بروتوكول خطوتين الروغان أومبولونج الكيتونات عن طريق الأنواع انولونيوم
أغسطس 16, 2018
بروتوكول وعاء واحد خطوة اثنين أومبولونج انولاتيس كيتون للأنواع انولونيوم وإضافة النيوكليوفيل α-موقف وصف. وتشمل نوكليوفيليس الكلوريد وأزيد، الآزولات، silanes اليل والمركبات العطرية.
يتيح Umpolung من الكيتون إينولات بحكم عكس النشاط الطبيعي تطوير تفاعلات غير مسبوقة للمركبات الكربونية الجديدة الوظيفية. المفتاح هو تكوين أنواع الإينولونيوم المحبة للكهرباء كنوع سري. تتمثل الميزة الرئيسية للطرق القائمة على أنواع الإينولونيوم المحبة للكهرباء في أنها تتجنب الحاجة إلى طرق قديمة متعددة الخطوات ، وتسمح باستخدام مواد البداية التجارية وهي سهلة الاستخدام.
خطرت لنا مؤخرا فكرة هذه الطريقة عندما تمكنا من توصيف أنواع الإينولونيوم المحبة للكهرباء لأول مرة. على مدار العام الماضي ، قمنا بتطوير سلسلة من ردود الفعل الجديدة بناء على بروتوكول الخطوتين المقدم هنا. اليوم ، سوف نصف كيف يمكن استخدام أنواع الإينولونيوم المصنوعة في الخطوة الأولى في الموقع مع أليل سيلان ، والمركبات العطرية ، والكلوريد ، والأزيد ، والآزول.
ضع في اعتبارك أن الآثار المترتبة على هذه التقنية تمتد إلى تفاعلات أخرى ، لأن نوع النوكليوفيل الذي يمكن استخدامه أقل تقييدا بكثير من الطرق السابقة القائمة على اليود مفرط التكافؤ. ستظهر الإجراء شلومي أرافا ، طالبة الدراسات العليا في مجموعتنا. في قارورة جافة مستديرة القاع مزودة بحاجز وقضيب تحريك مغناطيسي ، أضف 1.5 ما يعادل كاشف كوسر واغسل القارورة بالنيتروجين أو الأرجون.
أضف ثنائي كلورو الميثان الجاف لإعطاء تركيز رسمي قدره 0.234 مللي ضروحي لكل لتر. قم بتبريد التعليق الناتج إلى 78 درجة مئوية تحت الصفر باستخدام حمام الأسيتون الثلجي الجاف. ثم أضف 1.5 ما يعادل إيثرات ثلاثي فلوريد البورون الأنيق ببطء.
قم بتسخين الخليط غير المتجانس إلى درجة حرارة الغرفة حتى يصبح محلولا أصفر ، والذي يحدث عادة في غضون خمس دقائق. بعد ذلك ، قم بتبريد المحلول إلى 78 درجة مئوية تحت الصفر. إلى المحلول المبرد ، أضف مكافئا واحدا من محلول ثلاثي ميثيل سيليل الأثير المعد مسبقا على مدى دقيقتين إلى 10 دقائق لتحمل أنواع الإينولونيوم.
هذه هي الخطوة الأكثر أهمية في البروتوكول. إذا تمت إضافة الأثير TMS-enolate بسرعة كبيرة ، تتشكل منتجات الاختتام. أضف مكافئين لمحلول أليل ثلاثي ميثيل سيلان المعد مسبقا ببطء إلى المحلول المحضر لأنواع الإينولونيوم عند 78 درجة مئوية تحت الصفر مع التحريك.
بعد خمس دقائق ، قم بإزالة حمام التبريد واترك خليط التفاعل يصل إلى درجة حرارة الغرفة. بمجرد اكتمال التفاعل ، أضف الماء إلى خليط التفاعل وانقله إلى قمع فاصل. ثم استخرج ثلاث مرات باستخدام ثنائي كلورو ميثان ، باستخدام ضعفين إلى ثلاثة أضعاف حجم التفاعل لكل استخراج.
بعد ذلك ، اغسل الطبقات العضوية المدمجة مرتين بمحلول ملحي باستخدام نفس حجم المحلول الملحي مثل حجم التفاعل المشترك. بعد نقل الطبقات العضوية المدمجة إلى قارورة ، تجفف بكبريتات الصوديوم اللامائية لمدة 30 دقيقة. بعد ذلك ، قم بإزالة كبريتات الصوديوم عن طريق الترشيح.
ثم قم بإزالة المذيب الموجود على مبخر دوار تحت ضغط منخفض عند 40 درجة مئوية. قم بتنقية المنتج الخام عن طريق كروماتوغرافيا العمود على هلام السيليكا باستخدام الهكسان وخلات الإيثيل كمادة مستحلة لتحمل كيتون ألفا أليل النقي المقابل. بالنسبة لتفاعل كلوريد البنزيل ثنائي ميثيل ديسيلامونيوم ، أضف مكافئين لمحلول كلوريد معد مسبقا بالانخفاض إلى المحلول المحضر لأنواع الإينولونيوم عند 78 درجة مئوية تحت الصفر مع التحرك.
بعد خمس دقائق ، قم بإزالة حمام التبريد واترك خليط التفاعل يصل إلى درجة حرارة الغرفة. بالنسبة للتزريج ، أضف 2.5 مكافئ من azedo trimethylsilane الأنيق إلى المحلول المحضر لأنواع الإينولونيوم عند 78 درجة مئوية تحت الصفر مع التحريك. بعد 15 دقيقة ، سخني خليط التفاعل إلى 55 درجة مئوية تحت الصفر وقلبي لمدة ساعتين إلى ثلاث ساعات حتى يكتمل التفاعل بواسطة TLC.
بالنسبة لتفاعل الآزول ، أضف أربعة إلى خمسة مكافئات لمحلول الآزول المعد مسبقا بالقطرة إلى المحلول المحضر لأنواع الإينولونيوم عند 78 درجة مئوية تحت الصفر مع التحريك. بعد 15 دقيقة ، سخني خليط التفاعل إلى 55 درجة مئوية تحت الصفر وقلبي لمدة أربع إلى ثماني ساعات حتى يكتمل التفاعل بواسطة TLC. بالنسبة للتعديل ، أضف 1.6 مكافئ من محلول الركيزة العطرية المعد مسبقا إلى محلول أنواع الإينولونيوم المحضرة عند 78 درجة مئوية تحت الصفر مع التحريك.
بعد اكتمال إضافة الركيزة العطرية ، قم بزيادة درجة حرارة الخليط إلى 55 درجة مئوية تحت الصفر وحركه لمدة 20 دقيقة حتى يكتمل التفاعل بواسطة TLC. يمكن استخدام مجموعة كبيرة جدا من الكيتونات المختلفة بنجاح في تفاعل وظيفية ألفا لإعطاء المنتجات بإنتاجية جيدة ، كما لوحظ بالنسبة للأزيدية. يشمل نطاق تفاعل إدخال الأزول في موضع ألفا للكيتونات معظم الدورات غير المتجانسة أحادية الحلقة وثنائية الحلقة المحتوية على النيتروجين.
يشملنطاق إجراء التحالف allyl-crotyl-و prenyl-trimethylsilane. يعمل إجراء C-aryllation مع كل من الإندول ومشتقات البنزين الغنية بالإلكترون باستخدام ما يعادل 1.5 إلى 1.6 فقط من الركيزة العطرية. يعتبر الثيوفين والفيوران والبيرول أيضا ركائز جيدة ولكن المنتجات معزولة بإنتاجية أقل قليلا وهناك حاجة إلى خمسة مكافئات من الركيزة العطرية.
بمجرد إتقانها ، يمكن القيام بكلتا خطوتي البروتوكول في أقل من خمس ساعات لمعظم التفاعلات وبين عشية وضحاها لاقتران الآزول. أثناء محاولة هذا الإجراء ، من المهم أن تتذكر إضافة TMS-enolate ببطء عند صنع أنواع enolorium لتجنب تعتيم enolate كرد فعل جانبي. لا تنس أن العمل مع الأزيدات يمكن أن يكون خطيرا ويجب دائما اتخاذ الاحتياطات المناسبة مثل الحد من الحجم.
باتباع إجراء التحالف ، يمكنك إضافة مجموعة prenyl لإنشاء مركز رباعي وهو أمر لا يمكن القيام به باستخدام طرق أخرى. يعني استخدام إجراء الترحيل أنه لا داعي للقلق بشأن استخدام محفز معدني انتقالي أو مادة بداية عطرية مهلجنة فقط استخدم الركيزة العطرية.
بعد مشاهدة هذا الفيديو ، نأمل أن يكون eenolate umpolung مفهوما مألوفا لك وأن تميل إلى تطوير ردود فعل جديدة خاصة بك.
اعرض النص الكامل واحصل على الوصول إلى آلاف الفيديوهات العلمية
النظرة العامة
تقدم هذه المقالة بروتوكولًا من خطوتين في وعاء واحد لـ umpolung من إينولات الكيتون، مما يتيح تكوين أنواع enolonium الكهربائية. هذه الأنواع تسهل إضافة العديد من النيوكليوفيلات، بما في ذلك الكلوريد، والأزيد، والأزولات، والسيلانات الأليلي، والمركبات العطرية.
مكونات الدراسة الرئيسية
مجال العلم
- الكيمياء العضوية
- المنهجية التركيبية
- تفاعل الإينولات
الخلفية
- Umpolung يشير إلى عكس التفاعل الطبيعي لإينولات الكيتون.
- تتشكل أنواع enolonium الكهربائية كمتوسّطات منفصلة.
- تبسط هذه الطريقة عملية التوليف مقارنة بالطرق التقليدية متعددة الخطوات.
- يمكن استخدام المواد الأولية التجارية بشكل فعال.
هدف الدراسة
- لتطوير بروتوكول مبسط لتوليف المركبات الكربونية الجديدة الوظيفية.
- لتوصيف أنواع enolonium الكهربائية لأول مرة.
- لإظهار فائدة أنواع enolonium في إضافات نيوكليوفيل متنوعة.
الطرق المستخدمة
- بروتوكول من خطوتين في وعاء واحد لـ umpolung من إينولات الكيتون.
- توصيف أنواع enolonium الكهربائية.
- الاقتران في الموقع مع نيوكليوفيلات مختلفة.
- استخدام المواد الأولية التجارية لكفاءة التفاعل.
النتائج الرئيسية
- التكوين الناجح لأنواع enolonium الكهربائية.
- اُظهِرَت إضافة نيوكليوفيلات مثل الكلوريد والأزيد.
- تم إنشاء تفاعلات جديدة بناءً على البروتوكول المطور.
- تخفض الطريقة بشكل كبير من تعقيد التوليف.
الاستنتاجات
- يوفر بروتوكول الخطوتين نهجًا جديدًا لتوليف المركبات الكربونية الجديدة.
- تلعب أنواع enolonium الكهربائية دورًا حاسمًا في تحسين كفاءة التفاعل.
- تفتح هذه الطريقة سبلًا لمزيد من البحث في الكيمياء العضوية التركيبية.
الأسئلة المتداولة
Executive Industry Relevance
The two-step umpolung protocol for ketone functionalization via enolonium species enables rapid access to diverse α-functionalized motifs relevant to medicinal chemistry portfolios. By expanding nucleophile compatibility and eliminating the need for transition metal catalysts, this approach streamlines early discovery and lead diversification. The method supports efficient generation of compound libraries with motifs prevalent in drug candidates, enhancing pipeline flexibility and synthetic reach.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Facilitates rapid synthesis of α-functionalized ketones for structure-activity relationship (SAR) studies.
- Enables access to motifs found in bioactive and medicinally relevant compounds.
- Supports functional group diversification for target engagement studies.
- Reduces synthetic complexity, accelerating hypothesis-driven compound design.
Screening & Assay Development
- Provides scalable access to compound variants for screening campaigns.
- Delivers reproducible and standardized synthetic outputs for assay input.
- Enables preparation of analogs with diverse functional groups for hit expansion.
- Supports reliable compound evaluation by minimizing side reactions and impurities.
Translational & Preclinical Research
- Generates chemical matter with motifs aligned to medicinal chemistry needs.
- Facilitates continuity from early discovery to preclinical candidate selection.
- Enables risk-adjusted advancement by providing robust synthetic access to key analogs.
- Supports mechanistic de-risking through access to diverse chemical scaffolds.
Pipeline & Workflow Integration
This protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling efficient SAR exploration and compound library expansion for downstream screening and preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by enabling rapid synthesis of analogs for biological evaluation.
- Screening: Provides standardized, high-yield outputs suitable for high-throughput screening workflows.
- Analytics: Delivers clean, well-characterized products for reliable analytical comparison across conditions.
- Translational Research: Aligns synthetic outputs with medicinal chemistry and biomarker-driven research needs.
- Enterprise Reuse: Offers a generalizable protocol adaptable to a wide range of ketone substrates and nucleophiles.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in SAR and target validation by enabling access to diverse analogs.
- Operational Value: Streamlines workflows through standardized, reproducible, and scalable procedures.
- Strategic Value: Enhances go/no-go decision-making by reducing synthetic bottlenecks and expanding chemical space.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization by enabling rapid analog generation and evaluation.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling reactive intermediates and low-temperature techniques.
- Needs access to inert atmosphere equipment and temperature control infrastructure.
- Demands cross-team standardization for reproducibility and safety, especially with hazardous reagents like azides.
- Adaptable to a broad range of ketone substrates and nucleophiles, supporting diverse project needs.
- Scale limitations and safety protocols must be observed for certain functionalizations (e.g., azidation).
