العلاقة الكمية بين الهيكل والنشاط والتنبؤ بالنشاط والديناميكيات الجزيئية لمثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوتيدات
May 9th, 2025
استخدمت هذه الدراسة استراتيجيات داخل السيليكو لتحديد Etravirine العدد كعامل علاجي واعد لفيروس نقص المناعة البشرية. تدعم النتائج التي توصلنا إليها حول التفاعلات والديناميكيات الجزيئية التصميم العقلاني ل NNRTIs الجديدة كبدائل محتملة لعلاج فيروس العوز المناعي البشري.
يركز البحث على تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر لتطوير عقاقير مبتكرة جديدة أو إعادة استخدام الأدوية الموجودة حاليا للأمراض ذات الصلة بأفريقيا. حسنا ، في مجالنا حاليا ، لدينا الكثير من تطبيقات التعلم الآلي التي يقوم الناس بتطويرها ، وهذا شيء نرغب أيضا في دمجه داخل مجموعتنا من أجل تصميم أدوية بيتا. حاليا ، نستخدم ما يعرف بالحوسبة عالية الأداء ، وهذا هو في الأساس ما يسرع بحثنا من خلال الاستفادة من كل من تقنية وحدة المعالجة المركزية ووحدة معالجة الرسومات من أجل الحصول على نتائج أسرع عند تجربة الاستخدامات.
في الوقت الحالي ، لا يزال الحساب مجالا جديدا جدا في البحث وغالبا ما لا يتم التعامل مع الطلاب مع ما يجب القيام به ، لذلك يستغرق الأمر وقتا أطول قليلا حتى يجعلهم ينضبوا إلى الانضباط. في الآونة الأخيرة لدينا مجموعة من المنتجات الطبيعية ، التي تمكنا من عزلها والتي تعتبر بارزة في إفريقيا ويتم استخدامها حاليا لعلاج SARS-CoV-2 ، وهو ما نتطلع إليه. للبدء ، انتقل إلى أيقونة النافذة على شاشة الشاشة وانقر عليها.
حدد جميع التطبيقات وقم بالتمرير لأسفل لتحديد موقع مجلد Schrodinger. افتح المجلد وانقر على أيقونة Maestro. حدد فتح لتشغيل البرنامج.
لاسترداد بنية البروتين ، انقر فوق علامة تبويب الملف وحدد Get PDB من القائمة المنبثقة. أدخل رمز PDB المفضل في مربع النص وانقر فوق الزر تنزيل. سيظهر ملف PDB المحدد في نافذة المشروع.
بدلا من ذلك ، قم بتنزيل البروتين من بنك بيانات البروتين عن طريق إدخال معرف PDB في مربع البحث والنقر فوق تنزيل. في Maestro ، انتقل إلى علامة التبويب ملف وحدد استيراد الهياكل . في واجهة الاستيراد، حدد موقع ملف PDB الذي تم تنزيله وانقر فوق استيراد.
الآن ، حدد بنية البروتين وانقر بزر الماوس الأيمن فوقه. حدد البروتين المحضر ، وانقر بزر الماوس الأيمن فوق زر الماوس ، واختر خيار الانقسام ، وقم بتقسيمه إلى روابط وماء وغيرها. افتح قاعدة بيانات PubChem واكتب اسم المركب في شريط البحث لتنزيل المركب الكيميائي.
راجع البنى المتاحة، وانقر على تنزيل، وحدد 3D-Conformer لحفظ إحداثيات البنية كملف بيانات منظم، أو SDF. انقر فوق علامة التبويب "ملف" في Schrodinger وحدد "استيراد الهياكل". انتقل إلى الموقع الذي يتم فيه حفظ SDF وقم بتحميل المجمع.
انقر فوق مهمة في شرودنجر ، واكتب LigPrep في شريط البحث ، وحدده. انقر فوق استخدام الهياكل من لاختيار الملفات من مساحة العمل أو جدول المشروع. حدد الخيارات المفضلة في نافذة LigPrep وانقر فوق تشغيل لإرسال المهمة لإعداد الترابط.
تصور الروابط المعدة في نافذة البرنامج. افتح البرنامج لتحسين الهندسة للهياكل. انتقل إلى علامة التبويب ملف وحدد فتح لاختيار SDF الذي تم تنزيله من PubChem.
انتقل إلى علامة التبويب "حساب" وحدد إعداد حساب Gaussian. في علامة التبويب نوع الوظيفة، اختر التحسين أو التحسين بالإضافة إلى التكرار. انتقل الآن إلى طريقة علامة التبويب وحدد طريقة كيمياء الكم.
اختر Cone Sham Global Hybrid Correlation Density Function و Basis Set و Charge و Spin of Choice من القوائم المنسدلة. انتقل إلى علامة التبويب "العنوان" وأدخل اسما للمركب قيد التحقيق. انتقل إلى علامة التبويب Link Zero وحدد حد الذاكرة والمعالجات المشتركة.
قم بإلغاء تحديد مربعات المسار الكامل. انقر على تعديل زر في الجزء السفلي لحفظ ملف الإدخال Gaussian في الموقع المفضل باسم الملف المفضل باسم الملف المفضل مثل Gaussian Job File أو GJF. انتقل إلى المهام وحدد إنشاء شبكة المستقبلات للكشف عن الموقع النشط للبروتين المرتبط بالترابط البلوري الأساسي.
انقر فوق اختيار لتحديد الترابط ثم حدد الترابط المتبلور المشترك. انقر فوق تشغيل لإرسال الشبكة للإنشاء. بالنسبة إلى الإرساء الجزيئي، انتقل إلى المهام، وحدد Ligand Docking، ثم اختر Ligand Docking Glide Docking.
بعد ذلك ، قم بتحميل ملف الشبكة وحدد الروابط من مساحة العمل باستخدام خيار استخدام Ligand من. حدد المربع عرض المستقبلات في الأعلى، وأضف اسم وظيفة مناسبا، وأرسل الوظيفة بالنقر فوق تشغيل. من علامة التبويب الإعدادات، اختر طريقة دقة الإرساء المفضلة.
تكوين القيود مثل الروابط الهيدروجينية. بعد مراجعة جميع الإعدادات ، انقر فوق تشغيل لبدء عملية الإرساء. راجع نتائج الإرساء وقارن درجات الإرساء قبل وبعد تحسين الروابط.
حدد زوجا من البروتين الراسي ومركب الترابط من ملاح مساحة العمل. انتقل إلى المهام، وانتقل إلى Ligand Designer، وانقر فوق تحليل مساحة العمل في نافذة Ligand Designer. لإنشاء روابط جديدة وتقييمها ، حدد Isostere Scanning من قائمة سير العمل ، مما يعني الطريقة المتنامية التي توسع الترابط عن طريق إضافة شظايا إلى الهياكل الجزيئية الموجودة.
تحليل نتائج الإرساء للمركبات المعدودة وتحديد مركب بقيمة سالبة أكثر من المركب المتبلور المشترك سالب 9.242. بعد ذلك ، انقر فوق الزر "مهمة" واختر Desmond System Builder. في لوحة منشئ النظام، حدد علامة التبويب Solvation.
اختر نموذج المذيب المحدد مسبقا الذي يناسب مركب ترابط البروتين. ثم حدد شكل الصندوق وطريقة حساب حجم الصندوق. بعد ذلك ، حدد علامة التبويب الأيونات وانقر فوق إعادة الحساب لتحييد النظام عن طريق إضافة أيونات مضادة وتعيين تركيز الحل المطلوب.
بعد إعداد النظام ، اعرض المشروع في مساحة العمل. حدد مركب ترابط البروتين من ملاح مساحة العمل. انتقل إلى المهمة واختر الديناميكيات الجزيئية ديزموند.
قم بتحميل مركب بروتين الترابط من مساحة العمل في لوحة الديناميكيات الجزيئية. حدد المخطط الزمني للمحاكاة المطلوب من علامة التبويب محاكاة. اختر NPT كفئة المجموعة.
قم بتسمية الوظيفة بشكل مناسب في لوحة الديناميكيات الجزيئية. اكتب المهمة وانقر فوق إغلاق للخروج من نافذة الديناميكيات الجزيئية. أرسل المهمة المكتوبة لإعداد الديناميكيات الجزيئية عبر محطة محلية.
عند الانتهاء ، افتح المهمة المكتملة وتابع وقت المحاكاة من المخطط الزمني الأولي المحدد حتى وقت المحاكاة المطلوب. على سبيل المثال ، 100 نانو ثانية أو 200 نانو ثانية. افتح ملف المسار وقم بتشغيل المسار.
تخيل مكان توازن مركب ترابط البروتين ولاحظ عدد الإطارات. أرسل الوظيفة عبر Terminal. اعرض محتويات ملف الإخراج لتحليل النتائج التي تم إنشاؤها ، وقم بتنزيل ملف CSV.
افتح ملف CSV ولاحظ طاقة الربط. أخيرا ، استخدم المعادلة الموضحة واحسب طاقة الربط الحرة للمركب عن طريق حساب متوسط قيم طاقة الربط المحددة لكل لقطة داخل محاكاة MD. يظهر مخطط مبعثر النشاط المرصود مقابل النشاط المتوقع للفئة الأولى من نموذج QSAR.
يمثل الرسم البياني الملاءمة بين الفئة الأولى كمجموعة تدريب ومثبطات النسخ العكسي غير النيوكليوتيدات كمجموعة اختبار لإعطاء قيمة نشاط تنبؤية. تمت محاذاة مجموعة التدريب بشكل جيد مع خط الانحدار بينما كانت مجموعة الاختبار بها انحرافات طفيفة. كشفت قوى التفاعلات بين البروتين في الروابط المختلفة عن روابط هيدروجينية مع ليسين 101 في جميع الروابط.
استقرت المحاكاة الديناميكية الجزيئية للبروتين الحر بعد حوالي 60 نانو ثانية عند RMSD يبلغ حوالي 3.5 أنجستروم ، مما يؤكد موثوقية البروتوكول. تعداد الإترافيرين ، والذي استقر عند 3.5. أظهر الأنجستروم ارتباطا أقوى وأكثر استقرارا في الموقع النشط لفيروس نقص المناعة البشرية بنسخ عكسي واحد مقارنة ب etravirine الذي استقر عند 4.5 أنجستروم.
كما أشار الجدول الزمني للاتصال ب etravirine المذكور إلى تفاعلات أقوى وأكثر استقرارا بمرور الوقت.
نظرة عامة
تركز هذه الدراسة على تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر لتحديد Etravirine المذكور كعامل علاجي محتمل لمرض نقص المناعة البشرية. تستخدم الأبحاث الحوسبة عالية الأداء وديناميكيات الجزيئات لدعم التصميم العقلاني لـ NNRTIs الجديدة.
مكونات الدراسة الرئيسية
مجال العلم
- تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر
- بدائل علاج فيروس نقص المناعة البشرية
- محاكاة ديناميكيات الجزيئات
الخلفية
- تطبيقات التعلم الآلي في تصميم الأدوية
- الحوسبة عالية الأداء لأبحاث أسرع
- المنتجات الطبيعية لأمراض تتعلق بأفريقيا
- التركيز الحالي على علاج SARS-CoV-2
هدف الدراسة
- لتطوير أدوية مبتكرة أو إعادة استخدام الأدوية الموجودة
- لاستكشاف إمكانات Etravirine المذكورة لمرض نقص المناعة البشرية
- لتعزيز منهجيات تصميم الأدوية باستخدام الأدوات الحسابية
الطرق المستخدمة
- الحوسبة عالية الأداء مع تقنية CPU وGPU
- تحضير الربيطة والالتحام الجزيئي
- محاكاة ديناميكيات الجزيئات لمعقدات البروتين-الربيطة
- استخدام برنامج Schrodinger لتحليل البنية
النتائج الرئيسية
- تحديد مركبات واعدة لعلاج مرض نقص المناعة البشرية
- نتائج ناجحة للالتحام الجزيئي مع الربيطات المحسّنة
- أفكار حول التفاعلات الديناميكية الجزيئية
- دعم للتصميم العقلاني لـ NNRTIs الجديدة
الاستنتاجات
- Etravirine المذكور يظهر إمكانيات كعامل علاجي
- يمكن للطرق الحسابية تسريع اكتشاف الأدوية
- يلزم إجراء المزيد من الأبحاث للتحقق من النتائج
الأسئلة الشائعة
Executive Industry Relevance
Computational structure-activity modeling and molecular dynamics are increasingly critical for de-risking antiviral drug discovery, especially in the context of emerging resistance to NNRTIs in HIV. This workflow enables predictive assessment of ligand binding, stability, and activity, supporting early triage and prioritization of candidate molecules. Integrating QSAR, docking, and simulation data enhances predictive confidence at the target validation and lead identification stages.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables quantitative hypothesis testing of NNRTI binding and activity against HIV-1 reverse transcriptase.
- Supports mechanistic de-risking by correlating molecular features with biological activity via QSAR modeling.
- Facilitates rapid triage of candidate derivatives based on predicted binding affinity and stability.
Screening & Assay Development
- Prepares validated ligand-protein complexes for downstream experimental screening workflows.
- Standardizes computational assessment of binding energies and RMSD for reproducible comparison.
- Generates quantitative outputs (docking scores, free energy, RMSD) to inform compound selection.
Translational & Preclinical Research
- Aligns computational predictions with disease-relevant protein targets for translational continuity.
- Provides a framework for prioritizing compounds with improved stability and binding for preclinical validation.
- Reduces risk of late-stage attrition by flagging unstable or weakly binding candidates early.
Pipeline & Workflow Integration
This integrated computational workflow spans early discovery through lead identification, providing a bridge from in silico hypothesis testing to experimental validation.
- Discovery Biology: Supports target validation by quantifying ligand-protein interactions and stability.
- Screening: Delivers reproducible, quantitative metrics for compound ranking and selection.
- Analytics: Outputs include docking scores, RMSD, and free binding energy for robust comparative analysis.
- Translational Research: Connects computational predictions to preclinical candidate prioritization when supported by stability and binding data.
- Enterprise Reuse: Establishes a scalable, reusable computational platform for future antiviral or resistance-focused projects.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in target engagement and activity for NNRTI candidates.
- Operational Value: Standardizes computational workflows for reproducibility and scalability across teams.
- Strategic Value: Enables data-driven go/no-go decisions and reduces late-stage biological risk.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of antiviral candidates for advancement.
Implementation Considerations
- Requires expertise in computational chemistry, molecular modeling, and data analysis.
- Depends on access to high-performance computing infrastructure and specialized software (e.g., Schrodinger suite).
- Demands cross-team standardization of input data, parameter settings, and output interpretation.
- Adaptation may be needed for different protein targets or compound classes.
- Limitations include reliance on in silico predictions, which require experimental validation for translational progression.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:10
Retrieving and Importing Protein Structures
2:30
Ligand Preparation
3:30
Geometry and Optimization of Ligands
4:46
Receptor Grid Generation and Molecular Docking
5:57
Enumeration, Molecular Dynamics, and Molecular Mechanics with Generalized Born and Surface Area (MM-GBSA)
9:02
Results
