مقاربات تجريبية لهندسة الأنسجة

اسمي علي كوماسي، وأعمل حالياً أستاذاً مساعداً في قسم العلوم الصحية والتكنولوجيا في جامعة هارفارد ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (Harvard MIT). وأشغل منصباً مشتركاً في كلية الطب بجامعة هارفارد، وتحديداً في مستشفى بريغهام والنساء، وهو مستشفى تابع لكلية الطب بجامعة هارفارد. وتتركز مجالات بحثي في هندسة الأنسجة على المقياس الميكروي ومجال الميكانيكا الحيوية.

لقد كانت خلفيتي الأكاديمية في البداية متوجهة نحو الهندسة الكيميائية، حيث أتممت دراستي الجامعية في الهندسة الكيميائية بجامعة تورنتو، ثم تلا ذلك اهتمام شديد بالهندسة الموجهة نحو البيولوجيا. لذا، حصلت على درجة الماجستير في الهندسة الطبية الحيوية من جامعة تورنتو أيضاً، حيث عملت تحديداً في مجال تمايز الخلايا الجذعية.

ومن ثم انتقلتُ إلى معهد MIT حيث حصلت على درجة الدكتوراه تحت إشراف البروفيسور Robert Langer في مجال الهندسة الحيوية. وبعد بضعة أشهر من أبحاث ما بعد الدكتوراه، التحقت بمنصبي الحالي. وتتركز المجالات البحثية التي نهتم بها تحديداً عند نقطة التلاقي بين علم الأحياء والهندسة وعلم المواد.

إن ما نحاول القيام به هو محاولة معالجة تساؤلات سعى علماء الأحياء للإجابة عنها لفترة طويلة، ولكننا نحاول القيام بذلك بطريقة لم تكن ممكنة سابقاً من خلال إدخال تقنيات جديدة ورؤى حديثة لفهم هذه التساؤلات. ومن أبرز المشكلات الطبية التي نحاول معالجتها هي نقص الأعضاء؛ إذ نتساءل كيف يمكننا إنتاج أعضاء ثلاثية الأبعاد يمكن زرعها، نظراً لوجود نقص حاد وواضح في توفر الأعضاء، وحاجة الكثير من المرضى إلى أعضاء قابلة للزرع، ووجود قوائم انتظار طويلة جداً.

إن أحد الأمور التي نحاول القيام بها، نحن والآخرون في مجال هندسة الأنسجة، هو محاولة ابتكار طرق تمكننا من تصنيع أنسجة اصطناعية. وبناءً على المفهوم ذاته، فإن إحدى المشكلات الرئيسية القائمة حالياً، والتي تبرز أيضاً في اكتشاف الأدوية والبحث عن عقاقير جديدة، هي كيفية إنشاء نماذج أفضل تمثل الأنسجة خارج الجسم، بحيث نتمكن من اختبار الأدوية والمواد الكيميائية ومعرفة تأثيراتها على هذا النوع من الأنسجة. وبمجرد أن نتمكن من القيام بذلك بشكل صحيح، سيكون لدينا قدرة تنبؤية أفضل بكثير بشأن الأدوية التي ستكون فعالة بالفعل.

وبذلك تتجنب عمليات سحب الأدوية من الأسواق بعد اعتمادها، وكذلك الآثار الجانبية، مما يتيح عملية اكتشاف أدوية أكثر كفاءة. وتعد الأجهزة الموائعية الدقيقة فرعاً مما نسميه التقنيات مجهرية النطاق. وسأقوم الآن بشرح ماهية هذه التقنيات مجهرية النطاق.

إن ما يحاولون القيام به هو محاكاة تعقيد الأنسجة البيولوجية أو الأنظمة البيولوجية. وبما أن معظم الخلايا يبلغ حجمها حوالي عشرات الميكرومترات، فإنه من أجل فهم الخلايا حقاً عند هذه الأبعاد، يتعين توفر تقنيات تتيح هندسة ما تراه الخلية وما تستشعره في مقاييس طولية تتراوح من أقل بكثير من 10 µm إلى أكبر من 10 µm.

وبذلك يمكنك الحصول على خلايا منفردة والقدرة على التحكم في بيئتها المحيطة. لذا فإن نظاماً مثل الموائع الدقيقة (microfluidics) يتيح لنا محاولة فرض تحكم دقيق للغاية في كيفية إيصال العوامل الذائبة إلى الخلايا. ومن الأمثلة على ذلك القدرة على استخدام قناة موائع دقيقة وتوليد تدرج تركيز لجاذب كيميائي أو عامل نمو أو سيتوكين داخلها.

وما يتيحه لنا القيام به الآن هو محاولة محاكاة ما يحدث أثناء التطور الطبيعي أو داخل الأنظمة البيولوجية، حيث توجد تدرجات في التركيز عبر الكائن الحي تخبر الخلية بما يجب عليها فعله. لذا، ومن خلال أنظمة الموائع الدقيقة (microfluidic systems)، يمكننا توليد هذا النوع من التعقيد البيولوجي بطريقة سريعة ومسيطر عليها، ومن ثم تحليل سلوك الخلايا مباشرة عند تعرضها لهذه التدرجات في التركيز أو الإشارات الموجهة بيولوجياً ومكانياً. لقد نشأت هندسة الأنسجة منذ حوالي 20 إلى 30 عاماً بفكرة محاولة استخدام خلايا قابلة للزرع ودمجها مع مواد، بحيث نتمكن من توليد أنسجة ثلاثية الأبعاد أفضل؛ وقد بدأت هذه المحاولات في البداية من خلال سعي الباحثين للحصول على مواد قابلة للتحلل الحيوي وتصنيع رغاوي منها.

وبالتالي، كما تعلمون، فهي تراكيب مسامية للغاية. ومن ثم يتم استزراع هذه الرغوات بالخلايا. وبينما تتحرك الخلايا داخل هذه الرغوة، فإنها تستقر في أماكن محددة، ومع مرور الوقت، تبدأ الخلايا في ترسيب مصفوفتها البيولوجية الخاصة.

وبما أن هذه المواد قابلة للتحلل الحيوي، فإنها تتحلل بمرور الوقت ليبقى في النهاية نسيج بيولوجي بالكامل. وقد كان هذا النهج مفيداً بشكل خاص لبعض الأعضاء البسيطة، مثل الغضاريف. وفي الواقع، تم تطوير منتجات مثل الجلد الاصطناعي الذي حصل بالفعل على موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA).

لذا فقد كان هذا الأمر مجديًا سريريًا. أما الجوانب التي قد يحتاج فيها هذا النهج إلى المزيد من الدعم فهي فيما يتعلق بالبنى الأكثر تعقيدًا مثل القلب أو الكبد، حيث توجد تفاعلات خلوية محكومة للغاية وتعقيد وهيكلية دقيقة جدًا على المقياس المجهري. لذا، كانت إحدى الأفكار الأصلية في هندسة الأنسجة هي أنه عند وضع الخلايا، تقوم الخلايا بإعادة ترتيب نفسها لإنتاج بعض هذا التعقيد الذي تراه في الجسم الطبيعي.

ولكن هذا يحدث، ويحدث بالفعل إلى حد معين، إلا أنه لا يحدث بشكل كامل. لذا، فإن العضو المهندس نسيجياً على مستوى البنية المجهرية سيظل مختلفاً عن النسيج البيولوجي الأصلي الحقيقي. وذلك لأن الخلايا ببساطة لا تترتب من تلقاء نفسها كما تفعل تماماً أثناء مرحلة النمو.

لذا، فإن ما نحاول القيام به في ما يتعلق بالمقياس الميكروي ونقل هندسة الأنسجة إلى المقياس الميكروي هو محاولة استعادة هذا التعقيد. فكيف نفعل ذلك؟ وما هي التعقيدات التي نرغب في توليدها؟

حسنًا، أحد الأمور هو أن الأنسجة الوعائية تكون غنية جدًا بالأوعية الدموية، والتي تمد النسيج بالأكسجين والعناصر الغذائية والأشياء الأخرى التي يحتاجها. لذا، من الصعب جدًا في الوقت الحالي هندسة هياكل نسيجية كبيرة وتزويد جميع الخلايا بالكميات المناسبة من العناصر الغذائية والأكسجين. ومن الأشياء التي تتيحها لنا التقنيات دقيقة المقياس هي إمكانية هندسة الأوعية الدموية الدقيقة مباشرةً في هياكلنا ثلاثية الأبعاد.

ومن الأمور الأخرى التي تتيحها لنا التقنيات دقيقة المقياس هي محاولة التحكم في كيفية تفاعل أنواع الخلايا المختلفة داخل هذا التركيب ثلاثي الأبعاد. فقد ترغب، على سبيل المثال، في وضع نوع من الخلايا في بنية معينة مع وضع نوع خلوي ثانوي بجانبه تماماً كما يحدث في الجسم. وباستخدام التقنيات دقيقة المقياس، يمكننا محاولة إعادة محاكاة هذا النوع من الهندسات والتعقيدات الموجودة في الجسم ضمن تركيبنا ثلاثي الأبعاد.

لذا، ليس علينا بالضرورة أن نأمل في أن تتجمع ذاتياً بشكل مباشر داخل السقالات. هناك عدد من التحديات؛ وأحد التحديات الرئيسية فيما يتعلق بكيفية هندسة الأنسجة يكمن في أنه حتى لو صنعنا نسيجاً ثلاثي الأبعاد، فإننا نظل نرغب في أن يكون وظيفياً، وهناك مجموعة متنوعة من الوظائف الميكانيكية والكيميائية الحيوية والتمثيلية التي تؤديها الأنسجة الطبيعية، والتي تحتاج هذه الأعضاء المهندسة نسيجياً إلى استعادتها ومحاكاتها بشكل أساسي.

لذا فإن المشكلة القائمة حالياً هي أن العديد من الأعضاء المهندسة نسيجياً تفتقر إلى الأداء البيولوجي الأصلي. وجزء من هذه المشكلة يتعلق بأنواع المواد التي نستخدمها حالياً، فهي ليست بالضرورة محسنة لمجموعة متنوعة من التطبيقات المختلفة. وكما تعلمون، فنحن لا نزال بحاجة حالياً إلى فهم بيولوجيا النمو وبيولوجيا التئام الجروح بشكل أفضل لنتمكن من إعادة تهيئة الظروف التي تسمح للخلايا داخل هذه السقالات ثلاثية الأبعاد بأن تصل فعلياً إلى الحالة التي تكون عليها في الجسم أثناء النمو الطبيعي أو التئام الجروح الطبيعي، وذلك حتى نتمكن من الحصول على بنيات نهائية تحاكي بالفعل الأنسجة المتجددة أو النامية بشكل حقيقي.

وما تزال البيولوجيا قيد الاستكشاف والتطوير. لذا، كما تعلمون، فإن أحد هذه الجوانب هو البيولوجيا، والجانب الآخر هو توفير مواد أفضل. وأخيراً، أعتقد أن هناك مشكلة كبيرة لا تزال قائمة وهي مصدر الخلايا.

كما تعلمون، لهذا السبب من المهم حقاً محاولة استكشاف مصادر بديلة للخلايا لأن خلايا أجسامنا، كما تعلمون، الخلايا الجذعية البالغة هي مصدر محتمل للغاية وفعال للخلايا. وكذلك هناك أشياء مثل الخلايا الجنينية، وأيضاً مقاربات جديدة يجدها الباحثون باستخدام خلايا الجلد أو خلايا أخرى للحصول فعلياً على خلايا بدائية جداً حيث يمكن محاولة توجيه تمايزها والحصول على مصدر خلايا قابل للتطبيق. لذا أقول إن هذه هي المشكلات الثلاث الرئيسية: تحسين المواد، وفهم البيولوجيا بشكل أفضل، والحصول على مصدر خلايا أفضل خلال السنوات الخمس القادمة.

ستكون هناك الكثير من التغييرات فيما يتعلق بجعل هذه التقنيات مجهرية النطاق أكثر قابلية للتطبيق على نطاق واسع لكل من علماء الأحياء ومهندسي الأنسجة. أعتقد أن الكثير من الناس يدركون الآن مدى أهمية دراسة البيولوجيا وتوليد الأنسجة بدقة مجهرية النطاق. وأعتقد أن هذا سيكون توجهاً مستمراً خلال السنوات القليلة القادمة.

وأعتقد أن هناك جانباً آخر وهو أنه سيكون هناك قدر أكبر من التفاعل بين الأشخاص المعنيين بالمنتج النهائي، سواء كانوا الأطباء السريريين، أو إدارة الغذاء والدواء (FDA)، أو غيرهم من الجهات الرقابية، وكذلك الأشخاص المعنيين بالجانب التجاري. لذا، سيكون هناك تفاعل متزايد بين هذه الكيانات والباحثين الأساسيين لمحاولة الرجوع ودراسة المشكلات الرئيسية التي تعيق تسويق بعض العلوم التي تم تطويرها، وكيفية القيام بذلك بطريقة آمنة ومسؤولة أخلاقياً.

لذا، أعتقد أنه من الناحية العلمية لا تزال هناك خطوات كبيرة يتعين اتخاذها، وكذلك فيما يتعلق بأمور أخرى، لا يزال هناك الكثير مما سيتم إنجازه؛ وأعتقد أن السنوات الخمس القادمة على الأقل ستمثل الخطوات الأولى، بينما ستصبح الأمور مثيرة للاهتمام حقاً خلال السنوات العشر أو الخمس عشرة القادمة فيما يخص كيفية توظيف بعض هذه التقنيات، وتحديداً فيما يتعلق بهندسة الأنسجة وتطبيق هذه التقنيات في مقايسات اكتشاف الأدوية وغيرها. إن كيفية استخدامها في تطبيقات العالم الحقيقي تعتمد بشكل كبير على العضو الذي نتحدث عنه ونوع التطبيق المقصود. ومن الواضح أن التطبيق الأول والأكثر بديهية للأنسجة الاصطناعية يكمن في مجال اكتشاف الأدوية أو مجال التشخيص، حيث تحاول الحصول على نماذج فسيولوجية أفضل مما يمكن توفيره في زراعة الأنسجة خارج الجسم، لتتمكن من تحليلها أو فحصها لفهم البيولوجيا بشكل أفضل، أو فحصها لفهم تأثير المواد الكيميائية أو الأدوية. وأعتقد أن التحدي الرئيسي في هذا المجال يكمن في الوصول إلى شيء يحاكي النسيج الأصلي بأكبر قدر ممكن من الدقة، بحيث إذا أشارت بنية النسيج المصنعة إلى أن مادة ما سامة، يمكنك أن تكون واثقاً جداً من أنها ستكون سامة أيضاً عند وضعها في حيوان، وبذلك تكون تنبؤية للغاية بشأن الاستجابة التي ستحصل عليها في الحيوان.

لذا، وأعتقد فيما يتعلق بالتطبيقات العلاجية الفعلية، لا تزال هناك العديد من العقبات التي يجب التغلب عليها. وأرى أن العقبات الرئيسية تتمثل في كيفية سلوك هذه العوامل العلاجية، على المديين القصير والطويل، لأنه لا أحد يدرك حقاً كيف ستتصرف الخلايا الغريبة، على سبيل المثال، الخلايا المنسقة نسيجياً أو الخلايا المشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية أو من أشخاص آخرين، داخل جسدي أو جسد شخص آخر على المدى الطويل. ثم هناك أيضاً تساؤلات أخلاقية أخرى، مثل: ما هو أفضل مصدر للخلايا يكون مسؤولاً أخلاقياً، وفي الوقت ذاته مجدٍ علمياً وسريرياً؟ وفيما يتعلق بهندسة الأعضاء فعلياً، أعتقد أن السؤال الجوهري هو: هل يمكنك الحصول على شيء آمن ويعمل بشكل صحيح في آن واحد؟ وكما تعلمون، هناك الكثير من الآليات التنظيمية التي يجب على أي نوع من الأعضاء المنسقة نسيجياً تجاوزها.

وأعتقد أن إدارة الغذاء والدواء (FDA) في هذه المرحلة بدأت في استكشاف كيفية تنظيم الأنسجة البيولوجية التي يصممها الأشخاص للتطبيقات العلاجية. وأعتقد أن هناك سابقة أو سابقتين لهذا النوع من المنتجات التي تتجه نحو التسويق التجاري، ولكن لا يزال لا يوجد مسار معياري للغاية يتيح لك معرفة ما سيحدث بالضبط لنقل شيء ما من المختبر إلى منتج نهائي. وفيما يتعلق ببعض هذه الأنسجة البيولوجية الاصطناعية، فإن الأمر يعتمد حقاً على العضو؛ فبالنسبة لبعضها، كما هو الحال مع الجلد مثلاً، فإننا نمتلك ذلك بالفعل.

بالنسبة لشيء مثل القلب، قلب كامل، أرى أننا لا نزال بعيدين جداً. أعتقد، ربما، حسناً، على الأرجح بعد 50 عاماً، أريد أن أكون متحفظاً جداً في تقديري. قد يحدث ذلك في وقت أقرب، ولكن هناك الكثير من التحديات للوصول إلى شيء يتمتع بالتعقيد الصحيح ويعمل بشكل سليم كما تعمل الأنسجة البيولوجية الطبيعية.

ولكنني أعتقد أنه فيما يتعلق بالأشياء الأصغر حجمًا، مثل أنسجة القلب، على سبيل المثال، وليس قلبًا كاملاً، فنحن أقرب بكثير. وأود أن أقول، فيما يتعلق بالتطبيقات السريرية وشيء مر بالفعل عبر العملية التنظيمية، فمن الممكن خلال 15 عامًا تقريبًا، على سبيل المثال، الحصول على قطع من أنسجة القلب القابلة للزرع والتي يمكن تنفيذها. وأعتقد أن معظم هذا سيتوقف على المرحلة التنظيمية، لأنه في الوقت الحالي يستغرق اعتماد دواء واحد 12 عامًا.

لذا، حتى لو كان لدينا شيء الآن نعتقد أنه مثالي، فإن الأمر سيستغرق عقداً من الزمن على الأقل للتأكد من أنه آمن وأنه يؤدي الوظيفة المطلوبة بشكل صحيح، حتى نتمكن من استخدامه على نطاق واسع لدى المرضى.