توليف استرات عبر أكثر اخضرارا الأسترة ستيجليتش في الاسيتو الانيتريل
أكتوبر 30, 2018
واستخدمت فعل الأسترة ستيجليتش معدلة لتجميع مكتبة صغيرة من مشتقات إستر مع الكحول الأولية والثانوية. المنهجية يستخدم الاسيتو الانيتريل المذيبات، غير المهلجنة وخضرة، ويمكن عزل المنتج في غلة عالية دون الحاجة لتنقية الكروماتوغرافي.
والهدف العام لهذه التجربة هو توفير منهجية أكثر اخضراراً لتفاعل استستيرية مشترك، يمكن أن يفيد في تركيب الـ estro-synthesis في التطبيقات الأكاديمية والصناعية. يمكن استخدام أسلوبنا لتوليف فعال وخفيف من استرات عن طريق اقتران الأحماض الكربوكسيلية مع الكحول الأولية أو الثانوية أو الفينولات. والميزة الرئيسية لهذه التقنية هي أنها تقضي على استخدام مذيبات التفاعل الخطرة المكلورة أو الأميدة وتقلل من النفايات المذيبة أثناء التنقية دون التضحية بمعدل التفاعل أو نقاء المنتج.
إثبات الإجراء سيكون أندرو لوتجين وماكنزي Quirk، الباحثين الجامعيين من مختبري. أولاً، الجمع بين حمض عبر سينناميك، DMAP، وEDC في قارورة مستديرة القاع 50 ملليلتر. إضافة 15 ملليلتر من الأسيتونيتريل، و 98 ميكرولترات من الكحول 3-Methoxybenzyl إلى الخليط، جنبا إلى جنب مع شريط ضجة المغناطيسي.
المشبك قارورة في حمام الماء 40 درجة مئوية وإثارة رد فعل. مراقبة رد فعل TLC، وذلك باستخدام خلات الإيثيل وسداسيات. بمجرد اكتمال التفاعل، قم بإزالة الأسيتونيتريل تحت ضغط مخفض باستخدام المبخر الدوار للحصول على صلبة خام.
إلى المخلفات، إضافة 20 ملليلتر كل من الإيثر ديثيل واحد ومضرس من حمض الهيدروكلوريك. دوامة القارورة إلى حل بقايا في طبقات المذيبات. بعد ذلك، صب الحل في قمع فاصل.
شطف قارورة التبخر مع خمسة ملليلتر من الإيثر ديثيل، وإضافة شطف إلى قمع فاصل. هز بلطف القمع الفاصل لاستخراج المنتج في طبقة الأثير، والتنفيس بشكل دوري. السماح للطبقات لفصل، ثم إزالة طبقة مائي عن طريق استنزاف بها من الجزء السفلي من القمع في قارورة Erlenmeyer.
إلى طبقة العضوية المتبقية في قمع فصلي، إضافة 20 ملليلتر من حمض الهيدروكلوريك مولر واحد وتهز بلطف قارورة فصلية، والتنفيس بشكل دوري. السماح للطبقات لفصل ثم إزالة طبقة مائي عن طريق استنزاف بها من الجزء السفلي من القمع في قارورة Erlenmeyer. كرر إجراء الغسيل مع بيكربونات الصوديوم المشبعة وكلوريد الصوديوم المشبعة.
بعد الانتهاء من خطوات الغسيل، قم بنقل الطبقة العضوية من القمع الفاصل إلى قارورة Erlenmeyer نظيفة. جفف الطبقة بكبريتات المغنيسيوم. ثم تصفية الجاذبية الحل من خلال ورقة تصفية في قارورة تبخر ملثمين.
بعد ذلك، إزالة المذيبات الإثير ديثيل تحت ضغط مخفض، وذلك باستخدام المبخر الدوارة. تحليل عينة من المنتج بواسطة البروتون والكربون NMR الطيفي في الكلوروفورم deuterated، وقياس الطيف الشامل. في قارورة مستديرة القاع 50 ملليلتر، والجمع بين حمض عبر سينناميك، DMAP، وEDC.
إضافة 15 ملليلتر من الأسيتونيتريل و 157 ملليغرام من ثنائي الفينيل الميثانول إلى الخليط، جنبا إلى جنب مع شريط ضجة المغناطيسي. المشبك القارورة ويحرك رد فعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. أدخل مكثف الهواء في عنق القارورة لتقليل تبخر المذيبات.
بمجرد اكتمال التفاعل ، اتبع عملية الخلع وإجراءات الغسيل كما هو موضح سابقًا. في قارورة مستديرة القاع 50 ملليلتر، والجمع بين حمض ديكنوك، DMAP، وEDC. إضافة 15 ملليلتر من الأسيتونيتريل و 157 ملليغرام من ديثنيل ميثانول إلى الخليط, جنبا إلى جنب مع شريط ضجة المغناطيسي.
المشبك القارورة ويحرك رد فعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. أدخل مكثف الهواء في عنق القارورة لتقليل تبخر المذيبات. بمجرد اكتمال التفاعل ، اتبع عملية الخلع وإجراءات الغسيل كما هو موضح سابقًا.
باستخدام رد فعل استريشن Steglich المعدل، تم الحصول على 3-Methoxybenzyl cinnamate في 90٪ من العائد دون الحاجة إلى الكروماتوغرافيا العمود، كما أكد من قبل البروتون والكربون NMR الطيفي. تم تصنيع المركبات من 9 إلى 17 باستخدام بروتوكول مماثل ، مع غلة من 77 إلى 90 ٪ تم تحليل جميع المركبات بواسطة التحليل الطيفي NMR وقياس الطيف الكتلي عالي الدقة ، ووجد أن لها نقاء مماثل لـ 3-Methoxybenzyl cinnamate بواسطة تحليل NMR. وأدخلت تغييرات طفيفة على البروتوكول للكحول الأولية للحصول على أفضل الغلة والنقاء للمركبات 12 إلى 17.
تم تشغيل ردود الفعل الكحولية الثانوية لفترة أطول للسماح للتفاعل للذهاب إلى الانتهاء. في تفاعلات حمض ديكانويك، لمركبات إستر 12 و 17، وذلك باستخدام 1.2 ما يعادل حمض الكربوكسيلي إلى ما يعادل واحد من الكحول للكحولات الأولية والثانوية على حد سواء، أسفرت عن استرات مع شوائب حمض ديكنوك. تم حل مسألة الشوائب باستخدام نسبة 1 إلى 1 من حمض ديكانويك إلى الكحول مع وقت رد فعل أطول قليلا.
وقد أسفرت هذه الظروف عن منتجات استر نقية، تدل عليها خسارة إشارة الشوائب بمعدل 2.35 جزء في المليون في طيف البروتون NMR. وكما هو الحال بالنسبة لأي طريقة توليف عضوية، ينبغي الرجوع إلى صحائف بيانات السلامة الخاصة بالمواد الكيميائية، كما ينبغي استخدام معدات ومرافق الحماية الشخصية المناسبة عند تنفيذ هذا الإجراء.
اعرض النص الكامل واحصل على الوصول إلى آلاف الفيديوهات العلمية
نظرة عامة
تقدم هذه الدراسة منهجية أكثر خضرة لتوليف الستائر من خلال تفاعل استراتيجي Steglich المعدل. باستخدام الأسيتونيتريل كمذيب غير هالوجيني، تسمح الطريقة بتحقيق عوائد عالية من المنتج دون الحاجة إلى تنقية كروماتوغرافية.
مكونات الدراسة الرئيسية
مجال العلم
- الكيمياء
- الكيمياء الخضراء
- الاصطناع العضوي
الخلفية
- تعتمد طرق استراتيجي التقليدية غالبًا على المذيبات الخطرة.
- هناك حاجة إلى بدائل أكثر خضرة لتقليل التأثير البيئي.
- تفاعل استراتيجي Steglich هو تفاعل مستخدم على نطاق واسع في الكيمياء العضوية.
- يعمل الأسيتونيتريل كمذيب أكثر أمانًا.
غرض الدراسة
- لتطوير طريقة أكثر استدامة لتوليف الاسترات.
- لإظهار كفاءة تفاعل Steglich المعدل.
- لتقليل نفايات المذيبات وتحسين السلامة في ممارسات المختبرات.
الطرق المستخدمة
- مزيج من حمض trans-Cinnamic، وDMAP، وEDC في دورق قاع دائري.
- إضافة الأسيتونيتريل وكحول 3-ميثوكسي بنزيل إلى الخليط.
- استخدام شريط تحريك مغناطيسي للخلط.
- عزلة المنتجات دون تنقية كروماتوغرافية.
النتائج الرئيسية
- تم تحقيق عوائد عالية من مشتقات الاسترات.
- أظهرت الطريقة كفاءة وظروفًا تفاعلية معتدلة.
- تم تحقيق القضاء على المذيبات الخطرة بنجاح.
- تم الحفاظ على نقاء المنتج طوال العملية.
الاستنتاجات
- تفاعل استراتيجي Steglich المعدل هو بديل أخضر قابل للتطبيق.
- يمكن تطبيق هذه المنهجية في كل من البيئات الأكاديمية والصناعية.
- قد تستكشف الأعمال المستقبلية المزيد من التحسينات والتطبيقات.
الأسئلة المتداولة
Executive Industry Relevance
This greener Steglich esterification method addresses the pharmaceutical industry's need for sustainable synthetic routes by eliminating hazardous chlorinated and amide solvents. The method maintains high yields and purity while reducing environmental impact and solvent waste, supporting green chemistry initiatives in drug discovery and process development. Its compatibility with diverse alcohol substrates enables broad applicability in medicinal chemistry for ester prodrug synthesis and intermediate preparation.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables rapid synthesis of ester intermediates for SAR studies without chromatographic purification delays.
- Operational Value: Uses commercially available reagents (DMAP, EDC) and acetonitrile, a common HPLC solvent, facilitating integration into existing workflows.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Produces pure ester compounds suitable for biochemical screening assays, avoiding solvent contamination from traditional methods.
- Operational Value: Simplified extraction and wash sequence reduces hands-on time and solvent usage compared to column chromatography.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Supports synthesis of ester prodrugs with improved pharmacokinetic properties for in vivo evaluation.
- Operational Value: Scalable extraction workflow allows gram-scale production without specialized purification equipment.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early-stage medicinal chemistry workflows, enabling rapid generation of ester analogs for lead optimization and prodrug strategies prior to preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Facilitates hypothesis testing through rapid access to ester derivatives for target engagement studies.
- Screening: Delivers assay-ready compounds with high purity, reducing false positives from solvent residues.
- Analytics: Compatible with NMR and MS characterization, providing reliable structural confirmation for decision-making.
- Translational Research: Enables preparation of ester prodrugs to evaluate bioavailability and metabolic stability in preclinical models.
- Enterprise Reuse: Acetonitrile-based workflow can be standardized across multiple esterification projects, reducing method development time.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in ester synthesis outcomes due to consistent yields and elimination of purification variability.
- Operational Value: Reduced solvent hazard profile lowers safety oversight requirements and waste disposal costs.
- Strategic Value: Accelerates lead identification timelines by removing chromatographic bottlenecks in ester synthesis.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization of ester-containing candidates through reliable, high-yielding synthesis.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organic synthesis and handling of coupling agents like EDC.
- Needs standard glassware, rotary evaporator, and separatory funnel for extraction and washing steps.
- Necessitates standardization of washing protocols (HCl, NaHCO3, NaCl) across teams for reproducible product purity.
- Adaptation may be needed for sterically hindered or sensitive substrates based on reaction time and equivalents.
- Practical limitation: Reaction times may vary (e.g., 24 hours for secondary alcohols) requiring monitoring by TLC for completion.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
0:51
Carbodiimide Coupling Reaction for Primary Alcohols and Extraction Workup
2:17
Washing Procedure
3:28
Carbodiimide Coupling Reaction for Secondary and Electron-deficient Alcohols
4:12
Carbodiimide Coupling Reaction for Long-Chain or Hydrophobic Carboxylic Acids
4:54
Results: Characterization of Esters Formed from the Greener Steglich Esterification
6:32
Conclusion
![وتوليف [القصدير 10 (سي (سايم 3) 3) 4] 2 - باستخدام متبدل الاستقرار القصدير (I) الحل هالايد تجميعي عبر تقنية المشارك التكثيف](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F54498.jpg%3Fv%3D2026-08-11T08%253A27%253A18.406Z&w=384&q=75)
