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Production of Nurr-1 Specific Polyclonal Antibodies Free of Cross-reactivity Against Its Close Homologs, Nor1 and Nur77

The nuclear receptor subfamily 4 (NR4A) is composed of 3 related proteins sharing a DNA binding domain (DBD) and a ligand-binding domain (LBD). The ...

McLean Hospital

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x5728;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF; &#xFF08;UPS&#xFF09; &#x88AB;&#x51CF;&#x5C11;&#x5927;&#x8111;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3002;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x7684;&#x6838;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x80DE;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x5408;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x51B3;&#x5B9A;&#x5982;&#x4F55;&#x52A0;&#x5F3A; UPS &#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5F71;&#x54CD;&#x50AC;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x6240;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#x6216;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x4EFB;&#x4E00;&#x6CDB;&#x975E;&#x6CDB;&#x7D20;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5206;&#x89E3;&#x4E86;&#x9AD8;&#x6E05;&#x60A3;&#x8005;&#x76AE;&#x80A4;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6216;&#x7A81;&#x53D8; huntingtin &#x8868;&#x8FBE;&#x5916;&#x6E90;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x540E;&#x59A5;&#x534F;&#x7684; UPS&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5242;&#x4E9A;&#x57FA; PA28gamma&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E9A;&#x57FA; S5a&#xFF0C;&#x6062;&#x590D;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;PA28gamma &#x4E5F;&#x6539;&#x5584;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x8868;&#x793A;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x75C5;&#x7406;&#x5E94;&#x6FC0;&#x6E90;&#xFF0C;excitotoxin &#x55B9;&#x5549;&#x9178;&#x548C;&#x53EF;&#x9006;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6291;&#x5236;&#x5242; MG132 &#x7B49;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;UPS &#x53EF;&#x4EE5;&#x63D0;&#x4F9B;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x589E;&#x5F3A;&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x751F;&#x5B58;&#x7684;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

In patients with Huntington's disease (HD), the proteolytic activity of the ubiquitin proteasome system (UPS) is reduced in the brain and other tissues. The pathological hallmark of HD is the intraneuronal nuclear protein aggregates of mutant huntingtin. We determined how to enhance UPS function and influence catalytic protein degradation and cell survival in HD. Proteasome activators involved in either the ubiquitinated or the non-ubiquitinated proteolysis were overexpressed in HD patients' skin fibroblasts or mutant huntingtin-expressing striatal neurons. Following compromise of the UPS, overexpression of the proteasome activator subunit PA28gamma, but not subunit S5a, recovered proteasome function in the HD cells. PA28gamma also improved cell viability in mutant huntingtin-expressing striatal neurons exposed to pathological stressors, such as the excitotoxin quinolinic acid and the reversible proteasome inhibitor MG132. These results demonstrate the specific functional enhancements of the UPS that can provide neuroprotection in HD cells.

Proteasome activator enhances survival of Huntington's disease neuronal model cells.

Chez les patients atteints de la maladie de Huntington (HD), l&#x26;#39;activit&#xE9; prot&#xE9;olytique du syst&#xE8;me ubiquitine prot&#xE9;asome (UPS) est r&#xE9;duite dans le cerveau et autres tissus. La caract&#xE9;ristique pathologique de la HD est des agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines nucl&#xE9;aires intraneuronaux de la huntingtine mutante. Nous avons d&#xE9;termin&#xE9; comment am&#xE9;liorer la fonction UPS et d&#x26;#39;influencer la d&#xE9;gradation des prot&#xE9;ines catalytique et la survie cellulaire en HD. Activateurs du prot&#xE9;asome impliqu&#xE9;s soit dans la ubiquitin&#xE9;e ou la prot&#xE9;olyse non-ubiquitine &#xE9;taient surexprim&#xE9;s dans les fibroblastes de la peau des patients HD &#xBB;ou la huntingtine mutante exprimant neurones du striatum. Apr&#xE8;s un compromis de l&#x26;#39;onduleur, la surexpression de la sous-unit&#xE9; du prot&#xE9;asome activateur PA28gamma, mais pas sous-unit&#xE9; S5a, r&#xE9;cup&#xE9;r&#xE9; la fonction du prot&#xE9;asome dans les cellules HD. PA28gamma &#xE9;galement am&#xE9;lior&#xE9; la viabilit&#xE9; des cellules dans la huntingtine mutante exprimant neurones du striatum expos&#xE9;s aux facteurs de stress pathologiques, tels que l&#x26;#39;acide excitotoxine quinolinique et l&#x26;#39;inhibiteur r&#xE9;versible du prot&#xE9;asome MG132. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;montrent des am&#xE9;liorations fonctionnelles sp&#xE9;cifiques de l&#x26;#39;onduleur qui peuvent fournir une neuroprotection dans les cellules HD.

Proteasome Activator am&#xE9;liore la survie des cellules de la maladie de Huntington mod&#xE8;le neuronal

Bei Patienten mit Chorea Huntington (HD) sinkt die proteolytische Aktivit&auml;t des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) im Gehirn und anderen Geweben. Die pathologisches HD ist die intraneuronal nukleare Protein-Aggregate der mutant Chorea Huntington. Wir entschlossen wie UPS-Funktion verbessern und katalytische Proteinabbau und Zelle &Uuml;berleben in HD. Proteasom beeinflussen Aktivatoren entweder die Ubiquitinated beteiligt oder der nicht-Ubiquitinated Proteolyse wurden in HD Patienten Hautfibroblasten oder mutant Chorea Huntington-Ausdr&uuml;cken &uuml;berexprimiert Striatale Neuronen. Nach Kompromiss der USV, eine &Uuml;berexpression des Proteasom-Aktivator-Untereinheit PA28gamma, aber keine Untereinheit S5a, erholt Proteasom-Funktion in den HD-Zellen. PA28gamma verbessert auch die Zellviabilit&auml;t mutant Chorea Huntington-auszudr&uuml;cken Striatale Neuronen, pathologische Stressoren, wie die Excitotoxin-quinolinic-S&auml;ure und die reversible Proteasom-Inhibitors MG132 ausgesetzt. Diese Ergebnisse zeigen die spezifischen Funktionserweiterungen der USV, die Neuroprotektion in HD Zellen bereitstellen kann.

Proteasom-Aktivator verbessert &Uuml;berleben der Huntington-Krankheit neuronalen Modell Zellen.

Nei pazienti con malattia di Huntington (HD), l&#39;attivit&agrave; proteolitica del sistema ubiquitina proteasoma (UPS) &egrave; ridotto nel cervello e in altri tessuti. La caratteristica patologica di HD &egrave; aggregati intraneuronali proteina nucleare di huntingtina mutante. Abbiamo determinato come per migliorare la funzione UPS e influenzare la degradazione delle proteine catalitiche e la sopravvivenza delle cellule in HD proteasoma attivatori coinvolti in entrambi le ubiquitarie o la proteolisi non ubiquitarie erano overexpressed in fibroblasti della pelle dei pazienti HD o huntingtina mutante-esprimendo i neuroni striatali. Seguito di compromesso dell&#39;UPS, iperespressione del proteasoma subunit&agrave; attivatore PA28gamma, ma non subunit&agrave; S5a, recuperato funzione del proteasoma nelle cellule HD. PA28gamma migliorata anche la vitalit&agrave; delle cellule mutanti huntingtina-esprimendo i neuroni striatali esposti a fattori di stress patologici, come ad esempio l&#39;acido quinolinico excitotoxin e l&#39;inibitore reversibile del proteasoma MG132. Questi risultati dimostrano i miglioramenti funzionali specifici dell&#39;UPS che pu&ograve; fornire neuroprotezione nelle cellule HD.

Attivatore del proteasoma migliora la sopravvivenza delle cellule neuronali modello di malattia di Huntington.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#xFF08;UPS&#xFF09;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x3084;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; HD&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x6838;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;UPS&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x3001;HD&#x306E;&#x89E6;&#x5A92;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x975E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;HD&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x76AE;&#x819A;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3067;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x306E;UPS&#x306E;&#x59A5;&#x5354;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;PA28gamma&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;S5A&#x306F;&#x3001;HD&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x305F;&#x3002; PA28gamma&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x6BD2;&#x30AD;&#x30CE;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x3068;&#x53EF;&#x9006;&#x7684;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;MG132&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x75C5;&#x7684;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;HD&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;UPS&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x5F37;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x795E;&#x7D4C;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD) &#xD658;&#xC790;, &#xB1CC;&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (UPS)&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C;. HD&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC740; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin&#xC758; intraneuronal &#xD575; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; UPS &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xCD09;&#xB9E4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC800;&#xD558;&#xC640; HD. &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880;&#xC5D0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB098;&#xB294; ubiquitinated &#xB610;&#xB294; &#xBE44; ubiquitinated &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; HD &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xD53C;&#xBD80; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xB610;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; overexpressed &#xD588;&#xB2E4; &#xACB0;&#xC815; striatal &#xC2E0;&#xACBD;. &#xB2E4;&#xC74C; UPS, &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD65C;&#xC131; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; PA28gamma, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; S5a, overexpression&#xC758; HD &#xC140;&#xC5D0; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCF5;&#xAD6C;. PA28gamma huntingtin &#xD45C;&#xD604; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xC874; &#xB2A5;&#xB825; &#xD5A5;&#xC0C1; striatal &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC00;&#xC5ED; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; MG132 excitotoxin quinolinic &#xC0B0; &#xB4F1; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; neuroprotection HD &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; UPS&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD65C;&#xC131; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBAA8;&#xB378; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

En pacientes con enfermedad de Huntington (HD), la actividad proteol&#xED;tica del sistema ubiquitina proteasoma (UPS) se reduce en el cerebro y otros tejidos. La caracter&#xED;stica patol&#xF3;gica de la HD es de los agregados de prote&#xED;nas nucleares intraneuronales de la huntingtina mutante. Se determin&#xF3; la forma de mejorar la funci&#xF3;n UPS e influyen en la degradaci&#xF3;n catal&#xED;tica de la prote&#xED;na y la supervivencia celular en alta definici&#xF3;n. Activadores del proteasoma participado en la ubiquitinated o la prote&#xF3;lisis no ubiquitinated se sobreexpresa en fibroblastos de piel de los pacientes HD &#x26;#39;o mutantes que expresan huntingtina las neuronas del cuerpo estriado. Tras el compromiso de la UPS, la sobreexpresi&#xF3;n de la subunidad del proteasoma activador PA28gamma, pero no subunidad S5a, se recuper&#xF3; la funci&#xF3;n del proteasoma en las c&#xE9;lulas de alta definici&#xF3;n. PA28gamma tambi&#xE9;n ha mejorado la viabilidad celular en el mutante huntingtina, que expresan las neuronas del cuerpo estriado expuestas a factores estresantes patol&#xF3;gicas, tales como el &#xE1;cido excitotoxina quinol&#xED;nico y el inhibidor reversible del proteasoma MG132. Estos resultados demuestran las mejoras funcionales espec&#xED;ficas de los UPS que pueden ofrecer neuroprotecci&#xF3;n en las c&#xE9;lulas de alta definici&#xF3;n.

Proteasoma activador aumenta la supervivencia de las c&#xE9;lulas de la enfermedad de Huntington modelo neuronal

&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x80DE;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x805A;&#x96C6;&#x7684;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8; huntingtin &#x5EFA;&#x8BAE;&#x91CD;&#x8F7D;&#x548C; &#xFF08;&#x6216;&#xFF09; &#x7684;&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF; &#xFF08;UPS&#xFF09; &#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3002;&#x8FD8;&#x6709;&#x8BB8;&#x591A;&#x8111;&#x533A;&#x57DF; (&#x5C0F;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28;&#x8111;&#x5185;&#x9ED1;&#x8D28;&#x3001; &#x5C3E;&#x58F3;) &#x548C;&#x4ECE;&#x9AD8;&#x6E05;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x76AE;&#x80A4;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE; UPS &#x4E00;&#x822C;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x5F53;&#x524D;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x4F7F;&#x7528;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x57FA;&#x56E0; 1 CAG &#x9AD8;&#x6E05;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B; &#xFF08;R6/2) (144 CAG &#x91CD;&#x590D;&#x548C;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 1&#xFF09; &#x91CD;&#x590D;&#x5728;&#x540E;&#x671F;&#x75C5;&#x7406;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x5DF2;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x9AD8;&#x6E05;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5DEE;&#x5F02;&#x5E76;&#x4E0D;&#x660E;&#x663E;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; CAG &#x91CD;&#x590D; huntingtin &#x5168;&#x957F;&#x9AD8;&#x6E05; (YAC72) &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x5728; post-symptomatic &#x548C;&#x540E;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x75C5;&#x7406;&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A; UPS &#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x9AD8;&#x6E05;&#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x5927;&#x8111;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x7C7B;&#x578B;&#x9AD8;&#x6E05;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x751F;&#x5316;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50; (BDNF) &#x548C;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x590D;&#x6742; II/III (MCII/III) &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; BDNF &#x8868;&#x8FBE;&#x548C; MCII/III &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x589E;&#x52A0; YAC72 &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x6CA1;&#x6709; R6/2 &#x5C0F;&#x9F20;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x6781;&#x7AEF; CAG &#x91CD;&#x590D;&#x957F;&#x5EA6; R6/2 &#x5C0F;&#x9F20;&#x662F;&#x77DB;&#x76FE;&#x7684;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x589E;&#x52A0;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x5927;&#x6982;&#x662F;&#x4EE5;&#x56DE;&#x5E94;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8865;&#x507F;&#x6027;&#x751F;&#x5316;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x9AD8;&#x6E05;&#x60A3;&#x8005;&#x4E3A; UPS &#x529F;&#x80FD;&#x3001; BDNF &#x8868;&#x8FBE;&#x53CA; MCII/III &#x6D3B;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x90FD;&#x53EA;&#x662F;&#x90E8;&#x5206;&#x5EFA;&#x6A21; R6/2 &#x548C; YAC72 &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x540E;&#x8005;&#x4E8E; 16 &#x4E2A;&#x6708;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x6B63;&#x5728;&#x6700;&#x7B26;&#x5408;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

&#x6CDB;&#x7D20;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3001; &#x8111;&#x6E90;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x8425;&#x517B;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x590D;&#x6742; II/III YAC72 &#x548C; R6/2 &#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x8865;&#x507F;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x90E8;&#x5206;&#x578B;&#x53F7;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;&#x3002;

Intraneuronal protein aggregates of the mutated huntingtin in Huntington's disease (HD) brains suggest an overload and/or dysfunction of the ubiquitin-proteasome system (UPS). There is a general inhibition of the UPS in many brain regions (cerebellum, cortex, substantia nigra and caudate-putamen) and skin fibroblasts from HD patients. In the current experiment, the widely used mutant huntingtin-exon 1 CAG repeat HD transgenic mice model (R6/2) (with 144 CAG repeat and exon 1) during late-stage pathology, had increases in proteasome activity in the striatum. However, this discrepancy with HD patient tissue was not apparent in the mutant CAG repeat huntingtin full-length HD (YAC72) transgenic mouse model during post-symptomatic and late-stage pathology, which then also showed UPS inhibition similar to HD patients' brains. In both types of HD model mice, we determined biochemical changes, including expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and mitochondrial complex II/III (MCII/III) activities related to HD pathology. We found increases of both BDNF expression, and MCII/III activities in YAC72 transgenic mice, and no change of BDNF expression in R6/2 mice. Our data show that extreme CAG repeat lengths in R6/2 mice is paradoxically associated with increased proteasome activity, probably as a cellular compensatory biochemical change in response to the underlying mutation. Changes in HD patients for UPS function, BDNF expression and MCII/III activity are only partially modeled in R6/2 and YAC72 mice, with the latter at 16 months of age being most congruent with the human disease.

Compensatory changes in the ubiquitin-proteasome system, brain-derived neurotrophic factor and mitochondrial complex II/III in YAC72 and R6/2 transgenic mice partially model Huntington's disease patients.

Agr&#xE9;gats de prot&#xE9;ines intraneuronale de la huntingtine mut&#xE9;e dans la maladie de Huntington (HD) des cerveaux sugg&#xE9;rer une surcharge et / ou un dysfonctionnement du syst&#xE8;me ubiquitine-prot&#xE9;asome (UPS). Il ya une inhibition g&#xE9;n&#xE9;rale de l&#x26;#39;onduleur dans des r&#xE9;gions c&#xE9;r&#xE9;brales bien (cervelet, cortex, la substantia nigra et du noyau caud&#xE9;-putamen) et fibroblastes de peau de patients en h&#xE9;modialyse. Dans l&#x26;#39;exp&#xE9;rience actuelle, la huntingtine mutante largement utilis&#xE9;-exon 1 r&#xE9;p&#xE9;titions CAG HD mod&#xE8;le de souris transg&#xE9;niques (R6 / 2) (avec 144 r&#xE9;p&#xE9;titions CAG et l&#x26;#39;exon 1) pendant un stade avanc&#xE9; pathologie, ont connu des augmentations de l&#x26;#39;activit&#xE9; du prot&#xE9;asome dans le striatum. Toutefois, cet &#xE9;cart avec les tissus du patient HD n&#x26;#39;&#xE9;tait pas apparente dans le mutant CAG repeat huntingtine pleine longueur HD (YAC72) mod&#xE8;le de souris transg&#xE9;nique pendant la post-symptomatique et un stade avanc&#xE9; pathologie, qui a ensuite &#xE9;galement montr&#xE9; une inhibition similaire &#xE0; UPS le cerveau des patients HD. Dans les deux types de souris mod&#xE8;les HD, nous avons d&#xE9;termin&#xE9; des modifications biochimiques, y compris l&#x26;#39;expression du facteur neurotrophique d&#xE9;riv&#xE9; du cerveau (BDNF) et complexe mitochondrial II / III (MCII / III) les activit&#xE9;s li&#xE9;es &#xE0; la HD pathologie. Nous avons trouv&#xE9; une augmentation de l&#x26;#39;expression du BDNF &#xE0; la fois, et MCII / III d&#x26;#39;activit&#xE9;s &#xE0; YAC72 souris transg&#xE9;niques, et pas de changement de l&#x26;#39;expression du BDNF dans R6 / 2 souris. Nos donn&#xE9;es montrent que extr&#xEA;mes longueurs de r&#xE9;p&#xE9;tition CAG dans R6 / 2 souris est paradoxalement associ&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;activit&#xE9; du prot&#xE9;asome accrue, probablement comme un changement biochimique cellulaire compensatoire en r&#xE9;ponse &#xE0; la mutation sous-jacente. Changements chez les patients HD pour UPS fonction, le BDNF expression et MCII / III activit&#xE9; ne sont que partiellement mod&#xE9;lis&#xE9; dans R6 / 2 et souris YAC72, avec ce dernier &#xE0; 16 mois d&#x26;#39;&#xE2;ge &#xE9;tant le plus congruent avec la maladie humaine.

Changements compensatoires dans le syst&#xE8;me ubiquitine-prot&#xE9;asome, le facteur neurotrophique d&#xE9;riv&#xE9; du cerveau et complexe mitochondrial II / III dans YAC72 et R6 / 2 souris transg&#xE9;niques partiellement patients atteints de maladies de Huntington mod&#xE8;le

Intraneuronal Protein-Aggregate von den mutierten Chorea Huntington in Huntington-Krankheit (HD) Gehirn schlagen eine &Uuml;berladung und/oder Dysfunktion des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS). Es gibt eine allgemeine Hemmung der USV in vielen Hirnregionen (Kleinhirn, Kortex, Substantia Nigra und Putamen Putamen) und Fibroblasten aus HD-Patienten. Im aktuellen Experiment wiederholen Sie HD-transgene M&auml;use-Modell (R6/2) (mit 144 CAG wiederholen und Exon 1) w&auml;hrend der fr&uuml;hen Phase Pathologie, hatte die weit verbreiteten mutant Chorea Huntington-Exon 1 CAG erh&ouml;ht Proteasom-Aktivit&auml;t im Striatum. Jedoch war diese Diskrepanz mit HD Patienten Gewebe nicht ersichtlich in mutant CAG wiederholen Chorea Huntington in HD (YAC72) transgenen Mausmodell w&auml;hrend post-symptomatic und Sp&auml;tstadium Pathologie, die dann auch UPS Hemmung &auml;hnlich wie HD Patienten Gehirne zeigte. Beide Arten von HD Modell M&auml;use bestimmt wir biochemische &Auml;nderungen, einschlie&szlig;lich Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) und mitochondriale Komplex II/III (MCII/III) Aktivit&auml;ten in Bezug auf HD Pathologie zum Ausdruck. Wir fanden erh&ouml;ht BDNF Ausdruck sowohl MCII/III-Aktivit&auml;ten im YAC72 transgene M&auml;use und keine &Auml;nderung der BDNF Ausdruck R6/2-M&auml;usen. Unsere Daten zeigen, da&szlig; extreme CAG wiederholen L&auml;ngen R6/2-M&auml;usen ist erh&ouml;hte Proteasom-Aktivit&auml;t, wahrscheinlich als zellul&auml;re kompensatorische biochemische &Auml;nderung als Reaktion auf die zugrunde liegende Mutation paradoxerweise zugeordnet. &Auml;nderungen bei HD-Patienten f&uuml;r UPS-Funktion, BDNF Ausdruck und MCII/III-Aktivit&auml;t sind nur teilweise in R6/2 und YAC72 M&auml;use, wobei letztere 16 Monate alt, die meisten kongruent mit der menschlichen Krankheit wird modelliert.

Kompensatorische &Auml;nderungen im Ubiquitin-Proteasom System, Brain-derived Neurotrophic Faktor und mitochondriale Komplex II/III in YAC72 und R6/2 transgenen M&auml;usen Modell teilweise Chorea Huntington-Patienten.

Aggregati intraneuronali proteina dell&#39;huntingtina mutata nella malattia di Huntington (HD) cervello suggeriscono un sovraccarico e/o disfunzione del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). C&#39;&egrave; una generale inibizione dell&#39;UPS in molte regioni del cervello (cervelletto, corteccia, substantia nigra e caudato-putamen) e fibroblasti della pelle di pazienti HD. Nell&#39;esperimento attuale, huntingtina mutante ampiamente usato-esone 1 CAG repeat modello di topi transgenici HD (R6/2) (con 144 ripetizione CAG ed esone 1) durante la fase tardiva patologia, aveva aumenti nell&#39;attivit&agrave; del proteasoma nello striato. Tuttavia, questa discrepanza con tessuto paziente HD non era apparente nel mutante CAG repeat huntingtina full-length HD (YAC72) del mouse transgenici modello durante la patologia post-symptomatic e ritardo di fase, che ha poi anche mostrato inibizione UPS simile al cervello dei pazienti HD. In entrambi i tipi di topi modello HD, abbiamo determinato cambiamenti biochimici, tra cui espressione di brain-derived neurotrophic factor (BDNF) e mitocondriale complesse II/III (MCII/III) le attivit&agrave; correlate alla patologia HD. Abbiamo trovato aumenti di espressione di BDNF sia le attivit&agrave; MCII/III in topi transgenici YAC72 e nessun cambiamento di espressione di BDNF nei topi R6/2. I nostri dati mostrano che ripetizione CAG estrema lunghezze in R6/2 topi &egrave; paradossalmente associato con attivit&agrave; aumentata del proteasoma, probabilmente come un cambiamento di biochimico cellulare compensatorio in risposta alla mutazione sottostante. Cambiamenti nei pazienti HD per funzione UPS, espressione di BDNF e MCII/III attivit&agrave; sono solo parzialmente modellati nei topi R6/2 e YAC72, con quest&#39;ultimo a 16 mesi di et&agrave;, essendo pi&ugrave; congruenti con la malattia umana.

Compensativi cambiamenti nel sistema ubiquitina-proteasoma, brain-derived neurotrophic factor e mitocondriale complesso II/III in topi transgenici YAC72 e R6/2 modello parzialmente pazienti con malattia di Huntington.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x8133;&#x5185;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x5185;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x51DD;&#x96C6;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#xFF08;UPS&#xFF09;&#x306E;&#x904E;&#x8CA0;&#x8377;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; HD&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x8133;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;UPS&#xFF08;&#x5C0F;&#x8133;&#x3001;&#x5927;&#x8133;&#x76AE;&#x8CEA;&#x3001;&#x9ED2;&#x8CEA;&#x3068;&#x5C3E;&#x72B6;&#x6838;&#x88AB;&#x6BBB; - &#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x76AE;&#x819A;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5F8C;&#x671F;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x5E83;&#x304F;&#x4F7F;&#x308F;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;1&#x306E;CAG&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;HD&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#xFF08;R6 / 2&#xFF09;&#xFF08;144 CAG&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x3068;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;1&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#xFF09;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;HD&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3068;&#x306E;&#x3053;&#x306E;&#x4E0D;&#x4E00;&#x81F4;&#x306F;&#x3001;HD&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x8133;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;UPS&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x6B21;&#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;CAG&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;HD&#xFF08;YAC72&#xFF09;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x75C7;&#x5019;&#x6027;&#x3068;&#x5F8C;&#x671F;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x6642;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; HD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;BDNF&#xFF09;&#x3068;HD&#x75C5;&#x7406;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;II / III&#xFF08;MCII / III&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x3001;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;BDNF&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;YAC72&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;MCII / III&#x6D3B;&#x52D5;&#x3001;&#x53CA;&#x3073;R6 / 2&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;BDNF&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;R6 / 2&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6975;&#x7AEF;&#x306A;CAG&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#x304C;&#x9006;&#x8AAC;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x4EE3;&#x511F;&#x7684;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; UPS&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;BDNF&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;MCII / III&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;HD&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5909;&#x66F4;&#x306F;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x81F4;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;16&#x30AB;&#x6708;&#x9F62;&#x6642;&#x306E;&#x5F8C;&#x8005;&#x306F;&#x3001;R6 / 2&#x3068;YAC72&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3; - &#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x7CFB;&#x306E;&#x4EE3;&#x511F;&#x5909;&#x66F4;&#x3001;YAC72&#x53CA;&#x3073;R6 / 2&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x7531;&#x6765;&#x795E;&#x7D4C;&#x6804;&#x990A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;II / III&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x60A3;&#x8005;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD) &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin&#xC758; intraneuronal &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC9D1;&#xACC4; &#xC624;&#xBC84; &#xB85C;&#xB4DC; &#xBC0F; &#xBD80;&#xC804; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (UPS)&#xC758; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CE;&#xC740; &#xB1CC; &#xC601;&#xC5ED; (&#xC18C; &#xB1CC;, &#xD53C; &#xC9C8;, substantia nigra &#xBC0F; &#xAF2C;&#xB9AC;&#xAC00; putamen) &#xBC0F; HD &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD53C;&#xBD80; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; UPS&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC800;&#xD574;&#xAC00; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xB110;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin exon 1 CAG &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC5EC;&#xAC00;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; HD &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950; &#xBAA8;&#xB378; (R6/2)&#xC640; (144 CAG &#xBC18;&#xBCF5; exon 1) &#xB2E8;&#xACC4;&#xC758; &#xBCD1; &#xB9AC;, &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC18;&#xBCF5;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; HD &#xD658;&#xC790; &#xC870;&#xC9C1;&#xC73C;&#xB85C;&#xC774; &#xBD88;&#xC77C;&#xCE58; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xB2E4;&#xC74C; &#xB610;&#xD55C; UPS &#xC800;&#xD574; HD &#xD658;&#xC790; &#xB4E4;&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; post-symptomatic &#xBC0F; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC758; &#xBCD1; &#xB9AC; &#xB3D9;&#xC548; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; CAG &#xBC18;&#xBCF5; huntingtin &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; HD (YAC72) &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA85;&#xBC31; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC720;&#xD615;&#xC758; HD &#xBAA8;&#xB378; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; (BDNF)&#xC640; HD &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; II/III (MCII/III) &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654; &#xACB0;&#xC815; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. YAC72 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xC640; R6/2 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; BDNF &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xAC00; BDNF &#xC2DD; &#xBC0F; MCII/III &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xADF9;&#xB2E8;&#xC801;&#xC778; CAG R6/2 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xAE38;&#xC774; &#xC5ED;&#xC124;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC544;&#xB9C8; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBCC0;&#xD654; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. UPS &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; BDNF &#xC2DD; MCII/III &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC704;&#xD574; HD &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB294; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801; &#xC73C;&#xB85C;&#xB9CC; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC774; &#xB418; &#xACE0; &#xB098;&#xC774; 16 &#xAC1C;&#xC6D4;&#xC5D0; &#xD6C4;&#xC790;&#xC640; R6/2 &#xBC0F; YAC72 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4;-&#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;, &#xB450;&#xB1CC; &#xD30C;&#xC0DD; &#xD55C; neurotrophic &#xC694;&#xC778; yac72&#xACFC; R6/2 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; II/III&#xC758; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xD654;&#xB294; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; &#xD658;&#xC790; &#xBAA8;&#xB378;.

Los agregados de prote&#xED;na intraneuronal de la huntingtina mutada en la enfermedad de Huntington (HD) los cerebros sugieren una sobrecarga y / o disfunci&#xF3;n del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS). Hay una inhibici&#xF3;n general de los UPS en muchas regiones del cerebro (cerebelo, la corteza, sustancia negra y el putamen caudado-) y los fibroblastos de la piel de los pacientes en HD. En el presente experimento, el ampliamente utilizado mutante huntingtina, el ex&#xF3;n 1 repetici&#xF3;n CAG HD ratones transg&#xE9;nicos modelo (R6 / 2) (con 144 repeticiones de CAG y el ex&#xF3;n 1) durante la &#xFA;ltima etapa de la patolog&#xED;a, tuvieron incrementos en la actividad del proteasoma en el cuerpo estriado. Sin embargo, esta discrepancia con el tejido del paciente HD no fue evidente en la repetici&#xF3;n de la huntingtina mutante CAG longitud completa de alta definici&#xF3;n (YAC72) modelo de rat&#xF3;n transg&#xE9;nico durante el post-sintom&#xE1;tica y tard&#xED;a patolog&#xED;a, que a su vez tambi&#xE9;n mostr&#xF3; una inhibici&#xF3;n de UPS similares a los cerebros de los pacientes en HD. En ambos tipos de ratones modelo de alta definici&#xF3;n, a fin de determinar los cambios bioqu&#xED;micos, incluyendo la expresi&#xF3;n del factor neurotr&#xF3;fico derivado del cerebro (BDNF) y mitocondrial complejo II / III (MCII / III), actividades relacionadas con la patolog&#xED;a de la EH. Se han encontrado incrementos tanto de la expresi&#xF3;n de BDNF y MCII / III de actividades en YAC72 ratones transg&#xE9;nicos, y ning&#xFA;n cambio de expresi&#xF3;n de BDNF en el rat&#xF3;n R6 / 2. Nuestros datos muestran que las longitudes extremas repetici&#xF3;n CAG en rat&#xF3;n R6 / 2 es, parad&#xF3;jicamente, asociado con aumento de la actividad del proteasoma, probablemente como un cambio compensatorio bioqu&#xED;mica celular en respuesta a la mutaci&#xF3;n subyacente. Los cambios en los pacientes en HD para UPS funci&#xF3;n, la expresi&#xF3;n de BDNF y la actividad MCII / III son s&#xF3;lo parcialmente modelada en R6 / 2 y YAC72 ratones, con el segundo a los 16 meses de edad es m&#xE1;s congruente con la enfermedad humana.

Cambios compensatorios en el sistema ubiquitina-proteasoma, el cerebro-y el factor neurotr&#xF3;fico derivado del complejo mitocondrial II / III en YAC72 y R6 / 2 ratones transg&#xE9;nicos parcialmente el modelo de Huntington pacientes con la enfermedad

This study evaluated the autotherrmal reforming of propane over Ni-supported perovskite (LaAlO3), hydrotalcite as a layered structure (MgAl), and metal oxide (alpha-Al2O3, ZrO2) catalysts. The catalysts were also characterized via physicochemical property analysis, XRD, SEM, TEM, and TPR. The order of catalytic activity was ZrO2 > or = LaAlO3 > Al2O3 > MgAl, and coincided with the reducibility of these catalysts to reduce the Ni2+ metallic ion of the NiO, as measured via TPR. Finally the reducility of Ni in the form of NiO was important to the reaction in the ATR process. The diffraction peak of Ni was observed after a 600 degrees C reduction in ZrO2, LaAlO3, and alpha-Al2O3.

Autothermal reforming of propane on Ni-supported perovskite, hydrotalcite, and metal oxide catalysts.

To estimate the heritabilities of myopia and ocular biometrics among different family types among a Korean population.

Heritability of myopia and ocular biometrics in Koreans: the healthy twin study.

Huntington's disease (HD) is an autosomal neurodegenerative disease. Its manifestations is selective degeneration of medium-sized spiny neurons (MSN) in the striatum. The specificity of the vulnerability of these GABAergic MSNs can be explained by abnormal protein accumulation, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, and failure of trophic control, among other dysfunctions. In this study, we used in vitro and in vivo models of HD to study the effects of GABAergic neuron stimulation on the cellular protein degradation machinery. We administered the GABA(B) receptor agonist, baclofen, to wild-type or mutant huntingtin-expressing striatal cells (HD19 or HD43). Chymotrypsin-like proteasome activity and cell viability were significantly increased in the mutant huntingtin-expressing striatal cells (HD43) after GABA(B) receptor agonist treatment. In addition, we systemically administered baclofen to a HD model containing the entire human huntingtin gene with 128 CAG repeats (YAC128). Chymotrypsin-like proteasome activity was significantly increased in YAC128 transgenic mice after baclofen administration. Baclofen-injected mutant YAC128 mice also showed significantly reduced numbers of ubiquitin-positive neuronal intranuclear inclusions (NIIs) in the striatum. Baclofen markedly improved behavioral abnormalities in mutant YAC128 mice as determined by the rotarod performance test. These data indicate that stimulation of GABAergic neurons with the GABAB receptor agonist, baclofen, enhances ubiquitin-proteasome system (UPS) function and cell survival in in vitro and in vivo models of HD.

Baclofen, a GABAB receptor agonist, enhances ubiquitin-proteasome system functioning and neuronal survival in Huntington's disease model mice.

Dopamine (DA) neurons in sporadic Parkinson's disease (PD) display dysregulated gene expression networks and signaling pathways that are implicated in PD pathogenesis. Micro (mi)RNAs are regulators of gene expression, which could be involved in neurodegenerative diseases. We determined the miRNA profiles in laser microdissected DA neurons from postmortem sporadic PD patients' brains and age-matched controls. DA neurons had a distinctive miRNA signature and a set of miRNAs was dysregulated in PD. Bioinformatics analysis provided evidence for correlations of miRNAs with signaling pathways relevant to PD, including an association of miR-126 with insulin/IGF-1/PI3K signaling. In DA neuronal cell systems, enhanced expression of miR-126 impaired IGF-1 signaling and increased vulnerability to the neurotoxin 6-OHDA by downregulating factors in IGF-1/PI3K signaling, including its targets p85β, IRS-1, and SPRED1. Blocking of miR-126 function increased IGF-1 trophism and neuroprotection to 6-OHDA. Our data imply that elevated levels of miR-126 may play a functional role in DA neurons and in PD pathogenesis by downregulating IGF-1/PI3K/AKT signaling and that its inhibition could be a mechanism of neuroprotection.

miR-126 contributes to Parkinson's disease by dysregulating the insulin-like growth factor/phosphoinositide 3-kinase signaling.

Dysfunction of growth factor (GF) activities contributes to the decline and death of neurons during aging and in neurodegenerative diseases. In addition, neurons become more resistant to GF signaling with age. Micro (mi)RNAs are posttranscriptional regulators of gene expression that may be crucial to age- and disease-related changes in GF functions. MiR-126 is involved in regulating insulin/IGF-1/phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/AKT and extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling, and we recently demonstrated a functional role of miR-126 in dopamine neuronal cell survival in models of Parkinson's disease (PD)-associated toxicity. Here, we show that elevated levels of miR-126 increase neuronal vulnerability to ubiquitous toxicity mediated by staurosporine (STS) or Alzheimer's disease (AD)-associated amyloid beta 1-42 peptides (Aβ1-42). The neuroprotective factors IGF-1, nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and soluble amyloid precursor protein α (sAPPα) could diminish but not abrogate the toxic effects of miR-126. In miR-126 overexpressing neurons derived from Tg6799 familial AD model mice, we observed an increase in Aβ1-42 toxicity, but surprisingly, both Aβ1-42 and miR-126 promoted neurite sprouting. Pathway analysis revealed that miR-126 overexpression downregulated elements in the GF/PI3K/AKT and ERK signaling cascades, including AKT, GSK-3β, ERK, their phosphorylation, and the miR-126 targets IRS-1 and PIK3R2. Finally, inhibition of miR-126 was neuroprotective against both STS and Aβ1-42 toxicity. Our data provide evidence for a novel mechanism of regulating GF/PI3K signaling in neurons by miR-126 and suggest that miR-126 may be an important mechanistic link between metabolic dysfunction and neurotoxicity in general, during aging, and in the pathogenesis of specific neurological disorders, including PD and AD.

MiR-126 Regulates Growth Factor Activities and Vulnerability to Toxic Insult in Neurons.

To estimate the genetic influences on corneal and ocular higher-order aberrations (HoAs) in the Korean population.

Article	Year
Proteasome activator enhances survival of Huntington's disease neuronal model cells. PloS one\| PubMed ID: 17327906	2007
Compensatory changes in the ubiquitin-proteasome system, brain-derived neurotrophic factor and mitochondrial complex II/III in YAC72 and R6/2 transgenic mice partially model Huntington's dis... Human molecular genetics\| PubMed ID: 18640989	2008
Autothermal reforming of propane on Ni-supported perovskite, hydrotalcite, and metal oxide catalysts. Journal of nanoscience and nanotechnology\| PubMed ID: 21456265	2011
Heritability of myopia and ocular biometrics in Koreans: the healthy twin study. Investigative ophthalmology & visual science\| PubMed ID: 23620424	2013
Baclofen, a GABAB receptor agonist, enhances ubiquitin-proteasome system functioning and neuronal survival in Huntington's disease model mice. Biochemical and biophysical research communications\| PubMed ID: 24333873	2014
miR-126 contributes to Parkinson's disease by dysregulating the insulin-like growth factor/phosphoinositide 3-kinase signaling. Neurobiology of aging\| PubMed ID: 24559646	2014
MiR-126 Regulates Growth Factor Activities and Vulnerability to Toxic Insult in Neurons. Molecular neurobiology\| PubMed ID: 25407931	2014
The Heritability of Corneal and Ocular Higher-Order Aberrations in Koreans: The Healthy Twin Study. Investigative ophthalmology & visual science\| PubMed ID: 26087357	2015

Woori Kim

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