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Induction of Murine Intestinal Inflammation by Adoptive Transfer of Effector CD4<sup>+</sup>CD45RB<sup>high</sup> T Cells into Immunodeficient Mice

There are many different animal models available for studying the pathogenesis of human inflammatory bowel diseases (IBD), each with its own advantages ...

University of North Carolina at Chapel Hill

Innate immune responses are crucial for host defense against pathogens but need to be tightly regulated to prevent chronic inflammation. Initial characterization of mice with a targeted inactivating mutation in the p110δ subunit of phosphoinositide 3-kinase (PI3K p110δ(D910A/D910A)) revealed defects in B- and T-cell signaling and chronic colitis. Here, we further characterize features of inflammatory bowel diseases in these mice and investigate underlying innate immune defects.

Altered macrophage function contributes to colitis in mice defective in the phosphoinositide-3 kinase subunit p110δ.

&#x80CC;&#x666F; &amp; &#x76EE;&#x7684;&#xFF1A; &#x8840;&#x7EA2;&#x7D20;&#x52A0;&#x6C27;&#x9176;-1 (&#x4F55;-1&#xFF09; &#x548C;&#x5176;&#x4EE3;&#x8C22;&#x526F;&#x4EA7;&#x7269;&#xFF0C;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x78B3; (CO)&#x3001; &#x4FDD;&#x62A4;&#x5BF9;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x7ED3;&#x80A0;&#x708E;&#x3001; &#x80A0;&#x9053;&#x708E;&#x75C7;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6709;&#x5173;&#x5176;&#x80A0;&#x9053;&#x514D;&#x75AB;&#x673A;&#x5236;&#x6240;&#x77E5;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x6709;&#x9650;&#x516C;&#x53F8;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F55;-1&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x7684;&#x80A0;&#x9053;&#x83CC;&#x7FA4;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF1A; &#x65E0;&#x83CC;&#x3001; &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; (Il)10(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x3001; &#x65E0;&#x83CC;&#x7684;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x80DA;&#x80CE;&#x5904;&#x4E8E;&#x6B96;&#x6C11;&#x4E0E;&#x65E0;&#x75C5;&#x539F; (SPF)&#x3002;&#x65E0;&#x83CC;&#x6216; SPF &#x63D0;&#x51FA;&#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x548C; Il10(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x90FD;&#x6709;&#x5411;&#x4E0A;&#x8C03;&#x8282;&#x4F55;-1&#x3001; CO-releasing &#x5206;&#x5B50; alfama CO-releasing &#x5206;&#x5B50; 186 &#x6216;&#x751F;&#x7406;&#x76D0;&#x6C34; (&#x63A7;&#x5236;) &#x7684;&#x94B4;&#x535F; (&#x751F;&#x4EA7;&#x8005;) &#x8179;&#x8154;&#x6CE8;&#x5C04;&#x3002;&#x7ED3;&#x80A0;&#x708E;&#x662F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B89;&#x7F6E;&#x5728; SPF &#x6761;&#x4EF6;&#x7531;&#x9F20;&#x4F24;&#x5BD2;&#x6C99;&#x95E8;&#x6C0F;&#x83CC;&#x611F;&#x67D3;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x3002;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF1A; &#x5728;&#x65E0;&#x83CC;&#x3001; &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5192;&#x53F7;&#xFF0C;SPF &#x83CC;&#x7FA4;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4F55; 1 &#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B; NF E2 &#x76F8;&#x5173;&#x56E0;&#x5B50; 2-&#x751F;&#x4EA7;&#x3001; IL-10-&#x4E0E; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x9014;&#x5F84; &#xFF1B;&#x5728;&#x6591;&#x9A6C;&#x9C7C;&#x4E2D;&#x63D0;&#x51FA;&#x4E86;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x610F;&#x89C1;&#x3002;SPF &#x83CC;&#x7FA4;&#x4E0D;&#x786E;&#x5B9E;&#x5728;&#x5192;&#x53F7;&#x7684;&#x65E0;&#x83CC; Il10(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x4F55; 1&#x3002;&#x5F53;&#x5C40;&#x4ECE; SPF &#x6761;&#x4EF6;&#x65E0;&#x83CC; Il10(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x524D;&#x8FC7;&#x6E21;&#x5230;&#x751F;&#x4EA7;&#x8005;&#x51CF;&#x5C11;&#x7ED3;&#x80A0;&#x708E;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;Il10(-/-) &#x5C0F;&#x9F20; CO &#x548C;&#x751F;&#x4EA7;&#x8005;&#x51CF;&#x5C11;&#x80A0;&#x9053;&#x7EC6;&#x83CC;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4; DNA &#x4E2D;&#x80A0;&#x7CFB;&#x819C;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;S &#x9F20;&#x4F24;&#x5BD2;&#x5F15;&#x8D77;&#x5C0F;&#x80A0;&#x7ED3;&#x80A0;&#x708E;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x751F;&#x4EA7;&#x8005;&#x51CF;&#x5C11;&#x6062;&#x590D;&#x4ECE;&#x56FA;&#x6709;&#x3001; &#x80A0;&#x7CFB;&#x819C;&#x6DCB;&#x5DF4;&#x7ED3;&#x3001; &#x813E;&#x548C;&#x809D;&#x7684;&#x6D3B; S &#x4F24;&#x5BD2;&#x7684;&#x4EBA;&#x6570;&#x3002;&#x2477; &#x4F55;-1 &#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D7;&#x635F;&#x5BF9;&#x5927;&#x80A0;&#x6746;&#x83CC;&#x3001; E &#x7CAA;&#x548C; S &#x9F20;&#x4F24;&#x5BD2;&#xFF0C;&#x5176;&#x6740;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x800C;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E; CO &#x6216;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4F55; 1 &#x589E;&#x52A0;&#x5176;&#x6740;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x4F55;-1 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x548C; CO &#x589E;&#x52A0;&#x541E;&#x566C;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; &#x7ED3;&#x80A0;&#x4F55; 1 &#x53EF;&#x9632;&#x6B62;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7ED3;&#x80A0;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;&#x4F55;-1 &#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x80A0;&#x9053;&#x83CC;&#x7FA4;&#x548C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5176;&#x6052;&#x4E45;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#x5730;&#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6740;&#x83CC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;

&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x78B3;&#x4E0E;&#x8840;&#x7EA2;&#x7D20;&#x52A0;&#x6C27;&#x9176;-1 &#x901A;&#x8FC7;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x83CC;&#x6E05;&#x9664;&#x9632;&#x6B62;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80A0;&#x9053;&#x708E;&#x75C7;&#x3002;

BACKGROUND & AIMS: Heme oxygenase-1 (HO-1) and its metabolic by-product, carbon monoxide (CO), protect against intestinal inflammation in experimental models of colitis, but little is known about their intestinal immune mechanisms. We investigated the interactions among CO, HO-1, and the enteric microbiota in mice and zebrafish. METHODS: Germ-free, wild-type, and interleukin (Il)10(-/-) mice and germ-free zebrafish embryos were colonized with pathogen-free (SPF). Germ-free or SPF-raised wild-type and Il10(-/-) mice were given intraperitoneal injections of cobalt protoporphyrin (CoPP), which up-regulates HO-1, the CO-releasing molecule alfama CO-releasing molecule 186, or saline (control). Colitis was induced in wild-type mice housed in SPF conditions by infection with Salmonella typhimurium. RESULTS: In colons of germ-free, wild-type mice, SPF microbiota induced production of HO-1 via activation of NF-E2-related factor 2-, IL-10-, and Toll-like receptor-dependent pathways; similar observations were made in zebrafish. SPF microbiota did not induce HO-1 in colons of germ-free Il10(-/-) mice. Administration of CoPP to Il10(-/-) mice before transition from germ-free to SPF conditions reduced their development of colitis. In Il10(-/-) mice, CO and CoPP reduced levels of enteric bacterial genomic DNA in mesenteric lymph nodes. In mice with S typhimurium-induced enterocolitis, CoPP reduced the numbers of live S typhimurium recovered from the lamina propria, mesenteric lymph nodes, spleen, and liver. Knockdown of HO-1 in mouse macrophages impaired their bactericidal activity against E coli, E faecalis, and S typhimurium, whereas exposure to CO or overexpression of HO-1 increased their bactericidal activity. HO-1 induction and CO increased acidification of phagolysosomes. CONCLUSIONS: Colonic HO-1 prevents colonic inflammation in mice. HO-1 is induced by the enteric microbiota and its homeostatic function is mediated, in part, by promoting bactericidal activities of macrophages.

Carbon Monoxide and Heme Oxygenase-1 Prevent Intestinal Inflammation in Mice by Promoting Bacterial Clearance.

BACKGROUND &amp; AIMS : H&egrave;me oxyg&eacute;nase-1 (HO-1) et son d&eacute;riv&eacute; m&eacute;tabolique, le monoxyde de carbone (CO), prot&egrave;gent contre l&#39;inflammation intestinale dans des mod&egrave;les exp&eacute;rimentaux de la colite, mais on conna&icirc;t leurs m&eacute;canismes immunitaires intestinales. Nous avons &eacute;tudi&eacute; les interactions entre les CO, HO-1 et la microflore ent&eacute;rique chez la souris et le poisson-z&egrave;bre. M&eacute;thodes : Germ-free, sauvage et interleukin (Il)10(-/-) souris et sans germes zebrafish embryons ont &eacute;t&eacute; colonis&eacute;s par exempts de micro-organismes pathog&egrave;nes (SPF). Germ-free ou SPF-d&eacute;clench&eacute; sauvage et Il10(-/-) souris ont re&ccedil;u des injections intrap&eacute;riton&eacute;ales de la protoporphyrine de cobalt (CoPP), qui r&eacute;glemente d&#39;up HO-1, la mol&eacute;cule alfama diffusant mol&eacute;cule 186 CO-releasing ou une solution saline (contr&ocirc;le). Colite a &eacute;t&eacute; induite chez les souris de type sauvage log&eacute;s dans des conditions de SPF par une infection &agrave; Salmonella typhimurium. R&Eacute;SULTATS : En colones de souris ax&eacute;niques, sauvage, SPF microbiote induite par production d&#39;HO-1 via l&#39;activation du facteur NF-E2-connexes 2-, IL - 10 - et Toll-like receptor-d&eacute;pendante voies ; des observations similaires ont &eacute;t&eacute; faites chez le poisson z&egrave;bre. Microbiota SPF n&#39;induit pas de HO-1 dans les colones de germ-free Il10(-/-) souris. Administration de CoPP Il10(-/-) souris avant la transition de germ-free aux conditions SPF r&eacute;duit leur d&eacute;veloppement de colite. Chez les souris Il10(-/-), CO et CoPP r&eacute;duit les niveaux de l&#39;ADN g&eacute;nomique bact&eacute;rienne ent&eacute;rique dans les ganglions m&eacute;sent&eacute;riques. Chez la souris avec l&#39;ent&eacute;rocolite induite par typhimurium S, CoPP a r&eacute;duit le nombre de vivant S typhimurium, extraite de la lamina propria, ganglions m&eacute;sent&eacute;riques, rate et le foie. Pr&eacute;cipitation d&#39;HO-1 dans les macrophages de souris atteinte leur activit&eacute; bact&eacute;ricide contre E. coli, E faecalis et typhimurium S, alors que l&#39;exposition au CO ou la surexpression de HO-1 a augment&eacute; leur activit&eacute; bact&eacute;ricide. HO-1 induction et CO ont augment&eacute; l&#39;acidification des phagolysosomes. CONCLUSIONS : Colique HO-1 emp&ecirc;che l&#39;inflammation colique chez les souris. HO-1 est induite par la microflore ent&eacute;rique et sa fonction hom&eacute;ostatique est v&eacute;hicul&eacute;e, en partie, par la promotion d&#39;activit&eacute;s bact&eacute;ricides des macrophages.

Le monoxyde de carbone et l&#39;h&egrave;me oxyg&eacute;nase-1 pr&eacute;viennent l&#39;Inflammation intestinale chez les souris en promouvant la clairance bact&eacute;rienne.

Hintergrund &amp; Ziele: H&auml;m-Oxygenase-1 (HO-1) und seine metabolischen Nebenprodukt, Kohlenmonoxid (CO), Schutz gegen Darmentz&uuml;ndungen in experimentellen Modellen der Kolitis, sondern &uuml;ber ihre Darm-immun-Mechanismen ist wenig bekannt. Wir untersuchten die Interaktionen zwischen CO, HO-1 und der enterischen Microbiota in M&auml;usen und Zebrafisch. Methoden: Keimfreies, Wildtyp und Interleukin (Il)10(-/-) M&auml;use und keimfrei Zebrafisch Embryonen mit Pathogen-freies (SPF) kolonisiert wurden. SPF-erhoben oder keimfreies Wildtyp und Il10(-/-) M&auml;use erhielten intraperitoneale Injektion von Kobalt Porphyrine (CoPP), die bis-HO-1, das CO-releasing Molek&uuml;l Alfama CO-releasing Molek&uuml;l 186 oder Kochsalzl&ouml;sung (Kontrolle regelt). Kolitis wurde im Wildtyp-M&auml;usen, die durch eine Infektion mit Salmonella Typhimurium in SPF Bedingungen untergebracht ausgel&ouml;st. Ergebnisse: In Doppelpunkte keimfrei, Wildtyp M&auml;usen, SPF Microbiota induzierte Produktion von HO-1 durch die Aktivierung des NF-E2-bezogenen Faktor 2 - IL - 10- und Toll-Like Rezeptor-abh&auml;ngige Wege; &auml;hnliche Beobachtungen erfolgten Zebrab&auml;rbling. SPF Microbiota nicht HO-1 in Doppelpunkte keimfreies Il10(-/-) M&auml;use ausl&ouml;sen. Verwaltung von CoPP, Il10(-/-) M&auml;use vor &Uuml;bergang von keimfreies SPF Bedingungen reduziert ihre Entwicklung der Kolitis. Bei Il10(-/-) M&auml;usen reduziert CO und CoPP Ebenen der enterischen bakterielle genomische DNA in mesenterischen Lymphknoten. Bei M&auml;usen mit S Typhimurium-induzierte Enterokolitis verringerte CoPP die Zahl von Leben S Typhimurium erholte sich von der Lamina Propria, mesenterischen Lymphknoten, Milz und Leber. Niederschlag &uuml;ber HO-1 in Makrophagen der Maus beeintr&auml;chtigt ihre bakterizide Aktivit&auml;t gegen e. coli, E Faecalis und S Typhimurium, w&auml;hrend die Gef&auml;hrdung durch CO oder eine &Uuml;berexpression von HO-1 ihre bakterizide Aktivit&auml;t erh&ouml;ht. HO-1-Induktion und CO erh&ouml;ht die S&auml;uerung von Phagolysosomes. Schlussfolgerungen: Kolon HO-1 verhindert Kolon Entz&uuml;ndung in den M&auml;usen. HO-1 wird induziert durch den Darm Microbiota und seine hom&ouml;ostatische Funktion ist teilweise durch die bakterizide Aktivit&auml;ten der Makrophagen vermittelt.

Kohlenmonoxid und H&auml;m-Oxygenase-1 verhindern Darmentz&uuml;ndungen bei M&auml;usen durch die F&ouml;rderung von bakteriellen Clearance.

SFONDO mira &amp;: Eme ossigenasi-1 (HO-1) e i suoi sottoprodotti metabolici, monossido di carbonio (CO), proteggere contro l&#39;infiammazione intestinale in modelli sperimentali di colite, ma poco si sa sui loro meccanismi di sistema immunitario intestinale. Abbiamo studiato le interazioni tra CO, HO-1 e il microbiota enterico nei topi e zebrafish. Metodi: Germ-free, wild-type e interleuchina (Il)10(-/-) e topi germ-free zebrafish embrioni sono stati colonizzati con privo di agenti patogeni (SPF). SPF-generato o germ-free wild-type e Il10(-/-) topi erano dato iniezioni intraperitoneali di protoporfirina di cobalto (CoPP), che in su-regola HO-1, la molecola alfama CO-releasing molecola 186 CO-releasing o soluzione salina (controllo). La colite &egrave; stata indotta in topi wild-type, alloggiati in condizioni SPF da infezione con Salmonella typhimurium. RISULTATI: In due punti dei topi germ-free, wild-type, SPF microbiota indotta da produzione di HO-1 tramite attivazione del fattore NF-E2-correlati 2-, IL - 10 - e percorsi dipendente dal recettore Toll-like; osservazioni simili sono state fatte nello zebrafish. Microbiota SPF non ha indotto HO-1 in due punti dei topi Il10(-/-) germ-free. Amministrazione di CoPP a Il10(-/-) topi prima transizione da germ-free a condizioni SPF ridotto lo sviluppo di colite. Nei topi Il10(-/-), CO e CoPP ridotti livelli di enterico DNA genomic batterico nei linfonodi mesenterici. Nei topi con enterocolite indotta da typhimurium S, CoPP ridotto i numeri della diretta S typhimurium recuperato dalla lamina propria, linfonodi mesenterici, milza e fegato. Atterramento di HO-1 nei macrofagi di topo ha alterato la loro attivit&agrave; battericida contro E. coli, E faecalis e S typhimurium, considerando che l&#39;esposizione al CO o sovraespressione di HO-1 aumentato la loro attivit&agrave; battericida. HO-1 induzione e CO aumentata acidificazione del phagolysosomes. CONCLUSIONI: Colica HO-1 previene l&#39;infiammazione del colon nei topi. HO-1 &egrave; indotta dal microbiota enterico e la sua funzione omeostatica &egrave; mediato, in parte, promuovendo attivit&agrave; battericida dei macrofagi.

Monossido di carbonio ed eme ossigenasi-1 prevenire infiammazioni intestinali nei topi promuovendo la Clearance batterica.

&#x80CC;&#x666F; &amp; &#x76EE;&#x7684;: &#x30D8;&#x30E0;&#x9178;&#x7D20;&#x6DFB;&#x52A0;&#x9175;&#x7D20;-1 &#xFF08;HO-1) &#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x526F;&#x7523;&#x7269;&#x3001;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20; (CO)&#x3001;&#x5927;&#x8178;&#x708E;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x8178;&#x7BA1;&#x708E;&#x75C7;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x8178;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; CO &#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F; HO 1 &#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8178;&#x5185;&#x7D30;&#x83CC;&#x53E2;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;: &#x751F;&#x6B96;&#x7121;&#x6599;, &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3; &#xFF08;Il)10(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x7121;&#x83CC;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x80DA;&#x3092;&#x7121;&#x6599;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x3092; &#xFF08;SPF&#xFF09; &#x690D;&#x6C11;&#x5730;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7121;&#x83CC;&#x307E;&#x305F;&#x306F; SPF &#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3068; Il10(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8179;&#x8154;&#x5185;&#x6CE8;&#x5C04; HO 1&#x3001;CO-releasing &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DE;&#x5206;&#x5B50;&#x3093; 186&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x751F;&#x7406;&#x98DF;&#x5869;&#x6C34; (&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;) &#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30B3;&#x30D0;&#x30EB;&#x30C8; &#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30DD;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A3;&#x30EA;&#x30F3; (CoPP) &#x304C;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5927;&#x8178;&#x708E;&#x306F; SPF &#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3067;&#x306E;&#x30B5;&#x30EB;&#x30E2;&#x30CD;&#x30E9;&#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5EFA;&#x7269;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x679C;: &#x7121;&#x83CC;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30B3;&#x30ED;&#x30F3;&#x8A98;&#x8D77; SPF &#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x53E2; HO 1 &#x306E;&#x751F;&#x7523; NF E2 &#x95A2;&#x9023;&#x56E0;&#x5B50; 2 - &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3001;IL - 10 - &#x3068; Toll &#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3002;&#x4F3C;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x89B3;&#x6E2C;&#x306F;&#x3001;&#x30BC;&#x30D6;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x3067;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;SPF &#x5FAE;&#x751F;&#x7269;&#x53E2; HO 1 Il10(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30B3;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x7BA1;&#x7406;&#x306B;&#x79FB;&#x884C;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B; Il10(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; CoPP &#x7121;&#x83CC; SPF &#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x5927;&#x8178;&#x708E;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x524A;&#x6E1B;&#x3002;Il10(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067; CO &#x3068; CoPP &#x4E0A;&#x8178;&#x9593;&#x819C;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8178;&#x5185;&#x7D30;&#x83CC; DNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;S &#x30B5;&#x30EB;&#x30E2;&#x30CD;&#x30E9;&#x8178;&#x708E;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067; CoPP &#x7C98;&#x819C;&#x56FA;&#x6709;&#x5C64;, &#x8178;&#x9593;&#x819C;&#x30EA;&#x30F3;&#x30D1;&#x7BC0;, &#x813E;&#x81D3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x809D;&#x81D3;&#x304B;&#x3089;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x305F;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x306E; S &#x83CC;&#x6570;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6BBA;&#x83CC;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E; CO &#x3084; HO 1 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3078;&#x306E;&#x66B4;&#x9732;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3067;&#x306E; ho-1 &#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x305D;&#x306E;&#x5927;&#x8178;&#x83CC;&#x3001;E &#x8178;&#x3001;S &#x578B;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x30C1;&#x30D5;&#x30B9;&#x83CC;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6BBA;&#x83CC;&#x4F5C;&#x7528;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;HO 1 &#x8A98;&#x5C0E;&#x3068; CO &#x30D5;&#x30A1;&#x30B4;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x9178;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;: &#x5927;&#x8178; HO 1 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5927;&#x8178;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x9632;&#x304E;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HO 1 &#x8178;&#x5185;&#x7D30;&#x83CC;&#x53E2;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x6BBA;&#x83CC;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x70AD;&#x7D20;&#x3068;&#x30D8;&#x30E0;&#x9178;&#x7D20;&#x6DFB;&#x52A0;&#x9175;&#x7D20; 1 &#x7D30;&#x83CC;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x4FC3;&#x9032;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8178;&#x7BA1;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3002;

&#xBC30;&#xACBD; &amp; &#xBAA9;&#xD45C;: &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xB300; &#xC7A5; &#xC5FC;, &#xC7A5; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xB294; Heme oxygenase-1 (1 &#xD638;)&#xC640; &#xB300;&#xC0AC; &#xBD80;&#xC0B0;&#xBB3C;, &#xC77C;&#xC0B0;&#xD654; &#xD0C4;&#xC18C; (CO), &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC57D;&#xAC04;&#xC758; &#xC7A5;&#xB0B4; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xACF5;&#xB3D9; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD638;-1, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC950;&#xC640; zebrafish &#xC7A5;&#xC758; microbiota. &#xBC29;&#xBC95;: &#xC138;&#xADE0; &#xC5C6;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD615; &#xBC0F; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8; (Il)10(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xC138;&#xADE0; &#xC5C6;&#xB294; zebrafish &#xD0DC;&#xC544; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xBB34;&#xB8CC; (spf)&#xB97C; &#xC2DD;&#xBBFC;&#xC9C0; &#xD654; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC138;&#xADE0; &#xB610;&#xB294; SPF &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xBC0F; Il10(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xCD5C;&#xB300; &#xC870;&#xC815; &#xD638;-1, CO-releasing &#xBD84;&#xC790; &#xC54C;&#xD30C;&#xB9C8; &#xAE30;&#xB85D;&#xC740; &#xBD84;&#xC790; 186, &#xB610;&#xB294; &#xC2DD; &#xC5FC; &#xC218; (&#xC81C;&#xC5B4;) &#xCF54;&#xBC1C;&#xD2B8; protoporphyrin (CoPP)&#xC758; intraperitoneal &#xC8FC;&#xC0AC;&#xB97C; &#xBD80;&#xC5EC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB300; &#xC7A5; &#xC5FC; &#xC0B4; &#xBAA8; &#xB12C; &#xB77C; &#xD2F0;&#xC640; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; SPF &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xAD00; &#xB418;&#xC5B4; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC720;&#xB3C4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xACFC;: &#xC138;&#xADE0; &#xC5C6;&#xB294;, &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xCF5C;&#xB860;&#xC5D0; SPF microbiota &#xC720;&#xB3C4; NF E2 &#xAD00;&#xB828; &#xC694;&#xC778; 2-&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD638;-1&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;, IL-10-&#xBC0F; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xACBD;&#xB85C;; zebrafish &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. SPF microbiota &#xC138;&#xADE0; &#xBB34;&#xB8CC; Il10(-/-) &#xC950;&#xC758; &#xCF5C;&#xB860;&#xC5D0; &#xD638; 1&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xC138;&#xADE0; &#xC5C6;&#xB294; SPF &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xD658; &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; Il10(-/-) &#xC950; Copp&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; colitis&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;. Il10(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;, CO &#xBC0F; CoPP mesenteric &#xB9BC;&#xD504;&#xC808;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC758; &#xC138;&#xADE0;&#xC131; &#xAC8C;&#xB188; DNA &#xB808;&#xBCA8; &#xAC10;&#xC18C;. S &#xD2F0; &#xC720;&#xB3C4; enterocolitis&#xC640; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; CoPP &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; S &#xD2F0; lamina propria, mesenteric &#xB9BC;&#xD504;&#xC808;, &#xBE44;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD55C; &#xC218;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD638; 1&#xC758; &#xCD5C;&#xC800; CO &#xB610;&#xB294; &#xD638; 1&#xC758; overexpression&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB178;&#xCD9C;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0B4; &#xADE0; &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; E &#xB300;&#xC7A5;&#xADE0;, E faecalis, &#xBC0F; S &#xD2F0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0B4; &#xADE0;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;. &#xD638;-1 &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xACF5;&#xB3D9; phagolysosomes&#xC758; &#xC0B0;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00;. &#xACB0;&#xB860;: &#xC800; &#xC2B9; &#xD638; 1 &#xC950; &#xC800; &#xC2B9; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD638; 1 &#xC7A5;&#xC758; microbiota&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xAE30;&#xB2A5;, &#xBD80;&#xBD84;, &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0B4; &#xADE0; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC77C;&#xC0B0;&#xD654; &#xD0C4;&#xC18C;&#xC640; Heme Oxygenase-1 &#xC138;&#xADE0;&#xC131; &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC950;&#xC758; &#xC7A5;&#xB0B4; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC29;&#xC9C0;.

Fondo &amp; objetivos: Heme oxigenasa-1 (HO-1) y sus subproductos metab&oacute;licos, mon&oacute;xido de carbono (CO), protegen contra la inflamaci&oacute;n intestinal en modelos experimentales de la colitis, pero poco se sabe sobre sus mecanismos inmunes intestinales. Investigamos las interacciones entre CO, HO-1 y la microbiota ent&eacute;rica en ratones y peces cebra. M&Eacute;TODOS: Libre de g&eacute;rmenes, tipo salvaje e interleuquina (Il)10(-/-) ratones y peces cebra libre de g&eacute;rmenes embriones fueron colonizados con libre de pat&oacute;genos (SPF). Libre de g&eacute;rmenes o SPF-levantado salvaje-tipo y Il10(-/-) ratones recibieron inyecciones intraperitoneales de la protoporfirina de cobalto (CoPP), que para arriba-regula HO-1, la mol&eacute;cula alfama CO-releasing mol&eacute;cula 186 CO-releasing o soluci&oacute;n salina (control). La colitis fue inducida en ratones de tipo salvaje ubicados en condiciones SPF por la infecci&oacute;n con Salmonella typhimurium. Resultados: En colones de ratones libres de g&eacute;rmenes, salvaje-tipo, SPF microbiota inducida producci&oacute;n de HO-1 mediante la activaci&oacute;n de NF-E2-related factor 2 - IL - 10 - y Toll-like receptor dependiente v&iacute;as; observaciones similares se realizaron en el pez cebra. Microbiota SPF no indujo HO-1 en colones de ratones de Il10(-/-) libre de g&eacute;rmenes. Administraci&oacute;n de CoPP Il10(-/-) ratones antes de transici&oacute;n de libre de g&eacute;rmenes a condiciones SPF redujo su desarrollo de la colitis. En los ratones Il10(-/-), CO y CoPP reducen niveles de ADN gen&oacute;mico bacterias ent&eacute;rica en ganglios linf&aacute;ticos mesent&eacute;ricos. En ratones con enterocolitis inducida por typhimurium de S, CoPP reduce el n&uacute;mero de vivo typhimurium de S que se recuper&oacute; de la l&aacute;mina propia, ganglios linf&aacute;ticos mesent&eacute;ricos, bazo y h&iacute;gado. Ca&iacute;da de HO-1 en macr&oacute;fagos de rat&oacute;n hab&iacute;a deteriorada su actividad bactericida frente a E. coli y E faecalis S typhimurium, mientras que la exposici&oacute;n a CO o sobreexpresi&oacute;n de HO-1 aument&oacute; su actividad bactericida. HO-1 inducci&oacute;n y CO mayor acidificaci&oacute;n de phagolysosomes. CONCLUSIONES: HO-1 colon previene la inflamaci&oacute;n col&oacute;nica en ratones. HO-1 se induce por la microbiota ent&eacute;rica y su funci&oacute;n homeost&aacute;tica es mediada, en parte, mediante la promoci&oacute;n de actividades bactericidas de los macr&oacute;fagos.

Mon&oacute;xido de carbono y Heme oxigenasa-1 previenen inflamaci&oacute;n Intestinal en ratones por promover la separaci&oacute;n bacteriana.

In the healthy gastrointestinal tract, homeostasis is an active process that requires a careful balance of host responses to the enteric luminal contents. Intestinal macrophages and dendritic cells (DCs) comprise a unique group of tissue immune cells that are ideally situated at the interface of the host and the enteric luminal environment to appropriately respond to microbes and ingested stimuli. However, intrinsic defects in macrophage and DC function contribute to the pathogenesis of inflammatory bowel diseases, as highlighted by recent genome-wide association studies. Gastrointestinal macrophages and DCs participate in inflammatory bowel disease development through inappropriate responses to enteric microbial stimuli, inefficient clearance of microbes from host tissues, and impaired transition from appropriate proinflammatory responses to anti-inflammatory responses that promote resolution. By understanding how intestinal macrophages and DCs initiate chronic inflammation, new pathogenesis-based therapeutic strategies to treat human inflammatory bowel diseases will be elucidated.

The role of macrophages and dendritic cells in the initiation of inflammation in IBD.

NFIL3 is a transcription factor that regulates multiple immunologic functions. In myeloid cells, NFIL3 is IL-10 inducible and has a key role as a repressor of IL-12p40 transcription. NFIL3 is a susceptibility gene for the human inflammatory bowel diseases. In this article, we describe spontaneous colitis in Nfil3(-/-) mice. Mice lacking both Nfil3 and Il10 had severe early-onset colitis, suggesting that NFIL3 and IL-10 independently regulate mucosal homeostasis. Lymphocytes were necessary for colitis, because Nfil3/Rag1 double-knockout mice were protected from disease. However, Nfil3/Rag1 double-knockout mice adoptively transferred with wild-type CD4(+) T cells developed severe colitis compared with Rag1(-/-) recipients, suggesting that colitis was linked to defects in innate immune cells. Colitis was abrogated in Nfil3/Il12b double-deficient mice, identifying Il12b dysregulation as a central pathogenic event. Finally, germ-free Nfil3(-/-) mice do not develop colonic inflammation. Thus, NFIL3 is a microbiota-dependent, IL-10-independent regulator of mucosal homeostasis via IL-12p40.

NFIL3-deficient mice develop microbiota-dependent, IL-12/23-driven spontaneous colitis.

The p110δ subunit of class IA PI3K modulates signaling in innate immune cells. We previously demonstrated that mice harboring a kinase-dead p110δ subunit (p110δ(KD)) develop spontaneous colitis. Macrophages contributed to the Th1/Th17 cytokine bias in p110δ(KD) mice through increased IL-12 and IL-23 expression. In this study, we show that the enteric microbiota is required for colitis development in germfree p110δ(KD) mice. Colonic tissue and macrophages from p110δ(KD) mice produce significantly less IL-10 compared with wild-type mice. p110δ(KD) APCs cocultured with naive CD4+ Ag-specific T cells also produce significantly less IL-10 and induce more IFN-γ- and IL-17A-producing CD4+ T cells compared with wild-type APCs. Illustrating the importance of APC-T cell interactions in colitis pathogenesis in vivo, Rag1(-/-)/p110δ(KD) mice develop mild colonic inflammation and produced more colonic IL-12p40 compared with Rag1(-/-) mice. However, CD4+ CD45RB(high/low) T cell Rag1(-/-)/p110δ(KD) recipient mice develop severe colitis with increased percentages of IFN-γ- and IL-17A-producing lamina propria CD3+D4+ T cells compared with Rag1(-/-) recipient mice. Intestinal tissue samples from patients with Crohn's disease reveal significantly lower expression of PIK3CD compared with intestinal samples from non-inflammatory bowel disease control subjects (p < 0.05). PIK3CD expression inversely correlates with the ratio of IL12B:IL10 expression. In conclusion, the PI3K subunit p110δ controls homeostatic APC-T cell interactions by altering the balance between IL-10 and IL-12/23. Defects in p110δ expression and/or function may underlie the pathogenesis of human inflammatory bowel disease and lead to new therapeutic strategies.

Article	Year
Altered macrophage function contributes to colitis in mice defective in the phosphoinositide-3 kinase subunit p110δ. Gastroenterology\| PubMed ID: 20637203	2010
Carbon Monoxide and Heme Oxygenase-1 Prevent Intestinal Inflammation in Mice by Promoting Bacterial Clearance. Gastroenterology\| PubMed ID: 23266559	2012
The role of macrophages and dendritic cells in the initiation of inflammation in IBD. Inflammatory bowel diseases\| PubMed ID: 23974993	2014
NFIL3-deficient mice develop microbiota-dependent, IL-12/23-driven spontaneous colitis. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 24442434	2014
Innate PI3K p110δ regulates Th1/Th17 development and microbiota-dependent colitis. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 24634494	2014

Erin C. Steinbach

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