إعداد فاسيل من (2 Z 4 E) - ديناميدس من قبل أوليفيناتيون من الكترون ناقصة ألكينس مع أليل خلات
يونيو 21, 2017
ويرد وصف أولفينيناتيون المحفزة بالروثينيوم من ألكينس ناقصة الإلكترون مع خلات أليل هنا. باستخدام أمينوكاربونيل كمجموعة توجيه، وهذا البروتوكول خالية من الأكسدة الخارجية لديها كفاءة عالية وجيدة ستيريو و ريجيوسلكتيفيتي، وفتح الطريق الاصطناعية الرواية إلى ( Z ، E ) الهياكل العظمية البوتادين.
الهدف العام من هذا البروتوكول المحفز والخال من المؤكسدة هو تصنيع Z ، E-butadienes عن طريق أوليفين الألكينات التي تعاني من نقص الإلكترون باستخدام أمينوكربونيل كمجموعة توجيهية. هذه الطريقة التي يمكن أن تساعد في الإجابة على الأسئلة الرئيسية في الوظيفة المرتبطة ب C-H ، مثل أوليفين الألكينات باستخدام أسيتات الأليل. الميزة الرئيسية لهذه التقنية هي أنه يمكن الحصول على Z و E-butadiene مباشرة من أميد الأكريليك ويؤدي أسيتات الأليل إلى مضادات الأكسدة باستخدام الروثينيوم غير المكلف في المحفز.
وسيكون عرض الإجراء تشونبينغ يو, طالب دراسات عليا في مختبرنا; قبل البدء في هذا الإجراء ، جفف قارورة تفاعل ذات غطاء لولبي سعة ثمانية ملليلتر بقضيب تقليب مغناطيسي متوافق في فرن على حرارة 120 درجة مئوية لأكثر من ساعتين. بعد إخراج القارورة من الفرن ، قم بتبريدها إلى درجة حرارة الغرفة بغاز خامل قبل الاستخدام. باستخدام ميزان تحليلي ، قم بوزن 3.7 ملليغرام من ثنائي كلوريد الروثينيوم و 13.7 ملليغرام من سداسي فلورو أنتيمونات الفضة في قارورة التفاعل.
بعد ذلك ، أضف ملليلتر واحد من 1 ، 2-dicholoroethane الجاف إلى التفاعل viae. باستخدام الميزان التحليلي ، قم بوزن 0.2 ملليمول من مادة الأكريلاميد في قارورة التفاعل. ثم أضف 43 ميكرولترا من أسيتات الأليل إلى قارورة التفاعل باستخدام حقنة دقيقة.
بعد ذلك ، قم بتغطية قارورة التفاعل بالأرجون وقم بتغطيتها على الفور بغطاء لولبي متوافق. قلب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة خمس دقائق. ثم سخني خليط التفاعل إلى 110 درجة مئوية في حمام زيت مع التحريك لمدة 16 إلى 18 ساعة.
بعد تبريد القارورة ، استخدم كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة أو TLC ، لمراقبة تقدم التفاعل من خلال مقارنة خليط التفاعل بمعيار مادة الأكريلاميد. استخدم نسبة 1: 2 من أسيتات الإيثيل والأثير البترولي لتطوير لوحة TLC. الآن قم بإذابة المنتج الخام في الحد الأدنى من حجم ثنائي كلورو الميثان وتحميله على عمود هلام السيليكا المبلل بالأثير البترولي.
افصل منتجات الاقتران المتقاطع عن طريق كروماتوغرافيا العمود ، باستخدام مزيج من أسيتات الإيثيل والأثير البترولي كمادة مسيل. بعد توصيل المنتج المحتوي على مادة الشطف في قارورة ، قم بتبخير المذيب على مبخر دوار. ثم ضع القارورة تحت فراغ عال لمدة ساعتين على الأقل للحصول على 20 إلى 50 ملليغرام من المنتج لتوصيفه بواسطة التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي.
يظهرهنا تحسين ظروف تحضير 1 ، 3-بوتادين ، بما في ذلك فحص العديد من المواد المضافة والمذيبات ، باستخدام ثنائي كلوريد الروثينيوم سيمين كمحفز. تم استكشاف نطاق التفاعل من خلال تقديم العديد من أنواع الأكريلاميد إلى الظروف المثلى في وجود أسيتات الأليل 2 أ. تم الحصول على عوائد متواضعة إلى ممتازة مع انتقائية نسبة جيدة وانتقائية الألكين.
كماتم فحص تفاعل مشتقات الأليل المختلفة وأسيتات الأليل المتفرعة. كانت أسيتات أليل البديلة ألفا وبيتا خاملة تماما للاقتران المتقاطع. بينما استبدلت جاما أسيتات أليل لم توفر سوى منتج النزرة.
أظهرت استرات أليل كربوكسيل أخرى تفاعلا منخفضا مقارنة بخلات الأليل 2 أ. وكان أليل ميثيل كربونات 2f أكثر نشاطا ، حيث شكل منتجا بنسبة 24٪ من العائد. للتحقيق في آلية التفاعل ، تم إجراء تجربتين مسمى الديوتيريوم.
عندما تعرض مادة الأكريلاميد 1g لنظام تحفيزي قياسي في وجود حمض الأسيتيك D4 ، أدت أنواع الروثينيوم الكاتيونية إلى تبادل ديوتيريوم الهيدروجين الانتقائي Z على مادة الأكريلاميد ، مما يشير إلى حدث تعدين دائري قابل للعكس. علاوة على ذلك ، لوحظ تأثير نظير حركي قدره 3.2 في دراسة النظائر بين الجزيئات ، مما يشير إلى أن خطوة تمعدن رابطة الكربون والهيدروجين الأولفيني ، ربما تكون متورطة في خطوة تحديد المعدل.
اعرض النص الكامل واحصل على الوصول إلى آلاف الفيديوهات العلمية
نظرة عامة
تصف هذه المقالة طريقة أللـفنة (olefination) محفزة بالروثينيوم لتخليق (Z,E)-butadienes من ألكينات فقيرة بالإلكترونات باستخدام أسيتات الأليل. يستخدم البروتوكول مجموعة أمينوكربونيل كمجموعة توجيه، مما يحقق كفاءة وانتقائية عالية دون الحاجة إلى مؤكسدات خارجية.
مكونات الدراسة الرئيسية
مجال العلم
- الكيمياء
- التخليق العضوي
- الحفز الكيميائي
خلفية علمية
- يُعد التكفين (Olefination) تفاعلاً محورياً في الاصطناع العضوي.
- تمثل الألكينات الفقيرة بالإلكترونات ركائز صعبة في عمليات التكفين.
- تُعرف حفازات الروبيديوم بفعاليتها في تفاعلات متنوعة.
- يمكن لمجموعات التوجيه أن تعزز الانتقائية في عملية وظيفية الروابط C-H.
الغرض من الدراسة
- تطوير طريقة فعالة لتخليق مركبات (Z,E)-butadienes.
- استخدام الأمينوكربونيل كمجموعة توجيه في عملية الأولفنة.
- إثبات فعالية بروتوكول خالٍ من المؤكسدات ومنخفض التكلفة.
الطرق المستخدمة
- تفاعل التوليف الألفيني المحفز بالروثينيوم.
- استخدام أسيتات الأليل ككاشف.
- تحضير قوارير التفاعل تحت ظروف خاملة.
- وزن ومزج مكونات الحفاز.
النتائج الرئيسية
- التخليق الناجح لمركبات (Z,E)-butadienes من acrylic amide و allyl acetate.
- ملاحظة كفاءة وانتقائية عالية في التفاعلات.
- استعراض الطريقة بواسطة طالب دراسات عليا.
- الاستخدام الفعال من حيث التكلفة للروثينيوم كعامل حفاز.
الاستنتاجات
- توفر الطريقة المطورة مساراً تخليقياً جديداً لمركبات (Z,E)-butadienes.
- يؤدي استخدام الأمينوكربونيل كمجموعة توجيه إلى تحسين نتائج التفاعل.
- يمثل هذا البروتوكول تقدماً ملموساً في تقنيات وظيفية الروابط C-H.
الأسئلة الشائعة
الأهمية التنفيذية في الصناعة
تتيح هذه الطريقة الاصطناع المباشر لمركبات Z,E-butadienes من الألكينات الفقيرة بالإلكترونات باستخدام الأمينوكربونيل كمجموعة توجيهية، مما يوفر مساراً اقتصادياً من حيث عدد الخطوات للوصول إلى هياكل الدايين النشطة بيولوجياً. ومن خلال الاستغناء عن المؤكسدات الخارجية واستخدام حفاز الروبيديوم غير المكلف، تقلل هذه العملية من النفايات والتعقيدات التشغيلية في المراحل المبكرة من الكيمياء الطبية. كما تدعم الانتقائية الفراغية العالية والنطاق الواسع للمواد المتفاعلة الاستكشاف السريع لعلاقات البنية والنشاط في المرشحين الرائدين الذين يحتويون على البيوتاديين.
التطبيقات الاستراتيجية في البحث والتطوير في مجال الأدوية الحيوية
الاكتشاف المبكر والتحقق من صحة الهدف
- القيمة العلمية: يتيح التوليد السريع لأنماط Z,E-butadiene لاستقصاء علاقات البنية والنشاط في فحوصات التحقق من الأهداف.
- القيمة التشغيلية: يوفر بروتوكولاً موثوقاً وخالياً من المؤكسدات لإنتاج مصاوغات فراغية محددة، مما يقلل من عبء فصل المصاوغات في عملية تحسين المركبات المكتشفة لتحويلها إلى مركبات رائدة (hit-to-lead optimization).
الفحص وتطوير المقايسة
- القيمة العلمية: يوفر نواتج (Z,E)-dienamide متسقة وبنقاوة عالية، مما يتيح إجراء مسح للمركبات بشكل قابل للتكرار ضد الأهداف البيولوجية.
- القيمة التشغيلية: يستخدم محفز روتينيوم غير مكلف ويتجنب اختناقات التنقية الكروماتوغرافية من خلال تحويلات انتقائية وعالية المردود.
الأبحاث الانتقالية وما قبل السريرية
- القيمة العلمية: يدعم تخليق وسائط الدييناميد (dienamide) لتطوير المرشحات قبل السريرية، حيث تعمل فارماكوفورات البيوتادين على تعديل الارتباط بالهدف.
- القيمة التشغيلية: يتوافق مع مختلف أكريلاميدات N-المستبدلة، مما يسمح بالتخليق المتوازي لمكتبات من النظائر لإجراء تحليل ADME والسمية.
تكامل خطوط المعالجة وسير العمل
تتناسب هذه الطريقة مع سير عمليات الاكتشاف المبكرة، مما يتيح الوصول السريع إلى هياكل البوتاديين لتحديد المركبات الرائدة، ويدعم دورات "التصميم-التصنيع-الاختبار" التكرارية في برامج الكيمياء الطبية.
- بيولوجيا الاكتشاف: تسهل اختبار الفرضيات من خلال توفير مجسات dienamide محددة فراغياً لاستقصاء جيوب الارتباط المستهدفة وعلاقات البنية والوظيفة.
- الفحص: تنتج مخرجات (Z,E)-dienamide نقية وقابلة للقياس الكمي، وتكون مناسبة لحملات الفحص ذات التركيزات العالية التي تتطلب جودة ثابتة للمركبات.
- التحليلات: تنتج نواتج قابلة للعزل ومناسبة للتوصيف باستخدام NMR و LC-MS، مما يتيح تتبعاً موثوقاً للمركبات وتقييماً دقيقاً للنقاوة.
- الأبحاث traslational: ترتبط بالعمل قبل السريري من خلال توفير وحدات بناء dienamide لاستكشاف علاقة البنية بالنشاط (SAR) في النماذج ذات الصلة بالأمراض.
- إعادة الاستخدام المؤسسي: تؤسس منصة تحفيزية قابلة لإعادة الاستخدام لتخليق butadiene عبر مشاريع متعددة، مما يقلل من جهود إعادة التحسين.
التأثير التشغيلي والمؤسسي
- القيمة العلمية: يعزز الثقة التنبؤية من خلال التكوين الانتقائي الفراغي لأنماط الدييين النشطة بيولوجياً، مما يقلل من الغموض الميكانيكي في تفسير علاقة البنية بالنشاط (SAR).
- القيمة التشغيلية: يحقق إنتاجية عالية (تصل إلى 80%) مع الحد الأدنى من النفايات، مما يحسن كفاءة المواد ويقلل الجداول الزمنية للتنقية.
- القيمة الاستراتيجية: يتيح اتخاذ قرارات أسرع بشأن المتابعة أو التوقف (go/no-go) من خلال توفير وصول سريع إلى نظائر بوتاديين متنوعة لدراسات ارتباط الهدف.
- تأثير المحفظة: يدعم تحديد الأولويات المعدلة وفقاً للمخاطر من خلال توفير وصول موثوق وقابل للتطوير إلى هياكل الدييين التي تمثل تحدياً تخليقياً.
اعتبارات التنفيذ
- يتطلب خبرة في الحفز العضوي الفلزي وتقنيات التعامل مع المواد الحساسة للهواء للتعامل مع حفازات الراتينيوم وأملاح الفضة.
- يستلزم القدرة على توفير جو خامل (أرغون أو نيتروجين) وتسخين باستخدام حمام زيتي عند 110 °C لمدة تتراوح بين 16 و18 ساعة.
- يتطلب الوصول إلى بنية تحتية لكروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة (TLC) التحليلية وكروماتوغرافيا العمود لمراقبة التفاعل وتنقية المنتج.
- يتضمن مراعاة القيود المفروضة على نطاق الركائز، حيث تظهر أسيتات أليل المستبدلة في الموقع غاما تفاعلية ضعيفة.
- يتطلب تحسين المذيب (DCE) وكمية الحفاز ([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ بنسبة 3 mol %، وAgSbF₆ بنسبة 20 mol %) لضمان الحصول على نتائج متسقة عبر المختبرات المختلفة.
