في الجسم الحي توصيف الآثار الكيميائية لتعطيل الغدد الصماء عن طريق هرمون الغدة الدرقية مؤشر عمل الماوس
أكتوبر 6, 2023
تم تطوير نموذج الماوس مؤشر عمل هرمون الغدة الدرقية لتمكين القياس الكمي الخاص بالأنسجة لعمل هرمون الغدة الدرقية المحلي باستخدام آليته التنظيمية الداخلية. في الآونة الأخيرة ، ثبت أن النموذج مناسب لتوصيف المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء التي تتفاعل مع اقتصاد هرمون الغدة الدرقية ، سواء من خلال منهجيات خارج الجسم الحي أو في الجسم الحي .
اضطرابات الغدد الصماء هي ملوثات موجودة بشكل متزايد ويمكن أن تتداخل بشكل كبير مع اقتصاد هرمون الغدة الدرقية. هذا هو مصدر قلق كبير لأن هرمونات الغدة الدرقية هي منظمات مهمة للوظيفة البيولوجية. أحد أهدافنا الرئيسية هو قياس ما إذا كانت جزيئات معينة ومستقلباتها قادرة على تعطيل اقتصاد هرمون الغدة الدرقية في الجسم الحي في الثدييات.
في حين أن هناك طرق فحص لمثل هذه المركبات ، إلا أنه لا يعرف سوى القليل عن كيفية عملها في الجسم الحي على الأنسجة. ويرجع ذلك إلى عدم وجود أنظمة اختبار مناسبة تهدف إلى توصيف آثارها المحددة للأنسجة. بالإضافة إلى ذلك ، سيتطلب ذلك القياس الكمي لعمل هرمون الغدة الدرقية المحلي الذي يمثل تحديا أيضا.
قمنا بتطوير مؤشر عمل هرمون الغدة الدرقية ، أو نموذج الماوس التايلاندي ، من أجل توصيف عمل هرمون الغدة الدرقية في الأنسجة. أدركنا أن هذا سيكون كافيا لقياس الآثار المرتبطة بالغدة الدرقية لاضطرابات الغدد الصماء بطريقة محددة للأنسجة. والجدير بالذكر أن النموذج التايلاندي سيسمح لنا بالقيام بذلك في كائن حي من الثدييات.
يتيح النموذج التايلاندي الكشف في الجسم الحي عن التغيرات الداخلية في عمل هرمون الغدة الدرقية المحلي من خلال التصوير الحيوي. يتيح ذلك استخدام تصميمات التقاطع ، ودراسات المتابعة ، ودراسات ضبط النفس ، والتعرض المستمر للتعطيل. والجدير بالذكر أن النموذج التايلاندي يمكننا من خفض العدد المطلوب من المستخدمة في الدراسة.
اعرض النص الكامل واحصل على الوصول إلى آلاف الفيديوهات العلمية
نظرة عامة
تم تطوير نموذج فأر مؤشر عمل هرمون الغدة الدرقية (THAI) لتمكين التحديد الكمي لعمل هرمون الغدة الدرقية الموضعي في أنسجة محددة. ويُعد هذا النموذج مفيداً بشكل خاص لتوصيف آثار المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء على توازن هرمون الغدة الدرقية من خلال منهجيات تعتمد على الدراسات خارج الجسم (ex vivo) وفي الجسم الحي (in vivo).
مكونات الدراسة الرئيسية
مجال العلوم
- علم الغدد الصماء
- علم السموم
- التصوير الحي (In vivo Imaging)
خلفية علمية
- يمكن للمواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء أن تتداخل مع توازن هرمونات الغدة الدرقية في الثدييات.
- تعد هرمونات الغدة الدرقية منظمات حيوية للوظائف البيولوجية.
- تعاني طرق الفرز الحالية للمواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء من قصور في تقييم تأثيراتها النوعية على الأنسجة داخل الجسم الحي (in vivo).
- هناك حاجة إلى أنظمة اختبار يمكنها قياس عمل هرمونات الغدة الدرقية الموضعي كمياً.
الغرض من الدراسة
- توصيف عمل هرمون الغدة الدرقية في الأنسجة باستخدام نموذج فأر THAI.
- قياس التأثيرات النوعية للأنسجة للمواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء في الجسم الحي.
- تقييم تأثير جزيئات محددة واستقلاباتها على توازن هرمون الغدة الدرقية.
الطرق المستخدمة
- يُستخدم نموذج فأر THAI للتصوير الحي (in vivo) لعمل هرمون الغدة الدرقية.
- تخضع الحيوانات للتصوير بالتلألؤ البيولوجي للكشف عن التغيرات في نشاط هرمون الغدة الدرقية الموضعي.
- يُعطى اللوسيفيرين عن طريق الحقن داخل الصفاق لغرض تقييم التصوير.
- تتضمن المراقبة إعدادات وقت التصوير وتحليل مناطق اهتمام (ROIs) محددة.
النتائج الرئيسية
- كشف التصوير الحي (In vivo) عن إشارات لوسيفيراز قاعدية أعلى في المناطق غير المكسوة بالفراء مثل وسادات القدم والذيل.
- لوحظ تأثير كبير لهرمون الغدة الدرقية في النسيج الدهني البني أثناء الإجهاد البارد.
- وُجد أن العلاج لم يؤثر على إشارات اللوسيفيراز في مناطق معينة.
- تتبعت دراسات التصوير تراكم وتصفية مادة الديكلازوريل (diclazuril)، وهي مادة مسببة لاضطرابات الغدد الصماء، على مدار ثلاثة أسابيع.
الاستنتاجات
- يتيح نموذج THAI فهماً في الجسم الحي لديناميكيات هرمون الغدة الدرقية واضطرابها بفعل المواد الكيميائية.
- يسهل هذا النموذج توصيف آثار مسببات اضطرابات الغدد الصماء في كائن حي، مما قد يقلل من عدد الحيوانات المطلوبة للدراسات.
- تمتد التداعيات إلى فهم أفضل لتنظيم هرمون الغدة الدرقية وتأثيرات الملوثات البيئية على فسيولوجيا الثدييات.
الأسئلة الشائعة
الأهمية الصناعية التنفيذية
تمثل المواد الكيميائية المسببة لاضطرابات الغدد الصماء (EDCs) تحدياً كبيراً في مجال البحث والتطوير في الصناعات الدوائية الحيوية (biopharma R&D)&نظراً لتأثيراتها المعقدة والخاصة بالأنسجة على عمل هرمونات الغدة الدرقية (TH). يتيح نموذج فأر THAI إجراء تقييم كمي في الجسم الحي (in vivo) للاختلال الموضعي في هرمونات الغدة الدرقية، مما يدعم الثقة التنبؤية في التحديد المبكر للمخاطر وتخفيف المخاطر الميكانيكية. وتعد هذه القدرة حاسمة لفرز مجموعة المركبات وتطوير المركبات ذات ملفات المخاطر الغدية المنخفضة.
التطبيقات الاستراتيجية في أبحاث الأدوية البيولوجية&د
الاكتشاف المبكر والتحقق من الهدف
- يتيح الاستقصاء المباشر لتأثير مركبات EDC على مسارات الهرمونات الدرقية في الجسم الحي (in vivo).
- يدعم الحد من المخاطر الميكانيكية من خلال التمييز بين التأثيرات الخاصة بالأنسجة والتأثيرات الجهازية.
- يسهل التحقق الوظيفي من الأهداف فيما يتعلق بالآثار السلبية المرتبطة بالغدد الصماء.
- يعزز الثقة التنبؤية لاتخاذ قرارات تطوير المركبات.
الفحص وتطوير المقايسة
- يوفر نظاماً مختبراً في الجسم الحي (in vivo) للقياس الكمي لعمل هرمون TH.
- يتيح تقييماً طولياً وقابلاً للتكرار لتأثيرات المركبات في الحيوان نفسه.
- يدعم توحيد معايير المقايسة لخطوط فحص المواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء (EDC).
- يسمح بتقييم قابل للتوسع للخليط والمستقلبات ذات الصلة بالتعرضات في العالم الحقيقي.
الأبحاث الانتقالية وما قبل السريرية
- يتماشى مع نماذج الاضطرابات الغدد الصماء ذات الصلة بالأمراض لتطوير المؤشرات الحيوية الانتقالية.
- يتيح الاستمرارية بدءاً من مرحلة الاكتشاف وصولاً إلى التحقق قبل السريري من مخاطر الاضطرابات الغدد الصماء.
- يدعم التقدم المعدل حسب المخاطر من خلال توفير أدلة في الجسم الحي (in vivo) على الاضطرابات الخاصة بالأنسجة.
- يسهل الدراسات الطولية حول الآثار المزمنة أو آثار الانسحاب للمواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء (EDCs).
تكامل مسار العمل وسير العمل
يندمج نموذج فأر THAI في التسلسل الممتد من مرحلة الاكتشاف إلى المرحلة قبل السريرية، مما يربط بين التحديد المبكر للمخاطر والتحقق الانتقالي من الاضطرابات الغدد الصماء.
- بيولوجيا الاكتشاف: تقدير كمي لعمل TH النوعي في الأنسجة لتوضيح آليات EDC والمخاطر البيولوجية.
- الفحص: يوفر قراءات كمية قابلة للتكرار لتحديد أولويات EDC وفرزها.
- التحليلات: يوفر قياسات قوية للتلألؤ البيولوجي للمقارنة الإحصائية عبر الظروف والنقاط الزمنية المختلفة.
- الأبحاث الانتقالية: يدعم المواءمة مع النهايات الصماوية ذات الصلة بالبشر واستراتيجيات المؤشرات الحيوية.
- إعادة الاستخدام المؤسسي: يوفر منصة قابلة لإعادة الاستخدام والتكيف لدراسات EDC المتنوعة ودراسات المسؤولية الصماوية.
التأثير التشغيلي والمؤسسي
- القيمة العلمية: تزيد من الثقة التنبؤية وتقلل من الغموض الميكانيكي في تقييم الاضطرابات الغدية.
- القيمة التشغيلية: توحد سير العمل في المختبر (in vivo) وتقلل من استخدام الحيوانات من خلال تصميمات الضبط الذاتي الطولية.
- القيمة الاستراتيجية: تتيح اتخاذ قرارات أفضل بشأن المتابعة أو التوقف (go/no-go) ورفع كفاءة رأس المال عن طريق الحد من المخاطر المتعلقة بالمسؤوليات الغدية في مرحلة مبكرة.
- التأثير على المحفظة: تدعم ترتيب الأولويات المعدلة حسب المخاطر والنهوض بالمركبات الأكثر أماناً.
اعتبارات التنفيذ
- يتطلب خبرة في التصوير الحي (in vivo imaging) والتعامل مع الفئران المعدلة وراثياً.
- يتطلب الوصول إلى أجهزة التصوير بالتلألؤ البيولوجي وبرمجيات التحليل المتوافقة.
- يستلزم توحيد معايير بارامترات التصوير وسير عمل تحليل البيانات بين الفرق المختلفة.
- قابل للتكيف مع أنظمة علاجية ومزيج EDC متنوع، ولكن يقتصر على استقصاء مسار TH.
- تشمل القيود العملية تداخل الفراء وتباين الإشارة حسب المنطقة.
