مخططات تفاعل ثنائية الأبعاد باستخدام برنامج LigPlus (الإصدار 2.3.1) لعرض التفاعلات الجزيئية بشكل شامل، بما في ذلك الروابط الهيدروجينية والتفاعلات الكارهة للماء.

النتائج

الحصول على الجينات المتداخلة لنبات C. yanhusuo ضد الفيبروميالغيا

أسفر البحث في قاعدة بيانات TCMSP عن استخلاص 77 مكوناً من C. yanhusuoوأسفر المزيد من الفرز بناءً على معايير نسبة التثبيط (OB) ≥ 30% والحد الأدنى للتركيز المثبط (DL) ≥ 0.18 عن الحصول على 49 مكوناً نشطاً (الجدول 1). إجمالي 177 هدفاً لـ C. yanhusuo تم استرداد المكونات النشطة و485 هدفاً مرتبطاً بمرض الفيبروميالجيا من قاعدتي بيانات TCMSP وGeneCards، على التوالي. وأسفر تحليل التقاطع لمجموعتي الأهداف عن 53 هدفاً مشتركاً، تم تحديدها كأهداف علاجية لـ C. yanhusuo لعلاج الألم العضلي الليفي (الشكل 1).

بناء الشبكة التنظيمية "الدواء-المكونات النشطة-الهدف-المرض"

لمزيد من بناء شبكة تنظيمية تربط بين "الدواء-المكونات النشطة-الهدف-المرض"، تم إدراج دواء واحد من الطب الصيني التقليدي (C. yanhusuo)، و49 مكوناً نشطاً، و53 هدفاً محتملاً، ومرض واحد (الفيبروميالجيا) في الشبكة (الشكل 2). وباستخدام عدد الأهداف المرتبطة بكل مكون نشط كمعيار للفحص، تم تحديد أهم 10 مكونات نشطة أساسية، وهي: quercetin، وisocorypalmine، وhyndarin، و(R)-canadine، وleonticine، و(S)-scoulerine، وfumarine، وclarkeanidine، وstigmasterol، وcryptopin.

تحليل شبكة التفاعلات البروتينية-البروتينية (PPI)

أُخضعت الأهداف العلاجية لنبات  C. yanhusuo  ضد الفيبروميالجيا لتحليل شبكة تفاعل البروتين-البروتين (PPI)، مما نتج عنه شبكة تضم 53 عقدة و 480 حافة تفاعلية (الشكل 3A). وكانت الأهداف العشرين الأولى المصنفة هي TNF، وIL6، وIL1B، وESR1، وPTGS2، وCXCL8، وCCL2، وIL1A، وMMP9، وICAM1، وIL10، وIFNG، وCRP، وMYC، وVCAM1، وIL2، وSERPINE1، وCXCL10، وERBB2، وMMP1 (الشكل 3B).

تحليل إثراء الوجود الجيني (GO)

أُجري تحليل إثراء GO على الأهداف المحتملة لنبات  C. yanhusuo  لعلاج الفيبروميالجيا. وشملت العمليات البيولوجية (BP) المثرية كلاً من الاستجابة للمحفزات الغريبة، والاستجابة للإيثانول، ونقل المونوامينات، والاستجابة الخلوية لعديد السكاريد الدهني، ومسار إشارات المستقبل المقترن بالبروتين G المنشط للفوسفوليباز C، والاستجابة الخلوية للجزيئات ذات الأصل البكتيري، والاستجابة لعديد السكاريد الدهني، والنقل المشبكي الدوباميني، والدورة الدموية، وعملية استقلاب أكسيد النيتريك. أما المكونات الخلوية (CC) فقد كانت مثرية في الغشاء بعد المشبكي، والغشاء المشبكي، والغشاء قبل المشبكي، وجسم الخلية العصبية، والحويصلة ذات اللب الكثيف العصبية، والحبيبة ذات اللب الكثيف، ومعقد المستقبل المقترن بالبروتين G، وغشاء الحويصلة المشبكية، وغشاء الحويصلة الإفرازية، والحويصلة المشبكية. وبالنسبة للوظائف الجزيئية (MF)، تضمنت المصطلحات المثرية نشاط السيتوكين، وارتباط مستقبل السيتوكين، وارتباط مستقبل عامل النمو، ونشاط ناقل المونوامين عبر الغشائي، وارتباط الكاتيكولامين، وارتباط الأمين، ونشاط ناقل الصوديوم والكلور المتزامن، ونشاط الأكسيدوريدوكتاز الذي يعمل على مجموعة CH‑NH₂ للمانحات مع الأكسجين كمستقبل، ونشاط الكيموكين، ونشاط ناقل الأنيون أحادي الذرة والصوديوم المتزامن (الشكل 4A،B).

تحليل إثراء KEGG

أسفر تحليل إثراء KEGG للجينات المشتركة بين  C. yanhusuo  والفيبروميالجيا عن 102 مسار تأشير مُثري. وبعد استبعاد المسارات المتعلقة بالأمراض البشرية والتمثيل الغذائي العام، تم الاحتفاظ بـ 39 مساراً ذات أهمية تنظيمية بيولوجية واضحة. وكانت أهم 15 مساراً هي: مسار تأشير IL-17، وتأشير الربيطة النشطة عصبياً، ومسار تأشير TNF، والتفاعل بين السيتوكين ومستقبل السيتوكين، وتفاعل البروتين الفيروسي مع السيتوكين ومستقبل السيتوكين، ومسار تأشير NF-κB، والمشبك السيروتونيني، وتأشير الهرمونات، ومسار تأشير مستقبل ليكتين من النوع C، والتفاعل بين الربيطة والمستقبل النشط عصبياً، ومسار تأشير مستقبلات Toll-like، والشبكة المناعية المعوية لإنتاج IgA، والشيخوخة الخلوية، ومسار تأشير JAK-STAT، ومسار تأشير HIF-1 (الشكل 5A). لاحقاً، تم بناء شبكة "الهدف-المسار"، حيث كانت أهم 10 أهداف هي IL6، وTNF، وIL1B، وCXCL8، وPTGS2، وIL10، وIL2، وCXCL10، وCCL2، وIFNG (الشكل 5B).

الرسو الجزيئي

أُجريت عملية الإرساء الجزيئي (Molecular docking) بين أفضل 10 مكونات نشطة وأفضل 10 أهداف محورية من الشبكة التنظيمية "دواء-مكون نشط-هدف-مرض". وكانت هذه الأهداف العشرة هي PTGS2، وPTGS1، وKCNH2، وADRB2، وCHRM3، وOPRM1، وOPRD1، وSLC6A4، وSLC6A3، وESR1. وبالنسبة لجميع تركيبات الإرساء، لم تتجاوز طاقات الارتباط المتوقعة -5 kcal/mol، وتم تصور توزيع الدرجات الإجمالية في شكل خريطة حرارية (الشكل 6A). ومن بين جميع النماذج المقترنة، كانت طاقة الارتباط المتوقعة بين stigmasterol وCHRM3 هي القيمة الدنيا المطلقة (–10.1 kcal/mol). وبناءً على ذلك، تم اختيار هذا المعقد لمزيد من التصور، حيث تم إنشاء بنية تشكيلية ثلاثية الأبعاد ومخطط نمط ارتباط ثنائي الأبعاد يوضح تفاعلات البقايا الأساسية (الشكل 6B). تمثل هذه القيم درجات/طاقات إرساء متوقعة وليست ألفات ارتباط محددة تجريبياً. وبالنسبة لمعقد stigmasterol–CHRM3 المختار، استقر نمط الارتباط المتوقع بشكل أساسي من خلال تلامسات كارهة للماء مع البقايا Thr215، وSer227، وAsp518، وPro217، وLeu226، وGlu220، وAsn514، وPhe222، وLys523، وTrp526، وTyr128، وAsn527. ولم يتم الكشف عن أي روابط هيدروجينية واضحة في وضعية الإرساء هذه. وتشير هذه التفاعلات إلى أن stigmasterol يشغل جيباً متوقعاً مميزاً في CHRM3؛ ومع ذلك، لم يتم التحقق بشكل مستقل من علاقته بمواقع الارتباط الأرثوستيرية (orthosteric) أو الألوستيرية (allosteric) المعروفة.

توفر البيانات:

إن البيانات التي تدعم نتائج هذه الدراسة متاحة بشكل مفتوح في بنك البيانات العلمية (Science Data Bank) على الرابط https://doi.org/10.57760/sciencedb.013nm. ويمكن الحصول على مزيد من التفاصيل من المؤلف المسؤول عند تقديم طلب معلل.

figure-results-1
الشكل 1: مخطط فين للتداخل بين أهداف المكونات النشطة لنبات C. yanhusuo وأهداف مرض الفيبروميالجيا. تمثل الدائرة اليسرى الأهداف المرتبطة بالفيبروميالجيا؛ بينما تمثل الدائرة اليمنى أهداف المكونات النشطة لنبات C. yanhusuo. وتمثل المنطقة المتداخلة الأهداف الـ 53 المشتركة. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-2
الشكل 2: شبكة تنظيم "الدواء-المكون النشط-الهدف-المرض". تمثل العقد الأدوية والمكونات النشطة والأهداف والأمراض، حيث يتم تمييز كل منها بلون وشكل مختلف. وتمثل الحواف الارتباطات بين العقد. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-3
الشكل 3: تحليل شبكة التفاعل البروتيني-البروتيني للأهداف العلاجية. (A) شبكة PPI للأهداف العلاجية الـ 53 المتداخلة لنبات C. yanhusuo ضد الفيبروميالجيا، تم تمثيلها بصرياً باستخدام برنامج Cytoscape. تم تعيين كافة الأهداف الـ 53 والاحتفاظ بها في الشبكة. تمثل العقد البروتينات، وتمثل الحواف التفاعلات البروتينية-البروتينية. (B) أهم 20 هدفاً مرتبة حسب مركزية الدرجة. يمثل المحور السيني قيمة الدرجة، ويمثل المحور الصادي رموز الجينات المستهدفة. الاختصارات: PPI = التفاعل البروتيني-البروتيني. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-4
الشكل 4: تحليل إثراء GO لأهداف المكونات النشطة من C. yanhusuo وأهداف الفيبروميالجيا. (A) مخطط شريطي يوضح أهم مصطلحات GO المثرية. يمثل المحور السيني عدد الجينات؛ ويمثل المحور الصادي مصطلحات GO. (B) مخططات دائرية تصور نتائج إثراء GO. يتم تجميع مصطلحات GO إلى عملية بيولوجية (BP)، ومكون خلوي (CC)، ووظيفة جزيئية (MF). تشير مقاييس الألوان إلى قيم p الخام. الاختصارات: GO = Gene Ontology؛ BP = عملية بيولوجية؛ CC = مكون خلوي؛ MF = وظيفة جزيئية. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-5
الشكل 5: تحليل إثراء KEGG لأهداف المكونات النشطة من C. yanhusuo وأهداف الألم العضلي الليفي. (أ) أهم 15 مسار إشارات. يمثل المحور السيني نسبة الجينات؛ ويمثل المحور الصادي أسماء المسارات. يشير حجم النقطة إلى عدد الجينات؛ ويشير لون النقطة إلى قيمة p الخام. (ب) الارتباطات بين أهم 15 مسار إشارات والأهداف. في (ب)، يتم تلوين العقد وفقاً لفئة المسار: تمثل العقد الحمراء/البرتقالية مسارات التهابية/مناعية، وتمثل العقد الزرقاء مسارات الإشارات العصبية. من بينها، تعمل مسارات إشارات IL-17، وTNF، والمستقبل الشبيه بـ Toll، ومستقبل الليكتين من النوع C كمحفزات علوية؛ بينما يعمل كل من NF-κB، والتفاعل بين السيتوكين ومستقبل السيتوكين، وجانوس كيناز-منظم ومحفز نسخ الإشارة (JAK-STAT)، والعامل 1 المحث بنقص الأكسجة (HIF-1)، والشيخوخة الخلوية، والشبكة المناعية المعوية لإنتاج IgA كمنفذات سفلية؛ وتعمل إشارات الربيطة النشطة عصبياً، والتفاعل بين الربيطة النشطة عصبياً ومستقبلها، والمشبك السيروتونيني، وإشارات الهرمونات كمضخمات للتحسس المركزي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

figure-results-6
الشكل 6: تحليل الإرساء الجزيئي للمكونات النشطة الأساسية والبروتينات المستهدفة. (A) خريطة حرارية لطاقات ارتباط الإرساء الجزيئي المتوقعة بين أفضل 10 مكونات نشطة وأفضل 10 أهداف أساسية من الشبكة التنظيمية "الدواء-المكون النشط-الهدف-المرض" (PTGS2، وPTGS1، وKCNH2، وADRB2، وCHRM3، وOPRM1، وOPRD1، وSLC6A4، وSLC6A3، وESR1). (B) مخططات وضع الارتباط ثلاثية الأبعاد (3D) وثنائية الأبعاد (2D) لمادة stigmasterol مع CHRM3. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الشكل.

معرّف الجزيءاسم الجزيءالوزن الجزيئيالنسبة المئوية للارتباط (OB%)التعلم العميق
MOL004193كلاركيانيدين327.4186.650.5
MOL001460كريبتوبين369.4578.740.7
MOL0042342,3,9,10-تتراميثوكسي-13-ميثيل-5,6-ثنائي هيدرو إيزوكوينولينو[2,1-b]إيزوكوينولين-8-أون381.4676.770.7
MOL004071هيندارين355.4773.940.6
MOL000791بيكوكولين367.3869.670.9
MOL004195كوري دالين369.565.840.7
MOL000785بالاماتين352.4464.60.7
MOL004191كابورين371.4762.910.7
MOL004200ميثيل-[2-(3,4,6,7-تيترا ميثوكسي-1-فينانثرليل) إيثيل] أمين355.4761.150.4
MOL001463ديهيدروسانغوينارين333.3659.310.9
MOL000787فومارين353.459.260.8
MOL004232تيتراهيدروبيروتوبابافيرين329.4357.280.3
MOL002903(R)-كانادين339.4255.370.8
MOL00422624240-05-9353.453.750.8
MOL004196كوردالمين340.4552.50.6
MOL004230ستيلوبين323.3748.250.9
MOL000793C09367325.3947.540.7
MOL004203ديهيدروكوريبلوبين352.4446.970.6
MOL000098كيرسيتين302.2546.430.3
MOL00419818797-79-0367.4346.060.9
MOL004215ليونتيسين327.4645.790.3
MOL004190(-)-alpha-N-ميثيل كانادين354.4645.060.8
MOL004210(1S,8'R)-6,7-dimethoxy-2-methylspiro[3,4-dihydroisoquinoline-1,7'-6,8-dihydrocyclopenta[g][1,3]benzodioxole]-8'-ol369.4543.950.7
MOL004205ديهيدروكوريدالمين338.4143.90.6
MOL000449ستيجماستيرول412.7743.830.8
MOL004228سولاتين396.4742.740.8
MOL004204ديهيدروكوريدالين366.4741.980.7
MOL004220ن-ميثيل لاوروتيتانين341.4441.620.6
MOL00421613-ميثيل بالماتרובين352.4440.970.6
MOL004214إيزوكوريبولبين368.5140.180.7
MOL004763إيزوتولين327.4139.530.5
MOL004202ديهيدروكافيدين351.4338.990.8
MOL004208ديميثيل كوردالماتين327.4138.990.5
MOL004225سودوكوبتيسين320.3438.970.9
MOL004199كورينولوكسين365.4138.120.6
MOL001474سانغوينارين332.3537.810.9
MOL004197كوريدين341.4437.160.6
MOL000359سيتوستيرول414.7936.910.8
MOL001454بيربيرين336.3936.860.8
MOL00420913-ميثيل ديهيدروكوري دالامين352.4435.940.6
MOL000790إيزوكوريبالمين341.4435.770.6
MOL002670كافيدين353.4535.640.8
MOL004231تيتراهيدروكوريسمين337.434.170.9
MOL001461ديهيدروكيليريثيرين349.4132.730.8
MOL000217(S)-سكوليرين327.4132.280.5
MOL004233ST057701341.4431.870.6
MOL001458كوبتيسين320.3430.670.9
MOL004221نورجلاوسين341.4430.350.6
MOL004224بونتيفيدرين381.4130.280.7

الجدول 1: المكونات النشطة في C. yanhusuo المحددة من TCMSP ومعايير الحرائك الدوائية الخاصة بها. MW، الوزن الجزيئي؛ OB، التوافر الحيوي الفموي؛ DL، درجة التشابه الدوائي. تم الاحتفاظ بالمكونات التي تبلغ قيمة OB فيها ≥30% وقيمة DL ≥0.18 كمكونات رئيسية لبناء الشبكة اللاحق.

الجدول التكميلي 1: ربيطات PubChem المستخدمة في الالتحام الجزيئي. تُدرج المكونات العشرة النشطة المستخدمة كربيطات للالتحام مع أسمائها، ومعرفات PubChem (CIDs)، وصيغها الجزيئية. تم استرجاع جميع هياكل الربيطات من PubChem بتنسيق SDF باستخدام معرفات CIDs المدرجة.يرجى النقر هنا لتحميل هذا الملف.

الجدول التكميلي 2: بنى مستقبلات AlphaFold المستخدمة في الالتحام الجزيئي. تم إدراج البروتينات العشرة المستهدفة المستخدمة كمستقبلات للالتحام مع رموز الجينات الخاصة بها، وأرقام وصول UniProt، ومعرفات إدخال AlphaFold DB. تم تنزيل جميع بنى المستقبلات من قاعدة بيانات AlphaFold Protein Structure بصيغة PDB.يرجى النقر هنا لتنزيل هذا الملف.

المناقشة

في الدراسة الحالية، استخدمنا نهج علم الصيدلة الشبكي مقترناً بالرسو الجزيئي للتنبؤ بشكل منهجي بالآليات متعددة الأهداف لـ C. yanhusuo  في العلاج المحتمل لمتلازمة الفيبروميالجيا (FMS). وتتنبأ النتائج التي تم الحصول عليها عبر المحاكاة الحاسوبية بأن التأثيرات العلاجية المحتملة لـ C. yanhusuo  ضد متلازمة الفيبروميالجيا قد تتم بوساطة شبكة تنظيمية معقدة تشمل 49 مكوناً نشطاً، و53 هدفاً مشتركاً، ومسارات إشارات متعددة. ولا يتوافق هذا التحليل الشامل مع الاستخدام التقليدي لـ C. yanhusuo  كعشبة مسكنة للألم فحسب، بل يوفر أيضاً رؤى أولية قائمة على التنبؤ وعلى المستوى الجزيئي حول آلياتها المحتملة للتعامل مع الأعراض متعددة الأوجه لمتلازمة الفيبروميالجيا.

أدى بناء الشبكة التنظيمية "الدواء-المكونات النشطة-الهدف-المرض" إلى تحديد quercetin وisocorypalmine وhyndarin و(R)‑canadine وleonticine و(S)‑scoulerine وfumarine وclarkeanidine وstigmasterol وcryptopin كأهم 10 مكونات نشطة أساسية بناءً على درجة اتصالها بالأهداف. ويعد Quercetin مركباً شائعاً من الفلافونويدات يتميز بأنشطة بيولوجية ملحوظة، بما في ذلك التأثيرات المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والمعدلة للمناعة41. وقد أفادت الدراسات الدوائية التجريبية أن التدخل باستخدام quercetin أدى إلى تحسين فرط التألم العضلي، والallodynia اللمسية، والallodynia الباردة بشكل ملحوظ في نماذج جرذان الفيبروميالغيا المستحثة بالريسيربين42. وفي نموذج حيواني، أفيد بأن stigmasterol يقلل اعتماداً على الجرعة من allodynia الميكانيكية والباردة، وفرط التألم الحراري المستحث بالحرارة، والallodynia الميكانيكية حول الحجاج، وفقدان القوة العضلية، وسلوكيات الألم العاطفية التحفيزية في نموذج فئران الفيبروميالغيا المستحث بالريسيربين43. وتوفر هذه النتائج في الجسم الحي دعماً دوائياً غير مباشر للأهمية المحتملة لهذه المركبات في نماذج الفيبروميالغيا، ولكنها لا تثبت الأهداف الجزيئية المحددة التي توقعتها الدراسة الحالية. أما Isocorypalmine وhyndarin و(R)‑canadine وleonticine و(S)‑scoulerine وfumarine وclarkeanidine وcryptopin فهي قلويدات موجودة في  C. yanhusuo، وقد أفيد بأن هذه القلويدات تنتج تأثيرات مسكنة للألم عبر غلق القنوات الأيونية، وتنظيم الناقلات العصبية، وتثبيط إنزيم cyclooxygenase-2 (COX-2).

توقعت تحليلات شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) أن تكون البروتينات TNF وIL6 وIL1B وESR1 وPTGS2 هي الأهداف المركزية (hub targets) الأعلى تصنيفاً، مما يشير إلى دور محتمل ومهم للالتهاب العصبي والتعديل المناعي في الفسيولوجيا المرضية لمتلازمة الفيبروميالجيا (FMS). ولتجاوز مجرد التصنيف البسيط، قمنا بتجميع الأهداف المركزية في ثلاث وحدات وظيفية بناءً على وظائفها البيولوجية المعروفة واتصالية الشبكة: وحدة الالتهاب/السيتوكينات (TNF, IL6, IL1B, CXCL8)، ووحدة مستقبلات الناقلات العصبية (CHRM3, ADRB2, ESR1)، ووحدة نقل الإشارة (PTGS2, MMP9). وقد تعمل هذه الوحدات بشكل تعاوني على دفع الحلقة المفرغة لـ "التنشيط المناعي الطرفي → "التحسس المركزي" في متلازمة الألم العضلي الليفي (FMS)، بدلاً من العمل بشكل منفصل. وقد تم الاعتراف بشكل متزايد بالالتهاب المزمن منخفض الدرجة كعامل مساهم في التحسس المركزي، وهو آلية أساسية تكمن وراء متلازمة الألم العضلي الليفي. TNF و IL-1β تعد سيتوكينات محرضة للالتهاب رئيسية تعمل على تضخيم إشارات الألم من خلال تنشيط الخلايا الدبقية وتعزيز الاستثارة المشبكية في النخاع الشوكي ومناطق الدماغ المشاركة في معالجة الألم44,45,46تشير الشبكة المتوقعة إلى أن مكونات نشطة متعددة من C. yanhusuo، مثل الكيرسيتين والستيغماستيرول، قد تستهدف هذه الوسائط الالتهابية في آن واحد، مما يشير إلى تأثير محتمل واسع النطاق مضاد للالتهاب العصبي47,48,49ويكتسب هذا الأمر أهمية خاصة، بالنظر إلى أن العلاجات الدوائية التقليدية، مثل pregabalin وduloxetine، مصممة أساساً لتعديل مستويات النواقل العصبية، وقد لا تستهدف بشكل مباشر المكون الالتهابي لمتلازمة الفيبروميالغيا (FMS).

علاوة على ذلك، تنبأ تحليل إثراء الـ GO بالعمليات البيولوجية التي قد ينظمها C. yanhusuo، وشملت المصطلحات البارزة الاستجابة للمحفزات الغريبة، ونقل أحادي الأمين، والنقل التشابكي الدوباميني، والاستجابة الخلوية لعديد السكاريد الدهني. وتتفق هذه النتائج المتوقعة مع الأدوار المعروفة للدوبامين والسيروتونين في تعديل الألم وتنظيم الحالة المزاجية، وكلاهما يضطرب بشكل متكرر لدى مرضى متلازمة الفيبروميالجيا (FMS). كما تنبأ تحليل إثراء مسارات KEGG بأن الأهداف المحتملة لـ C. yanhusuo قد تشارك بشكل أساسي في مسار إشارات IL-17، والتفاعل بين الربيطة والمستقبل العصبي النشط، ومسار إشارات TNF، والتفاعل بين السيتوكين ومستقبل السيتوكين، ومسار إشارات NF-κB.

برز مسار تأشير IL‑17 كمحرك رئيسي للألم المزمن في الحالات الالتهابية والمناعية الذاتية، حيث يتوسط استقطاب الخلايا المتعادلة ويعزز إطلاق السيتوكينات المحفزة للالتهاب مثل TNF و IL‑650,51,52. ويشير استهداف C. yanhusuo لهذا المسار إلى أن العشبة قد تخفف من التنشيط المناعي المحيطي والالتهاب العصبي المركزي اللاحق، واللذين يتم التعرف عليهما بشكل متزايد كمساهمين في تفاقم أعراض متلازمة الفيبروميالجيا (FMS). علاوة على ذلك، يعمل مسار التفاعل بين الربيطة والمستقبل النشط عصبيًا كنقطة التقاء لأنظمة نواقل عصبية متعددة، بما في ذلك تأشير الجلوتامات، وجابا (GABAergic)، والأسيتيل كولين، والتي تشترك جميعها في معالجة الألم والخلل المعرفي في حالات FMS50,51,52,53,54,55. وقد يفسر تنظيم هذا المسار بواسطة C. yanhusuo جزئيًا القدرة المتوقعة للعشبة على تعديل ليس فقط الألم، بل وأيضًا التعب واضطرابات النوم واضطرابات المزاج المرتبطة بـ FMS.

قدمت نتائج الإرساء الجزيئي تنبؤاً حاسوبياً (in silico) لتفاعلات الارتباط المحتملة بين أهم 10 مكونات نشطة وأهم 10 أهداف أساسية من الشبكة التنظيمية "الدواء-المكون النشط-الهدف-المرض" (PTGS2، PTGS1، KCNH2، ADRB2، CHRM3، OPRM1، OPRD1، SLC6A4، SLC6A3، وESR1). ومن الملاحظ أن طاقات الارتباط المتوقعة لجميع أزواج اللجين-المستقبل كانت أقل من -5 kcal/mol، مما يشير إلى ارتباط متوقع يتراوح بين متوسط وقوي. وقد لوحظ أدنى درجة إرساء متوقعة للارتباط بين stigmasterol وCHRM3 (بواقع -10.1 kcal/mol)، يليه الارتباط بين quercetin وADRB2 (بواقع -9.8 kcal/mol) ثم stigmasterol وOPRM1 (بواقع -9.6 kcal/mol). وقد أظهر stigmasterol، وهو ستيرول نباتي مستخلص من النبات تم تحديده مسبقاً في  C. yanhusuo، أنشطة مضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة عبر نماذج مرضية مختلفة56,57,58. ويشير ارتباطه القوي المتوقع بـ CHRM3 وADRB2 إلى أنه، بالإضافة إلى القلويدات، قد تساهم المكونات غير القلويدية أيضاً في الفعالية العلاجية لـ C. yanhusuo من خلال تعديل الإشارات الكولينية والأدرينالية، والتي تُعد حاسمة لتنظيم الجهاز العصبي الذاتي وتعديل الألم. وقد يكون الارتباط القوي المتوقع لـ stigmasterol بـ CHRM3 وADRB2 مرتبطاً بخاصية "تنظيم الـ Qi وتخفيف الألم" التقليدية لنبات C. yanhusuo. وبخلاف الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية (NSAIDs)، قد يعمل C. yanhusuo من خلال كل من الوسائط الالتهابية ومستقبلات الناقلات العصبية الذاتية، مما يشير إلى آلية مزدوجة محتملة. ولا تزال المساهمات النسبية للمسار الكوليني المضاد للالتهابات ومسار TNF/IL-6 الكلاسيكي بحاجة إلى التحقق التجريبي. ومن بين المكونات الأساسية، قد يعمل quercetin كمكون مضاد للالتهابات واسع الطيف، بينما قد يظهر stigmasterol تفاعلات إرساء متوقعة قوية نسبياً مع أهداف مختارة مثل CHRM3 وADRB2. وقد يتوافق نمط "التغطية الواسعة + الدقة العالية" هذا مع خصائص الألم غير المتجانسة لمتلازمة الفيبروميالجيا (FMS).

ترجمة التنبؤات إلى محددات
على الرغم من أن علم الصيدلة الشبكي هو علم تنبؤي، إلا أنه يجب تفسير النتائج بحذر. وبناءً على هذه التنبؤات، نفترض أن الجزء الأكثر واعداً من الناحية السريرية في نبات C. yanhusuo قد يكون مستخلصاً معيناً غنياً بمادتي quercetin و stigmasterol، بدلاً من المزيج الكامل. وتتطلب هذه الفرضية تحققاً تجريبياً؛ لذا يجب أن تركز الدراسات المستقبلية على عزل واختبار هذه الأجزاء الغنية في المختبر (in vitro) وفي الجسم الحي (in vivo) لتأكيد الأهداف والمسارات المتنبأ بها.

الخلاصة

تشير هذه الدراسة إلى أنه من المتوقع أن تُحدث نبتة C. yanhusuo تأثيرات علاجية ضد متلازمة الألم العضلي الليفي من خلال آلية تآزرية تشمل مكونات وأهداف ومسارات متعددة، مع تركيز الإجراءات الجوهرية على تثبيط الالتهاب العصبي والتعديل العصبي. وتكشف تحليلات علم الصيدلة الشبكي والالتحام الجزيئي المتكاملة أن المكونات النشطة الرئيسية، مثل quercetin و stigmasterol، من المتوقع أن تنظم بشكل جماعي الوسائط الالتهابية المحورية ومسارات الإشارات النشطة عصبياً، مما قد يؤدي بالتالي إلى تعديل كل من التنشيط المناعي المحيطي والتحسس المركزي. توفر هذه النتائج أساساً أولياً قائماً على التنبؤ للبحث التجريبي المستقبلي والتطبيق السريري المحتمل لنبتة C. yanhusuo في علاج FMS، وقد تساهم في اكتشاف أدوية متعددة الأهداف قائمة على الفرضيات لاضطرابات الألم المزمنة والمعقدة. ويلزم إجراء تحقق تجريبي لتأكيد هذه التنبؤات.

القيود:

تعتمد هذه الدراسة حصرياً على تنبؤات علم الصيدلة الشبكي والرسو الجزيئي الحاسوبي (in silico)، والتي تفتقر إلى التحقق التجريبي والسريري. وتعتبر عتبات OB ≥30% و DL ≥0.18 معيارية في علم الصيدلة الشبكي؛ ومع ذلك، فقد تؤدي إلى استبعاد مركبات ذات OB منخفض قد تكون نشطة، مثل بعض القلويدات المسكنة. كما يعد استخدام الهياكل التي تنبأ بها AlphaFold بدلاً من هياكل البلورات التجريبية في الرسو الجزيئي أحد جوانب القصور. وينبغي أن تعمل دراسات الرسو المستقبلية على التحقق من هذه التنبؤات باستخدام هياكل PDB المتاحة حيثما أمكن ذلك. ستشمل التحقيقات المستقبلية تجارب مخبرية (in vitro) وتجارب حيوية (in vivo) للتحقق من الأهداف والمسارات المحددة، تليها تجارب سريرية لتقييم الفعالية العلاجية وسلامة مستخلص C. yanhusuo لدى المرضى المصابين بمتلازمة الألم العضلي الليفي. ونطمح في نهاية المطاف إلى تطوير مستحضر معياري من C. yanhusuo للتطبيق السريري في علاج متلازمة الألم العضلي الليفي.

الإفصاحات

يعلن المؤلفون عن عدم وجود تضارب في المصالح.

إفصاح عن استخدام الذكاء الاصطناعي: أثناء إعداد هذا العمل، استخدم المؤلفون Deepseek لتحسين اللغة والتدقيق النحوي. تمت مراجعة وتعديل جميع المحتويات المدعومة بالذكاء الاصطناعي من قبل المؤلفين، الذين يتحملون المسؤولية الكاملة عن هذا النشر.

شكر وتقدير

صرح المؤلفون بأنه لم يتم تلقي أي دعم مالي لهذا العمل و/أو لنشره.

المواد

قائمة المواد المستخدمة في هذه المقالة
الاسمالشركةرقم فهرسيالتعليقات
قاعدة بيانات AlphaFold لبنية البروتينDeepMind & EMBL-EBIhttps://alphafold.ebi.ac.uk/تنزيل البنى ثلاثية الأبعاد (PDB) للبروتينات المستهدفة الأساسية لاستخدامها كمستقبلات في عملية الإرساء الجزيئي.
CB-Dock2منصة الإرساء الأعمى عبر الإنترنتhttps://cadd.labshare.cn/cb-dock2/الرسو الجزيئي الأعمى القائم على برنامج AutoDock Vina؛ تحديد جيوب الارتباط، وتوقع التشكيلات الفراغية، وتصدير أدنى طاقات الارتباط.
ChimeraXمركز جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو للموارد الخاصة بالحوسبة الحيوية والتصور والمعلوماتيةhttps://www.cgl.ucsf.edu/chimerax/تجسيدات مرئية ثلاثية الأبعاد لتشكيلات ارتباط البروتين–معقدات اللجين. الإصدار 1.1
سايتو سكيب (Cytoscape)ائتلاف Cytoscapehttps://cytoscape.org/تصميم وتصوير العقار–مكوّن–الهدف–شبكات الأمراض وشبكات التفاعل بين البروتينات (PPI)؛ التحليل الطوبولوجي عبر Network Analyzer (تصنيف الدرجة). الإصدار 3.7.2
GeneCardsمعهد وايزمان للعلوم، إسرائيلhttps://www.genecards.org/استرجاع الأهداف المتعلقة بداء العضلات الليفي باستخدام الكلمة المفتاحية “الفايبروميالجيا (ألم العضلات الليفي)*”؛ تم الاحتفاظ بجميع الأهداف المسترجعة دون إجراء ترشيح إضافي بناءً على حد عتبة.
LigPlusغير قابل للتطبيقhttp://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/LigPlus/مخططات تفاعل ثنائية الأبعاد تم إنشاؤها توضح الروابط الهيدروجينية والتفاعلات الكارهة للماء. الإصدار 2.3.1
PubChemالمكتبة الوطنية للطب (NCBI)، الولايات المتحدة الأمريكيةhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/استرجاع البنى ثنائية الأبعاد (SDF) لأفضل 10 مكونات نشطة لاستخدامها كربيطات في عملية الإرساء الجزيئي.
Rمؤسسة R للحوسبة الإحصائيةhttps://www.r-project.org/أُجري تحليل إثراء GO وKEGG باستخدام clusterProfiler؛ واستُبعدت "الأمراض البشرية" و "الاستقلاب" المسارات. الإصدار 4.3.1
يرجى تزويد النص المراد ترجمته.اتحاد STRING (EMBL، وSIB، وغيرها)https://string-db.org/شبكة تفاعلات البروتين-بروتين (PPI) التي تم إنشاؤها (الإنسان، الثقة ≥0.400)؛ ملف TSV مُصدَّر لبرنامج Cytoscape.
قاعدة بيانات TCMSPالشمال الغربي A&جامعة F، الصينhttps://www.tcmsp-e.com/استخلاص جميع مكونات *C. yanhusuo*؛ وفحص المكونات النشطة (OB≥%30، DL≥0.18)؛ وبذلك تم الحصول على البروتينات المستهدفة المقابلة.
UniProtاتحاد UniProt (EBI, SIB, PIR)https://www.uniprot.org/تم تحويل البروتينات المستهدفة إلى رموز الجينات الرسمية (Homo sapiens). الإصدار 2025_01

المراجع

  1. Winslow BT, Vandal C, Dang L. Fibromyalgia: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2023;107(2):137-144.
  2. Kocyigit BF, Akyol A. Fibromyalgia syndrome: epidemiology, diagnosis and treatment. Reumatologia. 2022;60(6):413-421.
  3. Berwick R, Barker C, Goebel A; Guideline Development Group. The diagnosis of fibromyalgia syndrome. Clin Med (Lond). 2022;22(6):570-574.
  4. Carrasco-Querol N, et al. Nutrition and chronobiology as key components of multidisciplinary therapeutic interventions for fibromyalgia and associated chronic fatigue syndrome: a narrative and critical review. Nutrients. 2024;16(2):182.
  5. Ughreja RA, Venkatesan P, Balebail Gopalakrishna D, Singh YP. Effectiveness of myofascial release on pain, sleep, and quality of life in patients with fibromyalgia syndrome: a systematic review. Complement Ther Clin Pract. 2021;45:101477.
  6. Favretti M, Iannuccelli C, Di Franco M. Pain biomarkers in fibromyalgia syndrome: current understanding and future directions. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10443.
  7. Minhas D, Murphy A, Clauw DJ. Fibromyalgia and centralized pain in the rheumatoid arthritis patient. Curr Opin Rheumatol. 2023;35(3):170-174.
  8. Monteiro JAM, et al. Fibromyalgia comorbidity in systemic lupus erythematosus patients: assessing impact on quality of life. Adv Rheumatol. 2024;64(1):90.
  9. Chen G, Yan Z, Wang Y, Tao Q. Rheumatoid arthritis and fibromyalgia syndrome: a bibliometric and bioinformatics perspective on comorbidity research. J Multidiscip Healthc. 2025;18:6811-6827.
  10. Jurado-Priego LN, Cueto-Ureña C, Ramírez-Expósito MJ, Martínez-Martos JM. Fibromyalgia: a review of the pathophysiological mechanisms and multidisciplinary treatment strategies. Biomedicines. 2024;12(7):1543.
  11. Paroli M, Gioia C, Accapezzato D, Caccavale R. Inflammation, autoimmunity, and infection in fibromyalgia: a narrative review. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5922.
  12. Marino Y, et al. Role of mitochondrial dysfunction and biogenesis in fibromyalgia syndrome: molecular mechanism in central nervous system. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024;1870(7):167301.
  13. Malik A, et al. Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) for treatment of fibromyalgia: a comprehensive clinical review. Psychopharmacol Bull. 2025;55(2):24-40.
  14. García-Domínguez M. Fibromyalgia and inflammation: unrevealing the connection. Cells. 2025;14(4):271.
  15. Assavarittirong C, Samborski W, Grygiel-Górniak B. Oxidative stress in fibromyalgia: from pathology to treatment. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:1582432.
  16. Giorgi V, et al. Pharmacological treatment of fibromyalgia syndrome: a practice-based review. Curr Pain Headache Rep. 2024;28(12):1349-1363.
  17. Migliorini F, et al. Duloxetine for fibromyalgia syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Orthop Surg Res. 2023;18(1):504.
  18. Moore A, et al. Effectiveness of pharmacological therapies for fibromyalgia syndrome in adults: an overview of Cochrane Reviews. Rheumatology (Oxford). 2025;64(5):2385-2394.
  19. Lum G, et al. Current pharmacological management, treatment challenges, and potential future treatment options for fibromyalgia syndrome. Expert Opin Pharmacother. 2025;26(18):2013-2025.
  20. Zhang P, et al. Network pharmacology: towards the artificial intelligence-based precision traditional Chinese medicine. Brief Bioinform. 2024;25(1):bbad518.
  21. Wang Y, El-Kott AF, El-Kenawy AE, Xue L. Decorated CuO nanoparticles over chitosan-functionalized magnetic nanoparticles: investigation of its anti-colon carcinoma and anti-gastric cancer effects. Arabian J Chem. 2021;14(7):103201.
  22. Zeng Y, et al. Fisetin micelles precisely exhibit a radiosensitization effect by inhibiting PDGFRβ/STAT1/STAT3/Bcl-2 signaling pathway in tumor. Chin Chem Lett. 2025;36(2):109734.
  23. Chen GY, et al. Mechanisms of total glucosides of paeony in alleviating methotrexate-induced liver injury. Drug Des Devel Ther. 2025;19:3407-3423.
  24. Chen GY, et al. Prediction of Rhizoma Drynariae targets in the treatment of osteoarthritis based on network pharmacology and experimental verification. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:5233462.
  25. Aguiar C, Camps I. Molecular docking in drug discovery: techniques, applications, and advancements. Curr Med Chem. 2025;32(28):5924-5938.
  26. Wu L, et al. Processing and compatibility of Corydalis yanhusuo: phytochemistry, pharmacology, pharmacokinetics, and safety. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:1271953.
  27. Alhassen L, et al. The analgesic properties of Corydalis yanhusuo. Molecules. 2021;26(24):7498.
  28. Ru J, et al. TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 2014;6:13.
  29. Chen GY, et al. Integrating network pharmacology and experimental validation to explore the key mechanism of Gubitong recipe in the treatment of osteoarthritis. Comput Math Methods Med. 2022;2022:7858925.
  30. Jin Q, et al. Network and experimental pharmacology to decode the action of Wendan decoction against generalized anxiety disorder. Drug Des Devel Ther. 2022;16:3297-3314.
  31. UniProt Consortium. UniProt: the Universal Protein Knowledgebase in 2025. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D609-D617.
  32. Stelzer G, et al. The GeneCards Suite: from gene data mining to disease genome sequence analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54:1.30.1-1.30.33.
  33. Otasek D, et al. Cytoscape Automation: empowering workflow-based network analysis. Genome Biol. 2019;20(1):185.
  34. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2025: protein networks with directionality of regulation. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D730-D737.
  35. Majeed A, Mukhtar S. Protein-protein interaction network exploration using Cytoscape. Methods Mol Biol. 2023;2690:419-427.
  36. Yu G, Wang LG, Han Y, He QY. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 2012;16(5):284-287.
  37. Feng S, et al. Harnessing gene editing technology for tumor microenvironment modulation: an emerging anticancer strategy. Chemistry. 2024;30(62):e202402485.
  38. Kim S, et al. PubChem in 2021: new data content and improved web interfaces. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D1388-D1395.
  39. Varadi M, et al. AlphaFold Protein Structure Database: massively expanding the structural coverage of protein-sequence space with high-accuracy models. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D439-D444.
  40. Eberhardt J, Santos-Martins D, Tillack AF, Forli S. AutoDock Vina 1.2.0: new docking methods, expanded force field, and Python bindings. J Chem Inf Model. 2021;61(8):3891-3898.
  41. He L, et al. Shape-based virtual screen for the discovery of novel CDK8 inhibitor chemotypes. Bioorg Med Chem Lett. 2019;29(4):549-555.
  42. Quinto-Ortiz YE, et al. Pharmacological interaction of quercetin derivatives of Tilia americana and clinical drugs in experimental fibromyalgia. Metabolites. 2022;12(10):916.
  43. Perazzio AC, et al. Stigmasterol attenuates nociplastic pain and fatigue-like symptoms in a reserpine-induced fibromyalgia model in mice. Inflammopharmacology. 2026;34(1):509-523.
  44. Ji RR, et al. Neuroinflammation and central sensitization in chronic and widespread pain. Anesthesiology. 2018;129(2):343-366.
  45. Biltz RG, Sawicki CM, Sheridan JF, Godbout JP. The neuroimmunology of social-stress-induced sensitization. Nat Immunol. 2022;23(11):1527-1535.
  46. Ahmed I, et al. Oral and gut health, (neuro)inflammation, and central sensitization in chronic pain: a narrative review of mechanisms, treatment opportunities, and research agenda. Int J Mol Sci. 2026;27(1):114.
  47. Wu J, et al. The role of quercetin in NLRP3-associated inflammation. Inflammopharmacology. 2024;32(6):3585-3610.
  48. Xiong QQ, et al. Hypericum aqueous extract promotes skin wound healing by modulating the PI3K/Akt signaling pathway. Food & Medicine Homology. 2026;3(4):9420125.
  49. Sun M, et al. Stigmasterol from Prunella vulgaris L. alleviates LPS-induced mammary gland injury by inhibiting inflammation and ferroptosis. Phytomedicine. 2025;137:156362.
  50. McNamee KE, et al. IL-17 induces hyperalgesia via TNF-dependent neutrophil infiltration. Pain. 2011;152(8):1838-1845.
  51. Jiang X, et al. Interleukin-17 as a potential therapeutic target for chronic pain. Front Immunol. 2022;13:999407.
  52. Gao SJ, et al. Interleukin-17: a putative novel pharmacological target for pathological pain. Curr Neuropharmacol. 2024;22(2):204-216.
  53. Yang Y, et al. Inhibition of neuroactive ligand-receptor interaction pathway can enhance immunotherapy response in colon cancer: an in silico study. Expert Rev Anticancer Ther. 2023;23(11):1205-1215.
  54. Li QR, et al. Unveiling the mechanism of Cibotium barometz in the treatment of rheumatoid arthritis: a study based on network pharmacology and experimental validation. Curr Med Chem. In press. https://www.eurekaselect.com/article/158465
  55. Chan RJ, et al. Perturbations in the neuroactive ligand-receptor interaction and renin angiotensin system pathways are associated with cancer-related cognitive impairment. Support Care Cancer. 2025;33(4):254.
  56. Cao W, et al. Structural elucidation of an active polysaccharide from Radix Puerariae lobatae and its protection against acute alcoholic liver disease. Carbohydr Polym. 2024;325:121565.
  57. Tong Y, et al. Stigmasterol exerts antioxidant effects through activation of the Keap1/Nrf2 signaling pathway in Parkinson's disease model. J Transl Med. 2026;24:9.
  58. Ohara Y, Osada K. Effect of dietary oxidized stigmasterol on the antioxidant system in mice. J Oleo Sci. 2024;73(12):1493-1503

إعادة الطباعة والأذونات

استكشف المزيد من المقالات

تفاعل البروتيناتالوجود الجينيتحليل KEGGالالتهاب العصبيإشارات الناقلات العصبية
تواصل معنا
أوصِ به للمكتبة

الخصوصية

شروط الاستخدام

السياسات

حقوق الطبع والنشر © 2026 MyJoVE Corporation. جميع الحقوق محفوظة.