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Coculture System with an Organotypic Brain Slice and 3D Spheroid of Carcinoma Cells

Patients with cerebral metastasis of carcinomas have a poor prognosis. However, the process at the metastatic site has barely been investigated, in ...

university of göttingen

&#x867D;&#x7136;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8840;&#x6E90;&#x6027;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x652F;&#x6301;&#x80BF;&#x7624;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5B83;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x662F;&#x5426;&#x4E13;&#x95E8;&#x9A7B;&#x5730;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5982;&#x8111;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x53D1;&#x6325;&#x4E86;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x5F3A;&#x5165;&#x4FB5;&#x548C;&#x6B96;&#x6C11;&#x5316;&#x8111;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x65E2;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x670D;&#x52A1;&#x548C;&#x6307;&#x5BFC;&#x5BFC;&#x8F68;&#x3002;&#x8FD9;&#x88AB;&#x4E0D;&#x60A6;&#x7531;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x706D;&#x6D3B;&#x548C; Wnt Dickkopf-2 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;Proinvasive &#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#xFF0C;&#x4F46;&#x65E2;&#x4E0D; M2 &#x6837;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E0A;&#x8C03;&#x4E5F;&#x5DEE;&#x5F02;&#x8868;&#x8FBE;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x7EC6;&#x83CC;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x5230;&#x53E4;&#x5178;&#x7684; M1 &#x578B;&#x8F6C;&#x79FB;&#x80BF;&#x7624;&#x6559;&#x80B2;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x5176; proinvasive &#x51FD;&#x6570;&#x548C; unmasks &#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x6700;&#x5F3A;&#x70C8; Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x8111;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7624;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x7ED3;&#x679C;&#x5F3A;&#x8C03;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x6210;&#x529F;&#x6B96;&#x6C11;&#x5316;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5927;&#x8111;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x6297;&#x80BF;&#x7624;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6218;&#x7565; proinvasive &#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x8111;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x4E73;&#x817A;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE; Wnt &#x4F9D;&#x8D56;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7684;&#x6B96;&#x6C11;&#x5316;&#x3002;

Although there is increasing evidence that blood-derived macrophages support tumor progression, it is still unclear whether specialized resident macrophages, such as brain microglia, also play a prominent role in metastasis formation. Here, we show that microglia enhance invasion and colonization of brain tissue by breast cancer cells, serving both as active transporters and guiding rails. This is antagonized by inactivation of microglia as well as by the Wnt inhibitor Dickkopf-2. Proinvasive microglia demonstrate altered morphology, but neither upregulation of M2-like cytokines nor differential gene expression. Bacterial lipopolysacharide shifts tumor-educated microglia into a classical M1 phenotype, reduces their proinvasive function, and unmasks inflammatory and Wnt signaling as the most strongly regulated pathways. Histological findings in human brain metastases underline the significance of these results. In conclusion, microglia are critical for the successful colonization of the brain by epithelial cancer cells, suggesting inhibition of proinvasive microglia as a promising antimetastatic strategy.

Microglia promote colonization of brain tissue by breast cancer cells in a Wnt-dependent way.

Bien qu&#39;il est plus en plus &eacute;vident que les d&eacute;riv&eacute;s du sang macrophages soutiennent la progression tumorale, on ignore encore si les macrophages r&eacute;sidents sp&eacute;cialis&eacute;s, tels que de la microglie du cerveau, jouent &eacute;galement un r&ocirc;le important dans la formation de m&eacute;tastases. Ici, nous montrons que microglies am&eacute;liorer invasion et la colonisation des tissus du cerveau par les cellules de cancer du sein, desservant tous les deux comme des transporteurs actifs et de guidage rails. C&#39;est antagonis&eacute;e par inactivation des microglies ainsi que par l&#39;inhibiteur de Wnt Dickkopf-2. Proinvasive microglia montrent une morphologie alt&eacute;r&eacute;e, mais aucune augmentation des cytokines de type M2 ni expression diff&eacute;rentielle des g&egrave;nes. Lipopolysaccharide bact&eacute;rien d&eacute;cale la microglie tumeur instruits dans un ph&eacute;notype classique de M1, r&eacute;duit leur fonction de proinvasive et d&eacute;masque inflammatoire et signalisation Wnt le plus fortement r&eacute;glement&eacute;s des voies. Les r&eacute;sultats histologiques dans les m&eacute;tastases c&eacute;r&eacute;brales humaines soulignent l&#39;importance de ces r&eacute;sultats. En conclusion, les microglies sont critiques pour la colonisation r&eacute;ussie du cerveau par les cellules &eacute;pith&eacute;liales canc&eacute;reuses, sugg&eacute;rant l&#39;inhibition de la microglie proinvasive comme une strat&eacute;gie prometteuse antim&eacute;tastatique.

La microglie favorisent la colonisation des tissus du cerveau par les cellules canc&eacute;reuses du sein de fa&ccedil;on d&eacute;pendante Wnt.

Obwohl es Beweise zunimmt, die Blut-abgeleitet Makrophagen unterst&uuml;tzen Tumor Fortschreiten, es ist noch unklar, ob spezielle residente Makrophagen, wie Gehirn Mikroglia, auch spielen eine herausragende Rolle in Metastasenbildung. Hier zeigen wir, dass Mikroglia Invasion und Kolonisation des Hirngewebes von Brustkrebszellen, dienen sowohl als aktive Transporter und guiding Schienen. Dies ist durch Inaktivierung von Mikroglia sowie der Wnt-Inhibitor Dickkopf-2 gegen sich aufgebracht. Proinvasive Mikroglia zeigen ver&auml;nderte Morphologie, jedoch weder Hochregulation von M2-artigen Zytokinen oder differenzielle Genexpression. Bakterielle Lipopolysacharide Tumor ausgebildete Mikroglia in einem klassischen M1-Ph&auml;notyp verschoben, verringert ihre Proinvasive Funktion und entlarvt entz&uuml;ndliche und Wnt signalisieren Wege als besonders stark reguliert. Histologische Befunde im menschlichen Gehirn Metastasen unterstreichen die Bedeutung dieser Ergebnisse. Abschlie&szlig;end Mikroglia sind entscheidend f&uuml;r die erfolgreiche Besiedlung des Gehirns durch epitheliale Krebszellen, Hemmung der Proinvasive Mikroglia als vielversprechende antimetastatic Strategie vorschlagen.

Mikroglia f&ouml;rdern Kolonisation des Hirngewebes von Brustkrebszellen Wnt-abh&auml;ngigen Weise.

Anche se c&#39;&egrave; crescente evidenza che derivati da sangue macrofagi supportano progressione del tumore, non &egrave; ancora chiaro se specializzati macrofagi residenti, come la microglia cerebrali, giocano anche un ruolo prominente nella formazione di metastasi. Qui, vi mostriamo che le microglia migliorare invasione e colonizzazione del tessuto cerebrale da cellule tumorali del seno, che serve sia come trasportatori attivi e guida di rotaie. Questo &egrave; antagonizzato da inattivazione della microglia, cos&igrave; come con il Wnt inibitore Dickkopf-2. Le microglia Proinvasive dimostrare la morfologia alterata, ma n&eacute; sovraregolazione di M2-come citochine n&eacute; espressione genica differenziale. Lipopolysacharide batterica turni microglia tumore-educato in un fenotipo classico M1, riduce la loro funzione proinvasive e smaschera infiammatoria e segnalazione Wnt come il pi&ugrave; fortemente regolamentato percorsi. Istologico in metastasi al cervello umano sottolinea l&#39;importanza di questi risultati. In conclusione, le microglia sono critici per il successo colonizzazione del cervello da parte delle cellule di cancro epiteliale, suggerendo l&#39;inibizione della microglia proinvasive come una strategia promettente antimetastatica.

Le microglia promuovere la colonizzazione del tessuto cerebrale da cellule cancro al seno in modo Wnt-dipendente.

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&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306F; wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8133;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBE44;&#xB85D; &#xD608;&#xC561; &#xD30C;&#xC0DD; &#xC99D;&#xAC70; &#xC99D;&#xAC00; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0;, &#xC544;&#xC9C1; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xC5EC;&#xBD80; &#xB1CC; microglia &#xB4F1; &#xC804;&#xBB38;&#xB41C; &#xC0C1;&#xC8FC; &#xB300; &#xC2DD; &#xB610;&#xD55C; &#xC804;&#xC774; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0; &#xB208;&#xC5D0; &#xB744;&#xB294; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; microglia &#xCE68;&#xB7B5; &#xAC15;&#xD654; &#xBC0F; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30;&#xB85C; &#xBAA8;&#xB450;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558; &#xACE0; &#xC778;&#xB3C4; &#xD558; &#xC5EC; &#xB1CC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xB808;&#xC77C;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; microglia&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBB3C;&#xB860; Wnt &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; Dickkopf 2 &#xBC18;&#xAC10; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Proinvasive microglia M2 &#xAC19;&#xC740; &#xD06C;&#xB9B0; &#xC2DC; &#xD1A0; &#xD0A8;&#xC758; upregulation &#xC5B4;&#xB290;&#xB3C4; &#xCC28;&#xB3D9; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC138;&#xADE0; lipopolysacharide &#xC885;&#xC591; &#xAD50;&#xC721; microglia &#xD074;&#xB798;&#xC2DD; m 1 &#xD615;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xB3D9;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; proinvasive &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D; unmasks &#xBC0F; &#xD1B5;&#xB85C; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; Wnt &#xC2E0;&#xD638;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB1CC; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xC758;&#xBBF8;&#xC5D0; &#xBC11;&#xC904;. &#xB05D;&#xC73C;&#xB85C;, microglia &#xC5B5;&#xC81C; proinvasive microglia&#xC758; &#xC720;&#xB9DD;&#xD55C; antimetastatic &#xC804;&#xB7B5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB1CC;&#xC758; &#xC131;&#xACF5;&#xC801;&#xC778; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Microglia Wnt &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xBC29;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB1CC; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Aunque existe una creciente evidencia que derivadas de sangre progresi&oacute;n tumoral de la ayuda de los macr&oacute;fagos, no est&aacute; todav&iacute;a claro si macr&oacute;fagos residentes especializados, como la microgl&iacute;a del cerebro, tambi&eacute;n juegan un papel destacado en la formaci&oacute;n de met&aacute;stasis. Aqu&iacute;, demostramos que microglia mejorar la invasi&oacute;n y colonizaci&oacute;n de tejido cerebral por c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama, que sirve tanto como transportadores activos y guiar los carriles. Esto es contrariado por la inactivaci&oacute;n de la microgl&iacute;a, as&iacute; como por el inhibidor de Wnt Dickkopf-2. Proinvasive microgl&iacute;a demostrar morfolog&iacute;a alterada, pero ni upregulation de citoquinas M2-como ni expresi&oacute;n g&eacute;nica diferencial. Concedidos bacteriana cambia de puesto microglia tumor-educado en un fenotipo cl&aacute;sico de M1, reduce su funci&oacute;n proinvasive y desenmascara inflamatoria y se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt como el m&aacute;s fuertemente regulado v&iacute;as. Hallazgos histol&oacute;gicos en las met&aacute;stasis del cerebro humano subrayan la importancia de estos resultados. En conclusi&oacute;n, microgl&iacute;a son cr&iacute;ticos para la colonizaci&oacute;n exitosa del cerebro por las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer epitelial, sugiriendo inhibici&oacute;n de microglia proinvasive como una estrategia prometedora de la antimetast&aacute;ticos.

Raphaela Lohaus

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