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Detection of  Neu1 Sialidase Activity in Regulating TOLL-like Receptor Activation

Mammalian Toll-like receptors (TLRs) are a family of receptors that recognize pathogen-associated molecular patterns. Not only are TLRs crucial sensors of ...

Queen's University - Kingston, Ontario

2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; (DM) &#x7528;&#x4E2D;&#x56FD;&#x8BDD;&#x4E3B;&#x4F53;&#x95F4;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x662F;&#x6700;&#x9AD8;&#x4E4B;&#x4E00;&#x7684;&#x4E16;&#x754C;&#x3002;&#x8FD9;&#x5F52;&#x548E;&#x4E8E;&#x5BF9;&#x6613;&#x611F;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E2A;&#x4EBA;&#x884C;&#x4E8B;&#x7684;&#x80A5;&#x80D6;&#x7387;&#x4E0D;&#x65AD;&#x4E0A;&#x5347;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86; TCF7L2 &#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x548C; DM&#x3001; &#x4EE3;&#x8C22;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x548C;&#x7528;&#x4E2D;&#x56FD;&#x8BDD;&#x4E3B;&#x4F53;&#x57FA;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x6837;&#x54C1;&#x4E2D;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0E;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x7684;&#x6807;&#x8BB0;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;

&#x534F;&#x4F1A; TCF7L2 &#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x4E0E;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3001; &#x4EE3;&#x8C22;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#xFF0C;&#x7528;&#x4E2D;&#x56FD;&#x8BDD;&#x4E3B;&#x4F53;&#x57FA;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x6837;&#x54C1;&#x4E2D;&#x7684; &beta; &#x7EC6;&#x80DE;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0E;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x62B5;&#x6297;&#x7684;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;

The prevalence of type 2 diabetes mellitus (DM) among Emirati subjects is one of the highest in the world. This has been attributed to rising prevalence of obesity acting on genetically susceptible individuals. We analyzed the associations between TCF7L2 polymorphism and DM, metabolic syndrome, and markers of beta cell function and insulin resistance in a population-based sample of Emirati subjects.

Association of TCF7L2 polymorphism with diabetes mellitus, metabolic syndrome, and markers of beta cell function and insulin resistance in a population-based sample of Emirati subjects.

La pr&eacute;valence du diab&egrave;te de type 2 (DM) chez les sujets &eacute;mirati est l&#39;un des plus &eacute;lev&eacute;s au monde. Ceci a &eacute;t&eacute; attribu&eacute; &agrave; l&#39;augmentation de la pr&eacute;valence de l&#39;ob&eacute;sit&eacute; agissant sur les personnes g&eacute;n&eacute;tiquement pr&eacute;dispos&eacute;es. Nous avons analys&eacute; les associations entre polymorphisme TCF7L2 DM, le syndrome m&eacute;tabolique et des marqueurs de cellules b&ecirc;ta, la fonction et l&#39;insuline r&eacute;sistance dans un &eacute;chantillon de population-based de sujets &eacute;mirati.

Association du polymorphisme TCF7L2, diab&egrave;te, syndrome m&eacute;tabolique, et des marqueurs de cellules b&ecirc;ta, la fonction et l&#39;insuline r&eacute;sistance dans un &eacute;chantillon de population-based de sujets &eacute;mirati.

Die Pr&auml;valenz des Typ 2 Diabetes Mellitus (DM) zu Emirati Untertanen ist eine der h&ouml;chsten der Welt. Dies hat zu steigenden Pr&auml;valenz der Adipositas auf genetisch anf&auml;lligen Menschen zugeschrieben. Wir analysierten die Zuordnungen zwischen TCF7L2 Polymorphismus und DM, metabolisches Syndrom und Marker der Beta-Zelle Funktion und Insulin-Resistenz in einer Population-based Probe Emirati Themen.

Verband der TCF7L2-Polymorphismus mit Diabetes Mellitus, metabolisches Syndrom und Marker der Beta-Zelle Funktion und Insulin-Resistenz in einer Population-based Probe Emirati Themen.

La prevalenza del diabete mellito di tipo 2 (DM) tra i soggetti degli Emirati Arabi &egrave; uno dei pi&ugrave; alti al mondo. Questo &egrave; stato attribuito alla crescente prevalenza dell&#39;obesit&agrave;, che agisce su individui geneticamente predisposti. Abbiamo analizzato le associazioni tra polimorfismo TCF7L2 e DM, sindrome metabolica e marcatori di cellule beta funzione e insulino-resistenza in un campione di popolazione di soggetti degli Emirati Arabi.

Associazione del polimorfismo TCF7L2 con diabete mellito, sindrome metabolica e marcatori di cellule beta funzione e insulino-resistenza in un campione di popolazione di soggetti degli Emirati Arabi.

2 &#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5; &#xFF08;DM&#xFF09; &#x9996;&#x9577;&#x306E;&#x79D1;&#x76EE;&#x9593;&#x306E;&#x6709;&#x75C5;&#x7387;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3059;&#x4E16;&#x754C;&#x3067;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x80A5;&#x6E80;&#x306B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x500B;&#x4EBA;&#x306E;&#x6F14;&#x6280;&#x306E;&#x7F79;&#x60A3;&#x7387;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;TCF7L2 &#x591A;&#x578B;&#x3068; DM&#x3001;&#x30E1;&#x30BF;&#x30DC;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF; &#x30B7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068; &beta; &#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x9996;&#x9577;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x9593;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x5354;&#x4F1A; TCF7L2 &#x306E;&#x591A;&#x578B;&#x7CD6;&#x5C3F;&#x75C5;&#x3001;&#x30E1;&#x30BF;&#x30DC;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF; &#x30B7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E0;&#x3001;&beta; &#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x9996;&#x9577;&#x88AB;&#x9A13;&#x8005;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3002;

&#xB2E4;&#xC591; &#xACFC;&#xBAA9; &#xC911; &#xD0C0;&#xC785;-2 &#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; mellitus (DM)&#xC758; &#xBCF4;&#xAE09;&#xC740; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC138;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC774; &#xBE44;&#xB9CC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCDE8;&#xC57D; &#xAC1C;&#xC778; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xB9CC;&#xC5F0;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; TCF7L2 &#xB2E4;&#xD615;&#xC131; &#xBC0F; DM, &#xB300;&#xC0AC; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xB2E4;&#xC591; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C; &#xAE30;&#xBC18; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC800;&#xD56D;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;.

&#xB2F9;&#xB1E8;&#xBCD1; mellitus, &#xB300;&#xC0AC; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xACFC; &#xB2E4;&#xC591; &#xACFC;&#xBAA9;&#xC758; &#xC778;&#xAD6C; &#xAE30;&#xBC18; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xC800;&#xD56D;&#xC758; &#xD45C;&#xC2DD; TCF7L2 &#xB2E4;&#xD615;&#xC131;&#xC758; &#xD611;&#xD68C;.

La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM) entre temas Unidos es uno de los m&aacute;s altos del mundo. Esto se ha atribuido a la creciente prevalencia de la obesidad en individuos gen&eacute;ticamente susceptibles. Se analizaron las asociaciones entre el polimorfismo TCF7L2 y DM, s&iacute;ndrome metab&oacute;lico y marcadores de c&eacute;lulas beta funci&oacute;n e insulina resistencia en una muestra poblacional de temas Unidos.

Asociaci&oacute;n del polimorfismo TCF7L2 con diabetes mellitus, s&iacute;ndrome metab&oacute;lico y marcadores de c&eacute;lulas beta funci&oacute;n e insulina resistencia en una muestra poblacional de temas Unidos.

Thymoquinone (TQ) &#x6765;&#x81EA;&#x4FDD;&#x5065;&#x54C1;&#x9ED1;&#x5B5C;&#x7136;&#x6CB9;&#x636E;&#x62A5;&#x662F;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE; (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-010-9281-6) Neu4 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x7684; TQ Neu4 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x6D89;&#x53CA;&#x6C14;&#x76F8;&#x5316;&#x5B66;&#x8FD8;&#x539F;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x819C;&#x9488;&#x5BF9; G&alpha;i &#x4E9A;&#x57FA;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;TQ &#x4E86;&#x4F53;&#x5916;&#x65E0;&#x6297;&#x708E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; MyD88/TLR4 &#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x548C;&#x968F;&#x540E; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5173;&#x8054; TQ &#x523A;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E3B; (BM) &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x9AA8;&#x9AD3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE; WT &#x548C; Neu1 &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3001; &#x66FC;&#x6D66;&#x6C49;&#x514B;-TLR4/MD2 &#x7EC6;&#x80DE; BMC 2 &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0E;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECE; Neu4 &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684; Neu4 &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FBE;&#x83F2; &#xFF08;&#x78F7;&#x9178;&#x5965;&#x53F8;&#x4ED6;&#x97E6;)&#x3001; &#x767E;&#x65E5;&#x54B3;&#x6BD2;&#x7D20; &#xFF08;PTX&#xFF09;&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242; G&alpha;i &#x86CB;&#x767D; G &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8026;&#x5408; &#xFF08;&#x6C14;&#x76F8;&#xFF09; &#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x8303;&#x56F4;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; &#xFF08;MMP&#xFF09; galardin &#x5E94;&#x7528;&#x4F4F;&#x4E3B; BM &#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B8C;&#x5168;&#x5757; TQ &#x8BF1;&#x5BFC; MyD88/TLR4 &#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x3002;&#x91C7;&#x7528;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5316;&#x5B66;&#x548C;&#x5370;&#x8FF9;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x8FBE;&#x83F2;&#x3001; galardin &#x548C; PTX &#x6291;&#x5236; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0E; TQ &#x523A;&#x6FC0; BMC-2 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3001; &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x66FC;&#x6D66;&#x6C49;&#x514B;-TLR4/MD2 &#x548C; WT &#x5C0F;&#x9F20;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE; BM &#x4E3B;&#x8981;&#x5173;&#x8054;&#x7684; Neu4 &#x6D3B;&#x52A8;&#x6240;&#x81F4;&#x3002;&#x5730;&#x9AD8;&#x8F9B;&#x5206;&#x6790;&#x5BF9;&#x66FC;&#x6D66;&#x6C49;&#x514B;-TLR4/MD2 &#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63D0;&#x53D6;&#x786E;&#x8BA4;&#x6838;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x548C; DNA &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684; TQ &#x8BF1;&#x5BFC; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x5185; 30 &#x5206;&#x949F; Co &#x6C89;&#x6DC0;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x53CC;&#x76F8;&#x5730;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9 &#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4E2D;&#x95F4;&#x73AF;&#x8282;&#xFF0C;&#x54C8;&#x514B;&#x9488;&#x5BF9; TLR4 &#x53D7;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC; TQ Neu4 &#x6D3B;&#x52A8;&#x4E2D;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#x3002;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x662F; Neu4 &#x5F62;&#x5F0F;&#x4E0E;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9&#xFF0C;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x590D;&#x6742;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; TLR4 &#x53D7;&#x4F53;&#x3002;CD14 THP1 &#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8367;&#x5149;&#x5206;&#x5149;&#x5149;&#x5EA6;&#x8BA1;&#x5206;&#x6790;&#x6CBB;&#x7597; TQ &#x4F7F;&#x7528;&#x6D41;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EEA;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A; Neu4 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x8D85;&#x8FC7; 5 &#x5206;&#x949F; CD14 THP1 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597; TQ &#x5FEB;&#x9012;&#x7A33;&#x5B9A;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; Neu4&#x3001; TLR4 &#x548C; MMP9 &#x5BF9;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x9664;&#x4E86;&#x5728; 15 &#x5206;&#x949F;&#x4F7F;&#x7528;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x9635;&#x5217;&#x5256;&#x9762;&#x5206;&#x6790;&#x8840;&#x6E05; MMP9 &#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x8D85;&#x8FC7; 30 &#x5206;&#x949F;&#xFF0C;Neu4 &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x54CD;&#x5E94;&#x5DEE; TQ &#x751F;&#x4EA7;&#x4FC3;&#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x8D8B;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x76F8;&#x6BD4; 5 h &#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684;&#x6216;hypomorphic &#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; A &#x4E2D;&#x5B66; 90 %neu1 &#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x8BF1;&#x5BFC; TQ Neu4 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7A7A;&#x524D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;&#x5B83;&#x6807;&#x5FD7;&#x7740;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9 &#x4E0E; TLR4 &#x53D7;&#x4F53;&#x80DE;&#x5916;&#x533A;&#x5728;&#x590D;&#x6742;&#x5F62;&#x5F0F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5E73;&#x53F0;&#x548C;&#x5145;&#x5F53;&#x4E2D;&#x751F;&#x6210;&#x529F;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E;&#x968F;&#x540E; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x4F53;&#x5185;&#x8BF1;&#x5BFC; TQ Neu4 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x7684;&#x4E2D;&#x4ECB;&#x73AF;&#x8282;&#x3002;

Thymoquinone &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176; Neu4 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x7684; NF&kappa;B&#x3002;

Thymoquinone (TQ) derived from the nutraceutical black cumin oil has been reported to be a novel agonist of Neu4 sialidase activity in live cells (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-010-9281-6). The activation of Neu4 sialidase on the cell surface by TQ was found to involve GPCR-signaling via membrane targeting of GÎ±i subunit proteins and matrix metalloproteinase-9 activation. Contrary to other reports, TQ had no anti-inflammatory effects in vitro. Here, we show that MyD88/TLR4 complex formation and subsequent NFÎºB activation are induced by the Neu4 activity associated with TQ-stimulated live primary bone marrow (BM) macrophage cells from WT and Neu1-deficient mice, HEK-TLR4/MD2 cells and BMC-2 macrophage cell line but not with primary macrophage cells from Neu4-knockout mice. Tamiflu (oseltamivir phosphate), pertussis toxin (PTX), a specific inhibitor of GÎ±i proteins of G-protein coupled receptor (GPCR) and the broad range inhibitor of matrix metalloproteinase (MMP) galardin applied to live primary BM macrophage cells completely block TQ-induced MyD88/TLR4 complex formation. Using immunocytochemistry and western blot analyses, Tamiflu, galardin and PTX inhibit NFÎºB activation induced by Neu4 activity associated with TQ-stimulated BMC-2 cells, HEK-TLR4/MD2 cells and primary BM macrophages from WT mice. EMSA analyses on HEK-TLR4/MD2 nuclear cell extracts confirm the nuclear localization and DNA binding of TQ-induced NFÎºB activation in a biphasic manner within 30Â min. Co-immunoprecipitation experiments reveal for the first time that MMP-9 may be an important intermediate link in the TQ-induced Neu4 activity circuitously targeting TLR4 receptors. Central to this process is that Neu4 forms a complex with MMP-9, which is already bound to TLR4 receptors. Fluorescence spectrophotometer analyses of live CD14-THP1 cells treated with TQ show Neu4 sialidase activity over 5Â min. Using flow cytometry analyses, CD14-THP1 cells treated with TQ express stable protein levels of Neu4, TLR4 and MMP9 on the cell surface over 30Â min except for a marked diminution of MMP9 at 15Â min. Using cytokine array profiling analyses of serum, Neu4-knockout mice respond poorly to TQ in producing pro-inflammatory cytokines and chemokines after 5-h treatment compared to the wild-type or hypomorphic cathepsin A mice with a secondary 90% Neu1 deficient mice. Our findings establish an unprecedented signaling paradigm for TQ-induced Neu4 sialidase activity. It signifies that MMP-9 forms an important molecular signaling platform in complex with TLR4 receptors at the ectodomain and acts as the intermediate link for TQ-induced Neu4 sialidase in generating a functional receptor with subsequent NFÎºB activation and pro-inflammatory cytokine production in vivo.

Thymoquinone-induced Neu4 sialidase activates NFÎºB in macrophage cells and pro-inflammatory cytokines in vivo.

Thymoquinone (TQ) d&#xE9;riv&#xE9; de l&#x26;#39;huile de cumin noir nutraceutique a &#xE9;t&#xE9; signal&#xE9; comme &#xE9;tant un agoniste roman de Neu4 activit&#xE9; sialidase dans les cellules vivantes (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-010-9281-6). L&#x26;#39;activation de la sialidase Neu4 sur la surface de la cellule par TQ a &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;e &#xE0; associer RCPG-signalisation via la membrane des prot&#xE9;ines de sous-unit&#xE9;s G&#x3B1;i et la matrice m&#xE9;talloprot&#xE9;inase-9 activation. Contrairement &#xE0; d&#x26;#39;autres rapports, TQ n&#x26;#39;a eu aucun effet anti-inflammatoires in vitro. Ici, nous montrons que la formation du complexe MyD88/TLR4 et l&#x26;#39;activation subs&#xE9;quente NFkB sont induits par l&#x26;#39;activit&#xE9; Neu4 associ&#xE9;e &#xE0; TQ-stimul&#xE9; la moelle osseuse en direct primaire (BM) &#xE0; partir de cellules macrophages et WT Neu1 souris d&#xE9;ficientes, HEK-TLR4/MD2 cellules et BMC -2 lign&#xE9;e cellulaire de macrophages, mais pas avec les cellules macrophages primaires de Neu4-souris d&#xE9;ficientes en prot&#xE9;ine. Tamiflu (phosphate d&#x26;#39;oseltamivir), la toxine de pertussis (PTX), un inhibiteur sp&#xE9;cifique de prot&#xE9;ines G&#x3B1;i du r&#xE9;cepteur coupl&#xE9; aux prot&#xE9;ines G (GPCR) et l&#x26;#39;inhibiteur large &#xE9;ventail de m&#xE9;talloprot&#xE9;inases matricielles (MMP) galardin appliqu&#xE9;e &#xE0; vivre des cellules primaires de macrophages BM bloquer compl&#xE8;tement TQ- induite MyD88/TLR4 formation du complexe. Utilisation de l&#x26;#39;immunocytochimie et des analyses western blot, le Tamiflu, galardin et PTX inhiber l&#x26;#39;activation induite par NFKB Neu4 activit&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; TQ-stimul&#xE9; BMC-2 des cellules, des cellules et HEK-TLR4/MD2 primaires des macrophages BM de souris WT. Analyses EMSA sur HEK-TLR4/MD2 extraits cellulaires nucl&#xE9;aires confirmer la localisation nucl&#xE9;aire et liaison &#xE0; l&#x26;#39;ADN de TQ-activation induite par NFKB d&#x26;#39;une mani&#xE8;re biphasique dans les 30 minutes. Co-immunopr&#xE9;cipitation exp&#xE9;riences r&#xE9;v&#xE8;lent pour la premi&#xE8;re fois que la MMP-9 peut &#xEA;tre un lien important interm&#xE9;diaire dans la TQ-induite Neu4 activit&#xE9; d&#xE9;tours ciblage TLR4 r&#xE9;cepteurs. Au centre de ce processus est que Neu4 forme un complexe avec MMP-9, qui est d&#xE9;j&#xE0; li&#xE9; &#xE0; TLR4 r&#xE9;cepteurs. Analyses spectrophotom&#xE8;tre &#xE0; fluorescence de CD14-vivants THP1 cellules trait&#xE9;es avec TQ spectacle de l&#x26;#39;activit&#xE9; sialidase Neu4 plus de 5 min. En utilisant des analyses de cytom&#xE9;trie en flux, CD14-THP1 cellules trait&#xE9;es avec des niveaux de prot&#xE9;ines stables express TQ de Neu4, TLR4 et MMP9 sur la surface des cellules pendant 30 min, sauf pour une diminution marqu&#xE9;e de la MMP9 &#xE0; 15 min. L&#x26;#39;aide d&#x26;#39;analyses de cytokines tableau de profilage de s&#xE9;rum, Neu4-souris d&#xE9;ficientes en prot&#xE9;ine r&#xE9;agissent mal &#xE0; TQ dans la production de cytokines pro-inflammatoires et des chimiokines apr&#xE8;s 5 h de traitement par rapport &#xE0; la cathepsine de type sauvage ou hypomorphic A des souris avec un secondaire de 90% Neu1 souris d&#xE9;ficientes. Nos r&#xE9;sultats &#xE9;tablir un paradigme de signalisation sans pr&#xE9;c&#xE9;dent pour TQ-induite Neu4 activit&#xE9; sialidase. Cela signifie que les MMP-9 formes une importante plate-forme mol&#xE9;culaire de signalisation dans un complexe avec TLR4 r&#xE9;cepteurs &#xE0; l&#x26;#39;ectodomaine et agit comme interm&#xE9;diaire pour le lien TQ-induite Neu4 sialidase &#xE0; g&#xE9;n&#xE9;rer un r&#xE9;cepteur fonctionnel avec l&#x26;#39;activation de NFkB et la production subs&#xE9;quente cytokine pro-inflammatoire in vivo.

Thymoquinone induite Neu4 sialidase Active NFkB dans les cellules macrophages et cytokines pro-inflammatoires dans Vivo

Thymoquinone (TQ) abgeleitet vom Nutraceutical Schwarzk&uuml;mmel&ouml;l wurde berichtet, ein neuartiges Agonist Neu4 Sialidase Aktivit&auml;t in lebenden Zellen (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-010-9281-6) sein. Die Aktivierung des Neu4 Sialidase auf der Zelloberfl&auml;che von TQ wurde festgestellt, dass GPCR-Signalisierung &uuml;ber die Membran auf der G&alpha;i-Untereinheit Proteine und Matrix Metalloprotease-9-Aktivierung beinhalten. Im Gegensatz zu anderen Berichten hatte TQ keine entz&uuml;ndungshemmende Wirkung, die in-vitro. Hier zeigen wir, da&szlig; MyD88/TLR4-Komplexbildung und anschlie&szlig;ende NF&kappa;B-Aktivierung der Neu4 Aktivit&auml;t im Zusammenhang mit TQ-stimuliert Leben prim&auml;re (BM) Makrophagen Knochenmarkzellen von WT und Neu1-defizienten M&auml;usen, HEK-TLR4/MD2-Zellen und Makrophagen-Zelllinie BMC-2 aber nicht mit prim&auml;ren Makrophagen Zellen von Neu4-Knockout-M&auml;usen hervorruft. Tamiflu (Oseltamivir-Phosphat), Pertussis-Toxin (PTX), einen spezifischen Hemmer von G&alpha;i Proteinen von G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und die breite Palette-Inhibitor der Matrix-Metalloproteasen (MMP)-Galardin angewendet, um prim&auml;re BM Makrophagen Zellen vollst&auml;ndig Block TQ-induzierte MyD88/TLR4-Komplexbildung zu leben. Mit Immunzytochemie und western-Blot Analysen, hemmen Tamiflu, Galardin und PTX NF&kappa;B-Aktivierung von Neu4 Aktivit&auml;t im Zusammenhang mit TQ-stimuliert BMC-2 Zellen, HEK-TLR4/MD2 Zellen und prim&auml;re BM Makrophagen aus WT M&auml;use induziert. EMSA Analysen auf HEK-TLR4/MD2 atomare Zelle, Extrakte best&auml;tigen, dass die nukleare Lokalisierung und DNA-Bindung der TQ-induzierte NF&kappa;B-Aktivierung in gewissem biphasische innerhalb 30 min. Co-Immunopr&auml;zipitation Experimente zum ersten Mal zu offenbaren, dass MMP-9 m&ouml;glicherweise ein wichtiges Zwischenglied in der TQ-induzierte Neu4-Aktivit&auml;t auf Umwegen TLR4-Rezeptoren. Zentrale zu diesem Prozess Neu4 bildet einen Komplex mit MMP-9, die bereits an TLR4-Rezeptor gebunden ist. Fluoreszenz-Spektralphotometer-Analysen von lebenden Zellen in Verwendung CD14-THP1 behandelt mit TQ zeigen Neu4 Sialidase Aktivit&auml;t mehr als 5 min. Using flie&szlig;en Cytometry Analysen, Verwendung CD14-THP1 Zellen behandelt mit TQ ausdr&uuml;ckliche stabilen Protein-Ebene Neu4, TLR4 und MMP9 auf der Zelle Oberfl&auml;che &amp;gt; 30 min bis auf eine markierte Verringerung der MMP9 bei 15 min. Using Cytokine Array Profilerstellung Analysen von Serum, Neu4-Knockout-M&auml;usen reagieren schlecht auf TQ Produktion Pro-inflammatorische Zytokine und Chemokine nach 5-h-Behandlung im Vergleich zu den Wildtyp oder hypomorphen Kathepsin A M&auml;use mit einer sekund&auml;ren 90 % Neu1 unzul&auml;nglichen M&auml;usen. Unsere Sachaufkl&auml;rung eine beispiellose Signalling Paradigma f&uuml;r TQ-induzierte Neu4 Sialidase Aktivit&auml;t. Es bedeutet, dass MMP-9 eine wichtige Molekulare Signalling-Plattform im Komplex mit TLR4-Rezeptoren an den APPs&alpha; bildet und als Zwischenglied f&uuml;r TQ-induzierte Neu4 Sialidase fungiert bei der Erzeugung eines funktionellen Rezeptors mit anschlie&szlig;ende NF&kappa;B-Aktivierung und Pro-inflammatorische Zytokin-Produktion in-vivo.

Thymoquinone induziert Neu4 Sialidase aktiviert NF&kappa;B in Makrophagen Zellen und Pro-inflammatorische Zytokine in-vivo.

Thymoquinone (TQ) derivati dall&#39;olio di cumino nero nutraceutico &egrave; stato segnalato per essere un romanzo agonista di attivit&agrave; sialidasi Neu4 in cellule vive (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-010-9281-6). L&#39;attivazione della sialidasi Neu4 sulla superficie delle cellule da TQ &egrave; stato trovato a coinvolgere GPCR-segnalazione tramite membrana targeting di attivazione G&alpha;i subunit&agrave; proteine e matrix metalloproteinase-9. Contrariamente alle altre relazioni, TQ ha avuto effetti anti-infiammatori in vitro. Qui, ci mostra che MyD88/TLR4 formazione complessa e successiva attivazione di NF&kappa;B sono indotte dall&#39;attivit&agrave; Neu4 associati con TQ-stimolata dal vivo primaria cellule del midollo osseo (BM) macrofago dai topi WT e deficit di Neu1, le cellule HEK-TLR4/MD2 e BMC-2 macrofago cella linea, ma non con cellule macrofagi primari da topi knockout Neu4. Tamiflu (oseltamivir fosfato), tossina di pertussis (PTX), un inibitore specifico delle proteine G&alpha;i della G-proteina coupled receptor (GPCR) e l&#39;inibitore della vasta gamma di matrix metalloproteinase (MMP) galardin applicato per vivere cellule primarie di macrofago BM blocco completamente formazione complesso TLR4/MyD88 TQ-indotta. Mediante analisi western blot e immunocitochimica, Tamiflu, galardin e PTX inibire l&#39;attivazione di NF&kappa;B indotta da Neu4 attivit&agrave; associate TQ-stimolato BMC-2 cellule, le cellule HEK-TLR4/MD2 e macrofagi BM primari da topi WT. Analisi EMSA su cellule nucleari HEK-TLR4/MD2 estratti confermano che la localizzazione nucleare e DNA binding di attivazione indotta da TQ NF&kappa;B in maniera bifasica entro 30 min Co-immunoprecipitazione esperimenti rivelano per la prima volta che la MMP-9 pu&ograve; essere un importante collegamento intermedio nell&#39;attivit&agrave; Neu4-TQ-induced tortuosamente targeting TLR4 recettori. Centrale di questo processo &egrave; che Neu4 forma un complesso con MMP-9, che &egrave; gi&agrave; associato a recettori TLR4. Analisi spettrofotometro fluorescenza delle cellule CD14-THP1 live trattati con TQ mostrano Neu4 sialidasi attivit&agrave; oltre 5 min utilizzando analisi di citometria a flusso, le cellule CD14-THP1 trattati con stabile espresso TQ livelli della proteina di Neu4, TLR4 e MMP9 sul cellulare di superficie oltre 30 min ad eccezione di una marcata diminuzione di MMP9 a 15 min usando cytokine matrice profiling analisi del siero, topi knockout Neu4 rispondono male a TQ nella produzione di citochine pro-infiammatorie e chemochine dopo trattamento di 5 h rispetto al wild-type o topi di catepsina A hypomorphic con un secondario topi carenti di 90% Neu1. I nostri risultati stabiliscono un paradigma di segnalazione senza precedenti per attivit&agrave; sialidasi Neu4 TQ-indotta. Significa che la MMP-9 costituisce un&#39;importante piattaforma di segnalazione molecolare nel complesso TLR4 recettori presso il ectodomain e funge da collegamento intermedio per sialidasi Neu4 TQ-indotta nella generazione di un recettore funzionale con conseguente attivazione di NF&kappa;B e produzione di citochine pro-infiammatorie in vivo.

Thymoquinone-induced Neu4 sialidasi attiva NF&kappa;B in macrofago cellule e le citochine pro-infiammatorie in vivo.

&#x6804;&#x990A;&#x88DC;&#x52A9;&#x98DF;&#x54C1;&#x30D6;&#x30E9;&#x30C3;&#x30AF;&#x30AF;&#x30DF;&#x30F3;&#x6CB9;&#x7531;&#x6765;&#x306E;Thymoquinone&#xFF08;TQ&#xFF09;&#x306F;&#x751F;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;Neu4&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF08;Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-010-9281-6&#xFF09;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; TQ&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;Neu4&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-9&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x3092;&#x7D4C;&#x7531;&#x3057;&#x3066;GPCR&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x5831;&#x544A;&#x306B;&#x53CD;&#x3057;&#x3066;&#x3001;TQ&#x306F;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x6297;&#x708E;&#x75C7;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;MyD88/TLR4&#x8907;&#x200B;&#x200B;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;NF&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x306F;&#x3001;TQ-&#x523A;&#x6FC0;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x9AA8;&#x9AC4;&#xFF08;BM&#xFF09;WT&#x3068;Neu1&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;HEK-TLR4/MD2&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;BMC&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;Neu4&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;-2&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;Neu4&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D5;&#x30EB;&#xFF08;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x30AA;&#x30BB;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D3;&#x30EB;&#xFF09;&#x3001;&#x767E;&#x65E5;&#x54B3;&#x6BD2;&#x7D20;&#xFF08;PTX&#xFF09;&#x3001;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;GPCR&#xFF09;&#x3068;galardin&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;BM&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x751F;&#x304D;&#x3066;&#x9069;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;MMP&#xFF09;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;TQ- MyD88/TLR4&#x8907;&#x200B;&#x200B;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x5316;&#x5B66;&#x3068;&#x30A6;&#x30A7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x30BF;&#x30DF;&#x30D5;&#x30EB;&#x3001;galardin&#x3068;PTX&#x306F;&#x3001;TQ-&#x523A;&#x6FC0;BMC-2&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;HEK-TLR4/MD2&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;WT&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;BM&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;Neu4&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;NF&#x3BA;B&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3002; HEK-TLR4/MD2&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x62BD;&#x51FA;&#x7269;&#x306B;EMSA&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;30&#x5206;&#x4EE5;&#x5185;&#x306B;&#x76F8;&#x6027;&#x7684;&#x306B;TQ-&#x8A98;&#x5C0E;NF&#x3BA;B&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x6838;&#x5C40;&#x5728;&#x3068;DNA&#x7D50;&#x5408;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5171;&#x514D;&#x75AB;&#x6C88;&#x964D;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067;&#x306F;&#x3001;MMP-9&#x306F;circuitously TLR4&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x3068;TQ-&#x8A98;&#x5C0E;Neu4&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4E2D;&#x9593;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x521D;&#x3081;&#x3066;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;Neu4&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x65E2;&#x306B;TLR4&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x308C;&#x305F;MMP-9&#x3001;&#x3068;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; TQ&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;CD14-THP1&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x5206;&#x5149;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;5&#x5206;&#x9593;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;Neu4&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x89E3;&#x6790;&#x3001;15&#x5206;&#x3067;MMP9&#x306E;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x9664;&#x3044;&#x3066;30&#x5206;&#x9593;&#x304B;&#x3051;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;Neu4&#x3001;TLR4&#x3068;MMP9&#x306E;TQ&#x6025;&#x884C;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x305F;CD14-THP1&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x8840;&#x6E05;&#x4E2D;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x3001;Neu4&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30BB;&#x30AB;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;90&#x30D1;&#x30FC;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C8;Neu1&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;hypomorphic&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;5&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x306B;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B1;&#x30E2;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x306B;TQ&#x306B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x4ECA;&#x56DE;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;TQ-&#x8A98;&#x5C0E;Neu4&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x524D;&#x4F8B;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;NF&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3068;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x524D;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;TQ-&#x8A98;&#x5C0E;Neu4&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x4E2D;&#x9593;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x884C;&#x70BA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;TLR4&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x305D;&#x306E;MMP-9&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x610F;&#x5473;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Thymoquinone&#x8A98;&#x8D77;Neu4&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x306F;&#x3001;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;NF&#x3BA;B&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;

Thymoquinone (TQ) nutraceutical &#xBE14;&#xB799; &#xCEE4; &#xBBFC; &#xC624;&#xC77C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C;&#xC740; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC140; (Glycoconj J DOI 10.1007/s10719-010-9281-6)&#xC5D0;&#xC11C; Neu4 sialidase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TQ &#xD558; &#xC5EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; Neu4 sialidase&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; G&alpha;i &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 9 &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC758; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; GPCR &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; TQ &#xCCB4; &#xC678; &#xD56D; &#xC5FC;&#xC99D; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC5C6;&#xC774; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; MyD88/TLR4 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xD6C4;&#xC18D; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; TQ &#xC790;&#xADF9; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xC8FC; &#xACE8; (BM) macrophage &#xC140; WT &#xBC0F; Neu1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; m d HEK TLR4 2/&#xC140;&#xC640; BMC 2 macrophage &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAE30;&#xBCF8; macrophage &#xC140; Neu4 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; Neu4 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0C0;&#xBBF8;&#xD50C;&#xB8E8; (oseltamivir &#xC778;&#xC0B0; &#xC5FC;), &#xBC31; &#xC77C; &#xD574; &#xB3C5; &#xC18C; (PTX), G-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; G&alpha;i &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (GPCR)&#xC640; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase (MMP) galardin&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC8FC;&#xC694; BM macrophage &#xC140; &#xBE14;&#xB85D; &#xC644;&#xC804;&#xD788; TQ &#xC720;&#xB3C4; MyD88/TLR4 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xC131; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9;. Immunocytochemistry &#xC11C;&#xCABD; &#xC624; &#xC810; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xD0C0; &#xBBF8; &#xD50C; &#xB8E8;, galardin &#xBC0F; PTX TQ &#xC790;&#xADF9; BMC 2 &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; HEK-TLR4/MD2 &#xC140; WT &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FC;&#xC694; BM &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; Neu4 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. EMSA &#xBD84;&#xC11D; m d HEK TLR4 2/&#xD575; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xCD94;&#xCD9C; &#xBB3C; &#xD655;&#xC778; &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xBC0F; 30 &#xBD84; Co immunoprecipitation &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC774;&#xB0B4; &#xB098;&#xC544;&#xC84C;&#xB2E4; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; TQ &#xC720;&#xB3C4; NF&kappa;B &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; MMP 9 circuitously TLR4 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; Neu4 TQ &#xC720;&#xB3C4; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC911;&#xAC04; &#xB9C1;&#xD06C; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC758; &#xC911;&#xC2EC; TLR4 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C; Neu4 MMP 9, &#xC774;&#xBBF8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;. &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; CD14-THP1 &#xC140;&#xC758; &#xD615;&#xAD11; &#xBD84; &#xAD11; &#xAD11;&#xB3C4; &#xACC4; &#xBD84;&#xC11D;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; TQ &#xD45C;&#xC2DC; Neu4 sialidase &#xD65C;&#xB3D9; 5 &#xBD84; &#xC774;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD750;&#xB984; cytometry &#xBD84;&#xC11D;, CD14-THP1 &#xC138;&#xD3EC; &#xCE58;&#xB8CC; TQ &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xC548;&#xC815; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD504;&#xB85C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokines, chemokines &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; 5-h &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4;&#xC5D0; TQ&#xB97C; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; Neu4 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC751;&#xB2F5; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC758; Neu4, TLR4 &#xBC0F; &#xC140; MMP9 &#xD45C;&#xBA74; MMP9 &#xD608; &#xCCAD; &#xBD84;&#xC11D; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; 15 &#xBD84; &#xC0AC;&#xC6A9; cytokine &#xBC30;&#xC5F4;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xC81C;&#xC678; &#xD558; &#xACE0; 30 &#xBD84; &#xC774;&#xC0C1;, &#xB610;&#xB294; hypomorphic &#xBCF4;&#xC870; 90 %neu1 &#xACB0;&#xD54D; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; cathepsin A &#xC950;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; TQ &#xC720;&#xB3C4; Neu4 sialidase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xB840; &#xC5C6;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC744; &#xC124;&#xC815;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. MMP 9 TLR4 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB294; ectodomain&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xC2E0;&#xD638; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xD6C4;&#xC18D; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC640; &#xD504;&#xB85C;-&#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; in vivo &#xAE30;&#xB2A5; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; TQ &#xC720;&#xB3C4; Neu4 sialidase&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xAC04; &#xB9C1;&#xD06C;&#xB85C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Neu4 sialidase Thymoquinone&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; NF&kappa;B macrophage &#xC140; &#xD504;&#xB85C; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC131; cytokines in vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Timoquinona (TQ) derivado del aceite de comino negro nutrac&#xE9;utico ha sido informado de que un agonista de la novela de la actividad sialidasa Neu4 en c&#xE9;lulas vivas (DOI 10.1007/s10719-010-9281-6 Glycoconj J). La activaci&#xF3;n de Neu4 sialidasa en la superficie celular por TQ se encontr&#xF3; que implican a GPCR se&#xF1;alizaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de la membrana focalizaci&#xF3;n de prote&#xED;nas de las subunidades G&#x3B1;i y la matriz metaloproteinasa-9 de activaci&#xF3;n. A diferencia de otros informes, CA no tiene efectos anti-inflamatorios in vitro. Aqu&#xED;, mostramos que MyD88/TLR4 la formaci&#xF3;n de complejos y la activaci&#xF3;n de NFkB posteriores son inducidos por la actividad asociada con Neu4 TQ-estimulado la m&#xE9;dula &#xF3;sea en vivo primaria (BM) los macr&#xF3;fagos de ratones WT y deficientes Neu1, las c&#xE9;lulas HEK-TLR4/MD2 y BMC -2 l&#xED;nea celular de macr&#xF3;fagos, pero no con los macr&#xF3;fagos primarios de los ratones knock-out Neu4. Tamiflu (oseltamivir fosfato), la toxina pertussis (PTX), un inhibidor espec&#xED;fico de prote&#xED;nas G&#x3B1;i de receptor acoplado a prote&#xED;na G (GPCR) y el inhibidor de la amplia gama de metaloproteinasas de matriz (MMP) galardina aplicado en las c&#xE9;lulas primarias de los macr&#xF3;fagos BM bloquear completamente TQ- inducida MyD88/TLR4 formaci&#xF3;n del complejo. Utilizando inmunocitoqu&#xED;mica y an&#xE1;lisis de Western blot, el Tamiflu, galardina y PTX inhibir la activaci&#xF3;n de NFkB inducida por Neu4 actividad asociada con la CA-estimulado BMC-2 c&#xE9;lulas, las c&#xE9;lulas HEK-TLR4/MD2 y primaria macr&#xF3;fagos de ratones WT BM. An&#xE1;lisis de la EMSA en extractos de c&#xE9;lulas nucleares HEK-TLR4/MD2 confirmar la localizaci&#xF3;n nuclear y de uni&#xF3;n al ADN de la CA-inducida por la activaci&#xF3;n NFkB en una forma bif&#xE1;sica en 30 minutos. Co-inmunoprecipitaci&#xF3;n experimentos revelan por primera vez que la MMP-9 puede ser un enlace intermedio importante en la CA inducida Neu4 actividad tortuosamente focalizaci&#xF3;n TLR4 receptores. Centro de este proceso es que Neu4 forma un complejo con la MMP-9, que ya est&#xE1; enlazado a receptores TLR4. An&#xE1;lisis espectrofot&#xF3;metro de fluorescencia de vivos CD14-THP1 c&#xE9;lulas tratadas con TQ actividad sialidasa muestran Neu4 durante 5 min. El uso de an&#xE1;lisis de citometr&#xED;a de flujo, CD14-THP1 c&#xE9;lulas tratadas con los niveles de prote&#xED;na TQ expresas estables de Neu4, TLR4 y MMP9 en la superficie celular durante 30 minutos a excepci&#xF3;n de una marcada disminuci&#xF3;n de MMP9 a los 15 min. Utilizando an&#xE1;lisis de perfiles de citoquinas de la matriz de suero, Neu4 ratones knock-out no responden bien a la CA en la producci&#xF3;n de citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas despu&#xE9;s de 5-h de tratamiento en comparaci&#xF3;n con la catepsina de tipo salvaje o hypomorphic A los ratones con un intermedio 90% Neu1 ratones deficientes. Nuestros resultados establecen un paradigma sin precedentes para la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de CA inducida por la actividad sialidasa Neu4. Significa que la MMP-9 forma una importante plataforma de se&#xF1;alizaci&#xF3;n molecular en el complejo con TLR4 receptores en el ectodominio y act&#xFA;a como el eslab&#xF3;n intermedio de CA inducida Neu4 sialidasa en la generaci&#xF3;n de un receptor funcional con la activaci&#xF3;n de NFkB posterior y pro-inflamatorias producci&#xF3;n de citoquinas in vivo.

Timoquinona inducida Neu4 sialidasa activa NFkB en las c&#xE9;lulas de los macr&#xF3;fagos y las citoquinas pro-inflamatorias en Vivo

(TLRs) &#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x597D;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x4E2D; TLRs &#x88AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x540E;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x4ECD;&#x5DEE;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x9053;&#x4E86;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x819C;&#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x63A7;&#x5236;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5176;&#x5355;&#x53CD;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x795E;&#x7ECF;&#x6C28;&#x9178;&#x9176;-1 (Neu1) &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x6765;&#x5F71;&#x54CD;&#x53D7;&#x4F53; desialylation &#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x5355;&#x53CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x4E00;&#x6C27;&#x5316;&#x6C2E;&#x548C;&#x708E;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6811;&#x7A81;&#x72B6;&#x548C;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x5355;&#x53CD; &alpha;-2&#xFF0C;3-&#x553E;&#x6DB2;&#x6B8B;&#x7559;&#xFF0C;Neu1 &#x5C06;&#x88AB;&#x89C6;&#x4E3A;&#x6C34;&#x89E3;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6A21;&#x5F0F;&#x53D1;&#x8D77;&#x7684;&#x5185;&#x6BD2;&#x7D20;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6; (LPS) &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; TLR4 &#x8981;&#x52A0;&#x5F3A; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x53D7;&#x4F53; (&#x6C14;&#x76F8;) &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x819C; G&alpha;(i) &#x4E9A;&#x57FA;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9 (MMP9) &#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F; Neu1 &#x819C;&#x3002;&#x4E2D;&#x592E;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E00;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A; Neu1 MMP9 &#x590D;&#x6742;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; TLR4 &#x5E7C;&#x7A1A;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x3002;MMP9 &#x548C;&#x6C14;&#x76F8;&#x5316;&#x5B66;&#x8FD8;&#x539F; G&alpha; (i) &#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x6291;&#x5236;-&#x4FE1;&#x53F7;&#x86CB;&#x767D;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684; Neu1 &#x5757;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6C89;&#x9ED8;&#x4F7F;&#x7528;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2; MMP9 shRNA &#x8F6C;&#x5BFC;&#x6216; siRNA &#x8F6C;&#x67D3;&#x7684;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; MMP9 MMP9 mRNA &#x6572;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x5DE8;&#x566C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x663E;&#x8457;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; Neu1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x548C; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E0E;&#x8102;&#x591A;&#x7CD6;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A;&#x65B0;&#x578B; Neu1 &#x548C; MMP9-&#x76F8;&#x58F0;&#x8054;&#x76DF;&#x4E0E; TLR4 &#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x914D;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; TLRs &#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5206;&#x5B50;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5E73;&#x53F0;&#x3002;

Neu1 &#x553E;&#x6DB2;&#x9178;&#x9176;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 9 &#x76F8;&#x58F0;&#x662F; Toll &#x6837;&#x53D7;&#x4F53;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;

The signaling pathways of mammalian Toll-like receptors (TLRs) are well characterized, but the precise mechanism(s) by which TLRs are activated upon ligand binding remains poorly defined. Recently, we reported a novel membrane sialidase-controlling mechanism that depends on ligand binding to its TLR to induce mammalian neuraminidase-1 (Neu1) activity, to influence receptor desialylation, and subsequently to induce TLR receptor activation and the production of nitric oxide and proinflammatory cytokines in dendritic and macrophage cells. The Î±-2,3-sialyl residue of TLR was identified as the specific target for hydrolysis by Neu1. Here, we report a membrane signaling paradigm initiated by endotoxin lipopolysaccharide (LPS) binding to TLR4 to potentiate G protein-coupled receptor (GPCR) signaling via membrane GÎ±(i) subunit proteins and matrix metalloproteinase-9 (MMP9) activation to induce Neu1. Central to this process is that a Neu1-MMP9 complex is bound to TLR4 on the cell surface of naive macrophage cells. Specific inhibition of MMP9 and GPCR GÎ±(i)-signaling proteins blocks LPS-induced Neu1 activity and NFÎºB activation. Silencing MMP9 mRNA using lentivirus MMP9 shRNA transduction or siRNA transfection of macrophage cells and MMP9 knock-out primary macrophage cells significantly reduced Neu1 activity and NFÎºB activation associated with LPS-treated cells. These findings uncover a molecular organizational signaling platform of a novel Neu1 and MMP9 cross-talk in alliance with TLR4 on the cell surface that is essential for ligand activation of TLRs and subsequent cellular signaling.

Neu1 sialidase and matrix metalloproteinase-9 cross-talk is essential for Toll-like receptor activation and cellular signaling.

Les voies de signalisation de mammif&#xE8;res r&#xE9;cepteurs Toll-like (TLR) sont bien caract&#xE9;ris&#xE9;s, mais le m&#xE9;canisme pr&#xE9;cis (s) par lequel les TLR sont activ&#xE9;s lors de la liaison ligand reste mal d&#xE9;finie. R&#xE9;cemment, nous avons enregistr&#xE9; une nouvelle membrane sialidase contr&#xF4;le m&#xE9;canisme qui d&#xE9;pend de la liaison du ligand &#xE0; son TLR d&#x26;#39;induire l&#x26;#39;activit&#xE9; des mammif&#xE8;res neuraminidase-1 (Neu1), d&#x26;#39;influencer d&#xE9;sialylation r&#xE9;cepteur, et par la suite pour induire l&#x26;#39;activation des r&#xE9;cepteurs TLR et la production d&#x26;#39;oxyde nitrique et pro-inflammatoires cytokines dans les cellules dendritiques et des macrophages. Le &#x3B1;-2 ,3-sialyl r&#xE9;sidu de TLR a &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;e comme la cible sp&#xE9;cifique pour l&#x26;#39;hydrolyse par Neu1. Nous rapportons ici un paradigme de signalisation initi&#xE9;e par la membrane lipopolysaccharide endotoxine (LPS) de liaison &#xE0; TLR4 pour potentialiser G r&#xE9;cepteur coupl&#xE9; aux prot&#xE9;ines (RCPG) par l&#x26;#39;interm&#xE9;diaire de signalisation membrane Ga (i) les prot&#xE9;ines de sous-unit&#xE9;s et de la matrice m&#xE9;talloprot&#xE9;inase-9 (MMP9) pour induire l&#x26;#39;activation Neu1. Au centre de ce processus, c&#x26;#39;est que un complexe Neu1-MMP9 est li&#xE9; &#xE0; TLR4 &#xE0; la surface cellulaire des cellules macrophages na&#xEF;fs. Inhibition sp&#xE9;cifique de la MMP9 et GPCR Ga (i)-prot&#xE9;ines de signalisation induite par le LPS blocs Neu1 activit&#xE9; d&#x26;#39;activation et NFkB. Taire MMP9 ARNm en utilisant des lentivirus MMP9 transduction shRNA ou transfection de siRNA de cellules macrophages et MMP9 knock-out cellules macrophages primaires consid&#xE9;rablement r&#xE9;duit l&#x26;#39;activit&#xE9; et l&#x26;#39;activation Neu1 NFKB associ&#xE9;e &#xE0; des cellules LPS-trait&#xE9;s. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;couvrir une plate-forme de signalisation mol&#xE9;culaire de l&#x26;#39;organisation d&#x26;#39;un roman Neu1 et MMP9 diaphonie en alliance avec TLR4 &#xE0; la surface cellulaire qui est essentiel pour l&#x26;#39;activation ligand des TLR et la suite de signalisation cellulaire.

Neu1 sialidase et Matrix Metalloproteinase-9 de la Croix-talk est essentielle pour l&#x26;#39;activation des r&#xE9;cepteurs Toll-like et de signalisation cellulaires

Die Signalwege S&auml;ugetier-Toll-Like Rezeptoren (TLRs) sind gut charakterisiert durch die TLRs bei Ligand-Bindung bleibt schlecht definierten aktiviert sind, aber die genauen Mechanismen. Vor kurzem berichteten wir einen neuartigen Membran Sialidase-Steuerung Mechanismus, der Ligand-Bindung an seine TLR S&auml;ugetier-Neuraminidase-1 (Neu1) Aktivit&auml;t, veranlassen Rezeptor Desialylation zu beeinflussen, und anschlie&szlig;end TLR-Aktivierung und die Produktion von Stickstoffmonoxid und Proinflammatory Cytokines in dendritischen induzieren abh&auml;ngt und Makrophagen-Zellen. Neu1 nannte als das spezifische Ziel der Hydrolyse &alpha;-2,3-Sialyl R&uuml;ckst&auml;nde von TLR. Hier berichten wir &uuml;ber eine Membran, die Signalisierung Paradigma von Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS) Bindung an TLR4 um G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) Signalisierung durch die Membran G&alpha;(i) Untereinheit Proteine und Matrix Metalloprotease-9 (MMP9) Aktivierung Neu1 induzieren potenzieren initiiert. Zentrales Element dieses Prozesses ist, dass ein Neu1-MMP9-Komplex auf der Zelloberfl&auml;che naiver Makrophagen Zellen TLR4 gebunden ist. Spezifische Hemmung der MMP9 und GPCR G&alpha; (i)-Signalisierung Proteine Bl&ouml;cke Neu1 LPS-induzierte Aktivit&auml;t und NF&kappa;B-Aktivierung. Unterdr&uuml;ckender MMP9 mRNA mit Lentiviren MMP9 ShRNA Transduktion oder SiRNA Transfektion von Zellen Makrophagen und MMP9 Zellen Knock-out-prim&auml;ren Makrophagen deutlich reduzierten Neu1 Aktivit&auml;t und NF&kappa;B-Aktivierung LPS behandelten Zellen zugeordnet. Diese Erkenntnisse aufdecken eine molekulare organisatorische Signalling Plattform &uuml;ber eine neuartige Neu1 und MMP9 Nebensprechen im B&uuml;ndnis mit TLR4 auf der Zelloberfl&auml;che, die notwendig f&uuml;r Ligand Aktivierung von TLR und nachfolgende zellulares signalisieren.

Neu1 Sialidase und Matrix-Metalloproteasen-9 Nebensprechen essentiell f&uuml;r Toll-Like-Rezeptor-Aktivierung und zellulare signalisieren.

Le vie di segnalazione dei mammiferi recettori Toll-like (TLR) sono ben caratterizzate, ma i precisi meccanismi comprendono da cui TLR sono attivati su Associazione ligando rimane scarsamente definite. Recentemente, abbiamo segnalato un meccanismo di controllo sialidasi romanzo membrana che dipende dall&#39;associazione ligando alla sua TLR per indurre l&#39;attivit&agrave; dei mammiferi neuraminidasi-1 (Neu1), per influenza del recettore desialylation e successivamente per indurre l&#39;attivazione del recettore TLR e la produzione di ossido nitrico e di citochine proinfiammatorie in dendritiche e macrofagi cellule. Il residuo di &alpha;-2,3-sialil di TLR &egrave; stato identificato come target specifici per idrolisi da Neu1. Riportiamo una segnalazione paradigma avviato legandosi endotossina lipopolisaccaride (LPS) di TLR4 per potenziare G protein-coupled receptor (GPCR) segnalazione tramite membrana G&alpha;(i) subunit&agrave; proteine e matrix metalloproteinase-9 (MMP9) attivazione per indurre Neu1 di membrana. Centrale di questo processo &egrave; che un complesso Neu1-MMP9 &egrave; associato a TLR4 sulla superficie delle cellule delle cellule naive dei macrofagi. Inibizione specifica di MMP9 e G&alpha; GPCR (i)-segnalazione attivit&agrave; blocchi Neu1 LPS-indotta di proteine e l&#39;attivazione di NF&kappa;B. Silenziamento MMP9 mRNA usando lentivirus MMP9 shRNA trasduzione o siRNA transfezione delle celle dei macrofagi e MMP9 knock-out primaria macrofago cellule significativamente ridotta attivit&agrave; Neu1 e attivazione di NF&kappa;B associati con le cellule trattate con LPS. Queste scoperte scoprono una piattaforma di segnalazione molecolare organizzativa di un romanzo Neu1 e MMP9 cross-talk in alleanza con TLR4 sulla superficie della cellula che &egrave; essenziale per l&#39;attivazione del ligando di TLR e successiva segnalazione cellulare.

Neu1 sialidasi e matrix metalloproteinase-9 cross-talk &egrave; essenziale per l&#39;attivazione del recettore Toll-like e di segnalazione cellulare.

&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;TLR&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;TLR&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#xFF08;s&#xFF09;&#x306F;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x304C;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x8131;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x5316;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;TLR&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x4E00;&#x9178;&#x5316;&#x7A92;&#x7D20;&#x3068;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x306E;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x30CE;&#x30A4;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;-1&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#xFF08;Neu1&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;TLR&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x819C;&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x5236;&#x5FA1;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x305F;&#x6A39;&#x3068;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3002; TLR&#x306E;&#x3B1;-2 ,3-&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30EB;&#x6B8B;&#x6E23;&#x3092;Neu1&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x52A0;&#x6C34;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Neu1&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x819C;G&#x3B1;&#xFF08;i&#xFF09;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;9&#xFF08;MMP9&#xFF09;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;GPCR&#xFF09;&#x3092;&#x5897;&#x5F37;&#x3059;&#x308B;TLR4&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30C8;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30DD;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C9;&#xFF08;LPS&#xFF09;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x819C;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x306E;&#x306F;&#x3001;Neu1&#x3001;MMP9&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306F;&#x30CA;&#x30A4;&#x30FC;&#x30D6;&#x306A;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;TLR4&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;MMP9&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3068;GPCRG&#x3B1;&#xFF08;I&#xFF09;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;LPS&#x8A98;&#x767A;Neu1&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;NF&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3002;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;MMP9&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x4E3B;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;MMP9&#x306E;shRNA&#x5C0E;&#x5165;&#x3084;siRNA&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;MMP9&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x306B;LPS&#x51E6;&#x7406;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;Neu1&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;NF&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8AAC;Neu1&#x304A;&#x3088;&#x3073;MMP9 TLR&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x306E;TLR4&#x3068;&#x306E;&#x63D0;&#x643A;&#x3067;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7D44;&#x7E54;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x30D7;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Neu1&#x30B7;&#x30A2;&#x30EA;&#x30C0;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;-9&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;Toll&#x69D8;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x5FC5;&#x9808;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (TLRs)&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC720;&#xACE8; &#xAC00;&#xB09C; &#xD558; &#xAC8C; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xB530;&#xB77C; Tlrs&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC7A5;&#xCE58;&#xB97C; &#xB9C8;&#xB354;&#xBCF4;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC798; &#xD2B9;&#xC9D5;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC751;&#xC9D1;-1 (Neu1) &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; TLR &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; desialylation&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xD6C4;&#xC5D0; TLR &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC9C8;&#xC18C; &#xC0B0;&#xD654;&#xBB3C;&#xACFC; &#xC218;&#xC9C0;&#xC0C1;&#xC5D0; proinflammatory cytokines&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xB9C9; sialidase &#xC81C;&#xC5B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBC0F; macrophage &#xC140;. TLR&#xC758; &alpha;-2, 3-sialyl &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC740; neu1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC00;&#xC218;&#xBD84;&#xD574;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD2B9;&#xC815; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB9C9; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784; &#xC218;&#xC6A9; G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xCCB4; (GPCR) Neu1 &#xC720;&#xB3C4; &#xB9C9; G&alpha;(i) &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-9 (MMP9)&#xB97C; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; &#xC57D;&#xD6A8; TLR4 &#xC120;&#xCC98;&#xB9AC; lipopolysaccharide (LPS) &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xC5EC; &#xC2DC;&#xC791; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC774; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xC911;&#xC559;&#xC740; &#xC21C;&#xC9C4;&#xD55C; macrophage &#xC140;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; tlr4&#xC5D0; Neu1 MMP9 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C;. &#xD2B9;&#xC815; &#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C; MMP9 &#xBC0F; GPCR G&alpha; (i)-NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBE14;&#xB85D; Neu1 LPS-&#xC720;&#xBC1C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC785;&#xC744; MMP9 Mrna&#xC758; macrophage &#xC804;&#xC9C0;&#xC640; MMP9 lentivirus MMP9 shRNA &#xBCC0;&#xD658; &#xB610;&#xB294; siRNA transfection&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; &#xAE30;&#xBCF8; macrophage &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; Neu1 &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC140; LPS &#xCC98;&#xB9AC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC18C;&#xC124; Neu1 &#xBC0F; MMP9 &#xC7A1;&#xB2F4; TLR4 Tlrs&#xC640; &#xD6C4;&#xC18D; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC81C;&#xD734;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC870;&#xC9C1; &#xC2E0;&#xD638; &#xD50C;&#xB7AB;&#xD3FC;&#xC744; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30;.

Neu1 sialidase &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 9 &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xD1A0;&#xD06C; &#xC218;&#xC2E0;&#xC790; &#xAC19;&#xC740; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las v&#xED;as de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de los mam&#xED;feros receptores Toll-like (TLRs) est&#xE1;n bien caracterizados, pero el mecanismo exacto (s) por el cual se activan los TLR en la uni&#xF3;n del ligando sigue estando mal definido. Recientemente, se inform&#xF3; de una membrana nueva sialidasa de control de mecanismo que depende de la uni&#xF3;n del ligando a su TLR para inducir la actividad de mam&#xED;feros neuraminidasa-1 (Neu1), para influir en desialilaci&#xF3;n receptor, y posteriormente para inducir la activaci&#xF3;n de TLR receptor y la producci&#xF3;n de &#xF3;xido n&#xED;trico y proinflamatorios citocinas en las c&#xE9;lulas dendr&#xED;ticas y los macr&#xF3;fagos. La &#x3B1;-2 ,3-sialil residuo de TLR fue identificado como el objetivo espec&#xED;fico para la hidr&#xF3;lisis por Neu1. Aqu&#xED; se presenta un paradigma de la membrana de se&#xF1;alizaci&#xF3;n iniciada por lipopolisac&#xE1;rido endotoxina (LPS) de la uni&#xF3;n a TLR4 para potenciar la prote&#xED;na G-receptor acoplado (GPCR) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de la membrana G&#x3B1; (i) prote&#xED;nas de las subunidades y metaloproteinasas de matriz-9 (MMP9) para inducir la activaci&#xF3;n Neu1. Central para este proceso es que un complejo Neu1-MMP9 est&#xE1; obligado a TLR4 en la superficie celular de c&#xE9;lulas macr&#xF3;fagas ingenuas. La inhibici&#xF3;n espec&#xED;fica de MMP9 y G&#x3B1; GPCR (i)-prote&#xED;nas de se&#xF1;alizaci&#xF3;n bloques inducida por LPS Neu1 actividad y la activaci&#xF3;n NFkB. Silenciar MMP9 ARNm utilizando lentivirus shRNA MMP9 transducci&#xF3;n o transfecci&#xF3;n de siRNA de los macr&#xF3;fagos y MMP9 knock-out macr&#xF3;fagos primarios redujo significativamente la actividad Neu1 y la activaci&#xF3;n de NFkB asociado con las c&#xE9;lulas tratadas con LPS. Estos resultados descubren una plataforma molecular de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de organizaci&#xF3;n de una novela Neu1 y MMP9 cross-talk, en alianza con TLR4 en la superficie celular, que es esencial para la activaci&#xF3;n de los TLRs ligando y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n celular posterior.

Neu1 sialidasa y metaloproteinasas de la matriz-9 Diafon&#xED;a es esencial para la activaci&#xF3;n del receptor Toll-like y la se&#xF1;alizaci&#xF3;n celular

Article	Year
Association of TCF7L2 polymorphism with diabetes mellitus, metabolic syndrome, and markers of beta cell function and insulin resistance in a population-based sample of Emirati subjects. Diabetes research and clinical practice\| PubMed ID: 18282631	2008
Thymoquinone-induced Neu4 sialidase activates NFÎºB in macrophage cells and pro-inflammatory cytokines in vivo. Glycoconjugate journal\| PubMed ID: 20697956	2010
Neu1 sialidase and matrix metalloproteinase-9 cross-talk is essential for Toll-like receptor activation and cellular signaling. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 21873432	2011

Samar Abdulkhalek

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