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Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Mice

Transgenic and toxic models of pulmonary arterial hypertension (PAH) are widely used to study the pathophysiology of PAH and to investigate potential ...

Vanderbilt University Medical Center

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Bone and lung metastases are responsible for the majority of deaths in patients with breast cancer. Following treatment of the primary cancer, emotional and psychosocial factors within this population precipitate time to recurrence and death, however the underlying mechanism(s) remain unclear. Using a mouse model of bone metastasis, we provide experimental evidence that activation of the sympathetic nervous system, which is one of many pathophysiological consequences of severe stress and depression, promotes MDA-231 breast cancer cell colonization of bone via a neurohormonal effect on the host bone marrow stroma. We demonstrate that induction of RANKL expression in bone marrow osteoblasts, following Î²2AR stimulation, increases the migration of metastatic MDA-231 cells in vitro, independently of SDF1-CXCR4 signaling. We also show that the stimulatory effect of endogenous (chronic stress) or pharmacologic sympathetic activation on breast cancer bone metastasis in vivo can be blocked with the Î²-blocker propranolol, and by knockdown of RANK expression in MDA-231 cells. These findings indicate that RANKL promotes breast cancer cell metastasis to bone via its pro-migratory effect on breast cancer cells, independently of its effect on bone turnover. The emerging clinical implication, supported by recent epidemiological studies, is that Î²AR-blockers and drugs interfering with RANKL signaling, such as Denosumab, could increase patient survival if used as adjuvant therapy to inhibit both the early colonization of bone by metastatic breast cancer cells and the initiation of the "vicious cycle" of bone destruction induced by these cells.

Stimulation of host bone marrow stromal cells by sympathetic nerves promotes breast cancer bone metastasis in mice.

M&eacute;tastases osseuses et pulmonaires sont responsables de la majorit&eacute; des d&eacute;c&egrave;s chez les patients atteints de cancer du sein. Apr&egrave;s le traitement du cancer primaire, des facteurs &eacute;motionnels et psychologiques dans ce d&eacute;lai, population pr&eacute;cipit&eacute;e &agrave; la r&eacute;currence et la mort, cependant l&#39;ou les m&eacute;canismes sous-jacents demeurent incertains. &Agrave; l&#39;aide d&#39;un mod&egrave;le murin de m&eacute;tastase osseuse, nous fournissons des preuves exp&eacute;rimentales que l&#39;activation du syst&egrave;me nerveux sympathique, qui est l&#39;une des nombreuses cons&eacute;quences physiopathologiques de grand stress et d&eacute;pression, favorise la colonisation MDA-231 du sein cancer cell OS via un effet neurohormonaux sur le stroma de la moelle osseuse h&ocirc;te. Nous d&eacute;montrons que l&#39;induction de l&#39;expression de RANKL dans la moelle osseuse ost&eacute;oblastes, suite &agrave; la stimulation &beta;2AR, augmente la migration des cellules de MDA-231 m&eacute;tastatiques in vitro, ind&eacute;pendamment de la signalisation SDF1-CXCR4. Nous montrons aussi que l&#39;effet stimulateur de l&#39;endog&egrave;ne (stress chronique) ou l&#39;activation sympathique pharmacologique sur les m&eacute;tastases d&#39;os du cancer du sein in vivo peut &ecirc;tre bloqu&eacute; avec le propranolol &beta;-bloqueur et par pr&eacute;cipitation d&#39;expression de classement dans les cellules MDA-231. Ces r&eacute;sultats indiquent que le RANKL favorise m&eacute;tastases de cellule du cancer du sein &agrave; l&#39;os par l&#39;interm&eacute;diaire de son effet pro-migrateur sur des cellules de cancer du sein, ind&eacute;pendamment de son effet sur le remodelage osseux. L&#39;implication clinique &eacute;mergente, appuy&eacute;e par des &eacute;tudes &eacute;pid&eacute;miologiques r&eacute;centes est que &beta;-bloquants et les m&eacute;dicaments interf&eacute;rant avec la signalisation de RANKL, comme le Denosumab, pourraient augmenter de survie des patients si utilis&eacute; comme traitement adjuvant pour inhiber les deux le d&eacute;but de la colonisation de l&#39;os par les cellules du cancer du sein m&eacute;tastatique et l&#39;ouverture de la &quot;cercle vicieux&quot; de la destruction osseuse induite par ces cellules.

Favorise la stimulation des cellules stromales de la moelle osseuse h&ocirc;te par les nerfs sympathiques du sein cancer osseux m&eacute;tastases chez la souris.

Knochen und Lunge Metastasen sind verantwortlich f&uuml;r die Mehrheit der Todesf&auml;lle bei Patienten mit Brustkrebs. Im Anschluss an die prim&auml;re Krebsbehandlung, emotionale und psychosoziale Faktoren innerhalb der Bev&ouml;lkerung &uuml;bereilte diesmal Wiederholung und Tod bleiben jedoch die zugrunde liegenden Mechanismen unklar. Mit einem Mausmodell von Knochen-Metastasen, bieten wir experimentelle Beweise, dass die Aktivierung des sympathischen Nervensystems, die eine der vielen pathophysiologische Folgen von schwerem Stress und Depressionen, MDA-231 Brust Krebs Zelle Kolonisation des Knochens &uuml;ber eine neurohormonal Wirkung auf die Host Knochenmark Stroma f&ouml;rdert. Wir zeigen, dass die Induktion von RANKL Ausdruck im Knochenmark Osteoblasten, &beta;2AR Anregung, nach die Migration von metastasierendem MDA-231-Zellen in vitro, unabh&auml;ngig von SDF1-CXCR4 Signalisierung erh&ouml;ht. Wir zeigen auch, dass die stimulierende Wirkung der endogenen (chronischer Stress) oder pharmakologische sympathische Aktivierung auf Brust Knochen Krebsmetastase in-vivo mit der &beta;-Blocker Propranolol und durch Niederschlag von Rang Ausdruck im MDA-231-Zellen blockiert werden kann. Diese Befunde zeigen, dass RANKL Brust Zelle Krebsmetastase &uuml;ber seine Pro-wandernde Wirkung auf Brustkrebszellen, unabh&auml;ngig von seiner Wirkung auf Knochen Umsatz Knochen f&ouml;rdert. Neue ist klinische, unterst&uuml;tzt durch neuere epidemiologische Studien, dass &beta;AR-Blocker und Drogen RANKL signalisieren, wie Denosumab, st&ouml;ren Patienten &uuml;berleben erh&ouml;hen k&ouml;nnte, wenn als adjuvante Therapie verwendet, um sowohl die fr&uuml;he Besiedelung des Bone von metastasierendem Brustkrebs-Zellen zu hemmen und die Einleitung der &quot;Teufelskreis&quot; von Knochen Zerst&ouml;rung durch diese Zellen induziert.

Stimulation der Wirtszellen Knochenmark Stromazellen von sympathischen Nerven f&ouml;rdert Brust Knochen Krebsmetastase in den M&auml;usen.

Metastasi ossee e polmonari sono responsabili per la maggior parte dei decessi nei pazienti con cancro al seno. Dopo il trattamento del tumore primario, fattori emozionali e psicosociali entro questo tempo precipitato popolazione di recidiva e morte, tuttavia i meccanismi sottostanti comprendono rimangono poco chiari. Utilizzando un modello murino di metastasi ossee, forniamo prove sperimentali che favorisce l&#39;attivazione del sistema nervoso simpatico, che &egrave; una delle tante conseguenze patofisiologiche di grave stress e depressione, MDA-231 al seno cancro cellule colonizzazione dell&#39;osso tramite un effetto neuroormonale sullo stroma del midollo osseo di host. Dimostriamo che induzione dell&#39;espressione di RANKL nel midollo osseo osteoblasti, dopo stimolazione &beta;2AR, aumenta la migrazione di metastatiche MDA-231 cellule in vitro, indipendentemente dalla segnalazione SDF1-CXCR4. Ci mostra anche che l&#39;effetto stimolante endogeno (stress cronico) o farmacologica attivazione simpatica su metastasi di seno cancro osseo in vivo pu&ograve; essere bloccato con il propranololo &beta;-bloccanti e di atterramento di rango espressione nelle cellule MDA-231. Questi risultati indicano che il RANKL promuove metastasi di cellule cancro al seno all&#39;osso tramite il suo effetto pro-migratorio sulle cellule del cancro al seno, indipendentemente dal suo effetto sul turnover osseo. L&#39;implicazione clinica emergente, supportato da recenti studi epidemiologici, &egrave; che &beta;AR-bloccanti e farmaci interferenti con segnalazione di RANKL, quali Denosumab, potrebbero aumentare la sopravvivenza del paziente se usato come terapia adiuvante per inibire la colonizzazione sia precoce dell&#39;osso di cellule di cancro al seno metastatico e l&#39;avvio del &quot;circolo vizioso&quot; di distruzione ossea indotta da queste cellule.

La stimolazione del midollo osseo cellule stromali da nervi simpatici promuove metastasi ossee di seno cancro nei topi.

&#x9AA8;&#x3068;&#x80BA;&#x8EE2;&#x79FB;&#x4E73;&#x304C;&#x3093;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x5927;&#x534A;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B21;&#x306E;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x304C;&#x3093;&#x5185;&#x6C88;&#x6BBF;&#x7269;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4ECA;&#x56DE;&#x518D;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6B7B;&#x3001;&#x611F;&#x60C5;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5FC3;&#x7406;&#x793E;&#x4F1A;&#x7684;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x6A5F;&#x69CB;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;MDA 231 &#x4E73;&#x623F;&#x304C;&#x3093;&#x7D30;&#x80DE;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x5316;&#x306F;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x306B;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9AA8;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7D50;&#x679C;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x3068;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; &beta;2AR &#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9AA8;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; RANKL &#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x8EE2;&#x79FB; MDA 231 &#x7D30;&#x80DE;: sdf1-CXCR4 &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x306F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x4F53;&#x5916;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&beta; &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC; &#x30D7;&#x30ED;&#x30D7;&#x30E9;&#x30CE; &#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068; MDA 231 &#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9806;&#x4F4D;&#x4ED8;&#x3051;&#x5F0F;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; &#xFF08;&#x6162;&#x6027;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#xFF09; &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E73;&#x764C;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x963B;&#x6B62;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;.RANKL &#x3078;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;, &#x9AA8;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x3068;&#x306F;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306E; pro &#x6E21;&#x308A;&#x9CE5;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x9AA8;&#x306B;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x75AB;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x65B0;&#x8208;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x610F;&#x7FA9; &beta;AR &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B9;&#x30DE;&#x30D6;&#x306A;&#x3069;&#x306E; RANKL&#x3001;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x5E72;&#x6E09;&#x85AC;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306F;&#x8EE2;&#x79FB;&#x6027;&#x4E73;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x521D;&#x671F;&#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x88DC;&#x52A9;&#x7642;&#x6CD5;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AA8;&#x7834;&#x58CA;&#x306E;&#x300C;&#x60AA;&#x5FAA;&#x74B0;&#x300D;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x9AA8;&#x9AC4;&#x9593;&#x8CEA;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E73;&#x764C;&#x9AA8;&#x8EE2;&#x79FB;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xBF08;&#xC640; &#xD3D0; &#xC804;&#xC774; &#xC720;&#xBC29;&#xC554;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC554; &#xC7AC;&#xBC1C;&#xACFC; &#xC8FD;&#xC74C;, &#xC778;&#xAD6C; &#xCE68;&#xC804; &#xBB3C; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC774; &#xB0B4; &#xAC10;&#xC815; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xD68C;&#xC801; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xB9C8;&#xB354;&#xBCF4;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBF08; &#xC804;&#xC774;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC2EC;&#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC640; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; pathophysiological &#xACB0;&#xACFC; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xAD50;&#xAC10; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCD09;&#xC9C4; MDA-231 &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xACE8; &#xAE30;&#xC9C8;&#xC5D0; neurohormonal &#xD6A8;&#xACFC; &#xD1B5;&#xD574; &#xBF08;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801; &#xC99D;&#xAC70; &#xC81C;&#xACF5;. &#xBA85; &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xACE8; &#xC218; osteoblasts&#xC5D0;&#xC11C; RANKL &#xC2DD;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4; &#xC804;&#xC774;&#xC131; MDA-231 &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;, SDF1 CXCR4 &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC4;&#xB3C4;&#xB85C; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &beta; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C; propranolol&#xACFC; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; MDA-231 &#xC140; &#xCC28;&#xC218; &#xC2DD;&#xC758; &#xC5EC; &#xC0DD; (&#xB9CC;&#xC131; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;) &#xB610;&#xB294; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xC57D;&#xB9AC;&#xD559; &#xC801;&#xC778; &#xACF5;&#xAC10; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBB3C;&#xC9C8;&#xB85C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xCC28;&#xB2E8;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; RANKL &#xCD09;&#xC9C4; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xC804;&#xC774; &#xBF08; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5; &#xAD00;&#xACC4; &#xC5C6;&#xC774; &#xC720; &#xBC29; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xD504;&#xB85C; &#xCCA0;&#xC0C8; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xBF08;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xD765; &#xC784;&#xC0C1; &#xC554;&#xC2DC;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5ED;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xB418;&#xB294; &#xBCF4;&#xC870; &#xC694;&#xBC95;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xC774;&#xC131; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBF08;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xB450;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &beta;AR-&#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; Denosumab, RANKL &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574; &#xD558;&#xB294; &#xB9C8;&#xC57D; &#xD658;&#xC790; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218; &#xBF08; &#xD30C;&#xAD34;&#xC758; &quot;&#xC545;&#xC21C;&#xD658;&quot;&#xC758; &#xC2DD;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4;.

&#xAD50;&#xAC10; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xACE8; &#xC218; &#xAE30;&#xC9C8; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xBC29;&#xC554; &#xC554; &#xBF08; &#xC804;&#xC774; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las met&aacute;stasis del hueso y del pulm&oacute;n son responsables de la mayor&iacute;a de las muertes en pacientes con c&aacute;ncer de mama. Despu&eacute;s del tratamiento del c&aacute;ncer primario, factores psicosociales y emocionales dentro de este tiempo precipitado de la poblaci&oacute;n a la repetici&oacute;n y la muerte, sin embargo los mecanismos subyacentes siguen siendo confusos. Usando un modelo de rat&oacute;n de met&aacute;stasis en hueso, nos aportan evidencias experimentales que promueve la activaci&oacute;n del sistema nervioso simp&aacute;tico, que es una de muchas consecuencias fisiopatol&oacute;gicas de severo estr&eacute;s y depresi&oacute;n, colonizaci&oacute;n de c&eacute;lulas MDA-231 mama c&aacute;ncer del hueso mediante un efecto neurohormonal en el estroma de la m&eacute;dula &oacute;sea de anfitri&oacute;n. Demostramos que la inducci&oacute;n de la expresi&oacute;n de RANKL en osteoblastos de m&eacute;dula &oacute;sea, despu&eacute;s del est&iacute;mulo &beta;2AR, aumenta la migraci&oacute;n de las c&eacute;lulas MDA-231 metast&aacute;sicas in vitro, independientemente de se&ntilde;alizaci&oacute;n SDF1-CXCR4. Tambi&eacute;n demostramos que se puede bloquear el efecto estimulante del end&oacute;geno (estr&eacute;s cr&oacute;nico) o farmacol&oacute;gica activaci&oacute;n simp&aacute;tica en met&aacute;stasis del hueso de c&aacute;ncer de mama en vivo con el propranolol &beta;-bloqueador y por la ca&iacute;da de fila expresi&oacute;n en las c&eacute;lulas MDA-231. Estos resultados indican que RANKL promueve la met&aacute;stasis del c&aacute;ncer de mama c&eacute;lulas &oacute;seas mediante su efecto pro-migratoria en las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama, independientemente de su efecto sobre el recambio &oacute;seo. La implicaci&oacute;n cl&iacute;nica emergente, apoyada por estudios epidemiol&oacute;gicos recientes, es que &beta;AR-bloqueadores y las drogas que interfieren con la se&ntilde;alizaci&oacute;n de RANKL, como Denosumab, podr&iacute;an aumentar la supervivencia paciente si se utiliza como terapia adyuvante para inhibir tanto la colonizaci&oacute;n temprana del hueso por las c&eacute;lulas de c&aacute;ncer de mama metast&aacute;sico y el inicio del &quot;c&iacute;rculo vicioso&quot; de la destrucci&oacute;n del hueso inducida por estas c&eacute;lulas.

Estimulaci&oacute;n de las c&eacute;lulas estromales de la m&eacute;dula &oacute;sea del anfitri&oacute;n por los nervios simp&aacute;ticos promueve la met&aacute;stasis &oacute;sea del c&aacute;ncer de mama en ratones.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) has been associated with a number of different but interrelated pathogenic mechanisms. Metabolic and oxidative stresses have been shown to play important pathogenic roles in a variety of model systems. However, many of these relationships remain at the level of association. We sought to establish a direct role for metabolic stress and oxidant injury in the pathogenesis of PAH. Mice that universally express a disease-causing mutation in bone morphogenic protein receptor 2 (Bmpr2) were exposed to room air or to brief daily hyperoxia (95% oxygen for 3 h) for 6 weeks, and were compared with wild-type animals undergoing identical exposures. In both murine tissues and cultured endothelial cells, the expression of mutant Bmpr2 was sufficient to cause oxidant injury that was particularly pronounced in mitochondrial membranes. With the enhancement of mitochondrial generation of reactive oxygen species by hyperoxia, oxidant injury was substantially enhanced in mitochondrial membranes, even in tissues distant from the lung. Hyperoxia, despite its vasodilatory actions in the pulmonary circulation, significantly worsened the PAH phenotype (elevated right ventricular systolic pressure, decreased cardiac output, and increased pulmonary vascular occlusion) in Bmpr2 mutant animals. These experiments demonstrate that oxidant injury and metabolic stress contribute directly to disease development, and provide further evidence for PAH as a systemic disease with life-limiting cardiopulmonary manifestations.

Article	Year
Stimulation of host bone marrow stromal cells by sympathetic nerves promotes breast cancer bone metastasis in mice. PLoS biology\| PubMed ID: 22815651	2012
Hyperoxia synergizes with mutant bone morphogenic protein receptor 2 to cause metabolic stress, oxidant injury, and pulmonary hypertension. American journal of respiratory cell and molecular biology\| PubMed ID: 23742019	2013

Niki L. Penner

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