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The Vermicelli and Capellini Handling Tests: Simple quantitative measures of dexterous forepaw function in rats and mice

Previous characterizations of rodent eating behavior have revealed that they use coordinated forepaw movements to manipulate food pieces. We have extended ...

University of Texas Southwestern Medical Center

&#x9502;&#x88AB;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7528;&#x4E8E;&#x60C5;&#x7EEA;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x7279;&#x522B;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x6CBB;&#x7597;&#x53CC;&#x76F8;&#x8E81;&#x3002;&#x540C;&#x5176;&#x4ED6;&#x836F;&#x7269;&#x4E00;&#x6837;&#x7528;&#x4E8E;&#x7CBE;&#x795E;&#x79D1;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x5B83;&#x6709;&#x5065;&#x5EB7;&#x7684;&#x4EBA;&#x7684;&#x60C5;&#x7EEA;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5C0F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0E;&#x65F6;&#x949F; (Clock&Delta;19) &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B8C;&#x6574;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x975E;&#x5E38;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x72C2;&#x70ED;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x626D;&#x8F6C;&#x4E0E;&#x6162;&#x6027;&#x9502;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x57FA;&#x7840;&#x53CA;&#x5176;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6548;&#x679C;&#x7684;&#x8702;&#x7A9D;&#x548C;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4ECD;&#x7136;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x5230; Clock&Delta;19 &#x5C0F;&#x9F20;&#x5728;&#x8179;&#x4FA7;&#x88AB;&#x76D6;&#x533A; &#xFF08;VTA&#xFF09; &#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x6D3B;&#x6027;&#x589E;&#x52A0;&#x548C;&#x9502;&#x7684;&#x5F85;&#x9047;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x5BF9;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EFB;&#x4F55;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x70E7;&#x6210;&#x7387;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x9502;&#x6CBB;&#x7597;&#x53EF;&#x964D;&#x4F4E;&#x6838;&#x4F0F; (NAc) &#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x6C34;&#x5E73;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x65F6;&#x949F;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x7684;&#x5DF4;&#x80FA;&#x6D3B;&#x52A8;&#x662F;&#x4E0E;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E5F;&#x7531;&#x9502;&#x6CBB;&#x7597;&#x6551;&#x51FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x79EF;&#x53D8;&#x5316;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x8E81;&#x72C2;&#x6837;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D7;&#x5230;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE;&#x5185;&#x5FC3;&#x6574;&#x6D41;&#x94BE;&#x901A;&#x9053;&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D; (Kir2.1) &#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x5728; VTA Clock&Delta;19 &#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4F7F;&#x7528;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x64CD;&#x7EB5;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x901A;&#x9053;&#x5F15;&#x8FDB;&#x6A21;&#x4EFF;&#x9502;&#x6CBB;&#x7597; Clock&Delta;19 &#x5C0F;&#x9F20;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x70E7;&#x6210;&#x7387;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x79EF;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x70E7;&#x6210;&#x7387; Clock&Delta;19 &#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6B63;&#x5E38;&#x5316;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x548C;&#x7126;&#x8651;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x975E;&#x5E38;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x9502;&#x6CBB;&#x7597; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5E76;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x626D;&#x8F6C;&#x4E0E;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5C04;&#x51FB;&#x548C;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x57FA;&#x7840;&#x4E2D;&#x4E24;&#x6781;&#x8E81;&#x72C2;&#x3001; &#x7126;&#x8651;&#x76F8;&#x5173;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x548C;&#x9502;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x6765;&#x81EA;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F02;&#x5E38;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x9006;&#x8F6C;&#x3002;

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Lithium has been used extensively for mood stabilization, and it is particularly efficacious in the treatment of bipolar mania. Like other drugs used in the treatment of psychiatric diseases, it has little effect on the mood of healthy individuals. Our previous studies found that mice with a mutation in the Clock gene (ClockÎ”19) have a complete behavioral profile that is very similar to human mania, which can be reversed with chronic lithium treatment. However, the cellular and physiological effects that underlie its targeted therapeutic efficacy remain unknown. Here we find that ClockÎ”19 mice have an increase in dopaminergic activity in the ventral tegmental area (VTA), and that lithium treatment selectively reduces the firing rate in the mutant mice with no effect on activity in wild-type mice. Furthermore, lithium treatment reduces nucleus accumbens (NAc) dopamine levels selectively in the mutant mice. The increased dopaminergic activity in the Clock mutants is associated with cell volume changes in dopamine neurons, which are also rescued by lithium treatment. To determine the role of dopaminergic activity and morphological changes in dopamine neurons in manic-like behavior, we manipulated the excitability of these neurons by overexpressing an inwardly rectifying potassium channel subunit (Kir2.1) selectively in the VTA of ClockÎ”19 mice and wild-type mice using viral-mediated gene transfer. Introduction of this channel mimics the effects of lithium treatment on the firing rate of dopamine neurons in ClockÎ”19 mice and leads to a similar change in dopamine cell volume. Furthermore, reduction of dopaminergic firing rates in ClockÎ”19 animals results in a normalization of locomotor- and anxiety-related behavior that is very similar to lithium treatment; however, it is not sufficient to reverse depression-related behavior. These results suggest that abnormalities in dopamine cell firing and associated morphology underlie alterations in anxiety-related behavior in bipolar mania, and that the therapeutic effects of lithium come from a reversal of these abnormal phenotypes.

Specific role of VTA dopamine neuronal firing rates and morphology in the reversal of anxiety-related, but not depression-related behavior in the ClockÎ”19 mouse model of mania.

Au lithium a &eacute;t&eacute; largement utilis&eacute; pour la stabilisation de l&#39;humeur, et il est particuli&egrave;rement efficace dans le traitement de la manie bipolaire. Comme les autres m&eacute;dicaments utilis&eacute;s dans le traitement des maladies psychiatriques, il a peu d&#39;effet sur l&#39;humeur des individus en bonne sant&eacute;. Nos &eacute;tudes pr&eacute;c&eacute;dentes constat&eacute; que les souris pr&eacute;sentant une mutation dans le g&egrave;ne de l&#39;horloge (Clock&Delta;19) ont un profil comportemental complet qui est tr&egrave;s similaire &agrave; la manie humaine, qui peut &ecirc;tre renvers&eacute;e avec traitement chronique au lithium. Cependant, les effets cellulaires et physiologiques qui sous-tendent son efficacit&eacute; th&eacute;rapeutique cibl&eacute;e demeurent inconnus. Ici, nous trouvons que Clock&Delta;19 souris ont une augmentation de l&#39;activit&eacute; dopaminergique dans l&#39;aire tegmentale ventrale (VTA), et que le traitement au lithium s&eacute;lectivement r&eacute;duit le taux de d&eacute;charge dans les souris mutantes sans effet sur l&#39;activit&eacute; chez les souris de type sauvage. En outre, traitement au lithium r&eacute;duit les niveaux de dopamine noyau accumbens (NAc) s&eacute;lectivement chez les souris mutantes. L&#39;activit&eacute; dopaminergique accrue chez les mutants de l&#39;horloge est associ&eacute;e aux variations de volume des cellules dans des neurones de dopamine, qui sont &eacute;galement sauv&eacute;s par un traitement au lithium. Pour d&eacute;terminer le r&ocirc;le de l&#39;activit&eacute; dopaminergique et des changements morphologiques dans les neurones de dopamine dans le comportement de type maniaque, nous avons manipul&eacute; l&#39;excitabilit&eacute; de ces neurones en surexprimant une sous-unit&eacute; int&eacute;rieurement rectification du canal potassium (Kir2.1) s&eacute;lectivement dans l&#39;aire tegmentale ventrale du Clock&Delta;19 souris et souris de type sauvage &agrave; l&#39;aide de transfert de g&egrave;nes viraux. Introduction de ce canal imite les effets du traitement au lithium sur le taux de d&eacute;charge des neurones de dopamine chez les souris Clock&Delta;19 et conduit &agrave; un changement similaire dans le volume des cellules dopaminergiques. Par ailleurs, r&eacute;duction de dopaminergique taux chez les animaux Clock&Delta;19 de combustion entra&icirc;ne une normalisation du comportement locomoteur - et li&eacute;es &agrave; l&#39;anxi&eacute;t&eacute; qui est tr&egrave;s similaire &agrave; un traitement au lithium ; Cependant, il ne suffit pas d&#39;inverser les comportements li&eacute;s &agrave; la d&eacute;pression. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que des anomalies dans le tir de cellule de dopamine et de la morphologie associ&eacute;e sous-tendent alt&eacute;rations de comportement li&eacute; &agrave; l&#39;anxi&eacute;t&eacute; dans la manie bipolaire, et que les effets th&eacute;rapeutiques du lithium proviennent d&#39;un renversement de ces ph&eacute;notypes anormales.

R&ocirc;le sp&eacute;cifique du taux de d&eacute;charge neuronale dopamine VTA et morphologie dans le renversement de li&eacute;es &agrave; l&#39;anxi&eacute;t&eacute;, mais non li&eacute;e &agrave; la d&eacute;pression comportement dans le mod&egrave;le de souris Clock&Delta;19 de la manie.

Lithium wurde ausgiebig f&uuml;r Stimmung Stabilisierung verwendet, und es ist besonders wirksam bei der Behandlung der bipolaren Manie. Wie andere Medikamente zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt hat kaum Auswirkungen auf die Stimmung von gesunden Personen. Unsere fr&uuml;heren Studien festgestellt, dass M&auml;use mit Mutationen im Clock-gen (Clock&Delta;19) eine vollst&auml;ndige Verhaltensprofil, die sehr &auml;hnlich wie menschliche Manie, die mit chronischen Lithium-Behandlung r&uuml;ckg&auml;ngig gemacht werden k&ouml;nnen. Die zellul&auml;ren und physiologischen Wirkungen, die seine gezielte therapeutische Wirksamkeit zugrunde liegen bleiben jedoch unbekannt. Hier finden wir, dass Clock&Delta;19 M&auml;use eine Erh&ouml;hung der dopaminergen Aktivit&auml;t in der ventralen Haubengebiet (VTA haben) und, dass Lithium-Behandlung selektiv die Feuerrate der Mutanten M&auml;usen mit keinen Einfluss auf die Aktivit&auml;t in den Wildtyp M&auml;usen reduziert. Dar&uuml;ber hinaus reduziert Lithium-Behandlung Nucleus Accumbens (NAc) Dopaminspiegel selektiv in die Mutante M&auml;use. Die erh&ouml;hte dopaminerge Aktivit&auml;t in die Clock-Mutanten ist mit Zelle Volumens&auml;nderungen an Dopamin-Neuronen, die auch durch Lithium-Behandlung gerettet werden. Um die Rolle der dopaminergen Aktivit&auml;t und morphologische Ver&auml;nderungen im Dopamin-Neuronen im manisch-&auml;hnliches Verhalten bestimmen, haben wir die Reizbarkeit von dieser Neuronen von &uuml;berexprimierenden ein einw&auml;rtsgleichrichtenden Kalium Kanal Untereinheit (Kir2.1) selektiv in den VTA Clock&Delta;19 M&auml;use und Wildtyp M&auml;usen mit viral-vermittelte Gentransfer manipuliert. Einf&uuml;hrung dieses Kanals ahmt die Wirkung von Lithium-Behandlung auf die Feuerrate der Dopamin-Neuronen im Clock&Delta;19 M&auml;use und f&uuml;hrt zu einer &auml;hnlichen Dopamin Zelle Volumenver&auml;nderung. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrt zu Verringerung der dopaminergen feuern Preise bei Clock&Delta;19 Tieren eine Normalisierung der Bewegungsapparat und Angst-bezogenes Verhalten, die Lithium-Behandlung sehr &auml;hnlich ist; Es reicht jedoch nicht, Depression bezogenes Verhalten umzukehren. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Anomalien Dopamin Zelle ausl&ouml;sen und damit verbundenen Morphologie Ver&auml;nderungen Angst bezogenes Verhalten in bipolaren Manie zugrunde liegen, und dass eine Umkehrung der diese abnormalen Ph&auml;notypen die therapeutische Wirkung von Lithium herkommen.

Besondere Rolle der VTA Dopamin neuronale feuern Preise und Morphologie in der Aufl&ouml;sung von Angst-bezogene, aber nicht depressionsbedingten Verhalten im Mausmodell der Manie Clock&Delta;19.

Litio &egrave; stato usato estesamente per la stabilizzazione dell&#39;umore, ed &egrave; particolarmente efficacia nel trattamento della mania bipolare. Come altri farmaci utilizzati nel trattamento delle malattie psichiatriche, ha poco effetto sull&#39;umore di individui sani. I nostri studi precedenti trovano che topi con una mutazione nel gene dell&#39;orologio (Clock&Delta;19) hanno un profilo completo del comportamento che &egrave; molto simile alla mania umana, che pu&ograve; essere invertito con trattamento cronico litio. Tuttavia, gli effetti fisiologici e cellulari che sottendono la sua efficacia terapeutica mirata rimangono sconosciuti. Qui troviamo che Clock&Delta;19 topi hanno un aumento in attivit&agrave; dopaminergica nell&#39;area tegmentale ventrale (VTA), e che il trattamento con litio riduce in modo selettivo il tasso di infornamento in topi mutanti con nessun effetto sull&#39;attivit&agrave; nei topi wild-type. Inoltre, trattamento del litio riduce i livelli di dopamina Nucleo accumbens (NAc) selettivamente in topi mutanti. L&#39;attivit&agrave; dopaminergica aumentata i mutanti orologio &egrave; associato con le variazioni di volume delle cellule in neuroni della dopamina, che sono anche salvati dal trattamento del litio. Per determinare il ruolo dell&#39;attivit&agrave; dopaminergica e cambiamenti morfologici nei neuroni della dopamina nel comportamento maniacale, abbiamo modificato l&#39;eccitabilit&agrave; di questi neuroni con sovraesprimono relativa un&#39;interiormente rettifica secondaria della scanalatura del potassio (sono) selettivamente nella VTA di Clock&Delta;19 topi e topi wild-type mediante trasferimento di geni virali-mediata. Introduzione di questo canale imita gli effetti del trattamento del litio sul tasso di infornamento dei neuroni della dopamina nei topi Clock&Delta;19 e conduce ad un simile cambiamento nel volume delle cellule della dopamina. Inoltre, riduzione di dopaminergico sparando tariffe in Clock&Delta;19 animali si traduce in una normalizzazione del comportamento motorio ansia-correlati e che &egrave; molto simile al trattamento del litio; Tuttavia, non &egrave; sufficiente ad invertire il comportamento relativo alla depressione. Questi risultati suggeriscono che anomalie nell&#39;infornamento delle cellule della dopamina e morfologia associato alla base di alterazioni nel comportamento correlato all&#39;ansia nella mania bipolare, e che gli effetti terapeutici del litio provengono da un&#39;inversione di questi fenotipi anormali.

Ruolo specifico di tassi di infornamento di un neurone della dopamina VTA e morfologia nell&#39;inversione di ansia-correlati, ma non correlati a depressione comportamento nel modello del mouse Clock&Delta;19 di mania.

&#x6C17;&#x5206;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306B;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x304C;&#x5E83;&#x304F;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x7279;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30DD;&#x30FC;&#x30E9; &#x30DE;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x85AC;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x305D;&#x308C;&#x5065;&#x5168;&#x306A;&#x500B;&#x4EBA;&#x306E;&#x6C17;&#x5206;&#x306B;&#x306F;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x6642;&#x8A08;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (Clock&Delta;19) &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x6162;&#x6027;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x53CD;&#x8EE2;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30DE;&#x30CB;&#x30A2;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x3088;&#x304F;&#x4F3C;&#x305F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x7D5E;&#x3063;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x30FB;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x3053;&#x3053; Clock&Delta;19 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x8179;&#x5074;&#x88AB;&#x84CB;&#x91CE; (VTA) &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x306A;&#x3044;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x767A;&#x706B;&#x7387;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x6CBB;&#x7642;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x6838;&#x5074;&#x5750; &#xFF08;NAc&#xFF09; &#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6642;&#x8A08;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x6551;&#x51FA;&#x307E;&#x305F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x4F53;&#x7A4D;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x8E81;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3067;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; Clock&Delta;19 VTA &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x9001;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5185;&#x5411;&#x304D;&#x6574;&#x6D41;&#x6027;&#x30AB;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB; &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8; (Kir2.1) &#x3092;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x3092;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x6CBB;&#x7642; Clock&Delta;19 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x767A;&#x706B;&#x7387;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x4F53;&#x7A4D;&#x306E;&#x540C;&#x3058;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5909;&#x66F4;&#x306B; &#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x767A;&#x706B;&#x7387; Clock&Delta;19 &#x52D5;&#x7269;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6B69;&#x884C;&#x3068;&#x4E0D;&#x5B89;&#x95A2;&#x9023;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x6B63;&#x898F;&#x5316;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3092;&#x9006;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x767A;&#x706B;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x5F62;&#x614B;&#x7570;&#x5E38;&#x30D0;&#x30A4;&#x30DD;&#x30FC;&#x30E9; &#x30DE;&#x30CB;&#x30A2;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E0D;&#x5B89;&#x95A2;&#x9023;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3068;&#x3001;&#x30EA;&#x30C1;&#x30A6;&#x30E0;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x9006;&#x8EE2;&#x304B;&#x3089;&#x6765;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E; VTA &#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x767A;&#x706B;&#x7387;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5F62;&#x614B;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x9006;&#x8EE2;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x884C;&#x52D5;&#x30DE;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E; Clock&Delta;19 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3002;

&#xB9AC;&#xD2AC; &#xC815;&#xCDE8; &#xC548;&#xC815;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD2B9;&#xD788; &#xBC14;&#xC774; &#xD3F4;&#xB77C; &#xB9E4;&#xB2C8;&#xC544;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xD6A8;&#xB2A5;. &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xC57D;&#xBB3C; &#xCC98;&#xB7FC; &#xAC74;&#xAC15; &#xD55C; &#xAC1C;&#xC778;&#xC758; &#xAE30;&#xBD84;&#xC5D0;&#xB294; &#xD6A8;&#xACFC;&#xAC00; &#xAC70;&#xC758; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC950; (Clock&Delta;19) &#xC2DC;&#xACC4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB9E4;&#xB2C8;&#xC544; &#xB9CC;&#xC131; &#xB9AC;&#xD2AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xB418;&#xB3CC;&#xB9B4; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC644;&#xC804; &#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC758; &#xAE30;&#xBC18;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC;&#xC640; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC744; Clock&Delta;19 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; dopaminergic &#xD65C;&#xB3D9; &#xBCF5; &#xBD80; tegmental &#xC601;&#xC5ED; (VTA)&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; &#xB9AC;&#xD2AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC640; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0AC; &#xC18D;&#xB3C4;&#xAC00; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4ED;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB9AC;&#xD2AC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD575; accumbens (NAc) &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xC2DC;&#xACC4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; dopaminergic &#xD65C;&#xB3D9; &#xC140; &#xBCFC;&#xB968; &#xBCC0;&#xD654; &#xB610;&#xD55C; &#xB9AC;&#xD2AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xB418;&#xC5B4; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870; &#xBCD1;-&#xAC19;&#xC740; &#xB3D9;&#xC791;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBCC0;&#xD654; dopaminergic &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C;&#xB294; &#xB0B4;&#xC2EC; &#xC815;&#xB958; &#xCE7C;&#xB968; &#xCC44;&#xB110; &#xB2E8;&#xC704; (Kir2.1) Clock&Delta;19 VTA &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC0F; &#xC911;&#xC7AC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC804;&#xC1A1;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; overexpressing&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD765;&#xBD84; &#xC870;&#xC791;. &#xC774; &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xB3C4;&#xC785; Clock&Delta;19 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xBC1C;&#xC0AC; &#xC18D;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB9AC;&#xD2AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558; &#xACE0; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCFC;&#xB968;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C;&#xC774; &#xB048;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, dopaminergic &#xC694;&#xAE08; Clock&Delta;19 &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB9AC;&#xD2AC; &#xCE58;&#xB8CC;; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xC6B4;&#xC804; &#xBC0F; &#xBD88;&#xC548; &#xAD00;&#xB828; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xC815;&#xADDC;&#xD654; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xB3D9;&#xC791;&#xC744; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC1C;&#xC0AC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xBCC0;&#xACBD; &#xBC14;&#xC774; &#xD3F4;&#xB77C; &#xB9E4;&#xB2C8;&#xC544;&#xC5D0; &#xBD88;&#xC548; &#xAD00;&#xB828; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xAE30;&#xBC18;&#xC774; &#xB418; &#xACE0; &#xB9AC;&#xD2AC;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xACE0;&#xAE30;&#xC758; &#xBC18;&#xC804;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC11C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

VTA &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC1C;&#xC0AC; &#xC18D;&#xB3C4; &#xBD88;&#xC548; &#xAD00;&#xB828;&#xC758; &#xBC18;&#xC804;&#xC5D0; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC5ED;&#xD560; &#xC774;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAD11;&#xC758; Clock&Delta;19 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xC791; &#xD558;&#xC9C0; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xAD00;&#xB828;.

Litio se ha utilizado ampliamente para la estabilizaci&oacute;n del estado de &aacute;nimo, y es particularmente eficaz en el tratamiento de la man&iacute;a bipolar. Como otros f&aacute;rmacos utilizados en el tratamiento de enfermedades psiqui&aacute;tricas, tiene poco efecto sobre el estado de &aacute;nimo de los individuos sanos. Nuestros estudios anteriores encontraron que ratones con una mutaci&oacute;n en el gene del reloj (Clock&Delta;19) tienen un perfil completo de comportamiento que es muy similar a la man&iacute;a humana, que puede revertirse con tratamiento cr&oacute;nico de litio. Sin embargo, los efectos celulares y fisiol&oacute;gicos que subyacen a su eficacia terap&eacute;utica espec&iacute;fica siguen siendo desconocidos. Aqu&iacute; encontramos que los ratones Clock&Delta;19 tienen un aumento en la actividad dopamin&eacute;rgica en el &aacute;rea tegmental ventral (VTA), y ese tratamiento de litio selectivamente reduce la velocidad de disparo en los ratones mutantes con ning&uacute;n efecto sobre la actividad en ratones de tipo salvaje. Adem&aacute;s, el tratamiento de litio reduce los niveles de dopamina de n&uacute;cleo accumbens (NAc) selectivamente en los ratones mutantes. La actividad dopamin&eacute;rgica creciente en los mutantes de reloj est&aacute; asociada con cambios de volumen de la c&eacute;lula en las neuronas de la dopamina, que tambi&eacute;n son rescatados por tratamiento de litio. Para determinar el papel de la actividad dopamin&eacute;rgica y cambios morfol&oacute;gicos en las neuronas de dopamina en comportamiento man&iacute;aco, manipulamos la excitabilidad de las neuronas por overexpressing una subunidad interiormente rectificaci&oacute;n del canal del potasio (Kir2.1) selectivamente en la VTA de Clock&Delta;19 ratones y ratones de tipo salvaje mediante transferencia g&eacute;nica viral transmitida por. Introducci&oacute;n de este canal imita los efectos del tratamiento con litio en la tasa de disparo de las neuronas dopamin&eacute;rgicas en ratones Clock&Delta;19 y conduce a un cambio similar en el volumen de la c&eacute;lula de dopamina. Adem&aacute;s, reducci&oacute;n de dopamin&eacute;rgica las tarifas en Clock&Delta;19 animales de le&ntilde;a da lugar a una normalizaci&oacute;n de comportamiento relacionadas con la ansiedad y aparato locomotor que es muy similar al tratamiento de litio; sin embargo, no es suficiente revertir el comportamiento relacionados con la depresi&oacute;n. Estos resultados sugieren que anormalidades en dopamina celular le&ntilde;a y morfolog&iacute;a asociada subyacen alteraciones de comportamiento relacionadas con la ansiedad en la man&iacute;a bipolar, y que los efectos terap&eacute;uticos del litio provienen de una revocaci&oacute;n de estos fenotipos anormales.

Papel espec&iacute;fico de las tasas de disparo neuronal dopamina VTA y morfolog&iacute;a en la reversi&oacute;n de relacionadas con la ansiedad, pero no relacionados con la depresi&oacute;n comportamiento en el modelo murino de Clock&Delta;19 de la man&iacute;a.

Angela R. Ozburn

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