نمذجة الدواء للأهداف ذات مكتبات الترابط الواسعة: دراسة حالة حول SARS-CoV-2 Mpro

يستكشف بحثنا نمذجة الدوائية مع مكتبات الترابط الكبيرة. في هذه الدراسة ، نركز على SARS-CoV-2 Mpro لتحديد الأنماط الهيكلية التي توجه اكتشاف الأدوية. تستخدم التطورات الحديثة في نمذجة الدوائية مجموعات بيانات أكبر وأكثر تنوعا ، مما يحسن الدقة في تحديد المغذيات الجزيئية الرئيسية لاكتشاف الأدوية.

تستخدم المحاكاة الديناميكية الجزيئية والتعلم الآلي حاليا لتعزيز نمذجة الدوائية وتحسين نتائج اكتشاف الأدوية. يتمثل التحدي الرئيسي في إدارة مجموعات بيانات الترابط الكبيرة والمتنوعة ، مع تحسين دقة الاستخراج المستقبلية ، وتقليل التكاليف الحسابية. لقد أظهرنا أن مكتبات الترابط باهظة الثمن تعمل على تحسين الدقة المستقبلية للدستور ، مما يتيح تنبؤات أكثر موثوقية وتحديد أفضل للأدوية المرشحة المحتملة.

للبدء ، قم بتشغيل برنامج PyMOL. قم بمحاذاة جميع مجمعات تجنب البروتين على البرنامج. لكل مجمع محاذاة ، قم باستخراج مطابقة الترابط واحفظه كملف منفصل بتنسيق SDF.

قم بتحميل كل ملف ليجند على حدة لزراعته ، باستخدام خيار تحميل الميزات. بعد التحميل، استخدم خيار حفظ الجلسة لتنزيل ملف الدستور بتنسيق JSON. يمكنك تخزين جميع ملفات JSON الدوائية التي تم تنزيلها معا في مجلد واحد لاستخدامها لاحقا في بيئة Google Colab.

قم بتشغيل Google Colab في متصفح الويب وقم بإنشاء دفتر ملاحظات جديد. قم بتثبيت Conda و PyMOL ، ثم قم بتشغيل الخلية بالنقر فوق رمز التشغيل ، أو الضغط على shift وأدخل للتحقق من التنفيذ الناجح. سيظهر شريط أخضر فوق الخلية إذا تم إكماله بشكل صحيح.

الآن ، قم بتثبيت حزمة CANFAR Python واستيراد الوحدات المطلوبة. قم بتشغيل الخلية بالنقر فوق رمز التشغيل لتأكيد التثبيت الناجح. ستظهر رسالة تأكيد عند التنفيذ الناجح.

بعد ذلك ، قم بإنشاء مجلد جديد لتخزين ملفات JSON الدوائية. افتح المجلد ، وانقر بزر الماوس الأيمن بداخله ، وحدد تحميل لتحميل ملفات JSON. لتحليل ميزات الدستور ودمجها ، استخرج الميزات من جميع الملفات التي تم تحميلها.

انقر فوق رمز التشغيل لتشغيل الخلية وإنشاء إطار بيانات موحد يحتوي على الميزات من كل رابط فردي. اعرض جميع واصفات الدستور ، ثم قم بتشغيل الخلية لعرض أنماط التجميع. الآن ، احفظ نموذج الدواء بتنسيق PyMOL.

قم بتشغيل الخلية لإنشاء ملف pse، ثم احفظ النموذج كملف JSON عن طريق تشغيل خلية التعليمات البرمجية المقابلة. قم بإنشاء مخرجات مجمعة للميزات ورسوم بيانية باستخدام الكود المقدم. انقر فوق تشغيل وقم بتصدير بيانات الأدوية الإجماعية إلى ملف CSV عن طريق تنفيذ أمر التصدير.

استخدم نموذج الدواء الإجماعي الذي تم إنشاؤه للفحص الافتراضي. تمت محاذاة 100 من مجمعات البروتياز أو Mpro الرئيسية المتبلورة مع مثبطات مختلفة غير تساهمية لتصور تنوع الترابط داخل جيب الربط. تم استخراج كل رابط بشكل فردي من المجمعات المحاذاة لإنشاء ملفات منفصلة للفحص الافتراضي.

تم تحميل الروابط المستخرجة على خادم pharmit واستخدامها لإنشاء ملفات JSON منظمة لنمذجة الدواء. أسفرت ملفات JSON عن 1،450 ميزة فارماكوفور ، مجمعة في 110 مجموعات ، بما في ذلك 23 عطرية ، و 30 متقبلا للرابطة الهيدروجينية ، و 16 مانحا للرابطة الهيدروجينية ، و 36 مجموعة كارهة للماء وخمس مجموعات أنيون. لبناء نموذج الإجماع ، تم الاحتفاظ فقط بالمجموعات الأكثر كثافة سكانية ، بينما تم استبعاد مجموعات الأنيون ، بسبب عدم كفاية الأعضاء.

يتكون نموذج الدوائية النهائي بالإجماع من 11 ميزة ، تضم ثلاث ميزات عطرية ، لمتقبلات الرابطة الهيدروجينية ، واثنين من المتبرعين بالرابطة الهيدروجينية ، واثنين من الميزات الكارهة للماء. بعد إزالة الميزة العطرية الأقل تمثيلا ، تم تحديد مركبين مرشحين واحدين. تم تصور التركيب الكيميائي ثنائي الأبعاد للمركب 101 267 741 لتأكيد توافقه مع نموذج الدواء.

يتناسب المركب 101 267 741 بعمق مع جيب ربط Mpro ، ويحتل الجيوب الفرعية S1 و S2 بشكل أكثر فعالية من الترابط المرجعي 38a ، والذي انتشر باتجاه جيب S1. شكل المركب 101 267 741 11 تفاعلا بين الجزيئات وسبع روابط هيدروجينية وأربعة جهات اتصال كارهة للماء.