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Detection of  Neu1 Sialidase Activity in Regulating TOLL-like Receptor Activation

Mammalian Toll-like receptors (TLRs) are a family of receptors that recognize pathogen-associated molecular patterns. Not only are TLRs crucial sensors of ...

Queen's University - Kingston, Ontario

(&#x5355;&#x53CD;) &#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x597D;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x914D;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4ECD;&#x7136;&#x5F88;&#x5DEE;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x819C;&#x63A7;&#x5236;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x7531;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5355;&#x53CD;-2&#xFF0C;-3 &#x548C;-4 &#x5206;&#x949F;&#x5185;&#x6D3B;&#x4E3B;&#x9AA8;&#x9AD3; (BM) &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x8BF1;&#x5BFC; Neu1 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x6838;&#x5FC3;&#x662F;&#xFF0C;Neu1 &#x5E76;&#x4E0D;&#x662F; Neu2-3 &#x548C; 4 &#x6784;&#x6210;&#x590D;&#x6742;&#x4E0E;&#x5355;&#x53CD;-2&#xFF0C;-3 &#x548C;-4 &#x5E7C;&#x7A1A;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x3002;&#x795E;&#x7ECF;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; BCX1827&#xFF0C;2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic &#x9178; (DANA)&#x3001; &#x624B;&#x5E15;&#x548C;&#x5965;&#x53F8;&#x4ED6;&#x97E6;&#x7FA7;&#x9178;&#x76D0;&#x5177;&#x6709;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x663E;&#x8457;&#x6291;&#x5236;&#x7684;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x751F;&#x6D3B;&#x4F46;&#x8FBE;&#x83F2; &#xFF08;&#x78F7;&#x9178;&#x5965;&#x53F8;&#x4ED6;&#x97E6;) BMC 2 &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B8C;&#x5168;&#x5757;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FBE;&#x83F2;&#x6291;&#x5236;&#x4E0E; IC(50) &#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x5176;&#x6C34;&#x89E3;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7269;&#x5965;&#x53F8;&#x4ED6;&#x97E6;&#x7FA7;&#x9178;&#x76D0;&#x7684; 1015 microM &#x7684; IC(50) 1.2 microM &#x7684;&#x6D3B; BMC 2 &#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;Anticarboxylesterase &#x5242;&#x6C2F;&#x5421;&#x683C;&#x96F7;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x7684; BMC 2 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x8FBE;&#x83F2;&#x5835;&#x585E;&#x7684;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20; Neu1 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E0D;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20; LPS &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; TLR4 &#x8BF1;&#x5BFC; Neu1 &#x4E0E; NFkappaB &#x7684;&#x540E;&#x7EED;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x53CA;&#x708E;&#x75C7;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-6 &#x548C; TNFalpha &#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x5C0F;&#x5B66;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x4E2D;&#x5B66; Neu1 &#x865A; Hypomorphic &#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; A &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DEE;&#x56DE;&#x5E94;&#x76F8;&#x6BD4; A &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x6216; hypomorphic &#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38; Neu1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20; pro &#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x524D;&#x6240;&#x672A;&#x6709;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x5206;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5355;&#x53CD;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x673A;&#x5236;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x5173;&#x952E;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5BF9; Neu1 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E0E;&#x5355;&#x53CD;&#x914D;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x6CBB;&#x7597;&#x6D3B;&#x4E3B;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x3002;

Neu1 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x5BF9;&#x75C5;&#x539F;&#x5206;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC; toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4F9D;&#x8D56;&#x3002;

The signaling pathways of mammalian Toll-like receptors (TLR) are well characterized, but the initial molecular mechanisms activated following ligand interactions with the receptors remain poorly defined. Here, we show a membrane controlling mechanism that is initiated by ligand binding to TLR-2, -3 and-4 to induce Neu1 sialidase activity within minutes in live primary bone marrow (BM) macrophage cells and macrophage and dendritic cell lines. Central to this process is that Neu1 and not Neu2,-3 and-4 forms a complex with TLR-2,-3 and-4 on the cell surface of naÃ¯ve macrophage cells. Neuraminidase inhibitors BCX1827, 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid (DANA), zanamivir and oseltamivir carboxylate have a limited significant inhibition of the LPS-induced sialidase activity in live BMC-2 macrophage cells but Tamiflu (oseltamivir phosphate) completely blocks this activity. Tamiflu inhibits LPS-induced sialidase activity in live BMC-2 cells with an IC(50) of 1.2 microM compared to an IC(50) of 1015 microM for its hydrolytic metabolite oseltamivir carboxylate. Tamiflu blockage of LPS-induced Neu1 sialidase activity is not affected in BMC-2 cells pretreated with anticarboxylesterase agent clopidogrel. Endotoxin LPS binding to TLR4 induces Neu1 with subsequent activation of NFkappaB and the production of nitric oxide and pro-inflammatory IL-6 and TNFalpha cytokines in primary and macrophage cell lines. Hypomorphic cathepsin A mice with a secondary Neu1 deficiency respond poorly to LPS-induced pro-inflammatory cytokines compared to the wild-type or hypomorphic cathepsin A with normal Neu1 mice. Our findings establish an unprecedented mechanism for pathogen molecule-induced TLR activation and cell function, which is critically dependent on Neu1 sialidase activity associated with TLR ligand treated live primary macrophage cells and macrophage and dendritic cell lines.

Dependence of pathogen molecule-induced toll-like receptor activation and cell function on Neu1 sialidase.

Les voies de signalisation de mammif&#xE8;res r&#xE9;cepteurs Toll-like (TLR) sont bien caract&#xE9;ris&#xE9;s, mais les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires initiales activ&#xE9; interactions ligand suivantes avec les r&#xE9;cepteurs restent encore mal d&#xE9;finies. Ici, nous montrons un m&#xE9;canisme de contr&#xF4;le de membrane qui est initi&#xE9;e par la liaison du ligand au TLR-2, -3 et-4 pour induire l&#x26;#39;activit&#xE9; Neu1 sialidase en quelques minutes dans la moelle osseuse en direct primaire (BM) et les cellules macrophages et des macrophages lign&#xE9;es de cellules dendritiques. Au centre de ce processus est que les formes Neu1 et non Neu2, -3 et-4 un complexe avec TLR-2, -3 et-4 sur la surface cellulaire des cellules macrophages na&#xEF;fs. Inhibiteurs de la neuraminidase, les BCX1827 2-d&#xE9;soxy-2 ,3-d&#xE9;hydro-N-ac&#xE9;tylneuraminique (DANA), le zanamivir et l&#x26;#39;oseltamivir carboxylate ont une inhibition limit&#xE9;e significative de l&#x26;#39;activit&#xE9; sialidase induite par le LPS en direct BMC-2 des cellules macrophages, mais le Tamiflu (phosphate d&#x26;#39;oseltamivir ) bloque compl&#xE8;tement cette activit&#xE9;. Tamiflu inhibe l&#x26;#39;activit&#xE9; sialidase induite par le LPS de vivants BMC-2 des cellules avec un circuit int&#xE9;gr&#xE9; (50) de 1,2 pM rapport &#xE0; un circuit int&#xE9;gr&#xE9; (50) de 1015 pM pour son m&#xE9;tabolite oseltamivir hydrolytique carboxylate. Blocage de Tamiflu induite par le LPS activit&#xE9; sialidase Neu1 n&#x26;#39;est pas affect&#xE9;e dans BMC-2 cellules pr&#xE9;trait&#xE9;es avec le clopidogrel agent de anticarboxylesterase. LPS liaison d&#x26;#39;endotoxine de TLR4 induit Neu1 avec l&#x26;#39;activation subs&#xE9;quente de NFkappaB et la production d&#x26;#39;oxyde nitrique et pro-inflammatoires IL-6 et TNF cytokines dans des lign&#xE9;es cellulaires primaires et des macrophages. Cathepsine Hypomorphic A des souris ayant une d&#xE9;ficience secondaire Neu1 r&#xE9;pondent mal au LPS-induites cytokines pro-inflammatoires par rapport &#xE0; la cathepsine de type sauvage ou hypomorphic Un normales Neu1 souris. Nos r&#xE9;sultats &#xE9;tablissent un m&#xE9;canisme sans pr&#xE9;c&#xE9;dent pour l&#x26;#39;activation TLR pathog&#xE8;ne mol&#xE9;cule-induite et la fonction des cellules, ce qui est fortement tributaire de l&#x26;#39;activit&#xE9; Neu1 sialidase associ&#xE9;e avec le ligand TLR trait&#xE9;s en direct les cellules macrophages primaires et des macrophages et des lign&#xE9;es de cellules dendritiques.

D&#xE9;pendance &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;gard des agents pathog&#xE8;nes mol&#xE9;cule induite par l&#x26;#39;activation des r&#xE9;cepteurs Toll-like et la fonction cellulaire sur Neu1 sialidase

Die Signalwege der S&auml;ugetier-Toll-Like Rezeptoren (TLR) sind gut gekennzeichnet, aber die anf&auml;nglichen molekularen Mechanismen aktiviert folgende Ligand-Interaktionen mit den Rezeptoren schlecht bleiben definiert. Hier zeigen wir eine Membran, die Kontrolle der Mechanismus, der durch Ligand-Bindung an TLR-2,-3 initiiert wird und-4 Neu1 Sialidase Aktivit&auml;t innerhalb von Minuten im Leben prim&auml;re (BM) Makrophagen Knochenmarkzellen und Makrophagen und dendritischen Zelllinien zu veranlassen. Zentrales Element dieses Prozesses ist, dass Neu1 und nicht Neu2,-3 und-4 bildet einen Komplex mit TLR-2,-3 und-4 auf der Zelloberfl&auml;che naiver Makrophagen Zellen. Neuraminidase-Hemmer BCX1827, 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic S&auml;ure (DANA), Zanamivir und Oseltamivir carboxylat haben eine begrenzte signifikante Hemmung der die LPS-induzierte Sialidase-Aktivit&auml;t im BMC-2 Makrophagen Zellen aber Tamiflu (Oseltamivir-Phosphat) Leben komplett blockiert diese Aktivit&auml;t. Tamiflu hemmt Sialidase LPS-induzierte Aktivit&auml;t in lebenden Zellen, den BMC-2 mit einem IC (50) von 1,2 MicroM im Vergleich zu einem IC von 1015 MicroM f&uuml;r seine hydrolytische Metabolit Oseltamivir-carboxylat (50). Tamiflu Blockade des LPS-induzierte Neu1 Sialidase Aktivit&auml;t wird in den BMC-2 Zellen vorbehandelt mit Anticarboxylesterase Agent Clopidogrel nicht beeinflusst. Endotoxin LPS binden an TLR4 induziert Neu1 mit anschlie&szlig;ende Aktivierung von NFkappaB und die Produktion von Stickstoffmonoxid und Pro-inflammatorische Zytokine f&uuml;r IL-6 und TNFalpha in Prim&auml;r- und Makrophagen-Zelllinien. Hypomorphen Kathepsin A M&auml;use mit einem sekund&auml;ren Neu1 Mangel reagieren schlecht auf LPS-induzierte Pro-inflammatorische Zytokine im Vergleich zu den Wildtyp oder hypomorphen Kathepsin A mit normalen Neu1 M&auml;use. Unsere Erkenntnisse Einrichtung eines beispiellosen Mechanismus f&uuml;r Erreger induziert durch Molek&uuml;l TLR-Aktivierung und Zellfunktion, die kritisch abh&auml;ngig Neu1 Sialidase Aktivit&auml;t im Zusammenhang mit TLR-Liganden behandelt, live prim&auml;ren Makrophagen-Zellen und Makrophagen und dendritischen Zelllinien.

Abh&auml;ngigkeit Neu1 Sialidase Pathogen Molek&uuml;l-induzierte Toll-Like-Rezeptor-Aktivierung und Zelle-Funktion.

Le vie di segnalazione dei mammiferi recettori Toll-like (TLR) sono ben caratterizzate, ma i meccanismi molecolari iniziali attivata seguenti interazioni ligando con i recettori restano scarsamente definita. Qui, vi mostriamo una membrana che controlla il meccanismo che viene avviato tramite l&#39;associazione del ligando di TLR-2, -3 e-4 per indurre Neu1 sialidasi attivit&agrave; in pochi minuti nelle cellule macrofagi vivere midollare primario (BM) e di macrofagi e di linee di cellule dendritiche. Centrale di questo processo &egrave; che Neu1 e non Neu2,-3 e-4 forma un complesso con TLR-2,-3 e-4 sulla superficie delle cellule delle cellule macrofagi na&iuml;ve. Inibitori della neuraminidasi BCX1827, acido 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic (DANA), zanamivir e oseltamivir carbossilato hanno una limitata inibizione significativa dell&#39;attivit&agrave; sialidasi LPS-indotta in BMC-2 macrofago cellule vive ma Tamiflu (oseltamivir fosfato) completamente blocchi questa attivit&agrave;. Tamiflu inibisce l&#39;attivit&agrave; della sialidasi LPS-indotta in cellule vive di BMC-2 con un IC(50) di 1.2 microM rispetto a un IC(50) di 1015 microM per suo metabolita idrolitica oseltamivir carbossilato. Tamiflu blocco di Neu1 indotta da LPS sialidasi attivit&agrave; non &egrave; influenzata in BMC-2 cellule pretrattate con clopidogrel agente anticarboxylesterase. Endotossina LPS binding a TLR4 induce Neu1 con conseguente attivazione di NFkappaB e la produzione di ossido nitrico e citochine pro-infiammatorie IL-6 e TNFalpha in linee cellulari primarie e dei macrofagi. Topi catepsina A Hypomorphic con un deficit secondario di Neu1 rispondono poco a LPS-indotta di citochine pro-infiammatorie rispetto alla catepsina wild-type o hypomorphic A con Neu1 topi normali. I nostri risultati stabilire un meccanismo senza precedenti per l&#39;attivazione di TLR molecola indotta dal patogeno e funzione delle cellule, che dipende criticamente Neu1 sialidasi attivit&agrave; associata ligando TLR trattati diretta primaria macrofago cellule e macrofagi e linee di cellule dendritiche.

Dipendenza della funzione di attivazione e cellulare indotta da molecola recettore toll-like patogeno Neu1 sialidasi.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;TLR&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5F8C;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x306E;&#x4E3B;&#x9AA8;&#x9AC4;&#xFF08;BM&#xFF09;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3084;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x306F;&#x6570;&#x5206;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;Neu1&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;TLR-2&#x3001;-3&#x3001;A-4&#x3078;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x819C;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x306E;&#x306F;&#x305D;&#x306E;Neu1&#x306A;&#x304F;Neu2&#x3001;-3&#x3001;A-4&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x306A;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;TLR-2&#x3001;-3&#x3068;-4&#x8907;&#x96D1;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30CE;&#x30A4;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;BCX1827&#x3001;2  - &#x30C7;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;-2,3  - &#x30C7;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;-N-&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x30CE;&#x30A4;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#xFF08;DANA&#xFF09;&#x3001;&#x30B6;&#x30CA;&#x30DF;&#x30D3;&#x30EB;&#x3068;&#x30AA;&#x30BB;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D3;&#x30EB;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30F3;&#x9178;&#x5869;&#x306F;&#x3001;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;BMC-2&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LPS&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D5;&#x30EB;&#xFF08;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x30AA;&#x30BB;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D3;&#x30EB;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#xFF09;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D5;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30F3;&#x9178;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7269;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30AA;&#x30BB;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D3;&#x30EB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;1015&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x306E;IC&#xFF08;50&#xFF09;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;1.2&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x306E;IC&#xFF08;50&#xFF09;&#x3068;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;BMC-2&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;LPS&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x306E;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3002; LPS&#x8A98;&#x767A;Neu1&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D5;&#x30EB;&#x9589;&#x585E;&#x306F;anticarboxylesterase&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D4;&#x30C9;&#x30B0;&#x30EC;&#x30EB;&#x3067;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;BMC-2&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; TLR4&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x6BD2;&#x7D20;LPS&#x306F;&#x3001;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x306E;&#x5E30;&#x7740;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x708E;&#x75C7;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;IL-6&#x304A;&#x3088;&#x3073;TNF&#x3B1;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x3068;Neu1&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002; Hypomorphic&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x4E8C;Neu1&#x6B20;&#x4E4F;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;Neu1&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;hypomorphic&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;LPS&#x8A98;&#x5C0E;&#x6027;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;TLR&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x6271;&#x308F;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x4E3B;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3084;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;Neu1&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x7684;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306E;&#x5206;&#x200B;&#x200B;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;TLR&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3001;&#x524D;&#x4F8B;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Neu1&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306E;&#x5206;&#x200B;&#x200B;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;

&#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD1B5;&#xD589;&#xC138; &#xAC19;&#xC774; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; (TLR)&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC774; &#xC798; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E4;&#xC74C;&#xC640; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; ligand &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC815;&#xC758;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB9C9; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; TLR-2,-3&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC;&#xC791; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC640;-4 &#xBD84; &#xC774;&#xB0B4; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC8FC; &#xACE8; (BM) &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; Neu1 sialidase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC758; &#xD575;&#xC2EC;&#xC740; &#xADF8; neu1&#xC640; Neu2-3 &#xBC0F; 4 &#xC591;&#xC2DD; TLR-2,-3&#xC640;-4 &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; macrophage &#xC140;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;. &#xC751;&#xC9D1; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; BCX1827, 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic &#xC0B0; (&#xB2E4; &#xB098;), zanamivir &#xBC0F; oseltamivir &#xCE74;&#xBCF5;&#xC2E4;&#xC0B0;&#xC740; &#xD0C0;&#xBBF8;&#xD50C;&#xB8E8; (oseltamivir &#xC778;&#xC0B0; &#xC5FC;) &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; BMC 2 macrophage &#xC140; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBE14;&#xB85D;&#xC744; &#xC0B4;&#xACE0;&#xC774; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0;&#xC11C; LPS &#xC720;&#xBC1C; sialidase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC800;&#xD574;. &#xD0C0; &#xBBF8; &#xD50C; &#xB8E8;&#xC758; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C; oseltamivir &#xCE74;&#xBCF5;&#xC2E4;&#xC0B0;&#xC758; 1015 Microm&#xC758; IC(50)&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; 1.2 Microm&#xC758; IC(50)&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; BMC 2 &#xC140;&#xC5D0; sialidase LPS-&#xC720;&#xBC1C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. LPS &#xC720;&#xBC1C; Neu1 sialidase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xD0C0; &#xBBF8; &#xD50C; &#xB8E8; &#xCC28;&#xB2E8;&#xC740; anticarboxylesterase &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8; clopidogrel&#xACFC; pretreated BMC 2 &#xC140;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC120;&#xCC98;&#xB9AC; LPS TLR4 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; Neu1 Nfkappab&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBC0F; macrophage &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB85C;-&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; &#xC77C;&#xB9AC;&#xB178;&#xC774;-6&#xC640; TNFalpha cytokines&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Hypomorphic cathepsin A &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xC870; Neu1 &#xACB0;&#xD54D;&#xACFC; LPS &#xC720;&#xBC1C; &#xD504;&#xB85C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokines &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; Neu1 &#xC950;&#xC640; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB610;&#xB294; hypomorphic cathepsin A&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xD560;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xBD84;&#xC790; &#xC720;&#xB3C4; TLR &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xB840; &#xC5C6;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC124;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; TLR ligand&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; Neu1 sialidase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC18D; &#xC140; &#xD568;&#xC218; &#xCC98;&#xB9AC; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xAE30;&#xBCF8; macrophage &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;.

&#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBD84;&#xC790; &#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xC874; Neu1 sialidase.

Las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de los mam&#xED;feros receptores Toll-like (TLR) est&#xE1;n bien caracterizados, pero los mecanismos moleculares que activan iniciales siguientes interacciones ligando con los receptores que siguen estando mal definido. A continuaci&#xF3;n, mostramos un mecanismo de control de la membrana que se inicia por la uni&#xF3;n del ligando al TLR-2, -3 y 4 para inducir la actividad de sialidasa Neu1 en cuesti&#xF3;n de minutos en la m&#xE9;dula &#xF3;sea en vivo primaria (BM) los macr&#xF3;fagos y los macr&#xF3;fagos y las l&#xED;neas de c&#xE9;lulas dendr&#xED;ticas. Central de este proceso es que las formas Neu1 y no Neu2, -3 y 4-un complejo con TLR-2, -3 y-4 en la superficie celular de c&#xE9;lulas de macr&#xF3;fagos no tratados previamente. Inhibidores de la neuraminidasa BCX1827, 2-desoxi-2 ,3-dehidro-N-acetilneuram&#xED;nico (DANA), el zanamivir y el oseltamivir carboxilato tienen una inhibici&#xF3;n significativa de la limitada actividad de sialidasa inducida por LPS en vivo BMC-2, pero los macr&#xF3;fagos Tamiflu (fosfato de oseltamivir ) bloquea completamente esta actividad. Tamiflu inhibe la actividad inducida por LPS sialidasa en vivo BMC-2 c&#xE9;lulas con un IC (50) de 1,2 microM en comparaci&#xF3;n con un IC (50) de 1015 microM para su oseltamivir carboxilato hidrol&#xED;tica metabolito. Bloqueo de Tamiflu de LPS inducido por la actividad sialidasa Neu1 no se ve afectada en el BMC-2 c&#xE9;lulas pretratadas con clopidogrel anticarboxylesterase agente. Endotoxina LPS de uni&#xF3;n a TLR4 induce Neu1 con la consiguiente activaci&#xF3;n de la NFkappaB y la producci&#xF3;n de &#xF3;xido n&#xED;trico y pro-inflamatoria IL-6 y las citocinas TNFalfa en l&#xED;neas celulares primarias y los macr&#xF3;fagos. Catepsina hypomorphic A los ratones con una deficiencia secundaria Neu1 no responden bien al LPS-inducida por citoquinas pro-inflamatorias en comparaci&#xF3;n con la catepsina de tipo salvaje o hypomorphic A con normales Neu1 ratones. Nuestros resultados establecen un mecanismo sin precedentes para la activaci&#xF3;n pat&#xF3;geno TLR inducida por mol&#xE9;cula y la funci&#xF3;n celular, que es cr&#xED;ticamente dependiente de la actividad sialidasa Neu1 asociado con el ligando TLR tratada vivos macr&#xF3;fagos primarios y los macr&#xF3;fagos y las l&#xED;neas de c&#xE9;lulas dendr&#xED;ticas.

La dependencia de la mol&#xE9;cula de pat&#xF3;genos inducida por la activaci&#xF3;n del receptor Toll-like y la funci&#xF3;n celular de Neu1 sialidasa

&#x80DE;&#x5916;&#x533A;&#x7684; TOLL &#x6837;&#x53D7;&#x4F53; (&#x5355;&#x53CD;) &#x9AD8;&#x5EA6;&#x662F;&#x4E0E;&#x51E0;&#x4E2A; N &#x94FE;&#x63A5; gylcosylation &#x7AD9;&#x70B9;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x5185;&#x51F9;&#x8868;&#x9762;&#x7CD6;&#x57FA;&#x5316;&#x3002;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x5355;&#x53CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7CD6; N-&#x805A;&#x7CD6;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176; Neu1 &#x5E76;&#x4E0D;&#x662F; Neu2&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x590D;&#x6742;&#x4E0E;&#x5355;&#x53CD;-2-3 &#x548C;-4 &#x5F62;&#x5F0F;&#x3001;-3&#x3001;-4 &#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0A;&#x7684;&#x5E7C;&#x7A1A;&#x548C;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE; (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-009-9239-8)&#x3002;Neu1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x88AB;&#x8BF1;&#x5BFC; TLR &#x914D;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5176;&#x5404;&#x81EA;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6; (LPS)-&#x81F4; MyD88/TLR4 &#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x548C;&#x968F;&#x540E; NFkappaB &#x6FC0;&#x6D3B;&#x662F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x901A;&#x8FC7;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x523A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E3B;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0E;&#x4E3B; Neu1 &#x7F3A;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684; Neu1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230; &beta;-&#x82F7; TLR4 &#x7684; &alpha;-2&#xFF0C;3-&#x553E;&#x6DB2;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684;&#x53BB;&#x9664;&#x3002;&#x5916;&#x6E90;&#x6027; &alpha;-2&#xFF0C;3 &#x553E;&#x6DB2;&#x7279;&#x5B9A;&#x795E;&#x7ECF;&#x6C28;&#x9178;&#x9176; (Streptoccocus &#x80BA;&#x708E;&#xFF09; &#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7814;&#x7A76;&#x8DE8;-&#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176; T.(TS) &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x50AC;&#x5316;&#x5904;&#x4E8E;&#x975E;&#x6D3B;&#x52A8;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; TSAsp98 Glu &#x8C03;&#x89E3; TLR4 &#x4E8C;&#x805A;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FBF; MyD88/TLR4 &#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x548C; NFkappaB &#x6FC0;&#x6D3B;&#x76F8;&#x4F3C;&#x4E0E;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x770B;&#x5230;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7B54;&#x590D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x5355;&#x53CD;&#x914D;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; NFkappaB &#x54CD;&#x5E94;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x9075;&#x5B88;&#x5728;&#x5355;&#x53CD;&#x6709;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x4EBA;&#x80DA;&#x80CE;&#x80BE; 293 &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x90FD;&#x5728;&#x4EBA;&#x80DA;&#x80CE;&#x80BE; 293 &#x7EC6;&#x80DE;&#x7A33;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x67D3; TLR4/MD2&#xFF0C;&#x91CD;&#x65B0;&#x5EFA;&#x7ACB;&#xFF0C;&#x5747;&#x6709;&#x663E;&#x8457;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684; &alpha;-2&#xFF0C;3-&#x553E;&#x6DB2;&#x5177;&#x4F53;&#x69D0;&#x5C71; &#xFF08;&#x4EF2;&#x88C1;&#x6CD5; &#x300B;-2) &#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;&#x3001; &alpha;-2&#xFF0C;3-&#x553E;&#x6DB2;&#x5177;&#x4F53;&#x534A;&#x4E73;&#x7CD6;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20;-1 &#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x8FBE;&#x83F2;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x7531; &alpha;-2&#xFF0C;6-&#x553E;&#x6DB2;&#x5177;&#x4F53;&#x63A5;&#x9AA8;&#x9ED1;&#x8D28;&#x51DD;&#x96C6;&#x7D20; &#xFF08;SNA&#xFF09;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; Neu1 desialylation &#x7684;&#x5355;&#x53CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684; &alpha;-2&#xFF0C;3-&#x553E;&#x6DB2;&#x6B8B;&#x7559;&#x4F7F;&#x4E2D;&#x79FB;&#x9664;&#x5355;&#x53CD;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x53D7;&#x4F53;&#x534F;&#x4F1A;&#x7A7A;&#x95F4;&#x4F4D;&#x963B;&#x52A8;&#x5F39;&#x3002;

Neu1 desialylation &#x553E;&#x6DB2;&#x94FE;&#x63A5;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5; 2&#xFF0C;3 &beta;-&#x534A;&#x4E73;&#x7CD6;&#x6B8B;&#x7559;&#x7684; TOLL &#x6837;&#x53D7;&#x4F53; 4 &#x5BF9;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;

The ectodomain of TOLL-like receptors (TLR) is highly glycosylated with several N-linked gylcosylation sites located in the inner concave surface. The precise role of these sugar N-glycans in TLR receptor activation is unknown. Recently, we have shown that Neu1 sialidase and not Neu2, -3 and -4 forms a complex with TLR-2, -3 and -4 receptors on the cell-surface membrane of naÃ¯ve and activated macrophage cells (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-009-9239-8). Activation of Neu1 is induced by TLR ligands binding to their respective receptors. Here, we show that endotoxin lipopolysaccharide (LPS)-induced MyD88/TLR4 complex formation and subsequent NFkappaB activation is dependent on the removal of alpha-2,3-sialyl residue linked to beta-galactoside of TLR4 by the Neu1 activity associated with LPS-stimulated live primary macrophage cells, macrophage and dendritic cell lines but not with primary Neu1-deficient macrophage cells. Exogenous alpha-2,3 sialyl specific neuraminidase (Streptoccocus pneumoniae) and wild-type T. cruzi trans-sialidase (TS) but not the catalytically inactive mutant TSAsp98-Glu mediate TLR4 dimerization to facilitate MyD88/TLR4 complex formation and NFkappaB activation similar to those responses seen with LPS. These same TLR ligand-induced NFkappaB responses are not observed in TLR deficient HEK293 cells, but are re-established in HEK293 cells stably transfected with TLR4/MD2, and are significantly inhibited by alpha-2,3-sialyl specific Maackia amurensis (MAL-2) lectin, alpha-2,3-sialyl specific galectin-1 and neuraminidase inhibitor Tamiflu but not by alpha-2,6-sialyl specific Sambucus nigra lectin (SNA). Taken together, the findings suggest that Neu1 desialylation of alpha-2,3-sialyl residues of TLR receptors enables in removing a steric hinderance to receptor association for TLR activation and cellular signaling.

Neu1 desialylation of sialyl alpha-2,3-linked beta-galactosyl residues of TOLL-like receptor 4 is essential for receptor activation and cellular signaling.

L&#x26;#39;ectodomaine de r&#xE9;cepteurs de type Toll (TLR) est fortement glycosyl&#xE9;e avec plusieurs sites de liaison N gylcosylation situ&#xE9;s dans la surface int&#xE9;rieure concave. Le r&#xF4;le pr&#xE9;cis de ces sucre N-glycanes dans l&#x26;#39;activation des r&#xE9;cepteurs TLR est inconnue. R&#xE9;cemment, nous avons montr&#xE9; que Neu1 sialidase et non Neu2, formes -3 et -4 un complexe avec TLR-2, -3 et -4 r&#xE9;cepteurs sur la membrane de surface cellulaire des cellules macrophages na&#xEF;fs et activ&#xE9; (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719 -009-9239-8). L&#x26;#39;activation de Neu1 est induite par les ligands de TLR contraignantes &#xE0; leurs r&#xE9;cepteurs respectifs. Ici, nous montrons que le lipopolysaccharide endotoxine (LPS) induit la formation de complexes MyD88/TLR4 et l&#x26;#39;activation NFkappaB ult&#xE9;rieure d&#xE9;pend de l&#x26;#39;&#xE9;limination de l&#x26;#39;alpha-2 ,3-sialyl r&#xE9;sidus li&#xE9;s aux b&#xEA;ta-galactoside de TLR4 par l&#x26;#39;activit&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; Neu1 LPS- stimul&#xE9; les cellules vivantes macrophages primaires, des macrophages et des lign&#xE9;es de cellules dendritiques, mais pas avec des cellules primaires de macrophages Neu1-d&#xE9;ficientes. Exog&#xE8;ne alpha-2, 3 sialyl sp&#xE9;cifique neuraminidase (Streptococcus pneumoniae) et de type sauvage par T. cruzi trans-sialidase (TS), mais pas le mutant catalytiquement inactif TSAsp98-Glu m&#xE9;diate TLR4 dim&#xE9;risation pour faciliter la formation du complexe MyD88/TLR4 et l&#x26;#39;activation similaire &#xE0; NFkappaB ces r&#xE9;ponses vu avec le LPS. Ces m&#xEA;mes TLR ligand-r&#xE9;ponses induites par NFkappaB ne sont pas observ&#xE9;s dans les cellules HEK293 TLR d&#xE9;ficientes, mais sont r&#xE9;tablis dans les cellules HEK293 transfect&#xE9;es de fa&#xE7;on stable avec TLR4/MD2, et sont significativement inhib&#xE9;e par alpha-2 ,3-sialyl Maackia amurensis sp&#xE9;cifique (MAL- 2) la lectine, de l&#x26;#39;alpha-2 ,3-sialyl inhibiteur sp&#xE9;cifique galectine-1 et de la neuraminidase Tamiflu mais pas par l&#x26;#39;alpha-2 ,6-sialyl lectine sp&#xE9;cifique Sambucus nigra (SNA). Pris dans leur ensemble, les r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que Neu1 d&#xE9;sialylation d&#x26;#39;alpha-2 ,3-sialyl r&#xE9;sidus de r&#xE9;cepteurs TLR permet &#xE0; la suppression d&#x26;#39;un encombrement st&#xE9;rique &#xE0; l&#x26;#39;association du r&#xE9;cepteur pour l&#x26;#39;activation de TLR et de la signalisation cellulaire.

Neu1 d&#xE9;sialylation de Sialyl Alpha-2 ,3-linked b&#xEA;ta-galactosyl r&#xE9;sidus de Toll-like receptor 4 est essentielle pour l&#x26;#39;activation des r&#xE9;cepteurs et signalisation cellulaires

Die APPs&alpha; von TOLL-Like Rezeptoren (TLR) ist sehr stark glykosyliert mit mehreren N verkn&uuml;pfte Gylcosylation-Standorte in die konkave Innenfl&auml;che. Die genaue Rolle der diese Zucker N-Glykane in TLR-Aktivierung ist unbekannt. Vor kurzem haben wir gezeigt, dass Neu1 Sialidase und nicht Neu2,-3 und-4 bildet einen Komplex mit TLR-2,-3 und-4 Rezeptoren auf der Zelloberfl&auml;che Membran der naive und aktivierte Makrophagen cells (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-009-9239-8). Aktivierung des Neu1 wird von TLR-Liganden binden an ihre entsprechenden Rezeptoren induziert. Hier zeigen wir, dass Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte MyD88/TLR4-Komplexbildung und nachfolgende NFkappaB Aktivierung ist die Beseitigung von Alpha-2,3-Sialyl-R&uuml;ckstand mit dem Beta-galactopyranosid von TLR4 durch die Neu1 Aktivit&auml;t im Zusammenhang mit LPS stimuliert Leben prim&auml;ren Makrophagen-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zelllinien aber nicht mit prim&auml;ren Neu1-defizienten Makrophagen Zellen abh&auml;ngig. Exogene Alpha-2,3 Sialyl spezifische Neuraminidase (Streptoccocus Pneumoniae) und Wildtyp T. Cruzi Trans-Sialidase (TS), aber nicht die katalytisch inaktive mutant TSAsp98-Glu vermitteln TLR4 Dimerisierung MyD88/TLR4-Komplexbildung und NFkappaB Aktivierung &auml;hnlich wie diese Antworten gesehen mit LPS zu erleichtern. Diese gleichen TLR Liganden induziert NFkappaB Antworten nicht in TLR mangelhaft HEK293 Zellen zu beobachten sind, aber in HEK293 Zellen stabil die mit TLR4/MD2 transfected wiederhergestellt werden und sind deutlich gehemmt, von Alpha-2,3-Sialyl spezifische Maackia Amurensis (MAL-2) Lektin, Alpha-2,3-Sialyl spezifische Galectin-1 und Neuraminidasehemmer Tamiflu aber nicht von Alpha-2,6-Sialyl spezifische Sambucus Nigra Lektin (SNA). Zusammengenommen zufolge die Feststellungen Neu1 Desialylation Alpha-2,3-Sialyl R&uuml;ckst&auml;nde von TLR-Rezeptoren erm&ouml;glicht eine sterische Hinderniss Rezeptor Vereinigung f&uuml;r TLR-Aktivierung und zellularen Signalisierens zu entfernen.

Neu1 Desialylation Sialyl Alpha-2,3-chromosomale Beta-Galaktosyltransferase R&uuml;ckst&auml;nde von TOLL-Like Receptor 4 unbedingt Rezeptor-Aktivierung und zellulare signalisieren.

Il ectodomain di recettori TOLL-like (TLR) &egrave; altamente glicosilata con diversi siti di N-linked gylcosylation situato nella superficie interna concava. Il ruolo preciso di questi zucchero N-glicani nell&#39;attivazione del recettore TLR &egrave; sconosciuto. Recentemente, abbiamo dimostrato che sialidasi Neu1 e non Neu2, forma il complesso con TLR-2-3 e -4, -3 e -4 recettori sulla superficie cellulare membrana di ingenui e macrofagi attivati cellule (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-009-9239-8). Attivazione del Neu1 &egrave; indotta da ligandi TLR vincolante ai loro rispettivi recettori. Qui, vi mostriamo quella lipopolisaccaride (LPS) di endotossina-indotta MyD88/TLR4 formazione complessa e NFkappaB successiva attivazione dipende la rimozione di residui alfa-2,3-sialil legata alla beta-Galattoside di TLR4 dall&#39;attivit&agrave; Neu1 associati con LPS-stimolata dal vivo primaria macrofago cellule, macrofagi e linee di cellule dendritiche, ma non con le cellule primarie del macrofago Neu1-carenti. Esogeno alfa-2,3 sialil specifico neuraminidasi (Streptoccocus pneumoniae) e wild-type T. cruzi trans-sialidasi (TS) ma non il mutante cataliticamente inattivo TSAsp98-Glu mediare TLR4 dimerizzazione per facilitare la formazione dei complessi MyD88/TLR4 e attivazione di NFkappaB simili a quelle risposte vista con LPS. Queste stesse TLR NFkappaB risposte non sono state osservate cellule HEK293 carente TLR, ma sono ristabilite in cellule HEK293 stabile transfected con TLR4/MD2 indotta dal ligando e sono significativamente inibito da alfa-2,3-sialil specifico Maackia amurensis (MAL-2) lectina, alfa-2,3-sialil specifico galectin-1 e neuraminidasi inibitore Tamiflu ma non da alfa-2,6-sialil specifico Sambucus nigra lectin (SNA). Presi insieme, i risultati suggeriscono che Neu1 desialylation di alfa-2,3-sialil residui di recettori TLR consente a rimuovere un impedimento sterico all&#39;associazione del recettore per l&#39;attivazione di TLR e segnalazione cellulare.

Neu1 desialylation di sialil beta legata all&#39;alfa-2,3-galattosil residui del recettore TOLL-like 4 &egrave; essenziale per l&#39;attivazione del recettore e di segnalazione cellulare.

Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;TLR&#xFF09;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x51F9;&#x9762;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;N-&#x7D50;&#x5408;gylcosylation&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x200B;&#x200B;&#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; TLR&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7CD6;&#x306E;N-&#x7D50;&#x5408;&#x578B;&#x7CD6;&#x9396;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;Glycoconj J DOI 10.1007/s10719&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;Neu1&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;Neu2&#x3001;-3&#x304A;&#x3088;&#x3073;-4&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;TLR-2&#x3001;-3&#x304A;&#x3088;&#x3073;-4&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;-009-9239-8&#xFF09;&#x3002; Neu1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;TLR&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30DD;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#xFF08;LPS&#xFF09;&#x8A98;&#x767A;MyD88/TLR4&#x8907;&#x200B;&#x200B;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x5E30;&#x7740;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;LPS-&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;Neu1&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x3088;&#x308A;TLR4&#x306E;&#x3B2;-&#x30AC;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30B7;&#x30C9;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3B1;-2 ,3-&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x4E3B;Neu1&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x4E3B;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3001;&#x6A39;&#x72B6;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x306E;&#x3B1;-2&#x3001;3&#x30B7;&#x30A2;&#x30EB;&#x9178;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#xFF08;Streptoccocus&#x80BA;&#x708E;&#xFF09;&#x30CE;&#x30A4;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;T. cruzi&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;TS&#xFF09;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;MyD88/TLR4&#x8907;&#x200B;&#x200B;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x5E30;&#x7740;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x89E6;&#x5A92;&#x7684;&#x306B;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x306A;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;TSAsp98-Glu&#x306E;&#x4EF2;&#x4ECB;TLR4&#x4E8C;&#x91CF;&#x5316;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;LPS&#x3068;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x540C;&#x4E00;&#x306E;TLR&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x5E30;&#x7740;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;TLR&#x6B20;&#x640D;HEK293&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x5B89;&#x5B9A;TLR4/MD2&#x3067;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;HEK293&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x518D;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x3B1;-2 ,3-&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x7279;&#x5B9A;Maackia&#x306E;amurensis&#xFF08;MAL-&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x308B;2&#xFF09;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3001;&#x3B1;-2 ,6-&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x7279;&#x5B9A;&#x30CB;&#x30EF;&#x30C8;&#x30B3;&#x9ED2;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;SNA&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D5;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3B1;-2 ,3-&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30AC;&#x30EC;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;-1&#x3068;&#x30CE;&#x30A4;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;TLR&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x3B1;-2 ,3-&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;Neu1&#x8131;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;TLR&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x5354;&#x4F1A;&#x306B;&#x7ACB;&#x4F53;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x9664;&#x53BB;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;4&#x306E;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;-2,3  - &#x7D50;&#x5408;&#x3B2;-&#x30AC;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30B7;&#x30EB;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E;Neu1&#x8131;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD1B5;&#xD589;&#xC138; &#xAC19;&#xC774; (TLR)&#xC758; ectodomain&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xB2F9;&#xD654; &#xC548;&#xCABD; &#xC624;&#xBAA9;&#xD55C; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; gylcosylation N &#xC5F0;&#xACB0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC640;. TLR &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC124;&#xD0D5; N glycans&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC; Neu1 sialidase &#xBC0F; &#xD558;&#xC9C0; Neu2, TLR-2 &#xB2E8;&#xC9C0; a-3&#xC640;-4 &#xD615;&#xD0DC;, &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; &#xACE0; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xB9C9;-3&#xACFC;-4 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC138;&#xD3EC; (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-009-9239-8) &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Neu1&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xAC01;&#xAC01; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; TLR ligands&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC790;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; &#xC120;&#xCC98;&#xB9AC; lipopolysaccharide (LPS)-&#xC720;&#xB3C4; MyD88/TLR4 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xD6C4;&#xC18D; NFkappaB &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xAE30;&#xBCF8; macrophage LPS &#xC790;&#xADF9; &#xC138;&#xD3EC;, &#xB300; &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xC544;&#xB2C8;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAE30;&#xBCF8; Neu1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; macrophage &#xC140; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; Neu1 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; tlr4&#xC758; &#xBCA0;&#xD0C0;-galactoside&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C;-2, 3-sialyl &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;. Exogenous &#xC54C;&#xD30C;-2, 3 sialyl &#xD2B9;&#xC815; &#xC751;&#xC9D1; (Streptoccocus &#xADE0;)&#xC640; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; T. cruzi &#xD2B8;&#xB79C;&#xC2A4;-sialidase (TS) &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; catalytically &#xBE44;&#xD65C;&#xC131; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; TSAsp98 Glu TLR4 dimerization MyD88/TLR4 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131;&#xACFC; &#xADF8; &#xC751;&#xB2F5; LPS&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBCFC; &#xC218;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; NFkappaB &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xC911;&#xC7AC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; TLR &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xC720;&#xB3C4; NFkappaB &#xC751;&#xB2F5; TLR &#xACB0;&#xD54D; HEK293 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC548;&#xC815;&#xC801; TLR4/m d 2&#xC640; &#xD398; HEK293 &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xACE0; &#xC54C;&#xD30C;-2, 6-sialyl &#xD2B9;&#xC815; Sambucus nigra lectin (SNA) &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC54C;&#xD30C;-2, 3-sialyl &#xD2B9;&#xC815; Maackia &#xB098;&#xBB34; (MAL-2) lectin, &#xC54C;&#xD30C;-2, 3-sialyl &#xD2B9;&#xC815; galectin-1 &#xBC0F; &#xC751;&#xC9D1; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xD0C0; &#xBBF8; &#xD50C; &#xB8E8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC800;&#xD574; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740; &#xACB0;&#xACFC; TLR &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC54C;&#xD30C;-2, 3-sialyl &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; Neu1 desialylation &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD611;&#xD68C; TLR &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC785;&#xCCB4;&#xC801; hinderance &#xC81C;&#xAC70;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xBA74; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD1B5;&#xD589;&#xC138; &#xAC19;&#xC774; 4&#xC758; sialyl &#xC54C;&#xD30C; 2, 3 &#xC5F0;&#xACB0; &#xBCA0;&#xD0C0; galactosyl &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC758; Neu1 desialylation &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;.

El ectodominio de receptores de tipo Toll (TLR) es altamente glicosilada con varios sitios de N-gylcosylation de destino ubicados en la superficie interna c&#xF3;ncava. El papel exacto de estos de az&#xFA;car en la N-glicanos en la activaci&#xF3;n de los receptores TLR es desconocida. Recientemente, hemos demostrado que Neu1 sialidasa y no Neu2, formas -3 y -4 un complejo con TLR-2, -3 y -4 receptores en la membrana de la superficie celular de c&#xE9;lulas de macr&#xF3;fagos no tratados previamente y activado (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719 -009-9239-8). La activaci&#xF3;n de Neu1 es inducida por ligandos TLR de uni&#xF3;n a sus respectivos receptores. Aqu&#xED;, se muestra que lipopolisac&#xE1;rido endotoxina (LPS)-inducida MyD88/TLR4 formaci&#xF3;n de complejos y la activaci&#xF3;n NFkappaB posterior depende de la eliminaci&#xF3;n de alfa-2 ,3-sialil residuo ligado a la beta-galact&#xF3;sido de TLR4 por la actividad Neu1 asociado con LPS- estimulado en vivo los macr&#xF3;fagos primarios, los macr&#xF3;fagos y las l&#xED;neas de c&#xE9;lulas dendr&#xED;ticas, pero no con c&#xE9;lulas primarias de los macr&#xF3;fagos deficientes en Neu1. Ex&#xF3;geno alfa-2, 3 sialil espec&#xED;fica neuraminidasa (Streptoccocus pneumoniae) y de tipo salvaje T. cruzi trans-sialidasa (TS), pero no la catal&#xED;ticamente inactiva mutante TSAsp98-Glu mediata TLR4 dimerizaci&#xF3;n para facilitar la formaci&#xF3;n de complejos y MyD88/TLR4 activaci&#xF3;n NFkappaB similar a dichas respuestas visto con LPS. Estas mismas TLR inducida por ligandos respuestas NFkappaB no se observan en las c&#xE9;lulas HEK293 TLR deficientes, pero se restableci&#xF3; en las c&#xE9;lulas HEK293 transfectadas establemente con TLR4/MD2, y se inhibi&#xF3; por la alfa-2 ,3-sialil espec&#xED;fica amurensis Maackia (MAL- 2) lectina, alfa-2 ,3-sialil inhibidor espec&#xED;fico galectina-1 y neuraminidasa Tamiflu pero no por la alfa-2 ,6-sialil espec&#xED;fico lectina Sambucus nigra (SCN). En conjunto, los hallazgos sugieren que Neu1 desialilaci&#xF3;n de la alfa-2 ,3-sialil los residuos de los receptores TLR permite que en la eliminaci&#xF3;n de un impedimento est&#xE9;rico a la asociaci&#xF3;n de receptores para la activaci&#xF3;n de TLR y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n celular.

Neu1 desialilaci&#xF3;n de sialil Alfa-2 ,3-beta-vinculados a los residuos de galactosilo Toll-like receptor 4 es esencial para la activaci&#xF3;n del receptor y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n celular

(TLRs) &#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x597D;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x4E2D; TLRs &#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x540E;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x4ECD;&#x5DEE;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x9053;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x819C;&#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x63A7;&#x5236;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5176;&#x5355;&#x53CD;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x795E;&#x7ECF;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;-1 (Neu1) &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x6765;&#x5F71;&#x54CD;&#x53D7;&#x4F53; desialylation &#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x5355;&#x53CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x548C;&#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5355;&#x53CD; &alpha;-2&#xFF0C;3-&#x553E;&#x6DB2;&#x6B8B;&#x7559;&#xFF0C;Neu1 &#x5C06;&#x88AB;&#x89C6;&#x4E3A;&#x6C34;&#x89E3;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6A21;&#x5F0F;&#x53D1;&#x8D77;&#x7684;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6; (LPS) &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; TLR4 &#x8981;&#x52A0;&#x5F3A; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x53D7;&#x4F53; (&#x6C14;&#x76F8;) &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x819C; G&alpha;(i) &#x4E9A;&#x57FA;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9 (MMP9) &#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F; Neu1 &#x819C;&#x3002;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A; Neu1 MMP9 &#x590D;&#x6742;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; TLR4 &#x5E7C;&#x7A1A;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x3002;MMP9 &#x548C;&#x6C14;&#x76F8;&#x5316;&#x5B66;&#x8FD8;&#x539F; G&alpha; (i) &#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6291;&#x5236;-&#x4FE1;&#x53F7;&#x86CB;&#x767D;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; Neu1 &#x5757;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6C89;&#x9ED8;&#x4F7F;&#x7528;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2; MMP9 shRNA &#x8F6C;&#x5BFC;&#x6216; siRNA &#x8F6C;&#x67D3;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; MMP9 MMP9 mRNA &#x6572;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; Neu1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x548C; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0E;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A;&#x65B0;&#x578B; Neu1 &#x548C; MMP9-&#x76F8;&#x58F0;&#x8054;&#x76DF;&#x4E0E; TLR4 &#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; TLRs &#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5206;&#x5B50;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5E73;&#x53F0;&#x3002;

Neu1 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9 &#x76F8;&#x58F0;&#x662F; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

The signaling pathways of mammalian Toll-like receptors (TLRs) are well characterized, but the precise mechanism(s) by which TLRs are activated upon ligand binding remains poorly defined. Recently, we reported a novel membrane sialidase-controlling mechanism that depends on ligand binding to its TLR to induce mammalian neuraminidase-1 (Neu1) activity, to influence receptor desialylation, and subsequently to induce TLR receptor activation and the production of nitric oxide and proinflammatory cytokines in dendritic and macrophage cells. The Î±-2,3-sialyl residue of TLR was identified as the specific target for hydrolysis by Neu1. Here, we report a membrane signaling paradigm initiated by endotoxin lipopolysaccharide (LPS) binding to TLR4 to potentiate G protein-coupled receptor (GPCR) signaling via membrane GÎ±(i) subunit proteins and matrix metalloproteinase-9 (MMP9) activation to induce Neu1. Central to this process is that a Neu1-MMP9 complex is bound to TLR4 on the cell surface of naive macrophage cells. Specific inhibition of MMP9 and GPCR GÎ±(i)-signaling proteins blocks LPS-induced Neu1 activity and NFÎºB activation. Silencing MMP9 mRNA using lentivirus MMP9 shRNA transduction or siRNA transfection of macrophage cells and MMP9 knock-out primary macrophage cells significantly reduced Neu1 activity and NFÎºB activation associated with LPS-treated cells. These findings uncover a molecular organizational signaling platform of a novel Neu1 and MMP9 cross-talk in alliance with TLR4 on the cell surface that is essential for ligand activation of TLRs and subsequent cellular signaling.

Neu1 sialidase and matrix metalloproteinase-9 cross-talk is essential for Toll-like receptor activation and cellular signaling.

Les voies de signalisation de mammif&#xE8;res r&#xE9;cepteurs Toll-like (TLR) sont bien caract&#xE9;ris&#xE9;s, mais le m&#xE9;canisme pr&#xE9;cis (s) par lequel les TLR sont activ&#xE9;s lors de la liaison ligand reste mal d&#xE9;finie. R&#xE9;cemment, nous avons enregistr&#xE9; une nouvelle membrane sialidase contr&#xF4;le m&#xE9;canisme qui d&#xE9;pend de la liaison du ligand &#xE0; son TLR d&#x26;#39;induire l&#x26;#39;activit&#xE9; des mammif&#xE8;res neuraminidase-1 (Neu1), d&#x26;#39;influencer d&#xE9;sialylation r&#xE9;cepteur, et par la suite pour induire l&#x26;#39;activation des r&#xE9;cepteurs TLR et la production d&#x26;#39;oxyde nitrique et pro-inflammatoires cytokines dans les cellules dendritiques et des macrophages. Le &#x3B1;-2 ,3-sialyl r&#xE9;sidu de TLR a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;e comme la cible sp&#xE9;cifique pour l&#x26;#39;hydrolyse par Neu1. Nous rapportons ici un paradigme de signalisation initi&#xE9;e par la membrane lipopolysaccharide endotoxine (LPS) de liaison &#xE0; TLR4 pour potentialiser G r&#xE9;cepteur coupl&#xE9; aux prot&#xE9;ines (RCPG) par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire de signalisation membrane Ga (i) les prot&#xE9;ines de sous-unit&#xE9;s et de la matrice m&#xE9;talloprot&#xE9;inase-9 (MMP9) pour induire l&#x26;#39;activation Neu1. Au centre de ce processus, c&#x26;#39;est que un complexe Neu1-MMP9 est li&#xE9; &#xE0; TLR4 &#xE0; la surface cellulaire des cellules macrophages na&#xEF;fs. Inhibition sp&#xE9;cifique de la MMP9 et GPCR Ga (i)-prot&#xE9;ines de signalisation induite par le LPS blocs Neu1 activit&#xE9; d&#x26;#39;activation et NFkB. Taire MMP9 ARNm en utilisant des lentivirus MMP9 transduction shRNA ou transfection de siRNA de cellules macrophages et MMP9 knock-out cellules macrophages primaires consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit l&#x26;#39;activit&#xE9; et l&#x26;#39;activation Neu1 NFKB associ&#xE9;e &#xE0; des cellules LPS-trait&#xE9;s. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;couvrir une plate-forme de signalisation mol&#xE9;culaire de l&#x26;#39;organisation d&#x26;#39;un roman Neu1 et MMP9 diaphonie en alliance avec TLR4 &#xE0; la surface cellulaire qui est essentiel pour l&#x26;#39;activation ligand des TLR et la suite de signalisation cellulaire.

Neu1 sialidase et Matrix Metalloproteinase-9 de la Croix-talk est essentielle pour l&#x26;#39;activation des r&#xE9;cepteurs Toll-like et de signalisation cellulaires

Die Signalwege S&auml;ugetier-Toll-Like Rezeptoren (TLRs) sind gut charakterisiert durch die TLRs bei Ligand-Bindung bleibt schlecht definierten aktiviert sind, aber die genauen Mechanismen. Vor kurzem berichteten wir einen neuartigen Membran Sialidase-Steuerung Mechanismus, der Ligand-Bindung an seine TLR S&auml;ugetier-Neuraminidase-1 (Neu1) Aktivit&auml;t, veranlassen Rezeptor Desialylation zu beeinflussen, und anschlie&szlig;end TLR-Aktivierung und die Produktion von Stickstoffmonoxid und Proinflammatory Cytokines in dendritischen induzieren abh&auml;ngt und Makrophagen-Zellen. Neu1 nannte als das spezifische Ziel der Hydrolyse &alpha;-2,3-Sialyl R&uuml;ckst&auml;nde von TLR. Hier berichten wir &uuml;ber eine Membran, die Signalisierung Paradigma von Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS) Bindung an TLR4 um G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) Signalisierung durch die Membran G&alpha;(i) Untereinheit Proteine und Matrix Metalloprotease-9 (MMP9) Aktivierung Neu1 induzieren potenzieren initiiert. Zentrales Element dieses Prozesses ist, dass ein Neu1-MMP9-Komplex auf der Zelloberfl&auml;che naiver Makrophagen Zellen TLR4 gebunden ist. Spezifische Hemmung der MMP9 und GPCR G&alpha; (i)-Signalisierung Proteine Bl&ouml;cke Neu1 LPS-induzierte Aktivit&auml;t und NF&kappa;B-Aktivierung. Unterdr&uuml;ckender MMP9 mRNA mit Lentiviren MMP9 ShRNA Transduktion oder SiRNA Transfektion von Zellen Makrophagen und MMP9 Zellen Knock-out-prim&auml;ren Makrophagen deutlich reduzierten Neu1 Aktivit&auml;t und NF&kappa;B-Aktivierung LPS behandelten Zellen zugeordnet. Diese Erkenntnisse aufdecken eine molekulare organisatorische Signalling Plattform &uuml;ber eine neuartige Neu1 und MMP9 Nebensprechen im B&uuml;ndnis mit TLR4 auf der Zelloberfl&auml;che, die notwendig f&uuml;r Ligand Aktivierung von TLR und nachfolgende zellulares signalisieren.

Neu1 Sialidase und Matrix-Metalloproteasen-9 Nebensprechen essentiell f&uuml;r Toll-Like-Rezeptor-Aktivierung und zellulare signalisieren.

Le vie di segnalazione dei mammiferi recettori Toll-like (TLR) sono ben caratterizzate, ma i precisi meccanismi comprendono da cui TLR sono attivati su Associazione ligando rimane scarsamente definite. Recentemente, abbiamo segnalato un meccanismo di controllo sialidasi romanzo membrana che dipende dall&#39;associazione ligando alla sua TLR per indurre l&#39;attivit&agrave; dei mammiferi neuraminidasi-1 (Neu1), per influenza del recettore desialylation e successivamente per indurre l&#39;attivazione del recettore TLR e la produzione di ossido nitrico e di citochine proinfiammatorie in dendritiche e macrofagi cellule. Il residuo di &alpha;-2,3-sialil di TLR &egrave; stato identificato come target specifici per idrolisi da Neu1. Riportiamo una segnalazione paradigma avviato legandosi endotossina lipopolisaccaride (LPS) di TLR4 per potenziare G protein-coupled receptor (GPCR) segnalazione tramite membrana G&alpha;(i) subunit&agrave; proteine e matrix metalloproteinase-9 (MMP9) attivazione per indurre Neu1 di membrana. Centrale di questo processo &egrave; che un complesso Neu1-MMP9 &egrave; associato a TLR4 sulla superficie delle cellule delle cellule naive dei macrofagi. Inibizione specifica di MMP9 e G&alpha; GPCR (i)-segnalazione attivit&agrave; blocchi Neu1 LPS-indotta di proteine e l&#39;attivazione di NF&kappa;B. Silenziamento MMP9 mRNA usando lentivirus MMP9 shRNA trasduzione o siRNA transfezione delle celle dei macrofagi e MMP9 knock-out primaria macrofago cellule significativamente ridotta attivit&agrave; Neu1 e attivazione di NF&kappa;B associati con le cellule trattate con LPS. Queste scoperte scoprono una piattaforma di segnalazione molecolare organizzativa di un romanzo Neu1 e MMP9 cross-talk in alleanza con TLR4 sulla superficie della cellula che &egrave; essenziale per l&#39;attivazione del ligando di TLR e successiva segnalazione cellulare.

Neu1 sialidasi e matrix metalloproteinase-9 cross-talk &egrave; essenziale per l&#39;attivazione del recettore Toll-like e di segnalazione cellulare.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;TLR&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;TLR&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306F;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x304C;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x8131;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x5316;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;TLR&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30CE;&#x30A4;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;-1&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#xFF08;Neu1&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;TLR&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x819C;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x5236;&#x5FA1;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x305F;&#x6A39;&#x3068;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3002; TLR&#x306E;&#x3B1;-2 ,3-&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x6B8B;&#x6E23;&#x3092;Neu1&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Neu1&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x819C;G&#x3B1;&#xFF08;i&#xFF09;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;9&#xFF08;MMP9&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;GPCR&#xFF09;&#x3092;&#x5897;&#x5F37;&#x3059;&#x308B;TLR4&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30DD;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#xFF08;LPS&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x819C;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x306E;&#x306F;&#x3001;Neu1&#x3001;MMP9&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306F;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x306A;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;TLR4&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;MMP9&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3068;GPCRG&#x3B1;&#xFF08;I&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;LPS&#x8A98;&#x767A;Neu1&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;NF&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3002;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;MMP9&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x4E3B;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;MMP9&#x306E;shRNA&#x5C0E;&#x5165;&#x3084;siRNA&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;MMP9&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x306B;LPS&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;Neu1&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;NF&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8AAC;Neu1&#x304A;&#x3088;&#x3073;MMP9 TLR&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;TLR4&#x3068;&#x306E;&#x63D0;&#x643A;&#x3067;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7D44;&#x7E54;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Neu1&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;-9&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (TLRs)&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC720;&#xACE8; &#xAC00;&#xB09C; &#xD558; &#xAC8C; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xB530;&#xB77C; Tlrs&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xB9C8;&#xB354;&#xBCF4;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC798; &#xD2B9;&#xC9D5;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC751;&#xC9D1;-1 (Neu1) &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; TLR &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; desialylation&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xD6C4;&#xC5D0; TLR &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C;&#xACFC; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1;&#xC5D0; proinflammatory cytokines&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xB9C9; sialidase &#xC81C;&#xC5B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBC0F; macrophage &#xC140;. TLR&#xC758; &alpha;-2, 3-sialyl &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC740; neu1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC815; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB9C9; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784; &#xC218;&#xC6A9; G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xCCB4; (GPCR) Neu1 &#xC720;&#xB3C4; &#xB9C9; G&alpha;(i) &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-9 (MMP9)&#xB97C; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; &#xC57D;&#xD6A8; TLR4 &#xC120;&#xCC98;&#xB9AC; lipopolysaccharide (LPS) &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xC5EC; &#xC2DC;&#xC791; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xC911;&#xC559;&#xC740; &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; macrophage &#xC140;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; tlr4&#xC5D0; Neu1 MMP9 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C;. &#xD2B9;&#xC815; &#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C; MMP9 &#xBC0F; GPCR G&alpha; (i)-NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBE14;&#xB85D; Neu1 LPS-&#xC720;&#xBC1C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC785;&#xC744; MMP9 Mrna&#xC758; macrophage &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; MMP9 lentivirus MMP9 shRNA &#xBCC0;&#xD658; &#xB610;&#xB294; siRNA transfection&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; &#xAE30;&#xBCF8; macrophage &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; Neu1 &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC140; LPS &#xCC98;&#xB9AC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC18C;&#xC124; Neu1 &#xBC0F; MMP9 &#xC7A1;&#xB2F4; TLR4 Tlrs&#xC640; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD734;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC870;&#xC9C1; &#xC2E0;&#xD638; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC744; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30;.

Neu1 sialidase &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 9 &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xD1A0;&#xD06C; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de los mam&#xED;feros receptores Toll-like (TLRs) est&#xE1;n bien caracterizados, pero el mecanismo exacto (s) por el cual se activan los TLR en la uni&#xF3;n del ligando sigue estando mal definido. Recientemente, se inform&#xF3; de una membrana nueva sialidasa de control de mecanismo que depende de la uni&#xF3;n del ligando a su TLR para inducir la actividad de mam&#xED;feros neuraminidasa-1 (Neu1), para influir en desialilaci&#xF3;n receptor, y posteriormente para inducir la activaci&#xF3;n de TLR receptor y la producci&#xF3;n de &#xF3;xido n&#xED;trico y proinflamatorios citocinas en las c&#xE9;lulas dendr&#xED;ticas y los macr&#xF3;fagos. La &#x3B1;-2 ,3-sialil residuo de TLR fue identificado como el objetivo espec&#xED;fico para la hidr&#xF3;lisis por Neu1. Aqu&#xED; se presenta un paradigma de la membrana de se&#xF1;alizaci&#xF3;n iniciada por lipopolisac&#xE1;rido endotoxina (LPS) de la uni&#xF3;n a TLR4 para potenciar la prote&#xED;na G-receptor acoplado (GPCR) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de la membrana G&#x3B1; (i) prote&#xED;nas de las subunidades y metaloproteinasas de matriz-9 (MMP9) para inducir la activaci&#xF3;n Neu1. Central para este proceso es que un complejo Neu1-MMP9 est&#xE1; obligado a TLR4 en la superficie celular de c&#xE9;lulas macr&#xF3;fagas ingenuas. La inhibici&#xF3;n espec&#xED;fica de MMP9 y G&#x3B1; GPCR (i)-prote&#xED;nas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n bloques inducida por LPS Neu1 actividad y la activaci&#xF3;n NFkB. Silenciar MMP9 ARNm utilizando lentivirus shRNA MMP9 transducci&#xF3;n o transfecci&#xF3;n de siRNA de los macr&#xF3;fagos y MMP9 knock-out macr&#xF3;fagos primarios redujo significativamente la actividad Neu1 y la activaci&#xF3;n de NFkB asociado con las c&#xE9;lulas tratadas con LPS. Estos resultados descubren una plataforma molecular de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de organizaci&#xF3;n de una novela Neu1 y MMP9 cross-talk, en alianza con TLR4 en la superficie celular, que es esencial para la activaci&#xF3;n de los TLRs ligando y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n celular posterior.

Neu1 sialidasa y metaloproteinasas de la matriz-9 Diafon&#xED;a es esencial para la activaci&#xF3;n del receptor Toll-like y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n celular

Article	Year
Dependence of pathogen molecule-induced toll-like receptor activation and cell function on Neu1 sialidase. Glycoconjugate journal\| PubMed ID: 19430901	2009
Neu1 desialylation of sialyl alpha-2,3-linked beta-galactosyl residues of TOLL-like receptor 4 is essential for receptor activation and cellular signaling. Cellular signalling\| PubMed ID: 19796680	2010
Neu1 sialidase and matrix metalloproteinase-9 cross-talk is essential for Toll-like receptor activation and cellular signaling. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 21873432	2011

Susan Franchuk

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