Ambulatory ECG Recording in Mice

Telemetric ECG recording in mice is essential to understanding the mechanisms behind arrhythmias, conduction disorders, and sudden cardiac death. Although ...

Baylor College of Medicine (BCM)

&#x81F4;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x6027;&#x5FC3;&#x808C;&#x662F;&#x4E00;&#x7FA4;&#x5F62;&#x5F62;&#x8272;&#x8272;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x589E;&#x52A0;&#x5FC3;&#x623F;&#x6216;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x4E0E;&#x5FC3;&#x808C;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x7EE7;&#x627F;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x86CB;&#x767D;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29;&#x56FD;&#x5BB6;&#x673A;&#x5668;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x548C;&#x6865;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x63A5;&#x89E6;&#x8DEF;&#x53E3;&#x6B63;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x5730;&#x6210;&#x4E3A;&#x4E00;&#x822C;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x810F;&#x6027;&#x731D;&#x6B7B;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x5F97;&#x5230;&#x627F;&#x8BA4;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x81F4;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x6027;&#x5FC3;&#x808C;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x6709;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x5730;&#x5256;&#x6790;&#x4E86;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5BA1;&#x67E5;&#x6982;&#x8FF0;&#x4E86;&#x5F53;&#x524D;&#x81F4;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x6027;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5; (ARVC)&#x3001; &#x80A5;&#x539A;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5; (HCM) &#x548C;&#x6269;&#x5F20;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5; (DCM) &#x4E0E;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x548C;&#x5FC3;&#x810F;&#x6027;&#x731D;&#x6B7B;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x81F4;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x6027;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

Arrhythmogenic cardiomyopathies are a heterogeneous group of pathological conditions that give rise to myocardial dysfunction with an increased risk for atrial or ventricular arrhythmias. Inherited defects in cardiomyocyte proteins in the sarcomeric contractile apparatus, the cytoskeleton and desmosomal cell-cell contact junctions are becoming recognized increasingly as major causes of sudden cardiac death in the general population. Animal models have been developed for the systematic dissection of the genetic pathways involved in the pathogenesis of arrhythmogenic cardiomyopathies. This review presents an overview of current animal models for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC), hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and dilated cardiomyopathy (DCM) associated with cardiac arrhythmias and sudden cardiac death.

Animal models of arrhythmogenic cardiomyopathy.

Cardiomyopathies arythmog&#xE8;nes sont un groupe h&#xE9;t&#xE9;rog&#xE8;ne de pathologies qui donnent lieu &#xE0; une dysfonction myocardique &#xE0; un risque accru d&#x26;#39;arythmie auriculaire ou ventriculaire. D&#xE9;fauts h&#xE9;rit&#xE9;s de prot&#xE9;ines cardiomyocytes dans l&#x26;#39;appareil contractile du sarcom&#xE8;re, du cytosquelette et des jonctions de contact desmosomales cellule-cellule sont de plus en plus en plus reconnues comme des causes majeures de mort cardiaque subite dans la population g&#xE9;n&#xE9;rale. Les mod&#xE8;les animaux ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;velopp&#xE9;s pour l&#x26;#39;ex&#xE9;r&#xE8;se syst&#xE9;matique des voies g&#xE9;n&#xE9;tiques impliqu&#xE9;es dans la pathog&#xE9;nie des cardiomyopathies arythmog&#xE8;nes. Cette revue pr&#xE9;sente un aper&#xE7;u des mod&#xE8;les animaux actuels de la cardiomyopathie ventriculaire droite arythmog&#xE8;ne (DVDA), la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) et la cardiomyopathie dilat&#xE9;e (DCM) associ&#xE9;e &#xE0; des arythmies cardiaques et la mort cardiaque subite.

Mod&#xE8;les animaux de la cardiomyopathie arythmog&#xE8;ne

Arrhythmogenen Kardiomyopathien sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die zu myokardiale Dysfunktion mit einem erh&ouml;hten Risiko f&uuml;r Vorhofflimmern oder ventrikul&auml;re Arrhythmien f&uuml;hren. M&auml;ngel an Cardiomyocyte Proteine im Sarkomerproteine kontraktilen Apparat, geerbt, die Zytoskelett und Desmosomal Zell-Zell-Kontakt-Kreuzungen werden zunehmend als wichtige Ursachen f&uuml;r pl&ouml;tzlichen Herztod in der Allgemeinbev&ouml;lkerung erkannt zu werden. Tiermodelle wurden f&uuml;r die systematische Dissektion der Beteiligten in der Pathogenese der arrhythmogenen Kardiomyopathien genetischen Wege entwickelt. Diesen Bericht gibt einen &Uuml;berblick &uuml;ber aktuelle Tiermodellen f&uuml;r Kardiomyopathie, arrythmogene rechtsventrikul&auml;re Kardiomyopathie (ARVC), hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) und dilatative Kardiomyopathie (DCM), Herzrhythmusst&ouml;rungen und pl&ouml;tzlichen Herztod zugeordnet.

Tiermodellen der arrhythmogenen Kardiomyopathie.

Aritmogena cardiomiopatie sono un gruppo eterogeneo di condizioni patologiche che danno luogo a disfunzione miocardica con un aumentato rischio di aritmie atriali e ventricolari. Ereditato difetti di cardiomyocyte proteine nell&#39;apparato contrattile sarcomero, le giunzioni di contattare cellula-cellula del citoscheletro e desmosomiale sono sempre riconosciute sempre pi&ugrave; come principali cause di morte cardiaca improvvisa nella popolazione generale. Modelli animali sono stati sviluppati per la dissezione sistematica dei percorsi genetici coinvolti nella patogenesi delle cardiomiopatie aritmogena. Questa rassegna presenta una panoramica delle attuali modelli animali per la cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena (ARVD), la cardiomiopatia ipertrofica (HCM) e cardiomiopatia dilatativa (DCM) associati con aritmie cardiache e morte cardiaca improvvisa.

Modelli animali di cardiomiopatia aritmogena.

&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x5FC3;&#x623F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x306E;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x75C5;&#x7684;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x4E00;&#x306A;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30EB;&#x30B3;&#x30E1;&#x30A2;&#x53CE;&#x7E2E;&#x88C5;&#x7F6E;&#x3067;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x3068;&#x30C7;&#x30B9;&#x30E2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x7D30;&#x80DE; - &#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x89E6;&#x63A5;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x96C6;&#x56E3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5FC3;&#x81D3;&#x7A81;&#x7136;&#x6B7B;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x307E;&#x3059;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304D;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x7CFB;&#x7D71;&#x7684;&#x90ED;&#x6E05;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x50AC;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x6027;&#x53F3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#xFF08;ARVC&#xFF09;&#x3001;&#x80A5;&#x5927;&#x578B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#xFF08;HCM&#xFF09;&#x3068;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x3084;&#x5FC3;&#x81D3;&#x7A81;&#x7136;&#x6B7B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x62E1;&#x5F35;&#x578B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#xFF08;DCM&#xFF09;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x6982;&#x8981;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;

Arrhythmogenic cardiomyopathies&#xB294; &#xC2EC; &#xBC29; &#xB610;&#xB294; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC704;&#xD5D8; &#xC99D;&#xAC00;&#xC640; &#xC2EC;&#xADFC; &#xBD80;&#xC804;&#xC744; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xAC74; &#xC720;&#xD615;&#xC774; &#xB2E4;&#xB978; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0C1;&#xC18D; sarcomeric &#xC218;&#xCD95; &#xC7A5;&#xCE58;&#xC5D0; cardiomyocyte &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xACB0;&#xD568; cytoskeleton &#xBC0F; desmosomal &#xC140; &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98; &#xC811;&#xD569; &#xC810;&#xC810; &#xB354; &#xC77C;&#xBC18; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xAE09;&#xACA9; &#xD55C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xC2DD; &#xB418; &#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. Arrhythmogenic cardiomyopathies&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC778; &#xD574; &#xBD80;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; arrhythmogenic &#xBC14;&#xB85C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D; (ARVC), hypertrophic &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D; (HCM) &#xBC0F; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xB3D9; &#xACF5;&#xC774; &#xD655;&#xC7A5; &#xB418;&#xC5B4; &#xC99D; (DCM) &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5; &#xBC0F; &#xAE09;&#xACA9; &#xD55C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC8FD;&#xC74C; &#xAD00;&#xB828; &#xD604;&#xC7AC; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xAC1C;&#xC694;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Arrhythmogenic &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Arritmog&#xE9;nicos miocardiopat&#xED;as son un grupo heterog&#xE9;neo de patolog&#xED;as que dan lugar a la disfunci&#xF3;n mioc&#xE1;rdica con un mayor riesgo de arritmias auriculares o ventriculares. Defectos hereditarios en las prote&#xED;nas de los cardiomiocitos en el aparato contr&#xE1;ctil del sarc&#xF3;mero, el citoesqueleto de la c&#xE9;lula a c&#xE9;lula y desmosomal-uniones de contacto se est&#xE1; reconociendo cada vez m&#xE1;s como las principales causas de muerte s&#xFA;bita card&#xED;aca en la poblaci&#xF3;n general. Los modelos animales se han desarrollado para la disecci&#xF3;n sistem&#xE1;tica de los mecanismos gen&#xE9;ticos implicados en la patogenia de las miocardiopat&#xED;as arritmog&#xE9;nicos. Esta revisi&#xF3;n presenta una visi&#xF3;n general de los modelos animales actuales de la miocardiopat&#xED;a arritmog&#xE9;nica del ventr&#xED;culo derecho (MAVD), la miocardiopat&#xED;a hipertr&#xF3;fica (MCH) y la miocardiopat&#xED;a dilatada (MCD) asociado con arritmias card&#xED;acas y muerte s&#xFA;bita card&#xED;aca.

Modelos animales de miocardiopat&#xED;a arritmog&#xE9;nica

&#x5927;&#x7EA6;&#x4E00;&#x534A;&#x7684;&#x5FC3;&#x8870;&#x60A3;&#x8005;&#x7A81;&#x7136;&#x6B7B;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5FC3;&#x810F;&#x76F8;&#x8FDE;&#x5DF2;&#x4ECE;&#x808C;&#x6D46;&#x7F51;&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;RyR2) &#x901A;&#x8FC7;&#x5F02;&#x5E38;&#x7ECF;&#x91CA;&#x653E;&#xFF0C;&#x89E6;&#x53D1;&#x7684;&#x81F4;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x6027;&#x7ECF;&#x91CA;&#x653E;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x7136;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0; RyR2 Ca(2+)/&#x9499;&#x8C03;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; II &#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684;&#x800C;&#x4E14;&#x4E5F;&#x662F;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x81F4;&#x547D;&#x6027;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x3002;

&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x53D7;&#x4F53;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x9499;&#x9499;&#x8C03;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; II &#x4FC3;&#x8FDB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#x8870;&#x7AED;&#x5371;&#x53CA;&#x751F;&#x547D;&#x7684;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x3002;

approximately half of patients with heart failure die suddenly as a result of ventricular arrhythmias. Although abnormal Ca(2+) release from the sarcoplasmic reticulum through ryanodine receptors (RyR2) has been linked to arrhythmogenesis, the molecular mechanisms triggering release of arrhythmogenic Ca(2+) remain unknown. We tested the hypothesis that increased RyR2 phosphorylation by Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II is both necessary and sufficient to promote lethal ventricular arrhythmias.

Ryanodine receptor phosphorylation by calcium/calmodulin-dependent protein kinase II promotes life-threatening ventricular arrhythmias in mice with heart failure.

environ la moiti&#xE9; des patients atteints d&#x26;#39;insuffisance cardiaque meurent subitement &#xE0; la suite d&#x26;#39;arythmies ventriculaires. Bien anormale Ca (2 +) la lib&#xE9;ration par le r&#xE9;ticulum sarcoplasmique par les r&#xE9;cepteurs de ryanodine (RyR2) a &#xE9;t&#xE9; li&#xE9;e &#xE0; arythmog&#xE9;n&#xE8;se, les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires de d&#xE9;clenchement lib&#xE9;ration de arythmog&#xE8;ne Ca (2 +) restent inconnus. Nous avons test&#xE9; l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que l&#x26;#39;augmentation de la phosphorylation par RyR2 Ca (2 +) / calmoduline-d&#xE9;pendante prot&#xE9;ine kinase II est &#xE0; la fois n&#xE9;cessaire et suffisante pour favoriser des arythmies ventriculaires mortelles.

Phosphorylation du r&#xE9;cepteur ryanodine par calcium / calmoduline-d&#xE9;pendante prot&#xE9;ine kinase II Favorise arythmies ventriculaires potentiellement mortelles chez les souris souffrant d&#x26;#39;insuffisance cardiaque

etwa die H&auml;lfte der Patienten mit Herzinsuffizienz sterben pl&ouml;tzlich aufgrund ventrikul&auml;re Arrhythmien. Obwohl abnorme Ca(2+) Entlassung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum durch Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) mit Arrhythmogenesis verkn&uuml;pft ist, bleiben die molekularen Mechanismen, die Triggerung Freigabe der arrhythmogenen Ca(2+) unbekannt. Wir testeten die Hypothese, die RyR2 erh&ouml;hte Phosphorylierung von Ca(2+)/Calmodulin-abh&auml;ngige Proteinkinase II ist notwendig und ausreichend, um t&ouml;dliche ventrikul&auml;re Arrhythmien zu f&ouml;rdern.

Ryanodin-Rezeptor-Phosphorylierung von Calcium/Calmodulin-abh&auml;ngige Proteinkinase II f&ouml;rdert lebensbedrohliche ventrikul&auml;re Arrhythmien bei M&auml;usen mit Herzinsuffizienz.

circa la met&agrave; dei pazienti con scompenso cardiaco muoiono improvvisamente a causa di aritmie ventricolari. Anche se anomalo rilascio di Ca(2+) dal reticolo sarcoplasmico attraverso recettori rianodinico (RyR2) &egrave; stata collegata a ereditari, i meccanismi molecolari, innescando il rilascio di aritmogena Ca(2+) rimangono sconosciuti. Abbiamo testato l&#39;ipotesi che l&#39;aumento RyR2 fosforilazione da Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II &egrave; necessario e sufficiente per promuovere aritmie ventricolari letali.

La fosforilazione del recettore rianodinico da calcio/calmodulina-dependent protein kinase II promuove aritmie ventricolari letali nei topi con insufficienza cardiaca.

&#x7D04;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x534A;&#x5206;&#x306F;&#x3001;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x7A81;&#x7136;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7B4B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#xFF08;RyR2&#xFF09;&#x306F;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x539F;&#x6027;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306E;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;II&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;RyR2&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;/&#x30AB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;II&#x306F;&#x3001;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x751F;&#x6D3B;&#x3092;&#x8105;&#x304B;&#x3059;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;

&#xC57D; &#xC808;&#xBC18; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778;&#xD574; &#xAC11;&#xC790;&#xAE30; &#xC8FD;&#xB294;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; Ca(2+) &#xCD9C;&#xC2DC; ryanodine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (RyR2)&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; sarcoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; arrhythmogenesis&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; arrhythmogenic ca(2+)&#xC758; &#xCD9C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB9C1; &#xD558;&#xB294; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. RyR2 &#xC99D;&#xAC00; &#xAC00;&#xC124; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; Ca(2+)/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 2 &#xC138;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ryanodine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xCE7C;&#xC298;/calmodulin &#xC885;&#xC18D; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 2 &#xC138;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC640; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xBA85;&#xC774; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

aproximadamente la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca mueren de repente como consecuencia de arritmias ventriculares. Aunque anormal de Ca (2 +) la liberaci&#xF3;n del ret&#xED;culo sarcopl&#xE1;smico a trav&#xE9;s de receptores de rianodina (RyR2) se ha relacionado con arritmog&#xE9;nesis, los mecanismos moleculares que desencadenan la liberaci&#xF3;n de arritmog&#xE9;nica Ca (2 +) siguen siendo desconocidos. Hemos probado la hip&#xF3;tesis de que el aumento de la fosforilaci&#xF3;n de RyR2 Ca (2 +) / calmodulina dependiente de la prote&#xED;na quinasa II es a la vez necesaria y suficiente para promover las arritmias ventriculares letales.

La fosforilaci&#xF3;n del receptor de rianodina por el calcio / calmodulina dependiente de la prote&#xED;na quinasa II promoci&#xF3;n de la vida que ponen en peligro las arritmias ventriculares en ratones con insuficiencia card&#xED;aca

&#x6297;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x836F;&#x7269;&#x662F;&#x836F;&#x7269;&#x6291;&#x5236;&#x6216;&#x963B;&#x6B62;&#x5F02;&#x5E38;&#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x8282;&#x594F;&#xFF0C;&#x5F80;&#x5F80;&#x662F;&#x5927;&#x91CF;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x4E00;&#x7EC4;&#x3002;&#x901A;&#x5E38;&#x76EE;&#x6807;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x5F53;&#x524D;&#x6297;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x836F;&#x7269;&#x5177;&#x6709;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x6210;&#x529F;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x67D0;&#x4E9B;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x5DF2;&#x88AB;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E3A;&#x6B63;&#x5728; pro &#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x75C5;&#x7406;&#x9499;&#x91CA;&#x653E;&#x7684; &#xFF08;&#x4ECE;&#x808C;&#x6D46;&#x7F51;&#x901A;&#x8FC7;&#x5FC3;&#x810F;&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;RyR2) Ca(2+)) &#x53EF;&#x4EE3;&#x8868;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x6297;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x8212;&#x5F20; SR &#x7ECF;&#x91CA;&#x653E;&#x5DF2;&#x88AB;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x5FC3;&#x810F;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EE7;&#x627F;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81; &#39;&#x513F;&#x8336;&#x915A;&#x80FA;&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#39; &#x548C;&#x540E;&#x5929;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x5FC3;&#x810F;&#x75C5; (&#x5982;&#x5FC3;&#x623F;&#x7EA4;&#x98A4;&#x3001; &#x5FC3;&#x8870;)&#x3002;&#x51E0;&#x7C7B;&#x836F;&#x54C1;&#x8868;&#x660E;&#x4EE5;&#x51CF;&#x5C11;&#x5F02;&#x5E38; RyR2 &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5E76;&#x53EF;&#x6388;&#x4E88;&#x5BF9;&#x901A;&#x8FC7; SR &#x7ECF;&#x6CC4;&#x6F0F;&#x51CF;&#x5C11;&#x89E6;&#x53D1;&#x6027;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x68C0;&#x8BA8;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F1A;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5F53;&#x524D;&#x836F;&#x7406;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7A33;&#x5B9A;&#x4E0B;&#x6765; RyR2 &#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x57FA;&#x4E8E;&#x76EE;&#x524D;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;

&#x5170;&#x5C3C;&#x78B1;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6297;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

Antiarrhythmic drugs are a group of pharmaceuticals that suppress or prevent abnormal heart rhythms, which are often associated with substantial morbidity and mortality. Current antiarrhythmic drugs that typically target plasma membrane ion channels have limited clinical success and in some cases have been described as being pro-arrhythmic. However, recent studies suggest that pathological release of calcium (Ca(2+)) from the sarcoplasmic reticulum via cardiac ryanodine receptors (RyR2) could represent a promising target for antiarrhythmic therapy. Diastolic SR Ca(2+) release has been linked to arrhythmogenesis in both the inherited arrhythmia syndrome 'catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia' and acquired forms of heart disease (eg, atrial fibrillation, heart failure). Several classes of pharmaceuticals have been shown to reduce abnormal RyR2 activity and may confer protection against triggered arrhythmias through reduction of SR Ca(2+) leak. In this review, we will evaluate the current pharmacological methods for stabilizing RyR2 and suggest treatment modalities based on current evidence of molecular mechanisms.

Targeting ryanodine receptors for anti-arrhythmic therapy.

Antiarythmiques sont un groupe de produits pharmaceutiques qui r&#xE9;primer ou pr&#xE9;venir les rythmes cardiaques anormaux, qui sont souvent associ&#xE9;es &#xE0; une morbidit&#xE9; et une mortalit&#xE9; importantes. Antiarythmiques actuels qui s&#x26;#39;adressent sp&#xE9;cifiquement &#xE0; des canaux ioniques membranaires plasmatiques ont limit&#xE9; le succ&#xE8;s clinique et, dans certains cas ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;crits comme &#xE9;tant pro-arythmique. Cependant, des &#xE9;tudes r&#xE9;centes sugg&#xE8;rent que la lib&#xE9;ration pathologique de calcium (Ca (2 +)) &#xE0; partir du r&#xE9;ticulum sarcoplasmique par des r&#xE9;cepteurs ryanodine cardiaques (RyR2) pourrait repr&#xE9;senter une cible prometteuse pour la th&#xE9;rapie anti-arythmique. Diastolique SR Ca (2 +) la lib&#xE9;ration a &#xE9;t&#xE9; li&#xE9;e &#xE0; arythmog&#xE9;n&#xE8;se &#xE0; la fois dans le syndrome de l&#x26;#39;arythmie h&#xE9;rit&#xE9; &#xBB;de tachycardie ventriculaire polymorphe cat&#xE9;cholaminergique&#xBB; et les formes acquises de maladie cardiaque (par exemple, la fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque). Plusieurs classes de produits pharmaceutiques ont &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9;s pour r&#xE9;duire l&#x26;#39;activit&#xE9; anormale RyR2 et peuvent conf&#xE9;rer une protection contre les arythmies d&#xE9;clench&#xE9;es par la r&#xE9;duction de la RS Ca (2 +) fuite. Dans cette revue, nous allons &#xE9;valuer les m&#xE9;thodes actuelles pharmacologiques permettant de stabiliser et de proposer des RyR2 modalit&#xE9;s de traitement fond&#xE9;es sur des preuves actuelles sur les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires.

Ciblant les r&#xE9;cepteurs ryanodine pour traitement anti-arythmique

Arrhythmischen Drogen sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die die unterdr&uuml;cken oder abnormen Herzrhythmus, die oft mit erheblicher Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t verbunden sind. Aktuelle arrhythmischen Medikament, die i. d. r. Plasmamembran Ionenkan&auml;le Ziel, haben begrenzten klinischen Erfolg und in einigen F&auml;llen wurden als Pro-arrhythmic beschrieben. Jedoch schlagen neue Studien, dass pathologische Freisetzung von Kalzium (Ca(2+)) aus dem sarkoplasmatischen Retikulum &uuml;ber kardiale Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) k&ouml;nnte ein vielversprechendes Ziel f&uuml;r arrhythmischen Therapie darstellen. Diastolische SR Ca(2+)-Version wurde auf Arrhythmogenesis in den geerbten Arrhythmie-Syndrom &#39;Catecholaminergic polymorphe ventrikul&auml;re&#39; und erworbenen Formen der Herzkrankheit (z. B. Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz) verbunden. Verschiedene Klassen von Medikamenten sind gezeigt worden, um abnormen RyR2-Aktivit&auml;t zu reduzieren und Schutz gegen ausgel&ouml;ste Herzrhythmusst&ouml;rungen durch Reduktion der SR Ca(2+) Leck verleihen k&ouml;nnen. In diesem Bericht Wir bewerten die aktuellen pharmakologischen Methoden zur Stabilisierung des RyR2 und schlagen Behandlungsmodalit&auml;ten basierend auf aktuellen Erkenntnissen der molekularen Mechanismen.

Zielgruppenadressierung Ryanodin-Rezeptoren f&uuml;r Hormonersatztherapien Therapie.

Farmaci antiaritmici sono un gruppo di farmaci che sopprimono o evitare ritmi cardiaci anormali, che sono spesso associati a mortalit&agrave; e morbidit&agrave; sostanziale. Farmaci antiaritmici attuale target in genere canali ionici di membrana del plasma che hanno limitato il successo clinico e in alcuni casi sono stati descritti come essendo pro-aritmici. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che rilascio patologico di calcio (Ca(2+)) dal reticolo sarcoplasmico tramite recettori rianodinico cardiaco (RyR2) potrebbe rappresentare un bersaglio promettente per la terapia di antiaritmico. Diastolica SR Ca(2+) release &egrave; stata collegata a ereditari nella aritmia ereditaria sindrome &#39;catecholaminergic polymorphic tachicardia ventricolare&#39; e forme acquisite di malattie cardiache (ad esempio, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca). Diverse classi di farmaci hanno dimostrate di ridurre le attivit&agrave; anomale RyR2 e possono conferire protezione contro aritmie innescate attraverso la riduzione della perdita di Ca(2+) SR. In questa recensione, valuteremo gli attuali metodi farmacologici per stabilizzare RyR2 e suggerire le modalit&agrave; di trattamento basate sull&#39;evidenza corrente dei meccanismi molecolari.

Targeting rianodinico recettori per terapia antiaritmici.

&#x6297;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5FC3;&#x62CD;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x306E;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6297;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x6210;&#x529F;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3057;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x5FC3;&#x81D3;&#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;RyR2&#xFF09;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7B4B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x306A;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#xFF08;&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#xFF09;&#x306F;&#x6297;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x62E1;&#x5F35;SR&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x306F;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x304C;&#x7D99;&#x627F;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4; &#x26;quot;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x591A;&#x5F62;&#x6027;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x983B;&#x62CD;&#x26;quot;&#x3068;&#x5FC3;&#x81D3;&#x75C5;&#x306E;&#x53D6;&#x5F97;&#x5F62;&#x614B;&#xFF08;&#x4F8B;&#x3048;&#x3070;&#x3001;&#x5FC3;&#x623F;&#x7D30;&#x52D5;&#x3001;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#xFF09;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x539F;&#x6027;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x533B;&#x85AC;&#x54C1;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;RyR2&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;SR&#x306E;Ca&#xFF08;2 +&#xFF09;&#x30EA;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;RyR2&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x3001;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6297;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30EA;&#x30A2;&#x30CE;&#x30B8;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;

Antiarrhythmic &#xC57D;&#xBB3C;&#xC740; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; &#xC885;&#xC885; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xB960;&#xACFC; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9AC;&#xB4EC;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC81C;&#xC57D; &#xADF8;&#xB8F9;. &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xD604;&#xC7AC; antiarrhythmic &#xC57D;&#xBB3C; &#xC784;&#xC0C1; &#xC131;&#xACF5; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558; &#xACE0; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xD504;&#xB85C; arrhythmic &#xC778; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC124;&#xBA85; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC81C;&#xC548; (&#xC2EC;&#xC7A5; ryanodine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (RyR2)&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; sarcoplasmic &#xADF8;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; Ca(2+)) antiarrhythmic &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xB9DD; &#xB300;&#xC0C1; &#xB300;&#xD45C; &#xC218; &#xCE7C;&#xC298;&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xCD9C;&#xC2DC;&#xB294;. &#xD655;&#xC7A5;&#xAE30; SR Ca(2+) &#xCD9C;&#xC2DC; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#39;catecholaminergic &#xB2E4;&#xD615;&#xC131; &#xC2EC; &#xC2E4; tachycardia&#39; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC9C8;&#xD658; (&#xC608;, &#xC2EC; &#xBC29; &#xC138; &#xB3D9;, &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;)&#xC758; &#xCDE8;&#xB4DD;&#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0;&#xC11C; arrhythmogenesis&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC758;&#xC57D;&#xD488;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; RyR2 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC0F; SR Ca(2+) &#xB204;&#xCD9C;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB41C; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB97C; &#xBD80;&#xC5EC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; RyR2 &#xC548;&#xC815;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC57D;&#xB9AC; &#xBC29;&#xBC95; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC; modalities &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xD604;&#xC7AC; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548;.

Anti-arrhythmic &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB300;&#xC0C1; ryanodine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los f&#xE1;rmacos antiarr&#xED;tmicos son un grupo de f&#xE1;rmacos que suprimen o prevenir los ritmos card&#xED;acos anormales, que a menudo se asocian con una morbilidad y mortalidad. Actuales f&#xE1;rmacos antiarr&#xED;tmicos que normalmente se dirigen a canales i&#xF3;nicos de membrana de plasma han limitado el &#xE9;xito cl&#xED;nico y en algunos casos se han descrito como pro-arr&#xED;tmico. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la liberaci&#xF3;n patol&#xF3;gica de calcio (Ca (2 +)) desde el ret&#xED;culo sarcopl&#xE1;smico a trav&#xE9;s de los receptores de rianodina card&#xED;acos (RyR2) podr&#xED;a representar un objetivo prometedor para el tratamiento antiarr&#xED;tmico. Diast&#xF3;lica SR Ca (2 +) la liberaci&#xF3;n se ha vinculado a arritmog&#xE9;nesis tanto en el s&#xED;ndrome de arritmia hereditaria &#x26;#39;taquicardia ventricular polim&#xF3;rfica catecolamin&#xE9;rgica y de las formas adquiridas de las enfermedades del coraz&#xF3;n (por ejemplo, la fibrilaci&#xF3;n auricular, insuficiencia card&#xED;aca). Existen varias clases de f&#xE1;rmacos han demostrado reducir la actividad RyR2 anormal y puede conferir protecci&#xF3;n contra las arritmias provocadas por la reducci&#xF3;n de la SR Ca (2 +) de fugas. En esta revisi&#xF3;n, vamos a evaluar los m&#xE9;todos actuales para la estabilizaci&#xF3;n de RyR2 farmacol&#xF3;gicos y sugerir modalidades de tratamiento basadas en la evidencia actual de los mecanismos moleculares.

Orientaci&#xF3;n para los receptores de rianodina tratamiento antiarr&#xED;tmico

Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x662F;&#x901A;&#x5E38;&#x7531;&#x7532;&#x57FA;-CpG &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; 2 (MECP2) 26%&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x662F;&#x7A81;&#x7136;&#x548C;&#x4E0D;&#x660E;&#x539F;&#x56E0;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x800C;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x80B2;&#x7D0A;&#x4E71;&#x3002;&#x63A2;&#x7D22;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x5FC3;&#x810F;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728; 379 &#x4EBA; Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x5FC3;&#x7535;&#x56FE;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0; 18.5%&#x663E;&#x793A;&#x6821;&#x6B63;&#x540E; QT &#x95F4;&#x671F; (QTc)&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x79CD;&#x590D;&#x6781;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x81F3;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x81F4;&#x547D;&#x5FC3;&#x810F;&#x8282;&#x5F8B;&#x7684;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5EF6;&#x957F;&#x3002;&#x96C4;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7F3A;&#x4E4F; MeCP2 &#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;Mecp2(Null/Y)&#xFF0C;&#x4E5F;&#x6709;&#x5EF6;&#x957F; QTc &#x548C;&#x663E;&#x793A;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x589E;&#x52A0;&#x5230;&#x8BF1;&#x53D1;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#x901F;&#x3002;&#x5973;&#x6027;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x7A7A;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;Mecp2(Null/+)&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#x901F;&#x4E0E;&#x5FC3;&#x810F;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x76F8;&#x5173;&#x7684; QTc &#x4F9D;&#x8D56;&#x5E74;&#x9F84;&#x7684;&#x5EF6;&#x957F;&#x3002;&#x9057;&#x4F20; MeCP2 &#x51FD;&#x6570;&#x4EC5;&#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5220;&#x9664;&#x662F;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x9020;&#x6210;&#x957F; QTc &#x548C;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#x901F;&#xFF0C;&#x7275;&#x8FDE; neuronally &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x5BF9; Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#x901F;&#xFF0C;&#x5FC3;&#x810F;&#x7535;&#x4F20;&#x5BFC;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x6807;&#x51C6;&#x6CBB;&#x7597;&#x5EF6;&#x957F; QTc Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#xFF0C;&beta;-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53;&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E0D;&#x59A8;&#x788D; Mecp2(Null/Y) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#x901F;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x53E6;&#x7C7B;&#x7597;&#x6CD5;&#x5C06;&#x66F4;&#x4E3A;&#x5408;&#x9002;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x4ECE; Mecp2(Null/Y) &#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x627E;&#x5230;&#x589E;&#x52A0;&#x6301;&#x7EED;&#x94A0;&#x7535;&#x6D41;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5F52;&#x4E00;&#x5316;&#xFF0C;&#x5F53;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x88AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x94A0;&#x901A;&#x9053;&#x963B;&#x585E; anti-seizure &#x836F;&#x7269;&#x82EF;&#x59A5;&#x82F1;&#x3002;&#x82EF;&#x59A5;&#x82F1;&#x94A0;&#x6CBB;&#x7597;&#x51CF;&#x5C11; QTc &#x548C; Mecp2(Null/Y) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6301;&#x7EED;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6027;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#x901F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5FC3;&#x810F;&#x5F02;&#x5E38; Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x662F;&#x6B21;&#x8981;&#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x63A7;&#x5236;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x6301;&#x7EED;&#x6027;&#x94A0;&#x7535;&#x6D41;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x66F4;&#x6709;&#x6548;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x5B83;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x6027;&#x94A0;&#x7535;&#x6D41;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9632;&#x6B62;&#x81F4;&#x547D;&#x6027;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x3002;

Mecp2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x81F4;&#x547D;&#x6027;&#x5FC3;&#x5F8B;&#x5931;&#x5E38;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#xFF1A; Rett &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x610F;&#x4E49;&#x3002;

Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder typically caused by mutations in methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) in which 26% of deaths are sudden and of unknown cause. To explore the hypothesis that these deaths may be due to cardiac dysfunction, we characterized the electrocardiograms in 379 people with Rett syndrome and found that 18.5% show prolongation of the corrected QT interval (QTc), an indication of a repolarization abnormality that can predispose to the development of an unstable fatal cardiac rhythm. Male mice lacking MeCP2 function, Mecp2(Null/Y), also have prolonged QTc and show increased susceptibility to induced ventricular tachycardia. Female heterozygous null mice, Mecp2(Null/+), show an age-dependent prolongation of QTc associated with ventricular tachycardia and cardiac-related death. Genetic deletion of MeCP2 function in only the nervous system was sufficient to cause long QTc and ventricular tachycardia, implicating neuronally mediated changes to cardiac electrical conduction as a potential cause of ventricular tachycardia in Rett syndrome. The standard therapy for prolonged QTc in Rett syndrome, Î²-adrenergic receptor blockers, did not prevent ventricular tachycardia in Mecp2(Null/Y) mice. To determine whether an alternative therapy would be more appropriate, we characterized cardiomyocytes from Mecp2(Null/Y) mice and found increased persistent sodium current, which was normalized when cells were treated with the sodium channel-blocking anti-seizure drug phenytoin. Treatment with phenytoin reduced both QTc and sustained ventricular tachycardia in Mecp2(Null/Y) mice. These results demonstrate that cardiac abnormalities in Rett syndrome are secondary to abnormal nervous system control, which leads to increased persistent sodium current. Our findings suggest that treatment in people with Rett syndrome would be more effective if it targeted the increased persistent sodium current to prevent lethal cardiac arrhythmias.

Pathogenesis of lethal cardiac arrhythmias in Mecp2 mutant mice: implication for therapy in Rett syndrome.

Le syndrome de Rett est un trouble neurod&#xE9;veloppemental g&#xE9;n&#xE9;ralement caus&#xE9;e par des mutations dans m&#xE9;thyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) dans laquelle 26% des d&#xE9;c&#xE8;s sont soudains et de cause inconnue. Pour explorer l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que ces d&#xE9;c&#xE8;s peut &#xEA;tre d&#xFB; &#xE0; un dysfonctionnement cardiaque, nous avons caract&#xE9;ris&#xE9; les &#xE9;lectrocardiogrammes &#xE0; 379 personnes atteintes du syndrome de Rett et a constat&#xE9; que la prolongation spectacle 18,5% de l&#x26;#39;intervalle QT corrig&#xE9; (QTc), une indication d&#x26;#39;une anomalie de repolarisation qui peuvent pr&#xE9;disposer &#xE0; le d&#xE9;veloppement d&#x26;#39;un rythme cardiaque instable fatale. Souris m&#xE2;les priv&#xE9;es de MeCP2 fonction, Mecp2 (Null / Y), ont &#xE9;galement allongement du QTc et montrent une susceptibilit&#xE9; accrue &#xE0; une tachycardie ventriculaire induite. Des souris femelles h&#xE9;t&#xE9;rozygotes, null MeCP2 (Null / +), montrent une prolongation d&#xE9;pendant de l&#x26;#39;&#xE2;ge de l&#x26;#39;intervalle QTc associ&#xE9;e &#xE0; une tachycardie ventriculaire et cardiaque li&#xE9;e &#xE0; la mort. Suppression de la fonction g&#xE9;n&#xE9;tique MeCP2 que dans le syst&#xE8;me nerveux &#xE9;tait suffisante pour provoquer l&#x26;#39;intervalle QTc de long et une tachycardie ventriculaire, impliquant des changements neuronale m&#xE9;diation &#xE0; la conduction &#xE9;lectrique cardiaque comme une cause potentielle de la tachycardie ventriculaire dans le syndrome de Rett. Le traitement standard de l&#x26;#39;intervalle QTc prolong&#xE9; dans le syndrome de Rett, les antagonistes des r&#xE9;cepteurs &#x3B2;-adr&#xE9;nergiques, n&#x26;#39;a pas emp&#xEA;ch&#xE9; une tachycardie ventriculaire dans Mecp2 (Null / Y) des souris. Pour d&#xE9;terminer si une th&#xE9;rapie alternative serait plus appropri&#xE9;, nous avons caract&#xE9;ris&#xE9; les cardiomyocytes de MeCP2 (Null / Y) des souris et constat&#xE9; une augmentation du courant de sodium persistante, ce qui a &#xE9;t&#xE9; normalis&#xE9;e lorsque les cellules ont &#xE9;t&#xE9; trait&#xE9;es avec du sodium bloquant les canaux ph&#xE9;nyto&#xEF;ne m&#xE9;dicament anti-&#xE9;pileptique. Le traitement par la ph&#xE9;nyto&#xEF;ne r&#xE9;duit &#xE0; la fois l&#x26;#39;intervalle QTc et une tachycardie ventriculaire soutenue dans Mecp2 (Null / Y) des souris. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent que des anomalies cardiaques dans le syndrome de Rett sont secondaires &#xE0; un contr&#xF4;le anormal du syst&#xE8;me nerveux, ce qui conduit &#xE0; une augmentation du courant de sodium persistante. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que le traitement chez les personnes atteintes du syndrome de Rett serait plus efficace si elle visait le sodium accrue persistante actuelle pour pr&#xE9;venir les arythmies cardiaques mortelles.

Pathogen&#xE8;se des arythmies cardiaques mortelles chez les souris mutantes Mecp2: Implication pour la th&#xE9;rapie dans le syndrome de Rett

Rett-Syndrom ist eine Erkrankung des Nervensystems in der Regel verursacht durch Mutationen im methyl--CpG-verbindliches Protein 2 (MECP2) in denen 26 % der Todesf&auml;lle pl&ouml;tzliche und unbekannter Ursache sind. Um die Hypothese zu erkunden, die diese Todesf&auml;lle aufgrund kardialer Dysfunktion sein k&ouml;nnen, wir die Elektrokardiogramme in 379 Menschen mit Rett-Syndrom charakterisiert und festgestellt, dass 18,5 % Verl&auml;ngerung korrigierte QT-Intervall (QTc), ein Hinweis auf eine Anomalie der Repolarisation zeigen, die zur Entwicklung einer unstable schwerwiegender Herzrhythmus pr&auml;disponieren k&ouml;nnen. M&auml;nnliche M&auml;usen fehlt MeCP2-Funktion, Mecp2(Null/Y), auch haben verl&auml;ngerte QTc und erh&ouml;hten Anf&auml;lligkeit f&uuml;r induzierte ventrikul&auml;ren Tachykardie zu zeigen. Weibliche heterozygote null-M&auml;use, Mecp2(Null/+), zeigen eine altersbedingt Verl&auml;ngerung der QTc ventrikul&auml;ren Tachykardien und kardiale Todesf&auml;lle zugeordnet. Genetische L&ouml;schung des MeCP2-Funktion nur des Nervensystems war ausreichend lange QTc verursachen und ventrikul&auml;ren Tachykardie, neuronally zielbewu&szlig;t vermittelt &Auml;nderungen an kardiale elektrische Leitung als m&ouml;gliche Ursache von ventrikul&auml;ren Tachykardien bei Rett-Syndrom. Die Standardtherapie f&uuml;r verl&auml;ngerte QTc beim Rett-Syndrom, &beta;-adrenerge Rezeptor-Blocker, verhindern ventrikul&auml;ren Tachykardien bei Mecp2(Null/Y) M&auml;usen nicht. Um zu bestimmen, ob eine alternative Therapie besser geeignet w&auml;re, wir Cardiomyocytes von Mecp2(Null/Y) gekennzeichnet Drogen M&auml;use und gefunden erh&ouml;hten persistenten Natrium aktuelle, die normalisiert wurde, wenn Zellen mit der Natrium-Kanal-Blockade-Anti-seizure behandelt wurden Phenytoin. Behandlung mit Phenytoin reduziert QTc und anhaltende ventrikul&auml;re Mecp2(Null/Y) M&auml;usen. Diese Ergebnisse zeigen, dass Herzfehler beim Rett-Syndrom sekund&auml;r auf abnormale Nervensystem-Steuerelement f&uuml;hrt zu erh&ouml;hten persistenten Natrium aktuelle. Unsere Forschungsergebnisse legen nahe, dass Behandlung bei Menschen mit Rett-Syndrom effektiver w&auml;re, wenn es gezielt das erh&ouml;hte persistente Natrium aktuelle t&ouml;dliche Herzrhythmusst&ouml;rungen zu verhindern.

Pathogenese der t&ouml;dliche Herzrhythmusst&ouml;rungen Mecp2 Mutanten M&auml;usen: Implikation f&uuml;r Therapie bei Rett-Syndrom.

La sindrome di Rett &egrave; un disordine dello sviluppo neurologico in genere causato da mutazioni nel metilico-CpG-binding protein 2 (MECP2) in cui il 26% dei decessi sono improvvisi e di causa sconosciuta. Per esplorare l&#39;ipotesi che questi decessi possono essere dovuti a disfunzione cardiaca, abbiamo caratterizzato elettrocardiogrammi nel 379 persone con sindrome di Rett e trovato che il 18,5% Visualizza prolungamento dell&#39;intervallo QT corretto (QTc), un&#39;indicazione di un&#39;anomalia di ripolarizzazione che pu&ograve; predisporre allo sviluppo di un ritmo cardiaco fatale instabile. Maschi topi privi di MeCP2 funzione, Mecp2(Null/Y), inoltre hanno prolungato QTc e mostrano maggiore suscettibilit&agrave; a tachicardia ventricolare indotta. Femminili eterozigoti topi null, Mecp2(Null/+), mostrano un&#39;et&agrave;-dipendente prolungamento del QTc associato a tachicardia ventricolare e morte cardiaca. Eliminazione genetica della funzione di MeCP2 nel solo sistema nervoso &egrave; stata sufficiente a causare QTc lungo e tachicardia ventricolare, implicando neuronally mediata modifiche alla conduzione elettrica cardiaca come una potenziale causa di tachicardia ventricolare nella sindrome di Rett. La terapia standard per QTc prolungato nella sindrome di Rett, bloccanti dei recettori &beta;-adrenergici, non ha impedito la tachicardia ventricolare nei topi Mecp2(Null/Y). Per determinare che se una terapia alternativa sarebbe pi&ugrave; appropriata, abbiamo caratterizzato cardiomyocytes da Mecp2(Null/Y) trovato aumento persistente sodio attuale, che &egrave; stato normalizzato quando le cellule sono state trattate con il canale di blocco anti-seizure di sodio e topi droga fenitoina. Il trattamento con fenitoina riduce sia QTc e tachicardia ventricolare sostenuta nei topi Mecp2(Null/Y). Questi risultati dimostrano che le anomalie cardiache nella sindrome di Rett sono secondarie al controllo anormale del sistema nervoso, che conduce all&#39;aumento persistente sodio corrente. I nostri risultati suggeriscono che il trattamento nelle persone con sindrome di Rett sarebbe pi&ugrave; efficacia se &egrave; indirizzato il sodio persistente aumento corrente per prevenire aritmie cardiache letali.

Patogenesi delle aritmie cardiache letali nel topo mutante Mecp2: implicazione per la terapia nella sindrome di Rett.

&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x4F8B;&#x306E;26&#xFF05;&#x304C;&#x7A81;&#x7136;&#x539F;&#x56E0;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;CpG&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;2&#xFF08;MECP2&#xFF09;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306F;&#x3001;&#x5FC3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;379&#x4EBA;&#x306E;&#x5FC3;&#x96FB;&#x56F3;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x88DC;&#x6B63;QT&#x9593;&#x9694;&#xFF08;QTc&#x5EF6;&#x9577;&#xFF09;&#x306E;18.5&#xFF05;&#x756A;&#x7D44;&#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x3001;&#x7D20;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x518D;&#x5206;&#x6975;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x6307;&#x6A19;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306A;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x30EA;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3002; MeCP2&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x96C4;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;MECP2&#xFF08;&#x30CC;&#x30EB;/ Y&#xFF09;&#x304C;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x9577;&#x671F;QTc&#x5EF6;&#x9577;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x983B;&#x62CD;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x96CC;&#x306E;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;MECP2&#xFF08;&#x30CC;&#x30EB;/ +&#xFF09;&#x3001;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x983B;&#x62CD;&#x3084;&#x5FC3;&#x81D3;&#x95A2;&#x9023;&#x6B7B;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;QTc&#x5EF6;&#x9577;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x5EF6;&#x9577;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;MeCP2&#x306F;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6B20;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x983B;&#x62CD;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x96FB;&#x6C17;&#x4F1D;&#x5C0E;&#x306B;neuronally&#x5A92;&#x4ECB;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;&#x9577;&#x671F;QTc&#x5EF6;&#x9577;&#x3084;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x983B;&#x62CD;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x9577;&#x671F;QTc&#x5EF6;&#x9577;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6A19;&#x6E96;&#x7684;&#x6CBB;&#x7642;&#x3001;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x906E;&#x65AD;&#x85AC;&#x306F;&#x3001;MECP2&#xFF08;&#x30CC;&#x30EB;/ Y&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x983B;&#x62CD;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE3;&#x66FF;&#x7642;&#x6CD5;&#x304C;&#x3088;&#x308A;&#x9069;&#x5207;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;MECP2&#xFF08;&#x30CC;&#x30EB;/ Y&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;&#x306B;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x96FB;&#x6D41;&#x3001;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x906E;&#x65AD;&#x6297;&#x3051;&#x3044;&#x308C;&#x3093;&#x85AC;&#x306E;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C8;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C8;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;MECP2&#xFF08;&#x30CC;&#x30EB;/ Y&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;QTc&#x5EF6;&#x9577;&#x3068;&#x6301;&#x7D9A;&#x6027;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x983B;&#x62CD;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x306B;&#x4E8C;&#x6B21;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x96FB;&#x6D41;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6C38;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;Rett&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x4EBA;&#x3005;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x304C;&#x3088;&#x308A;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308D;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

MECP2&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x81F4;&#x6B7B;&#x4E0D;&#x6574;&#x8108;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x6A5F;&#x5E8F;&#xFF1A;&#x30EC;&#x30C3;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x542B;&#x610F;

&#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC740; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA54; &#xD2F8;-CpG &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; 2 (MECP2) &#xAC11;&#xC790;&#xAE30; &#xD558; &#xACE0; &#xC6D0;&#xC778; &#xBD88;&#xBA85;&#xB41C;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; 26%&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; neurodevelopmental &#xC7A5;&#xC560;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBD80;&#xC804; &#xC6D0;&#xC778;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC00;&#xC124; &#xD0D0;&#xD5D8;, &#xC6B0;&#xB9AC; 379 &#xBA85; &#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC758; &#xC2EC;&#xC804;&#xB3C4; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC744; 18.5% &#xD45C;&#xC2DC; &#xC218;&#xC815; &#xB41C; QT &#xAC04;&#xACA9; (QTc), &#xBD88;&#xC548;&#xC815; &#xD55C; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9AC;&#xB4EC;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; predispose &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; repolarization &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC;&#xC758; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xBC1C;&#xACAC;. MeCP2 &#xD568;&#xC218;, Mecp2(Null/Y), &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xB0A8;&#xC131; &#xC0DD;&#xC950; QTc &#xC5F0;&#xC7A5; &#xD574;&#xC57C; &#xD558; &#xACE0; &#xC99D;&#xAC00; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; &#xC720;&#xBC1C;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC; &#xBC15; &#xAE09;&#xC9C4;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC5EC;&#xC131; heterozygous null &#xC950;, Mecp2(Null/+), &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC; &#xBC15; &#xAE09;&#xC9C4; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xAD00;&#xB828; &#xC0AC;&#xB9DD; &#xC5F0;&#xAD00; Qtc&#xC758; &#xC5F0;&#xB839;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4;&#xC5D0; &#xAE30;&#xB2A5; MeCP2 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC; &#xAE34; QTc &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC; &#xBC15; &#xAE09;&#xC9C4;, neuronally &#xC5F0;&#xB8E8; &#xC911;&#xC7AC; &#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC; &#xBC15; &#xAE09;&#xC9C4;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC6D0;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC804;&#xAE30; &#xC804;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCC0;&#xACBD;. &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04;&#xB41C; QTc &#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;, &beta;-&#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC81C;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300; &#xD55C; &#xD45C;&#xC900; &#xCE58;&#xB8CC; Mecp2(Null/Y) &#xC950;&#xC5D0; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC; &#xBC15; &#xAE09;&#xC9C4;&#xC744; &#xB9C9;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; mecp2(null/y)&#xC5D0;&#xC11C; cardiomyocytes &#xD2B9;&#xC9D5; &#xB354; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xB300;&#xCCB4; &#xC694;&#xBC95; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC640; &#xBC1C;&#xACAC;&#xB41C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC601;&#xAD6C; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968;, &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xCC44;&#xB110;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; anti-seizure&#xC640; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB54C; &#xC815;&#xADDC;&#xD654;&#xB294; phenytoin &#xB9C8;&#xC57D;. Phenytoin &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC10;&#xC18C; QTc &#xBC0F; Mecp2(Null/Y) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC774;&#xB77C;&#xB294; &#xB370; &#xC694;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC774;&#xC0C1; &#xC99D;&#xAC00; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xD604;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAC8C; &#xB418;&#xB294; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0; &#xACBD;&#xACC4; &#xC81C;&#xC5B4; &#xBCF4;&#xC870;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD604;&#xC7AC; &#xC99D;&#xAC00; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xC5D0; &#xB354; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xAC83; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBD80;&#xC815;&#xB9E5; Mecp2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; pathogenesis: &#xB808;&#xD2B8; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC5D0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC554;&#xC2DC;.

El s&#xED;ndrome de Rett es un trastorno del desarrollo neurol&#xF3;gico por lo general causada por mutaciones en metil-CpG-prote&#xED;na de uni&#xF3;n 2 (MECP2) en los cuales el 26% de las muertes son repentinos y de causa desconocida. Para explorar la hip&#xF3;tesis de que estas muertes pueden deberse a una disfunci&#xF3;n cardiaca, que caracteriza los electrocardiogramas de 379 personas con s&#xED;ndrome de Rett y se encontr&#xF3; que el 18,5% muestran una prolongaci&#xF3;n del intervalo QT corregido (QTc), un indicio de una anormalidad en la repolarizaci&#xF3;n que pueden predisponer a la el desarrollo de un inestable ritmo card&#xED;aco fatal. Los ratones machos que carec&#xED;an MeCP2 funci&#xF3;n, MeCP2 (Null / Y), tambi&#xE9;n tienen QTc prolongado y muestran una mayor susceptibilidad a la taquicardia ventricular inducida. Mujeres ratones nulos heterocigotos, la MeCP2 (Null / +), muestran una prolongaci&#xF3;n dependiente de la edad del QTc asociado a taquicardia ventricular y muerte card&#xED;aca relacionada. La supresi&#xF3;n gen&#xE9;tica de la funci&#xF3;n de MeCP2 s&#xF3;lo en el sistema nervioso era suficiente para causar QTc largo y taquicardia ventricular, lo que implica cambios neuronalmente de mediaci&#xF3;n para la conducci&#xF3;n el&#xE9;ctrica cardiaca como una posible causa de la taquicardia ventricular en el s&#xED;ndrome de Rett. La terapia est&#xE1;ndar para el intervalo QTc prolongado en el s&#xED;ndrome de Rett, &#x3B2;-bloqueantes de los receptores, no impidi&#xF3; que la taquicardia ventricular en MECP2 (Null / Y) de los ratones. Para determinar si una terapia alternativa, ser&#xED;a m&#xE1;s apropiado, que caracteriza los cardiomiocitos de MeCP2 (Null / Y) ratones y encontraron corriente aument&#xF3; de sodio persistente, que se normaliz&#xF3; cuando las c&#xE9;lulas fueron tratadas con el canal de sodio de bloqueo contra los ataques epil&#xE9;pticos de drogas fenito&#xED;na. El tratamiento con fenito&#xED;na reduce tanto del intervalo QTc y taquicardia ventricular sostenida en MECP2 (Null / Y) de los ratones. Estos resultados demuestran que las anormalidades card&#xED;acas en el s&#xED;ndrome de Rett son secundarias a un control anormal del sistema nervioso, lo que conduce a la mayor corriente de sodio persistente. Nuestros hallazgos sugieren que el tratamiento en personas con s&#xED;ndrome de Rett ser&#xED;a m&#xE1;s eficaz si el objetivo de sodio persistente aumento de corriente para prevenir arritmias card&#xED;acas mortales.

Article	Year
Animal models of arrhythmogenic cardiomyopathy. Disease models & mechanisms\| PubMed ID: 19892887	2009
Ryanodine receptor phosphorylation by calcium/calmodulin-dependent protein kinase II promotes life-threatening ventricular arrhythmias in mice with heart failure. Circulation\| PubMed ID: 21098440	2010
Targeting ryanodine receptors for anti-arrhythmic therapy. Acta pharmacologica Sinica\| PubMed ID: 21642946	2011
Pathogenesis of lethal cardiac arrhythmias in Mecp2 mutant mice: implication for therapy in Rett syndrome. Science translational medicine\| PubMed ID: 22174313	2011

Mark D. McCauley

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