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Intracranial Orthotopic Allografting of Medulloblastoma Cells in Immunocompromised Mice

Medulloblastoma is the most common pediatric tumor of the nervous system. A large body of animal studies has focused on cerebellar granule neuron ...

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Isolation, Enrichment, and Maintenance of Medulloblastoma Stem Cells

Brain tumors have been suggested to possess a small population of stem cells that are the root cause of tumorigenesis. Neurosphere assays have been ...

Vanderbilt University

&#x6700;&#x65B0;&#x673A;&#x578B;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x4E3A; amniote &#x56DB;&#x80A2;&#x524D;&#x540E;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x5618;&#x86CB;&#x767D;&#x636E;&#x8BF4;&#x662F;&#x9700;&#x76F4;&#x63A5;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x5143;&#x7D20;&#x5E76;&#x6307;&#x5B9A;&#x901A;&#x8FC7;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6570;&#x5B57;&#x6807;&#x8BC6;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Shh &#x53CA;&#x89C4;&#x7BA1;&#x673A;&#x5236;&#x6765;&#x63A7;&#x5236;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8EAB;&#x4EFD;&#x4ECD;&#x7136;&#x77E5;&#x4E4B;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;Gli3 (&#x5377;&#x5165;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9CA4;&#x666F;&#x9053; cephalopolysyndactyly &#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;) &#x62DF;&#x4E0D;&#x5229;&#x8C03;&#x8282; Shh &#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x5176;&#x8A00;&#x8BBA;&#x548C;&#x5BF9;&#x540E;&#x7684;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x663E;&#x793A; Gli3 &#x548C; Shh &#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#x7684;&#x80A2;&#x4F53;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x5143;&#x7D20;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x9057;&#x4F20;&#x5206;&#x6790;&#xFF1A; Shh(-/-) Gli3(-/-) &#x80A2;&#x4F53;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x5B8C;&#x6574;&#x548C; polydactylous&#xFF0C;&#x4F46;&#x5B8C;&#x5168;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x6570;&#x5B57;&#x6807;&#x8BC6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x4E00;&#x5B9A;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x901A;&#x8FC7; Gli3 &#x7684;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x808C;&#x7684;&#x9635;&#x5217;&#x548C;&#x5CAD;&#x7EF4;&#x4FEE; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; Gli3 &#x548C; Shh &#x7684;&#x80A2;&#x4F53;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x9635;&#x5217;&#x4E2D;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x4EC5;&#x9650;&#x4E8E;&#x7CBE;&#x70BC; autopodial &#x5F62;&#x6001;&#xFF0C;&#x65BD;&#x52A0; pentadactyl &#x7EA6;&#x675F;&#x5BF9;&#x80A2;&#x4F53;&#x7684;&#x516B;&#x8FDB;&#x5236;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#xFF0C;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6570;&#x5B57;&#x6807;&#x8BC6;&#x89C4;&#x8303;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282; Gli3 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#x548C;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x5E73;&#x8861;&#x3002;

&#x5618;&#x548C; Gli3 &#x662F;&#x53EF;&#x6709;&#x53EF;&#x65E0;&#x7684;&#x80A2;&#x4F53;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x5F62;&#x6210;&#xFF0C;&#x4F46;&#x89C4;&#x7BA1;&#x4F4D;&#x6570;&#x548C;&#x6807;&#x8BC6;&#x3002;

Most current models propose Sonic hedgehog (Shh) as the primary determinant of anteroposterior development of amniote limbs. Shh protein is said to be required to direct the formation of skeletal elements and to specify digit identity through dose-dependent activation of target gene expression. However, the identity of genes targeted by Shh, and the regulatory mechanisms controlling their expression, remain poorly understood. Gli3 (the gene implicated in human Greig cephalopolysyndactyly syndrome) is proposed to negatively regulate Shh by restricting its expression and influence to the posterior mesoderm. Here we report genetic analyses in mice showing that Shh and Gli3 are dispensable for formation of limb skeletal elements: Shh(-/-) Gli3(-/-) limbs are distally complete and polydactylous, but completely lack wild-type digit identities. We show that the effects of Shh signalling on skeletal patterning and ridge maintenance are necessarily mediated through Gli3. We propose that the function of Shh and Gli3 in limb skeletal patterning is limited to refining autopodial morphology, imposing pentadactyl constraint on the limb's polydactyl potential, and organizing digit identity specification, by regulating the relative balance of Gli3 transcriptional activator and repressor activities.

Shh and Gli3 are dispensable for limb skeleton formation but regulate digit number and identity.

La plupart des mod&#xE8;les actuels proposent Sonic hedgehog (Shh) comme le principal d&#xE9;terminant du d&#xE9;veloppement ant&#xE9;ro-post&#xE9;rieur de membres Amniotes. Prot&#xE9;ine Shh est dit &#xEA;tre n&#xE9;cessaire pour diriger la formation des &#xE9;l&#xE9;ments du squelette et de pr&#xE9;ciser l&#x26;#39;identit&#xE9; par le biais chiffres dose-d&#xE9;pendante l&#x26;#39;activation de l&#x26;#39;expression du g&#xE8;ne cible. Toutefois, l&#x26;#39;identit&#xE9; des g&#xE8;nes cibl&#xE9;s par Shh, et les m&#xE9;canismes de r&#xE9;gulation qui contr&#xF4;lent leur expression, demeurent mal comprises. Gli3 (le g&#xE8;ne impliqu&#xE9; dans le syndrome de Greig cephalopolysyndactyly humaine) est propos&#xE9; &#xE0; r&#xE9;guler n&#xE9;gativement Shh en limitant son expression et d&#x26;#39;influence pour le m&#xE9;soderme post&#xE9;rieur. Nous rapportons ici les analyses g&#xE9;n&#xE9;tiques chez la souris montrent que Shh et Gli3 ne sont pas indispensables pour la formation des &#xE9;l&#xE9;ments squelettiques des membres: Shh (- / -) Gli3 (- / -) sont membres distalement compl&#xE8;te et polydactyles, mais manquent totalement de type sauvage identit&#xE9;s num&#xE9;riques. Nous montrons que les effets de la signalisation de Shh sur un motif du squelette et de l&#x26;#39;entretien cr&#xEA;te ne sont pas n&#xE9;cessairement m&#xE9;diatis&#xE9;e par Gli3. Nous proposons que la fonction de Shh et Gli3 dans la structuration du squelette du membre est limit&#xE9;e &#xE0; affiner la morphologie autopodial, en imposant la contrainte pentadactyles sur le potentiel de la branche polydactyle, et l&#x26;#39;organisation de la sp&#xE9;cification d&#x26;#39;identit&#xE9; chiffres, en r&#xE9;gulant l&#x26;#39;&#xE9;quilibre relatif des Gli3 activateur transcriptionnel et les activit&#xE9;s de r&#xE9;presseur.

Shh et ne sont pas indispensables pour Gli3 formation du squelette, mais Limb R&#xE9;glementer chiffres et de l&#x26;#39;identit&#xE9;

Shh und Gli3 sind entbehrlich f&#xFC;r Leib Skelett Bildung, sondern regulieren stellige Zahl und Identit&#xE4;t.

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x7F3A;&#x4E4F;&#x4ECB;&#x5BFC; Gli &#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x80BA;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x5168;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Gli &#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x80BA;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E2D;&#x7684;&#x786E;&#x5207;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0D;&#x662F;&#x884C;&#x4E4B;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x963B;&#x6B62; Gli3 &#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x751F;&#x6210;&#x5176;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x5F62;&#x5F0F; (Gli3R) &#x5728;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x9F20;&#x80BA;&#x3002;&#x5728; Shh(-/-) &#x6216; cyclopamine &#x5BF9;&#x5F85;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (WT) &#x80BA;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Gli3R &#x6C34;&#x5E73;&#x5347;&#x9AD8;&#xFF0C;&#x6B64;&#x4E0A;&#x8C03;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5206;&#x5316; Shh(-/-) &#x95F4;&#x8D28;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x901A;&#x5E38;&#x8868;&#x793A; Gli3 &#x662F;&#x3002;&#x5728;&#x8FBE;&#x6210;&#x7684;&#x534F;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Shh(-/-) &#xFF1B;Gli3(-/-) &#x80BA;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x53D1;&#x751F;&#x4E5F;&#x5F97;&#x5230;&#x4E86;&#x589E;&#x5F3A; &#xFF1B;&#x4E0E;&#x4E4B;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x5728; Shh(-/-) &#xFF1B; &#x652F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x6210;&#x808C;&#x4ECD;&#x7136;&#x7F3A;&#x5E2D;Gli3(-/-) &#x4E0E; Shh(-/-) &#x80BA;&#x90E8;&#x76F8;&#x6BD4;&#x3002;&#x5728; Shh(-/-) &#xFF1B; &#x57FA;&#x56E0;&#x4E0A;&#x8C03;Gli3(-/-) &#x4E0E; Shh(-/-) &#x80BA;&#x764C;&#x5305;&#x62EC; Wnt2 &#x548C;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x60CA;&#x8BB6;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x636E;&#x62A5;&#x5176;&#x8868;&#x8FBE;&#x8981;&#x4F9D;&#x8D56; Shh &#x7684; Foxf1&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D; D1&#x3001; D2 &#x548C; D3 &#x6297;&#x4F53;&#x6807;&#x53F7;&#x8FD8;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6A21;&#x5F0F;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x53CA;&#x7A81;&#x53D8;&#x578B;&#x80BA;&#x90E8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x91CD;&#x5927;&#x9547;&#x538B; Tbx2 &#x548C; Tbx3&#xFF0C;&#x4E24;&#x8005;&#x5747;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x6291;&#x5236;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8870;&#x8001;&#x7684; Shh(-/-) &#x90E8;&#x5206;&#x4E2D; Shh(-/-) &#xFF1B;Gli3(-/-) &#x80BA;&#xFF0C;&#x800C; Tbx4 &#x548C; Tbx5 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x8F83;&#x5C0F;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A; Shh &#x8C03;&#x63A7;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC; Gli3 &#x5904;&#x7406;&#x80BA;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x63A7; Gli3 &#x52A0;&#x5DE5;&#x3001; &#x95F4;&#x8D28;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x5206;&#x5316;&#x671F;&#x95F4;&#x9F20;&#x6807;&#x80BA;&#x5668;&#x5B98;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;

Lack of Sonic hedgehog (Shh) signaling, mediated by the Gli proteins, leads to severe pulmonary hypoplasia. However, the precise role of Gli genes in lung development is not well established. We show Shh signaling prevents Gli3 proteolysis to generate its repressor forms (Gli3R) in the developing murine lung. In Shh(-/-) or cyclopamine-treated wild-type (WT) lung, we found that Gli3R level is elevated, and this upregulation appears to contribute to defects in proliferation and differentiation observed in the Shh(-/-) mesenchyme, where Gli3 is normally expressed. In agreement, we found Shh(-/-);Gli3(-/-) lungs exhibit enhanced growth potential. Vasculogenesis is also enhanced; in contrast, bronchial myogenesis remains absent in Shh(-/-);Gli3(-/-) compared with Shh(-/-) lungs. Genes upregulated in Shh(-/-);Gli3(-/-) relative to Shh(-/-) lung include Wnt2 and, surprisingly, Foxf1 whose expression has been reported to be Shh-dependent. Cyclins D1, D2, and D3 antibody labelings also reveal distinct expression patterns in the normal and mutant lungs. We found significant repression of Tbx2 and Tbx3, both linked to inhibition of cellular senescence, in Shh(-/-) and partial derepression in Shh(-/-); Gli3(-/-) lungs, while Tbx4 and Tbx5 expressions are less affected in the mutants. Our findings shed light on the role of Shh signaling on Gli3 processing in lung growth and differentiation by regulating several critical genes.

Sonic hedgehog signaling regulates Gli3 processing, mesenchymal proliferation, and differentiation during mouse lung organogenesis.

Manque de Sonic hedgehog (Shh) de signalisation, m&#xE9;di&#xE9;e par les prot&#xE9;ines Gli, conduit &#xE0; une forte hypoplasie pulmonaire. Cependant, le r&#xF4;le pr&#xE9;cis des g&#xE8;nes Gli dans le d&#xE9;veloppement des poumons n&#x26;#39;est pas bien &#xE9;tablie. Nous montrons signalisation de Shh emp&#xEA;che la prot&#xE9;olyse Gli3 pour g&#xE9;n&#xE9;rer ses formes r&#xE9;presseur (Gli3R) dans le poumon en d&#xE9;veloppement murin. En Shh (- / -) ou cyclopamine trait&#xE9; de type sauvage (WT) du poumon, nous avons constat&#xE9; que le niveau Gli3R est &#xE9;lev&#xE9;e, et ce surexpression semble contribuer &#xE0; des d&#xE9;fauts dans la prolif&#xE9;ration et la diff&#xE9;renciation observ&#xE9;e dans le Shh (- / -) m&#xE9;senchyme, o&#xF9; Gli3 est normalement exprim&#xE9;. En accord, nous avons trouv&#xE9; Shh (- / -); GLI3 (- / -) pr&#xE9;sentent un potentiel de croissance poumons am&#xE9;lior&#xE9;e. Vasculogen&#xE8;se est &#xE9;galement renforc&#xE9;e, en revanche, la myogen&#xE8;se bronchique reste absent dans Shh (- / -); Gli3 (- / -) par rapport &#xE0; Shh (- / -) des poumons. Les g&#xE8;nes r&#xE9;gul&#xE9;s positivement dans Shh (- / -); GLI3 (- / -) par rapport &#xE0; Shh (- / -) du poumon comprennent Wnt2 et, &#xE9;tonnamment, Foxf1 dont l&#x26;#39;expression a &#xE9;t&#xE9; signal&#xE9; comme &#xE9;tant Shh-d&#xE9;pendante. D1, D2, les cyclines et marquages &#x200B;&#x200B;d&#x26;#39;anticorps D3 r&#xE9;v&#xE8;lent &#xE9;galement des profils d&#x26;#39;expression distincts dans les poumons normaux et mutants. Donne refoulement importante de TBX2 et TBX3, &#xE0; la fois li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;inhibition de la s&#xE9;nescence cellulaire, dans Shh (- / -) et d&#xE9;r&#xE9;pression partielle dans Shh (- / -); GLI3 (- / -) poumons, tandis TBX4 et Tbx5 expressions sont moins affect&#xE9;s dans les mutants. Nos r&#xE9;sultats mettent en lumi&#xE8;re le r&#xF4;le de la signalisation de Shh sur le traitement Gli3 dans la croissance des poumons et de la diff&#xE9;renciation par la r&#xE9;gulation de plusieurs g&#xE8;nes essentiels.

Sonic Hedgehog R&#xE9;gule Gli3 traitement, m&#xE9;senchymateux prolif&#xE9;ration et la diff&#xE9;renciation pendant l&#x26;#39;organogen&#xE8;se du poumon de souris

Sonic Hedgehog Signalweg reguliert Gli3 Verarbeitung, mesenchymalen Proliferation und Differenzierung w&#xE4;hrend der Organentwicklung Mauslunge.

Mancanza di Sonic hedgehog (Shh) di segnalazione, mediata da proteine Gli, porta a grave ipoplasia polmonare. Tuttavia, il ruolo preciso dei geni Gli nello sviluppo del polmone non &egrave; ben definito. Mostriamo Shh segnalazione impedisce Gli3 proteolisi per generare le forme repressor (Gli3R) nel polmone murino in via di sviluppo. In Shh(-/-) o trattati cyclopamine wild-type (WT) polmone, abbiamo scoperto che Gli3R livello &egrave; elevato, e questo upregulation sembra contribuire a difetti nella proliferazione e differenziazione osservata nel mesenchima del Shh(-/-), dove Gli3 &egrave; normalmente espressa. D&#39;accordo, abbiamo trovato Shh(-/-);Gli3(-/-) polmoni mostrano una maggiore potenziale di crescita. Vasculogenesi sono anche rafforzata; in contrasto, bronchiali myogenesis resti assente in Shh(-/-);Gli3(-/-) rispetto ai polmoni Shh(-/-). Geni sovraregolati nella Shh(-/-);Gli3(-/-) rispetto al polmone Shh(-/-) includono Wnt2 e, sorprendentemente, la cui espressione &egrave; stato segnalato per essere Shh-dipendente Foxf1. Cyclins D1, D2 e D3 labelings anticorpo rivelano anche i modelli di espressione distinti nei polmoni normali e mutanti. Abbiamo trovato significativa repressione di Tbx2 e Tbx3, entrambe legate all&#39;inibizione della senescenza cellulare, in Shh(-/-) e parziale derepression in Shh(-/-); Gli3(-/-) polmoni, mentre le espressioni Tbx4 e Tbx5 sono meno interessate i mutanti. I nostri risultati fanno luce sul ruolo di Shh segnalazione su Gli3 elaborazione nel polmone crescita e la differenziazione regolando diversi geni critici.

Sonic hedgehog signaling regola Gli3 elaborazione mesenchimali proliferazione e differenziazione durante l&#39;organogenesi polmone del mouse.

GLI&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;Shh&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x304C;&#x3001;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x80BA;&#x4F4E;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;GLI&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6B63;&#x78BA;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x958B;&#x767A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80BA;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#xFF08;Gli3R&#xFF09;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;Gli3&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x3001;&#x9593;&#x5145;&#x7E54;&#x30B7;&#x30FC;&#x30C3;&#x3067;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x51E6;&#x7406;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#xFF08;WT&#xFF09;&#x3001;&#x80BA;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Gli3R&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x304C;&#x4E0A;&#x6607;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3057;&#x3066;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;Gli3&#x306F;&#x6B63;&#x5E38;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5951;&#x7D04;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Shh&#x306E;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;Gli3&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x80BA;&#x304C;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x3082;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6C17;&#x7BA1;&#x652F;&#x7B4B;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x306F;Shh&#x306E;&#x3067;&#x4E0D;&#x5728;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;Gli3&#xFF08; -  /  - &#xFF09;Shh&#x306E;&#x3068;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x80BA;&#x3002;&#x30B7;&#x30FC;&#x30C3;&#x3067;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;Gli3&#xFF08; -  /  - &#xFF09;Shh&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x80BA;&#x306F;Wnt2&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;Shh&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;Foxf1&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;D1&#x3001;D2&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;D3&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x6A19;&#x8B58;&#x5316;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x578B;&#x3068;&#x5909;&#x7570;&#x578B;&#x80BA;&#x3067;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x767A;&#x73FE;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3068;Shh&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x6291;&#x5236;&#x89E3;&#x9664;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3001;Tbx2&#x3068;Tbx3&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x305F;&#x3002;Gli3&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x3001;&#x80BA;&#x3001;Tbx4&#x3068;TBX5&#x5F0F;&#x306F;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x9593;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3067;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x5206;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Gli3&#x51E6;&#x7406;&#x306E;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x5149;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x308B;&#x3002;

&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#xB7;&#x30B6;&#xB7;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80BA;&#x5668;&#x5B98;&#x5F62;&#x6210;&#x671F;Gli3&#x51E6;&#x7406;&#x3001;&#x9593;&#x8449;&#x7CFB;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; (Shh) &#xC2E0;&#xD638;, &#xBD80;&#xC871; Gli &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC2EC;&#xD55C; &#xD3D0; hypoplasia &#xB9AC;&#xB4DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD3D0;&#xC554; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; Gli &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC815;&#xD655;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Gli3 &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; &#xAC1C;&#xBC1C; murine &#xD3D0;&#xC5D0; &#xC9C4;&#xC555; &#xD615;&#xD0DC; (Gli3R) &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Shh(-/-) &#xB610;&#xB294; cyclopamine &#xCE58;&#xB8CC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; (WT) &#xD3D0;, Gli3R &#xC218;&#xC900; &#xC0C1;&#xC2B9; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; upregulation &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4; Gli3 &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; Shh(-/-) mesenchyme&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30;&#xACFC; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACC4;&#xC57D;&#xC5D0; shh(-/-)&#xB97C;;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.Gli3(-/-) &#xD3D0; &#xAC15;&#xD654; &#xB41C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;. Vasculogenesis&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C;; &#xBC18;&#xBA74;, &#xAE30;&#xAD00;&#xC9C0; myogenesis Shh(-/-);&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0; &#xC11D; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;Gli3(-/-) Shh(-/-) &#xD3D0;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; upregulated Shh(-/-);&#xC5D0;Shh(-/-) &#xD3D0;&#xB97C; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; Gli3(-/-) &#xD3EC;&#xD568; Wnt2, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, Foxf1 &#xC778; &#xC2DD; &#xC26C; &#xC885;&#xC18D; &#xB420; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Cyclins D1, D2, &#xBC0F; D3 &#xD56D; &#xCCB4; labelings&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC815;&#xC0C1;&#xACFC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD3D0;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC2DD; &#xD328;&#xD134; &#xACF5;&#xAC1C;. Tbx2&#xC640; Tbx3, Shh(-/-) &#xBC0F; Shh(-/-); &#xBD80;&#xBD84; derepression &#xC138;&#xD3EC; &#xB178;&#xD654; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xBAA8;&#xB450; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Gli3(-/-) &#xD3D0;, Tbx4 &#xBC0F; Tbx5 &#xC2DD;&#xC740; &#xB35C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; &#xD3D0; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xBD84;&#xD654;&#xC5D0; Gli3 &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xBE5B;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C8;&#xB2E4;.

&#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; &#xC2E0;&#xD638; Gli3 &#xCC98;&#xB9AC;, &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xBD84;&#xD654; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xD3D0; organogenesis &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

La falta de Sonic hedgehog (Shh) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n mediada por las prote&#xED;nas Gli, conduce a la hipoplasia pulmonar severa. Sin embargo, el papel preciso de los genes Gli en el desarrollo pulmonar no est&#xE1; bien establecido. Se muestra la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh evita la proteolisis Gli3 para generar sus formas represor (Gli3R) en el desarrollo pulmonar murino. En Shh (- / -) o ciclopamina tratada de tipo salvaje pulm&#xF3;n (WT), se encontr&#xF3; que el nivel Gli3R es elevada, y esta regulaci&#xF3;n positiva parece contribuir a defectos en la proliferaci&#xF3;n y diferenciaci&#xF3;n observada en el Shh (- / -) mes&#xE9;nquima, donde Gli3 normalmente se expresa. De acuerdo, hemos encontrado Shh (- / -); Gli3 (- / -) pulmones presentan mayor potencial de crecimiento. La vasculog&#xE9;nesis es tambi&#xE9;n mayor, en cambio, miog&#xE9;nesis bronquial sigue ausente en el Shh (- / -); Gli3 (- / -) en comparaci&#xF3;n con Shh (- / -) pulmones. Los genes upregulated en Shh (- / -); Gli3 (- / -) en relaci&#xF3;n con Shh (- / -) de pulm&#xF3;n incluyen WNT2 y, sorprendentemente, FOXF1 cuya expresi&#xF3;n ha sido informado de que Shh-dependiente. Ciclinas D1, D2, D3 y etiquetados de anticuerpos tambi&#xE9;n revelan distintos patrones de expresi&#xF3;n en los pulmones normales y mutantes. Hemos encontrado la represi&#xF3;n significativa de Tbx2 y Tbx3, ambas vinculadas a la inhibici&#xF3;n de la senescencia celular, en Shh (- / -) y desrepresi&#xF3;n parcial de Shh (- / -); Gli3 (- / -) pulmones, mientras que Tbx4 y Tbx5 expresiones son menos afectada en los mutantes. Nuestros hallazgos arrojan luz sobre el papel de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh en el procesamiento de Gli3 en el crecimiento de los pulmones y la diferenciaci&#xF3;n mediante la regulaci&#xF3;n de varios genes cr&#xED;ticos.

De se&#xF1;al Sonic Hedgehog regula Gli3 procesamiento, proliferaci&#xF3;n mesenquimal, y la diferenciaci&#xF3;n durante la organog&#xE9;nesis de pulm&#xF3;n de rat&#xF3;n

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x504F;&#x5149;&#x6D3B;&#x52A8;&#x533A;&#x662F; amniote &#x80A2;&#x4F53;&#x524D;&#x540E;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x51B3;&#x5B9A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x6D3B;&#x8DC3; Shh &#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x4FEE;&#x6539;&#x5176; C &#x603B;&#x7AD9;&#x548C;&#x6539;&#x6027;&#x758F;&#x6C34;&#x6027;&#x4ECE;&#x5176;&#x6E90; Shh &#x91CA;&#x653E;&#x9700;&#x8981; Dispatched (mDispA) &#x4E03;&#x901A;&#x7684;&#x8DE8;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5F53;&#x524D;&#x6A21;&#x578B;&#x8868;&#x660E;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4E0B;&#x80A2;&#x82BD; Shh &#x68AF;&#x5EA6;&#x7684;&#x8513;&#x5EF6;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#x4E0D;&#x7B26;&#x5408;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x548C;&#x4E0D;&#x7B26;&#x5408;&#x5F53;&#x524D;&#x601D;&#x8003;&#x5728; Shh multimerization &#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4ECD;&#x7136;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784;&#x5982;&#x4F55;&#x5F71;&#x54CD;&#x5173;&#x4E4E;&#x5176;&#x53CD;&#x5E94;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6E10;&#x53D8;&#x7684;&#x5F62;&#x72B6;&#x7684; Shh &#x7684; postrelease &#x80DE;&#x5916;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x663E;&#x793A; Shh &#x7F3A;&#x4E4F;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x6539;&#x6027; (ShhN) &#x5DF2;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x503E;&#x5411;&#x4E8E;&#x4F20;&#x64AD; Gli3 &#x6C34;&#x5E73;&#x52A0;&#x5DE5;&#x5728;&#x524D;&#x80A2;&#x7684;&#x4E2D;&#x80DA;&#x5C42;&#x7684;&#x957F;&#x9014;&#x3001; &#x5F81;&#x6C42;&#x5F02;&#x4F4D; Shh &#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7B26;&#x5408;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x8C03;&#x63A7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x5C06;&#x53CD;&#x6620;&#x5728; mispatterning ShhN &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F4D;&#x6570;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63D0;&#x4F9B; ShhN &#x7684;&#x524D;&#x540E;&#x8F74;&#x4E0A;&#x7684;&#x4E0B;&#x80A2;&#x82BD;&#x957F;&#x8DDD;&#x79BB;&#x79FB;&#x52A8;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784;&#x89C4;&#x5B9A;&#x7684;&#x8303;&#x56F4;&#x548C; Shh morphogen &#x6E10;&#x53D8;&#x7684;&#x5F62;&#x72B6;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x5C55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x4FC3;&#x8FDB; Shh postrelease &#x904D;&#x5E03;&#x80A2;&#x4F53;&#x82BD;&#x3002;

&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x4FEE;&#x6539;&#x9650;&#x5236;&#x80DA;&#x80CE;&#x80A2;&#x82BD; Shh &#x68AF;&#x5EA6;&#x7684;&#x8513;&#x5EF6;&#x3002;

Sonic hedgehog (Shh) produced in the zone of polarizing activity is the major determinant of anteroposterior development of the amniote limb. The mature and active Shh protein is cholesterol-modified at its C terminus, and the hydrophobic nature of the modification requires the function of Dispatched (mDispA), a seven-pass transmembrane protein, for Shh release from its source. The current model suggests that the cholesterol moiety promotes the spread of Shh gradient in the limb bud. However, this model is inconsistent with findings in Drosophila and not in line with current thoughts on the role of the cholesterol moiety in Shh multimerization. Therefore, it remains unclear how the cholesterol moiety affects the postrelease extracellular behavior of Shh that relates to the shape of its activity gradient in responsive tissues. Here, we report functional analyses in mice showing that Shh lacking cholesterol modification (ShhN) has an increased propensity to spread long-distance, eliciting ectopic Shh pathway activation consistent with target gene expressions and modulating the level of Gli3 processing in the anterior limb mesoderm. These molecular alterations are reflected in the mispatterning of digits in ShhN mutants. Additionally, we provide direct evidence for the long-distance movement of ShhN across the anteroposterior axis of the limb bud. Our findings suggest that the cholesterol moiety regulates the range and shape of the Shh morphogen gradient by restricting rather than promoting the postrelease spread of Shh across the limb bud during early development.

Cholesterol modification restricts the spread of Shh gradient in the limb bud.

Sonic hedgehog (Shh) produite dans la zone d&#x26;#39;activit&#xE9; polarisante est le d&#xE9;terminant majeur du d&#xE9;veloppement ant&#xE9;ro-post&#xE9;rieur de la branche amniote. La prot&#xE9;ine mature et active Shh est le taux de cholest&#xE9;rol modifi&#xE9; &#xE0; son extr&#xE9;mit&#xE9; C, et le caract&#xE8;re hydrophobe de la modification n&#xE9;cessite la fonction de Distribu&#xE9; (mDispA), une prot&#xE9;ine transmembranaire de sept laissez-passer, pour la lib&#xE9;ration de sa source de Shh. Le mod&#xE8;le actuel sugg&#xE8;re que la fraction cholest&#xE9;rol favorise la propagation du gradient de Shh dans le bourgeon de membre. Cependant, ce mod&#xE8;le est incompatible avec les constatations chez la drosophile et non pas dans la ligne avec des pens&#xE9;es actuelles sur le r&#xF4;le de la fraction de cholest&#xE9;rol dans multim&#xE9;risation Shh. Par cons&#xE9;quent, on ne sait pas comment la fraction cholest&#xE9;rol influe sur le comportement apr&#xE8;s la lib&#xE9;ration extracellulaire de Shh qui se rapporte &#xE0; la forme de son gradient d&#x26;#39;activit&#xE9; dans les tissus sensibles. Nous rapportons ici les analyses fonctionnelles chez la souris montrent que Shh modification du cholest&#xE9;rol d&#xE9;faut (ShhN) a une propension accrue &#xE0; se r&#xE9;pandre &#xE0; grande distance, provoquant ectopique activation de la voie Shh compatible avec l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes cibles et de moduler le niveau de traitement Gli3 dans le m&#xE9;soderme membre ant&#xE9;rieur. Ces alt&#xE9;rations mol&#xE9;culaires sont refl&#xE9;t&#xE9;s dans le mispatterning de chiffres dans des mutants ShhN. En outre, nous fournir une preuve directe pour le mouvement &#xE0; longue distance de ShhN &#xE0; travers l&#x26;#39;axe ant&#xE9;ro-post&#xE9;rieur du bourgeon de membre. Nos r&#xE9;sultats sugg&#xE8;rent que la fraction de cholest&#xE9;rol r&#xE9;glemente l&#x26;#39;&#xE9;tendue et la forme du gradient morphog&#xE8;ne Shh en limitant plut&#xF4;t que de promouvoir la diffusion apr&#xE8;s la lib&#xE9;ration de Shh dans l&#x26;#39;ensemble du bourgeon de membre au cours du d&#xE9;veloppement pr&#xE9;coce.

Modification cholest&#xE9;rol entrave la propagation de Gradient Shh dans le bourgeon de membre

Sonic Hedgehog (Shh) produziert in der Zone der Polfilter Aktivit&auml;t ist die wichtige Determinante der anteroposterioren Entwicklung der Amnioten Extremit&auml;t. Das ausgereifte und aktive Shh-Protein ist Cholesterin-modifizierte seine C-Terminus und die hydrophobe Natur der &Auml;nderung erfordert die Funktion des Dispatched (mDispA), ein sieben-Pass Transmembranprotein, Shh Freilassung von der Quelle. Das aktuelle Modell legt nahe, dass die Cholesterin-Gruppe die Verbreitung von Shh Farbverlauf im Keim Gliedma&szlig;en f&ouml;rdert. Dieses Modell ist jedoch nicht mit Feststellungen in Drosophila und nicht im Einklang mit aktuellen Gedanken &uuml;ber die Rolle der Blutsverwandtschaft haben das Cholesterin im Shh Multimerization. Daher bleibt unklar, wie die Cholesterin-Teil das Wirtsorganismen extrazellul&auml;re Verhalten der Shh auswirkt, die bezieht sich auf die Form Aktivit&auml;t Farbverlauf in reagierende Geweben des. Hier berichten wir Funktionsanalysen bei M&auml;usen zeigen, dass Shh fehlt Cholesterin &Auml;nderung (ShhN) eine erh&ouml;hte Neigung zum Fernverkehr, vorhandene ektopische Shh Stoffwechselweg Aktivierung mit Zielausdr&uuml;cke gen und modulierende Ma&szlig; Gli3 Verarbeitung in die vorderen Gliedma&szlig;en Mesoderm verteilt hat. Diese molekularen Ver&auml;nderungen spiegeln sich in den Mispatterning der Ziffern im ShhN Mutanten. Dar&uuml;ber hinaus bieten wir direkte Beweise f&uuml;r den Fern-Verkehr von ShhN entlang der anteroposterioren Achse der Gliedma&szlig;en-Knospe. Unsere Ergebnisse weisen, dass die Cholesterin-Gruppe den Bereich und die Form des Farbverlaufs Morphogen Shh regelt einschr&auml;nken, anstatt die Wirtsorganismen Verbreitung von Shh &uuml;ber Gliedma&szlig;en Keim w&auml;hrend der fr&uuml;hen Entwicklungsphase zu f&ouml;rdern.

Cholesterin-&Auml;nderung schr&auml;nkt die Ausbreitung von Shh Farbverlauf im Keim Gliedma&szlig;en.

Sonic hedgehog (Shh) prodotto nella zona di attivit&agrave; di polarizzazione &egrave; il determinante di sviluppo anteroposteriore dell&#39;arto amniote. La proteina Shh matura e attiva &egrave; il colesterolo-modificato al suo capolinea C, e la natura idrofobica della modificazione richiede la funzione di destinazione (mDispA), una proteina transmembrana passa-sette, per il rilascio di Shh dalla relativa fonte. L&#39;attuale modello suggerisce che la frazione di colesterolo promuove la diffusione di gradiente di Shh in boccio l&#39;arto. Tuttavia, questo modello &egrave; coerente con le risultanze della drosofila e non in linea con le attuali riflessioni sul ruolo della frazione di colesterolo in multimerization Shh. Pertanto, non &egrave; chiaro come la frazione di colesterolo influisce sul comportamento extracellulare dopo l&#39;emissione di Shh che si riferisce alla forma del suo gradiente di attivit&agrave; nei tessuti sensibli a reagire. Riportiamo qui, analisi funzionale nei topi mostrando che Shh privo di modifica di colesterolo (ShhN) ha una maggiore propensione a diffondere interurbano, linfoghiandole ectopica Shh pathway attivazione coerenza con le espressioni del gene bersaglio e di modulazione del livello di Gli3 elaborazione nel mesoderma dell&#39;arto anteriore. Queste alterazioni molecolari sono riflesse nel mispatterning di cifre ShhN mutanti. Inoltre, forniamo una prova diretta per il movimento a lunga distanza di ShhN attraverso l&#39;asse anteroposteriore del germoglio dell&#39;arto. I nostri risultati suggeriscono che la frazione di colesterolo regola la gamma e la forma della sfumatura morphogen Shh limitando, invece di promuovere la diffusione dopo l&#39;emissione di Shh attraverso il germoglio dell&#39;arto durante lo sviluppo iniziale.

Modifica di colesterolo limita la diffusione del gradiente di Shh in boccio l&#39;arto.

&#x6975;&#x6027;&#x5316;&#x6D3B;&#x6027;&#x5E2F;&#x3067;&#x751F;&#x7523;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;Shh&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x7F8A;&#x819C;&#x985E;&#x56DB;&#x80A2;&#x306E;&#x524D;&#x5F8C;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6210;&#x719F;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;Shh&#x767A;&#x73FE;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;C&#x672B;&#x7AEF;&#x306B;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x758E;&#x6C34;&#x6027;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30BD;&#x30FC;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;Shh&#x306E;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;7&#x56DE;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x578B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#xFF08;mDispA&#xFF09;&#x306B;&#x9001;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x80A2;&#x82BD;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Shh&#x306E;&#x30B0;&#x30E9;&#x30C7;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x5E83;&#x304C;&#x308A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Shh&#x306E;&#x591A;&#x91CF;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x601D;&#x8003;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x305F;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x77DB;&#x76FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x52FE;&#x914D;&#x306E;&#x5F62;&#x72B6;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;Shh&#x306E;postrelease&#x5916;&#x306E;&#x52D5;&#x4F5C;&#x306B;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x304B;&#x306F;&#x4F9D;&#x7136;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Shh&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#xFF08;ShhN&#xFF09;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x524D;&#x80A2;&#x306E;&#x4E2D;&#x80DA;&#x8449;Gli3&#x51E6;&#x7406;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E;Shh&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x9577;&#x8DDD;&#x96E2;&#x3092;&#x5E83;&#x3081;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x50BE;&#x5411;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x5909;&#x5316;&#x306F;ShhN&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x6841;mispatterning&#x306B;&#x53CD;&#x6620;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x80A2;&#x82BD;&#x306E;&#x524D;&#x5F8C;&#x8EF8;&#x3092;&#x8D8A;&#x3048;ShhN&#x306E;&#x9577;&#x8DDD;&#x96E2;&#x79FB;&#x52D5;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x5236;&#x9650;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x6642;&#x306B;&#x306F;&#x80A2;&#x82BD;&#x5168;&#x4F53;&#x306B;Shh&#x306E;postrelease&#x666E;&#x53CA;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;Shh&#x306E;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A9;&#x30B2;&#x30F3;&#x52FE;&#x914D;&#x306E;&#x7BC4;&#x56F2;&#x3084;&#x5F62;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306F;&#x3001;&#x80A2;&#x82BD;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Shh&#x30B0;&#x30E9;&#x30C7;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x62E1;&#x6563;&#x3092;&#x5236;&#x9650;

&#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; (&#xC26C;) &#xD3B8;&#xAD11; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0DD;&#xC0B0; amniote &#xC0AC;&#xC9C0;&#xC758; anteroposterior &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xACB0;&#xC815;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC131;&#xC219; &#xD558; &#xACE0; &#xD65C;&#xC131; &#xC26C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; C &#xC885;&#xC810;&#xC5D0; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xC218;&#xC815; &#xC774;&#xBA70; &#xC218;&#xC815;&#xC758; &#xC18C;&#xC218; &#xC131; &#xD2B9;&#xC131; &#xC18C;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC26C; &#xCD9C;&#xC2DC; &#xD30C;&#xACAC; (mDispA), 7-&#xD328;&#xC2A4; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD544;&#xC694;. &#xD604;&#xC7AC; &#xBAA8;&#xB378; &#xC81C;&#xC548; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; moiety &#xC0AC;&#xC9C0; &#xC0C8;&#xC2F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;,&#xC774; &#xBAA8;&#xB378; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;&#xC640; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; moiety &#xC26C; multimerization&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC5D0; &#xB9DE;&#xCDB0; &#xD558;&#xC9C0; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xADF8;&#xAC83; &#xB0A8;&#xC544; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; moiety &#xBC18;&#xC751; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9; &#xADF8;&#xB77C;&#xB514;&#xC5B8;&#xD2B8;&#xC758; &#xBAA8;&#xC591;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; postrelease &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xC218;&#xC815; (ShhN) &#xBD80;&#xC871;&#xC740; &#xD655;&#xC0B0; &#xC7A5;&#xAC70;&#xB9AC;, eliciting &#xC18C;&#xC131; &#xC26C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB300;&#xC0C1; &#xC9C4; &#xC2DD;&#xACFC; &#xC77C;&#xCE58; &#xD558; &#xACE0; &#xBCC0;&#xC870; &#xC55E;&#xCABD; &#xB2E4;&#xB9AC; mesoderm&#xC5D0;&#xC11C; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; gli3&#xC758; &#xC218;&#xC900; &#xC99D;&#xAC00; &#xC131;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xBCC0;&#xACBD; ShhN &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC790;&#xB9BF;&#xC218;&#xC758; mispatterning&#xC5D0; &#xBC18;&#xC601; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC9C0; &#xC0C8;&#xC2F9;&#xC758; anteroposterior &#xCD95;&#xC744; Shhn&#xC758; &#xC7A5;&#xAC70;&#xB9AC; &#xC774;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; moiety &#xBC94;&#xC704; &#xBC0F; &#xC26C; morphogen &#xADF8;&#xB77C;&#xB514;&#xC5B8;&#xD2B8;&#xC758; &#xBAA8;&#xC591;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB2E4;&#xB9AC; &#xAF43; &#xBD09; &#xC624;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; postrelease &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xCD94;&#xC9C4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xC2DC;&#xAE30; &#xBC14;&#xB78D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xC218;&#xC815; &#xC0AC;&#xC9C0; &#xC0C8;&#xC2F9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC81C;&#xD55C;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Sonic hedgehog (Shh) producido en la zona de actividad polarizante es el principal determinante del desarrollo antero-posterior de la extremidad amniote. La prote&#xED;na Shh maduro y activo se colesterol-modificado en su extremo C terminal, y la naturaleza hidr&#xF3;foba de la modificaci&#xF3;n requiere la funci&#xF3;n de distribuye (mDispA), una prote&#xED;na de la transmembrana de siete pasadas, para la liberaci&#xF3;n Shh de su fuente. El modelo actual sugiere que la fracci&#xF3;n de colesterol favorece la propagaci&#xF3;n de la gradiente de Shh en la yema de la extremidad. Sin embargo, este modelo es incompatible con los hallazgos en Drosophila y no en l&#xED;nea con los pensamientos actuales sobre el papel de la fracci&#xF3;n de colesterol en multimerizaci&#xF3;n Shh. Por lo tanto, no queda claro c&#xF3;mo la fracci&#xF3;n de colesterol afecta al comportamiento despu&#xE9;s de la liberaci&#xF3;n extracelular de Shh que se refiere a la forma de su gradiente de actividad en los tejidos sensibles. Aqu&#xED;, se presenta el an&#xE1;lisis funcional en ratones que muestran que la modificaci&#xF3;n carece de Shh colesterol (ShhN) tiene una mayor propensi&#xF3;n a extenderse a larga distancia, provocando la activaci&#xF3;n ect&#xF3;pica v&#xED;a de Shh en consonancia con las expresiones de genes diana y modular el nivel de Gli3 procesamiento en el mesodermo del miembro anterior. Estas alteraciones moleculares se reflejan en la mispatterning de d&#xED;gitos en los mutantes ShhN. Adem&#xE1;s, nos proporcionan una evidencia directa para el movimiento a larga distancia de ShhN a trav&#xE9;s del eje antero-posterior de la yema de la extremidad. Nuestros hallazgos sugieren que la fracci&#xF3;n de colesterol se regula el alcance y la forma del gradiente morf&#xF3;geno Shh mediante la restricci&#xF3;n en lugar de promover la difusi&#xF3;n despu&#xE9;s de la liberaci&#xF3;n de Shh a trav&#xE9;s de la yema de la extremidad durante el desarrollo temprano.

Modificaci&#xF3;n de colesterol Limita la propagaci&#xF3;n de la gradiente de Shh en la yema de la extremidad

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x524D;&#x5185;&#x810F;&#x53EB;&#x7578;&#x5F62;&#x79F0;&#x4E3A;&#x98DF;&#x7BA1;&#x95ED;&#x9501;&#x4F34;&#x6C14;&#x7BA1;&#x98DF;&#x7BA1;&#x7618; (EA/&#x6BD2;&#x6027;&#x5F53;&#x91CF;&#x56E0;&#x5B50;&#x9644;&#x8868;&#xFF09; &#x53D1;&#x751F;&#x5728; 4,000 1 &#x7684;&#x6D3B;&#x4EA7;&#x513F;&#x6709;&#x4E0D;&#x660E;&#x75C5;&#x56E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x8111;&#x888B;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20; &#xFF08;Nog(-/-)) &#x663E;&#x793A;&#x6BD2;&#x6027;&#x5F53;&#x91CF;&#x56E0;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B; C EA/&#x9644;&#x8868;&#xFF0C;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x548C; notochordal &#x7F3A;&#x9677;&#x4E0E;&#x963F;&#x9709;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x5927;&#x9F20; EA/&#x6BD2;&#x6027;&#x5F53;&#x91CF;&#x56E0;&#x5B50;&#x9644;&#x8868;&#x60CA;&#x4EBA;&#x5730;&#x76F8;&#x4F3C;&#x3002;&#x5728;&#x7B26;&#x5408;&#x98DF;&#x7BA1;&#x95ED;&#x9501;&#xFF0C;Nog(-/-) &#x80DA;&#x80CE;&#x663E;&#x793A;&#x80CC;&#x524D;&#x5185;&#x810F;&#x53EB;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x9ECF;&#x9644;&#x6709;&#x5173;&#x8054;&#x5E76;&#x7834;&#x574F;&#x57FA;&#x5E95;&#x819C;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x6307;&#x51FA; Nog(-/-) &#x80CC;&#x524D;&#x5185;&#x810F;&#x53EB;&#x91CD;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x975E; notochordal &#x53EF;&#x80FD;&#x80DA;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x641C; Nog(-/-) &#x810A;&#x7D22;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8111;&#x888B;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x9700;&#x8981;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x5176;&#x9002;&#x5F53;&#x7684;&#x5206;&#x5C42;&#x4ECE;&#x80CC;&#x524D;&#x5185;&#x810F;&#x53EB; notochordal &#x677F;&#x4E2D;&#x3002;&#x503C;&#x5F97;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x70E7;&#x8680;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 7 &#x51FD;&#x6570; Nog(-/-) &#x80DA;&#x80CE;&#x4E2D;&#x7684;&#x6551;&#x51FA; EA/&#x6BD2;&#x6027;&#x5F53;&#x91CF;&#x56E0;&#x5B50;&#x9644;&#x8868;&#x548C;&#x810A;&#x7D22;&#x5206;&#x652F;&#x7F3A;&#x9677;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x7684;&#x8111;&#x888B;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AA8;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D; 7 &#x62EE;&#x6297;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728; EA/&#x6BD2;&#x6027;&#x5F53;&#x91CF;&#x56E0;&#x5B50;&#x9644;&#x8868;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5F02;&#x5E38; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x548C;&#x810A;&#x7D22;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x5206;&#x5C42;&#x98DF;&#x7BA1;&#x95ED;&#x9501;&#x3002;

Human foregut malformation known as esophageal atresia with tracheoesophageal fistula (EA/TEF) occurs in 1 in 4,000 live births with unknown etiology. We found that mice lacking Noggin (Nog(-/-)) displayed Type C EA/TEF, the most common form in humans, and notochordal defects strikingly similar to the adriamycin-induced rat EA/TEF model. In accord with esophageal atresia, Nog(-/-) embryos displayed reduction in the dorsal foregut endoderm, which was associated with reduced adhesion and disrupted basement membrane. However, significant apoptosis in the Nog(-/-) dorsal foregut was not observed. Instead, non-notochordal, likely endodermal, cells were found in Nog(-/-) notochord, suggesting that Noggin function is required in the notochordal plate for its proper delamination from the dorsal foregut. Notably, ablating Bmp7 function in Nog(-/-) embryos rescued EA/TEF and notochord branching defects, establishing a critical role of Noggin-mediated Bmp7 antagonism in EA/TEF pathogenesis.

Aberrant Bmp signaling and notochord delamination in the pathogenesis of esophageal atresia.

&#x53D1;&#x5E03; &#xFF08;HPE&#xFF09; &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x53D1;&#x80B2;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x4EBA;&#x7684;&#x524D;&#x8111;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x5176;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5927;&#x8111;&#x4E24;&#x534A;&#x7403;&#x6545;&#x969C;&#x5230;&#x5B8C;&#x5168;&#x5206;&#x79BB;&#x6210;&#x4E24;&#x4E2A;&#x622A;&#x7136;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x4E24;&#x534A;&#x3002;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x8179;&#x4FA7;&#x524D;&#x8111;&#x611F;&#x5E94;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x57FA;&#x7840; HPE &#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; HPE &#x75C5;&#x4EBA;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5B50;&#x96C6;&#x5C55;&#x54C1;&#x524D;&#x8111;&#x80CC;&#x4FA7;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0D;&#x660E;&#x75C5;&#x56E0;&#x7684;&#x4F18;&#x60E0;&#x660E;&#x5FD7;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x8FD9;&#x9879;&#x58F0;&#x6CE2;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x7F3A;&#x4E4F;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E2D;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0; (ShhN / +) &#x5C0F;&#x9F20;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F15;&#x51FA;&#x7AEF;&#x65E9;&#x671F;&#x8111;&#x6765;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x76AE;&#x5C42;&#x533A;&#x57DF;&#x7684;&#x8179;&#x4FA7;&#x7956;&#x6807;&#x8BB0;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x635F;&#x5BB3; telencephalic &#x80CC;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x53D1;&#x5C55;&#x5F02;&#x4F4D; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x957F;&#x671F;&#x5F02;&#x4F4D; ShhN &#x4FE1;&#x53F7;&#x53D7;&#x635F; Bmp &#x548C; Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECE;&#x80CC;&#x9635;&#x5217;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0A;&#x8C03; Fgf8&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x5F3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x548C;&#x53D7;&#x635F;&#x5C4B;&#x9876;&#x677F;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;ShhN / + &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; telencephalic &#x80CC;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x4E0B;&#x6446;&#x76AE;&#x5C42;&#x3001; &#x6D77;&#x9A6C;&#x53CA;&#x8109;&#x7EDC;&#x4E1B;&#xFF0C;&#x5931;&#x8D25;&#x5230;&#x7A97;&#x4F53;&#x6216;&#x88AB;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x826F;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;ShhN / + &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x7279;&#x5F81;&#xFF0C;&#x5982;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x524D;&#x8111;&#x534A;&#x7403;&#x5212;&#x5206;&#x9891;&#x8C31;&#xFF0C;&#x8111;&#x79EF;&#x6C34;&#x548C;&#x816D;&#x88C2;&#x6E29;&#x548C; HPE &#x4EBA;&#x7C7B;&#x60A3;&#x8005;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x9884;&#x8BA1;&#x751F;&#x4EA7; SHHN &#x86CB;&#x767D;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0; SHH &#x4E00;&#x622A;&#x65AD;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x635F;&#x5BB3;&#x80CC; telencephalic &#x4E2D;&#x7EBF;&#x5F62;&#x6001;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x975E;&#x5288;&#x88C2;&#x7684;&#x6A21;&#x4EFF;&#x4EBA;&#x7C7B; HPE &#x80CC;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7F3A;&#x635F;&#x7684;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x7ED3;&#x6784;&#x63D0;&#x5347;&#x5F02;&#x4F4D; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

&#x5F02;&#x4F4D;&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x524A;&#x5F31; telencephalic &#x80CC;&#x4E2D;&#x7EBF;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF1A; &#x4EBA;&#x7C7B;&#x53D1;&#x5E03;&#x7684;&#x610F;&#x8574;&#x3002;

Holoprosencephaly (HPE) is the most common developmental anomaly of the human forebrain, and in its severe form, the cerebral hemispheres fail to completely separate into two distinct halves. Although disruption of ventral forebrain induction is thought to underlie most HPE cases, a subset of HPE patients exhibits preferential dysgenesis of forebrain dorsal midline structures with unknown etiology. In this study, we show that Sonic hedgehog (Shh) lacking cholesterol moiety in one allele (ShhN/+) in mice can elicit ectopic Shh signaling in early telencephalon to induce ventral progenitor marker expression in the cortical region and impair telencephalic dorsal midline development. Prolonged ectopic ShhN signaling impaired Bmp and Wnt signaling from the dorsal patterning center through upregulation of Fgf8, leading to augmented cell proliferation, decreased cell death and impaired roof plate morphogenesis. Accordingly, ShhN/+ mutant telencephalic dorsal midline structures, including cortical hem, hippocampus and choroid plexus, either failed to form or were hypoplastic. Strikingly, ShhN/+ mutants displayed a spectrum of phenotypic features such as failure of anterior cerebral hemisphere to divide, hydrocephalus and cleft palate which have been observed in a human patient with milder HPE predicted to produce SHHN protein due to a truncation mutation in one SHH allele. We propose that elevated ectopic Shh signaling can impair dorsal telencephalic midline morphogenesis, and lead to non-cleavage of midline structures mimicking human HPE with dorsal midline defects.

Ectopic sonic hedgehog signaling impairs telencephalic dorsal midline development: implication for human holoprosencephaly.

L&#x26;#39;holoprosenc&#xE9;phalie (HPE) est l&#x26;#39;anomalie la plus commune de d&#xE9;veloppement du cerveau ant&#xE9;rieur humaine, et dans sa forme s&#xE9;v&#xE8;re, des h&#xE9;misph&#xE8;res c&#xE9;r&#xE9;braux ne parviennent pas &#xE0; s&#xE9;parer compl&#xE8;tement en deux moiti&#xE9;s distinctes. Bien que la perturbation de l&#x26;#39;induction du cerveau ant&#xE9;rieur ventral est pens&#xE9; &#xE0; la base des cas les plus HPE, un sous-ensemble de patients HPE pr&#xE9;sente dysg&#xE9;n&#xE9;sie pr&#xE9;f&#xE9;rentiel de prosenc&#xE9;phale dorsales structures m&#xE9;dianes d&#x26;#39;&#xE9;tiologie inconnue. Dans cette &#xE9;tude, nous montrons que Sonic hedgehog (Shh) manque fraction de cholest&#xE9;rol dans un all&#xE8;le (ShhN / +) chez la souris peut provoquer de signalisation Shh ectopique dans t&#xE9;lenc&#xE9;phale t&#xF4;t pour induire l&#x26;#39;expression du marqueur ventrale prog&#xE9;nitrices dans la r&#xE9;gion corticale et nuire au d&#xE9;veloppement t&#xE9;lenc&#xE9;phalique ligne m&#xE9;diane dorsale. Prolong&#xE9;e ShhN ectopique de signalisation avec facult&#xE9;s affaiblies et de signalisation Wnt Bmp du centre structuration dorsale gr&#xE2;ce &#xE0; la r&#xE9;gulation positive de Fgf8, conduisant &#xE0; la prolif&#xE9;ration cellulaire augment&#xE9;e, une diminution de la mort cellulaire et une alt&#xE9;ration de la morphogen&#xE8;se toit en t&#xF4;le. En cons&#xE9;quence, ShhN / + mutantes t&#xE9;lenc&#xE9;phaliques structures m&#xE9;dianes dorsales, y compris l&#x26;#39;ourlet corticale, l&#x26;#39;hippocampe et du plexus choro&#xEF;de, soit &#xE9;chou&#xE9; &#xE0; former ou &#xE9;taient hypoplasiques. Il est frappant, ShhN mutants &#xB1; affich&#xE9; un large &#xE9;ventail de caract&#xE9;ristiques ph&#xE9;notypiques tels que la d&#xE9;faillance de l&#x26;#39;h&#xE9;misph&#xE8;re c&#xE9;r&#xE9;brale ant&#xE9;rieure de diviser, d&#x26;#39;hydroc&#xE9;phalie et de fente palatine qui ont &#xE9;t&#xE9; observ&#xE9;s chez un patient humain avec plus doux HPE pr&#xE9;dit pour produire des prot&#xE9;ines ShhN due &#xE0; une mutation par troncature dans un SHH all&#xE8;le. Nous proposons que la signalisation extra-ut&#xE9;rine &#xE9;lev&#xE9;e Shh peut nuire &#xE0; la morphogen&#xE8;se dorsale m&#xE9;diane t&#xE9;lenc&#xE9;phalique, et conduire &#xE0; la non-scission des structures m&#xE9;dianes mimant HPE humain avec des d&#xE9;fauts dorsales m&#xE9;dianes.

Ectopique Sonic Hedgehog &#xE0; porter atteinte &#xE0; t&#xE9;lenc&#xE9;phalique ligne m&#xE9;diane dorsale du d&#xE9;veloppement: Implications pour l&#x26;#39;homme holoprosenc&#xE9;phalie

Holoprosencephalie (HPE) ist die h&auml;ufigste Entwicklungsanomalie des menschlichen Stirnhirns und in seiner schweren Form die zerebralen Hemisph&auml;ren nicht v&ouml;llig getrennt in zwei unterschiedliche H&auml;lften. Obwohl St&ouml;rung der ventralen Stirnhirn Induktion angenommen wird, werden meist HPE zugrunde liegen, weist eine Teilmenge der HPE-Patienten bevorzugte Dysgenesie des Stirnhirns dorsalen Mittellinie Strukturen mit unbekannter &Auml;tiologie. In dieser Studie zeigen wir, dass Sonic Hedgehog (Shh) fehlt Cholesterin Teil in einem Allel (ShhN / +) bei M&auml;usen k&ouml;nnen entlocken ektopische Shh signalisieren in fr&uuml;he Telencephalon induzieren ventralen Stammvater Markierung Ausdruck in der kortikalen Region und Teleenzephalischer dorsalen Mittellinie Entwicklung beeintr&auml;chtigen. Verl&auml;ngerte ektopische ShhN gest&ouml;rter Bmp und Wnt signalisieren Signalisierung im Center dorsale Musterung durch Hochregulation von Fgf8, zu erg&auml;nzt Zellproliferation, verringerte sich um Zelltod und Dach Platte Morphogenese beeintr&auml;chtigt. Dementsprechend ShhN / + mutant Teleenzephalischer dorsalen Mittellinie Strukturen, einschlie&szlig;lich der kortikalen Saum, Hippocampus und Plexus choroideus, entweder Fehler beim Formular oder hypoplastische waren. Auffallend, ShhN / + Mutanten angezeigt ein Spektrum von ph&auml;notypische Merkmale wie z. B. Ausfall anterior zerebrale Hemisph&auml;re unterteilen, Hydrozephalus und Gaumenspalte in einen menschlichen Patienten mit milder HPE festgestellten haben voraussichtlich um SHHN Protein durch eine Genmutation Abschneiden in einem SHH-Allel zu produzieren. Wir vorschlagen, dorsal Teleenzephalischer Mittellinie Morphogenese beeintr&auml;chtigen und dazu f&uuml;hren, dass nicht-Spaltung der Mittellinie Strukturen imitieren menschlichen HPE mit dorsalen Mittellinie M&auml;ngel kann erh&ouml;hten ektopische Shh signalisieren.

Ektopische sonic Hedgehog Signalisierung Teleenzephalischer dorsalen Mittellinie Entwicklung beeintr&auml;chtigt: Implikation f&uuml;r menschliches Holoprosenzephalie.

Oloprosencefalia (HPE) &egrave; la pi&ugrave; comune anomalia dello sviluppo del proencefalo umano, e nella sua forma grave, gli emisferi cerebrali non riescono a completamente separato in due met&agrave; distinte. Anche se si pensa che rottura di induzione ventrale proencefalo sottendono alla maggior parte dei casi HPE, un sottogruppo di pazienti HPE esibisce disgenesia preferenziale di strutture della linea mediana dorsale proencefalo con eziologia sconosciuta. In questo studio, mostriamo che Sonic hedgehog (Shh) manca moiety colesterolo in un allele (ShhN / +) nei topi pu&ograve; suscitare ectopica Shh segnalazione nel telencefalo precoce per indurre espressione marcatore progenitore ventrale della regione corticale e compromettere lo sviluppo della linea mediana dorsale telencefalici. Prolungato ShhN ectopica segnalazione Bmp e Wnt segnalazione dal centro della dorsale patterning attraverso sovraregolazione di Fgf8, leader a aumentata proliferazione cellulare, diminuito la morte delle cellule e alterata morfogenesi di tetto piatto. Di conseguenza, ShhN / + strutture mutante telencefalici linea mediana dorsale, tra cui orlo corticale, ippocampo e plesso coroideo, o non &egrave; riuscito a formare erano ipoplasiche. Sorprendentemente, ShhN / + mutanti visualizzato uno spettro di caratteristiche fenotipiche come fallimento dell&#39;emisfero cerebrale anteriore per dividere, idrocefalo e palatoschisi, che sono state osservate in un paziente umano con HPE pi&ugrave; mite previsto per produrre proteine SHHN a causa di una mutazione di troncamento di un allele SHH. Proponiamo che elevati ectopica Shh segnalazione pu&ograve; compromettere la morfogenesi dorsale mediana telencefalici e portare alla non-scissione delle strutture della linea mediana, mimando HPE umani con difetti della linea mediana dorsale.

Ectopica sonic hedgehog signaling altera lo sviluppo della linea mediana dorsale telencefalici: implicazione per oloprosencefalia umana.

&#x5168;&#x524D;&#x8133;&#x75C7;&#xFF08;HPE&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x767A;&#x9054;&#x7570;&#x5E38;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x578B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x8133;&#x534A;&#x7403;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;2&#x3064;&#x306E;&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x534A;&#x5206;&#x306B;&#x5206;&#x96E2;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8179;&#x5074;&#x524D;&#x8133;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x6DF7;&#x4E71;&#x304C;&#x6700;&#x3082;HPE&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;HPE&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x539F;&#x56E0;&#x4E0D;&#x660E;&#x306E;&#x8133;&#x80CC;&#x5074;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x512A;&#x5148;&#x7684;&#x306A;&#x767A;&#x80B2;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;Shh&#xFF09;&#x306F;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#xFF08;ShhN / +&#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x76AE;&#x8CEA;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x8179;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;&#x7D42;&#x8133;&#x80CC;&#x5074;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x65E9;&#x671F;&#x7D42;&#x8133;&#x306B;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x90E8;&#x5206;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x9577;&#x5F15;&#x304F;&#x7570;ShhN&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x969C;&#x5BB3;BMP&#x3068;FGF8&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x4E0A;&#x6607;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x80CC;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x90E8;&#x304B;&#x3089;&#x306F;Wnt&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3001;&#x62E1;&#x5F35;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3084;&#x969C;&#x5BB3;&#x5C4B;&#x6839;&#x677F;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;ShhN / +&#x76AE;&#x8CEA;&#x306E;&#x88FE;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;&#x3068;&#x8108;&#x7D61;&#x53E2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x7D42;&#x8133;&#x80CC;&#x5074;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x69CB;&#x9020;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x5F62;&#x5F0F;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x305F;&#x304B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4F4E;&#x5F62;&#x6210;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;ShhN / +&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x5206;&#x5272;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x5927;&#x8133;&#x534A;&#x7403;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x306E;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x7A4F;&#x3084;&#x304B;&#x306A;HPE&#x3068;&#x30D2;&#x30C8;&#x60A3;&#x8005;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6C34;&#x982D;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x53E3;&#x84CB;&#x88C2;&#x306F;&#x3001;SHH&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x3067;&#x5207;&#x308A;&#x6368;&#x3066;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;SHHN&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x7523;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x4E88;&#x6E2C;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306F;&#x80CC;&#x5074;&#x7D42;&#x8133;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3001;&#x3068;&#x80CC;&#x5074;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x6B20;&#x9665;&#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;HPE&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3057;&#x305F;&#x6B63;&#x4E2D;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x975E;&#x5207;&#x65AD;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#xB7;&#x30B6;&#xB7;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x7D42;&#x8133;&#x80CC;&#x5074;&#x6B63;&#x4E2D;&#x7DDA;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#xFF1A;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5168;&#x524D;&#x8133;&#x75C7;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x542B;&#x610F;

Holoprosencephaly (HPE)&#xC740; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAC1C;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC774;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xD55C; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xB300;&#xB1CC; &#xBC18;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC2E4;&#xD328; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBCC4;&#xB3C4;. &#xBCF5; &#xBD80; &#xAC1C; &#xC720;&#xB3C4; &#xC7A5;&#xC560; HPE &#xB300;&#xBD80;&#xBD84; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D; HPE &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569; &#xD2B9;&#xD61C; dysgenesis &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBCD1; &#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C; &#xC9C0; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAD6C;&#xC870;&#xC758; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; moiety&#xB294; &#xC18C;&#xB2C9; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; (&#xC26C;) &#xD45C;&#xC2DC; (ShhN / +) &#xC950;&#xC5D0; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xBCF5; &#xBD80; &#xC870;&#xC0C1; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xC2DD; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; telencephalic &#xB4F1; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC545;&#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xCD08;&#xAE30; telencephalon&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC7A5;&#xC2DC;&#xAC04;&#xB41C; &#xC18C;&#xC131; ShhN &#xC7A5;&#xC560; Bmp &#xBC0F; Wnt &#xC2E0;&#xD638; Fgf8&#xC758; upregulation &#xD1B5;&#xD574; &#xB4F1; &#xD328;&#xD130; &#xB2DD; &#xC13C;&#xD130;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC120;&#xB3C4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC744; &#xC99D;&#xAC15;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC9C0;&#xBD95; &#xD310; morphogenesis &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C; ShhN / + &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; telencephalic &#xB4F1; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAD6C;&#xC870;, &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC559;, &#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCD1D;, &#xD574; &#xB9C8; &#xB4F1; &#xC591;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; hypoplastic &#xD588;&#xB2E4;. &#xAE30; &#xB9C9;&#xD788;&#xAC8C;, ShhN / + &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; phenotypic &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xD560;&#xC744; &#xC55E;&#xCABD;&#xC5D0; &#xB300;&#xB1CC; &#xBC18;&#xAD6C;&#xC758; &#xC2E4;&#xD328; &#xB4F1;&#xC758; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; &#xD45C;&#xC2DC;, &#xB1CC; &#xC218; &#xC885;&#xC640; &#xC628;&#xD654;&#xD55C; HPE &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xAD00;&#xCC30; &#xAC08;&#xB77C;&#xC9C4; &#xAD6C;&#xAC1C; &#xC608;&#xCE21; &#xD55C; &#xC26C; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC798;&#xB9BC; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC778;&#xD574; SHHN &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0; telencephalic &#xC911;&#xAC04; morphogenesis&#xC5D0; &#xC545;&#xC601;&#xD5A5; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAD6C;&#xC870; &#xB4F1; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xACB0;&#xD568;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; HPE &#xD749;&#xB0B4; &#xB0B8;&#xC758; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xC18C;&#xC131; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Telencephalic &#xB4F1; &#xC911;&#xAC04; &#xC120; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC190;&#xC0C1;&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; &#xC2E0;&#xD638;: &#xC778;&#xAC04;&#xC758; holoprosencephaly&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC554;&#xC2DC;.

Holoprosencefalia (HPE) es la anomal&#xED;a m&#xE1;s com&#xFA;n del desarrollo del cerebro anterior humano, y en su forma severa, los hemisferios cerebrales no se separan por completo en dos mitades bien diferenciadas. A pesar de la interrupci&#xF3;n de la inducci&#xF3;n del prosenc&#xE9;falo ventral, se cree que la base de la mayor&#xED;a de los casos HPE, un subgrupo de pacientes presenta HPE disgenesia preferencial de la l&#xED;nea media del cerebro anterior estructuras dorsales de etiolog&#xED;a desconocida. En este estudio, mostramos que el Sonic hedgehog (Shh) que carecen de fracci&#xF3;n de colesterol en un alelo (ShhN / +) en los ratones puede provocar la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh ect&#xF3;pico en telenc&#xE9;falo pronto para inducir la expresi&#xF3;n ventral marcador de c&#xE9;lulas progenitoras en la regi&#xF3;n cortical y afectar el desarrollo telencef&#xE1;lica l&#xED;nea media dorsal. ShhN prolongado deterioro de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de BMP ect&#xF3;pico y se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Wnt desde el centro del patr&#xF3;n dorsal a trav&#xE9;s de la regulaci&#xF3;n positiva de Fgf8, lo que lleva a la proliferaci&#xF3;n celular aumentada, disminuci&#xF3;n de la muerte celular y morfog&#xE9;nesis de deterioro de la chapa de techo. En consecuencia, ShhN / + mutantes estructuras telencef&#xE1;licas l&#xED;nea media dorsal, entre ellos el dobladillo cortical, el hipocampo y el plexo coroideo, ya sea para formar o no eran hipopl&#xE1;sico. Sorprendentemente, ShhN o mutantes + muestra un espectro de caracter&#xED;sticas fenot&#xED;picas como la insuficiencia del hemisferio cerebral anterior para dividir, hidrocefalia y paladar hendido, que se han observado en un paciente humano con la m&#xE1;s leve HPE predicho para producir la prote&#xED;na SHHN debido a una mutaci&#xF3;n en un truncamiento SHH alelo. Proponemos que la elevaci&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh ect&#xF3;pico puede poner en peligro la morfog&#xE9;nesis de la l&#xED;nea media dorsal telencef&#xE1;lica, y conducir a la no ruptura de las estructuras de la l&#xED;nea media que imitan HPE humano con defectos de la l&#xED;nea media dorsal.

Ect&#xF3;pico de se&#xF1;al Sonic Hedgehog afecta el desarrollo telencef&#xE1;licas l&#xED;nea media dorsal: Implicaciones para los Derechos Humanos Holoprosencefalia

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4EB2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7BA1;&#x9635;&#x5217;&#x4E2D;&#x7684; morphogen &#x4ECE;&#x8F74;&#x5411;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x810A;&#x7D22;&#x548C; prechordal &#x677F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5206;&#x6CCC;&#x3002;&#x79EF;&#x6781; Shh &#x662F;&#x552F;&#x4E00;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x4FEE;&#x6539;&#x548C;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x758F;&#x6C34;&#x6027;&#x6697;&#x793A;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x8C03;&#x8282; Shh &#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x7BA1;&#x4E2D;&#x4F20;&#x64AD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86; Shh &#x7F3A;&#x4E4F;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784; (ShhN) &#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E0D;&#x540C;&#x7C7B;&#x578B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x7AEF;&#x8111;&#x548C;&#x810A;&#x9AD3;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20; ShhN &#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x4F4E;&#x7EA7; ShhN prechordal &#x677F;&#x548C;&#x810A;&#x7D22;&#xFF0C;&#x7B26;&#x5408;&#x8FD9;&#x4E00;&#x6982;&#x5FF5;&#x4ECE;&#x5176;&#x7AD9;&#x70B9;&#x7684;&#x5408;&#x6210;&#xFF0C;ShhN &#x53EF;&#x4EE5;&#x8FC5;&#x901F;&#x4F20;&#x64AD;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4F4E;&#x7EA7; ShhN &#x53EF;&#x4EE5;&#x5F81;&#x6C42;&#x5168;&#x5149;&#x8C31;&#x8179;&#x4FA7;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x810A;&#x9AD3;&#xFF0C;&#x4EE3;&#x800C;&#x8179;&#x4FA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x89C4;&#x683C;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x5D74; Shh(N/-) &#x7AEF;&#x8111;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x88AB;&#x4E25;&#x91CD;&#x53D7;&#x635F;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE; telencephalic &#x9635;&#x5217;&#x5BF9;&#x672C;&#x5730; Shh &#x6D53;&#x5EA6;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x66F4;&#x52A0;&#x654F;&#x611F;&#x548C;&#x4F20;&#x64AD;&#x3002;&#x8FBE;&#x6210;&#x534F;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x611F;&#x5E94; Shh &#x901A;&#x8DEF;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8179;&#x4FA7;&#x80CC;&#x7AEF;&#x8111;&#x5F02;&#x4F4D;&#x5730;&#x70B9;&#x6807;&#x8BB0;&#x6307;&#x793A;&#x6027;&#x7684;&#x8FDC;&#x8DDD;&#x79BB; ShhN &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784;&#x9650;&#x5236; Shh &#x7A00;&#x91CA;&#x548C;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236;&#x7684;&#x8513;&#x5EF6;&#x7684;&#x9635;&#x5217;&#x7AEF;&#x8111;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; ShhN &#x4E2D;&#x9635;&#x5217;&#x4E0E;&#x7AEF;&#x8111;&#x810A;&#x9AD3;&#x7684;&#x5DEE;&#x522B;&#x6548;&#x5E94;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F52;&#x4E8E;&#x7EF4;&#x62A4;&#x8179;&#x4FA7;&#x7684;&#x8BF1;&#x5BFC; Shh &#x8868;&#x8FBE;&#x4E0E;&#x4F20;&#x64AD;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236; Shh &#x80CC;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x54CD;&#x5E94;&#x80FD;&#x529B;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;

&#x80C6;&#x56FA;&#x9187;&#x6539;&#x6027;&#x7684;&#x58F0;&#x6CE2;&#x523A;&#x732C;&#x5728;&#x9635;&#x5217;&#x7684;&#x7AEF;&#x8111;&#x548C;&#x810A;&#x9AD3;&#x4E2D;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x533A;&#x57DF;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;

Sonic hedgehog (Shh) secreted from the axial signaling centers of the notochord and prechordal plate functions as a morphogen in dorsoventral patterning of the neural tube. Active Shh is uniquely cholesterol-modified and the hydrophobic nature of cholesterol suggests that it might regulate Shh spreading in the neural tube. Here, we examined the capacity of Shh lacking the cholesterol moiety (ShhN) to pattern different cell types in the telencephalon and spinal cord. In mice expressing ShhN, we detected low-level ShhN in the prechordal plate and notochord, consistent with the notion that ShhN can rapidly spread from its site of synthesis. Surprisingly, we found that low-level ShhN can elicit the generation of a full spectrum of ventral cell types in the spinal cord, whereas ventral neuronal specification and ganglionic eminence development in the Shh(N/-) telencephalon were severely impaired, suggesting that telencephalic patterning is more sensitive to alterations in local Shh concentration and spreading. In agreement, we observed induction of Shh pathway activity and expression of ventral markers at ectopic sites in the dorsal telencephalon indicative of long-range ShhN activity. Our findings indicate an essential role for the cholesterol moiety in restricting Shh dilution and deregulated spread for patterning the telencephalon. We propose that the differential effect of ShhN in patterning the spinal cord versus telencephalon may be attributed to regional differences in the maintenance of Shh expression in the ventral neuroepithelium and differences in dorsal tissue responsiveness to deregulated Shh spreading behavior.

Region-specific requirement for cholesterol modification of sonic hedgehog in patterning the telencephalon and spinal cord.

Sonic hedgehog (Shh) s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9; par les centres axiaux de signalisation des fonctions de la plaque notochorde et pr&#xE9;chordale comme un morphog&#xE8;ne dans la structuration de dorso-ventrale du tube neural. Actif &#xE0; Shh est unique cholest&#xE9;rol modifi&#xE9; et le caract&#xE8;re hydrophobe du cholest&#xE9;rol sugg&#xE8;re qu&#x26;#39;il pourrait r&#xE9;guler Shh propagation dans le tube neural. Ici, nous avons examin&#xE9; la capacit&#xE9; de Shh manque la fraction de cholest&#xE9;rol (ShhN) &#xE0; des types de motifs diff&#xE9;rents de cellules dans le t&#xE9;lenc&#xE9;phale et la moelle &#xE9;pini&#xE8;re. Chez les souris exprimant ShhN, nous avons d&#xE9;tect&#xE9; de bas niveau ShhN dans la plaque pr&#xE9;chordale et notochorde, compatible avec l&#x26;#39;id&#xE9;e que ShhN peuvent se propager rapidement &#xE0; partir de son site de synth&#xE8;se. &#xC9;tonnamment, nous avons constat&#xE9; que de bas niveau ShhN peut provoquer la g&#xE9;n&#xE9;ration d&#x26;#39;un spectre complet de types de cellules ventrales de la moelle &#xE9;pini&#xE8;re, alors que la sp&#xE9;cification ventrale neuronale et le d&#xE9;veloppement &#xE9;minence ganglionnaire dans le Shh (N / -) ont &#xE9;t&#xE9; s&#xE9;v&#xE8;rement alt&#xE9;r&#xE9;e t&#xE9;lenc&#xE9;phale, ce qui sugg&#xE8;re que t&#xE9;lenc&#xE9;phalique structuration est plus sensible aux modifications de la concentration en Shh locale et la diffusion. En accord, nous avons observ&#xE9; l&#x26;#39;induction de l&#x26;#39;activit&#xE9; de la voie Shh et l&#x26;#39;expression de marqueurs ventraux des sites ectopiques dans le t&#xE9;lenc&#xE9;phale dorsal indicative de l&#x26;#39;activit&#xE9; ShhN longue port&#xE9;e. Nos r&#xE9;sultats indiquent un r&#xF4;le essentiel pour la fraction de cholest&#xE9;rol en limitant la dilution Shh et la propagation d&#xE9;r&#xE9;glement&#xE9; pour la mod&#xE9;lisation du t&#xE9;lenc&#xE9;phale. Nous proposons que l&#x26;#39;effet diff&#xE9;rentiel de ShhN dans la structuration de la moelle &#xE9;pini&#xE8;re par rapport t&#xE9;lenc&#xE9;phale peuvent &#xEA;tre attribu&#xE9;es &#xE0; des diff&#xE9;rences r&#xE9;gionales dans le maintien de l&#x26;#39;expression de Shh dans le neuro&#xE9;pith&#xE9;lium ventrale et les diff&#xE9;rences dans la r&#xE9;activit&#xE9; du tissu dorsale &#xE0; la d&#xE9;r&#xE9;glementation comportement de propagation Shh.

R&#xE9;gion sp&#xE9;cifique Obligation de modification des taux de cholest&#xE9;rol Sonic Hedgehog dans la structuration du t&#xE9;lenc&#xE9;phale et la moelle &#xE9;pini&#xE8;re

Sonic Hedgehog (Shh) abgesondert von der axialen Signalling Zentren der Chorda dorsalis und prechordal Platte Funktionen als ein Morphogen in dorsoventral Musterung von dem Neuralrohr. Aktive Shh ist eindeutig Cholesterin-ge&auml;ndert und die hydrophobe Natur von Cholesterin legt nahe, dass es Shh breitet sich in dem Neuralrohr regulieren k&ouml;nnte. Hier haben wir die Kapazit&auml;t der Shh fehlt die Cholesterin-Gruppe (ShhN) Muster verschiedener Zelltypen im Telencephalon und R&uuml;ckenmark gepr&uuml;ft. Bei M&auml;usen, die ShhN zum Ausdruck zu bringen entdeckt wir Low-Level ShhN in die prechordal Platte und Chorda dorsalis, konsistent mit der Vorstellung, die ShhN von der Website der Synthese rasch ausbreiten kann. &Uuml;berraschenderweise fanden wir, dass Low-Level ShhN die Generation ein volles Spektrum der ventralen Zelltypen im R&uuml;ckenmark, entlocken kann w&auml;hrend ventral neuronale Spezifikation und Lymphom Eminenz Entwicklung in der Shh(N/-)-Telencephalon waren stark eingeschr&auml;nkt, darauf hindeutet, dass Teleenzephalischer Musterung empfindlicher auf &Auml;nderungen in der lokalen Shh-Konzentration und verbreiten. Einig, beobachteten wir Induktion von Shh Stoffwechselweg Aktivit&auml;t und Ausdruck der ventralen Marker ektopische Standorten in den dorsalen Telencephalon bezeichnend f&uuml;r weitr&auml;umige ShhN Aktivit&auml;t. Unsere Befunde zeigen eine wesentliche Rolle f&uuml;r die Cholesterin-Gruppe im Shh Verd&uuml;nnung und deregulierten Spread f&uuml;r das Telencephalon Musterung einzuschr&auml;nken. Wir schlagen die differenzielle Auswirkungen der ShhN im R&uuml;ckenmark gegen&uuml;ber Telencephalon Musterung auf regionale Unterschiede in der Pflege der Shh Ausdruck in der ventralen Neuroepithelium und unterschiedlichen dorsalen Gewebe Reaktionsf&auml;higkeit auf deregulierten Shh Verbreitung Verhalten zur&uuml;ckzuf&uuml;hren ist.

Regionsspezifische Voraussetzung f&uuml;r Cholesterin-Modifikation von sonic Hedgehog in Musterung das Telencephalon und des R&uuml;ckenmarks.

Sonic hedgehog (Shh) secernuti dai centri segnalazione assiali della notocorda e funzioni piastra prechordal come un morphogen in dorsoventral patterning del tubo neurale. Shh attivo &egrave; univocamente colesterolo-modificato e la natura idrofobica del colesterolo suggerisce che esso possa regolare Shh diffondendo nel tubo neurale. Qui, abbiamo esaminato la capacit&agrave; di Shh manca la frazione di colesterolo (ShhN) a pattern diversi tipi di cellule nel midollo spinale e del telencefalo. Nei topi che esprimono ShhN, abbiamo rilevato a basso livello ShhN nel piatto prechordal e notocorda, coerenza con l&#39;idea che la ShhN pu&ograve; diffondersi rapidamente dal suo sito di sintesi. Sorprendentemente, abbiamo trovato che ShhN a basso livello pu&ograve; provocare la generazione di una gamma completa di tipi di cellule ventrale del midollo spinale, mentre specifica neuronale ventrale e sviluppo ganglionica eminenza nel telencefalo Shh(N/-) erano gravemente compromesse, suggerendo che patterning telencefalici &egrave; pi&ugrave; sensibile alle alterazioni nella concentrazione locale di Shh e diffusione. D&#39;accordo, abbiamo osservato induzione dell&#39;attivit&agrave; via Shh ed espressione di marcatori ventrale in siti ectopici nel telencefalo dorsale indicativi di attivit&agrave; ShhN a lungo raggio. I nostri risultati indicano un ruolo essenziale per la frazione di colesterolo nel limitare la diluizione di Shh e deregolamentato diffusione per la creazione di serie il telencefalo. Proponiamo che l&#39;effetto differenziale di ShhN nella creazione del midollo spinale versus telencefalo pu&ograve; essere attribuita alle differenze regionali nel mantenimento della espressione di Shh nel neuroepithelium ventrale e le differenze di reattivit&agrave; dei tessuti dorsali deregolamentato Shh diffondendo il comportamento.

Regione-specifico requisito per la modifica di colesterolo di sonic hedgehog nella creazione del telencefalo e del midollo spinale.

&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;Shh&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BA1;&#x306E;&#x80CC;&#x8179;&#x8EF8;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A9;&#x30B2;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x810A;&#x7D22;&#x3068;&#x810A;&#x7D22;&#x524D;&#x677F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x8EF8;&#x65B9;&#x5411;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x30BB;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x6CCC;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;Shh&#x3092;&#x4E00;&#x610F;&#x306B;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3068;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x758E;&#x6C34;&#x6027;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BA1;&#x306B;&#x5E83;&#x304C;&#x308B;Shh&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D42;&#x8133;&#x3068;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7A2E;&#x985E;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3078;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x90E8;&#x5206;&#xFF08;ShhN&#xFF09;&#x3092;&#x6B20;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x308B;Shh&#x306E;&#x5BB9;&#x91CF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ShhN&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;ShhN&#x306F;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x305D;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x90E8;&#x4F4D;&#x304B;&#x3089;&#x5E83;&#x304C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x6982;&#x5FF5;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3001;&#x810A;&#x7D22;&#x524D;&#x677F;&#x3068;&#x810A;&#x7D22;&#x3067;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;ShhN&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;N /  - &#xFF09;&#x306E;&#x8179;&#x5074;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x4ED5;&#x69D8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x9686;&#x8D77;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3001;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x4F4E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;ShhN&#x306F;&#x3001;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x8179;&#x5074;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x578B;&#x306E;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5224;&#x660E;&#x3057;&#x7D42;&#x8133;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x793A;&#x5506;&#x200B;&#x200B;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7D42;&#x8133;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EB;&#x306E;Shh&#x306E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3068;&#x62E1;&#x6563;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5951;&#x7D04;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9577;&#x671F;ShhN&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x80CC;&#x5074;&#x7D42;&#x8133;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3067;&#x8179;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;Shh&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ECA;&#x56DE;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;Shh&#x306E;&#x5E0C;&#x91C8;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D42;&#x8133;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;&#x306E;&#x5E83;&#x304C;&#x308A;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;ShhN&#x305D;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x52B9;&#x200B;&#x200B;&#x679C;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x810A;&#x9AC4;&#x5BFE;&#x7D42;&#x8133;&#x8179;&#x5074;&#x795E;&#x7D4C;&#x4E0A;&#x76AE;&#x3068;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;Shh&#x306E;&#x62E1;&#x6563;&#x6319;&#x52D5;&#x306B;&#x80CC;&#x5074;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Shh&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x7DAD;&#x6301;&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x5DEE;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#xB7;&#x30B6;&#xB7;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x306E;&#x30B3;&#x30EC;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x4FEE;&#x98FE;&#x7D42;&#x8133;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;

&#xC18C;&#xB2C9; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58; (&#xC26C;) notochord &#xD568;&#xC218;&#xC640; prechordal &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xCD95; &#xC2E0;&#xD638; &#xC13C;&#xD130;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD29C;&#xBE0C;&#xC758; dorsoventral &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xC5D0; morphogen&#xB85C; &#xBD84; &#xBE44; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD65C;&#xC131; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC740; &#xACE0;&#xC720; &#xD558; &#xAC8C; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864;&#xC744; &#xC218;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864;&#xC758; &#xC18C;&#xC218; &#xC131; &#xD2B9;&#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD29C;&#xBE0C;&#xC5D0; &#xC26C;&#xC774; &#xC787;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD328;&#xD134; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xD615; telencephalon &#xBC0F; &#xCC99;&#xC218;&#xB97C; &#xC26C; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; moiety (ShhN) &#xBD80;&#xC871;&#xC758; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; ShhN &#xD45C;&#xD604;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD558;&#xC704; &#xC218;&#xC900; ShhN prechordal &#xD50C;&#xB808;&#xC774;&#xD2B8;&#xC640; notochord, ShhN &#xD569;&#xC131;&#xC758; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xD655;&#xC0B0; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC1C;&#xB150;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xAC80;&#xCD9C;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB0AE;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; ShhN &#xCC99;&#xC218;, &#xBCF5; &#xBD80; &#xC140; &#xD615;&#xC2DD;&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218; &#xBCF5; &#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0AC;&#xC591; &#xBC0F; &#xAC1C;&#xBC1C; Shh(N/-) telencephalon ganglionic &#xC608; &#xD558; &#xC2EC;&#xAC01; &#xD558; &#xAC8C; &#xC190;&#xC0C1; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC18;&#xBA74; telencephalic &#xD328;&#xD134;&#xD654; &#xD560; &#xB85C;&#xCEEC; &#xC26C; &#xB18D;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xB354; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC81C;&#xC548; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0;. &#xACC4;&#xC57D;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAD00;&#xCC30; &#xC26C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xC720;&#xB3C4; &#xBC0F; &#xC18C;&#xC131; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB4F1; telencephalon&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5; &#xBD80; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC2DD; &#xC7A5;&#xAC70;&#xB9AC; ShhN &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; moiety &#xC26C; &#xD76C;&#xC11D; &#xD558; &#xACE0; &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xB294; telencephalon&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xADDC;&#xCE59;&#xC744; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD655;&#xC0B0; &#xC81C;&#xD55C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; telencephalon &#xB300; &#xCC99;&#xC218; &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xC5D0; Shhn&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBCF5; &#xBD80; neuroepithelium&#xC5D0; &#xC26C; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; &#xADDC;&#xC81C; &#xC644;&#xD654; &#xC26C; &#xD655;&#xC0B0; &#xB3D9;&#xC791;&#xC73C;&#xB85C; &#xB4F1; &#xC870;&#xC9C1; &#xC751;&#xB2F5; &#xCC28;&#xC774;&#xC810;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xBCF4;&#xC218;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC801; &#xCC28;&#xC774; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Telencephalon &#xBC0F; &#xCC99;&#xC218; &#xD328;&#xD134;&#xD654;&#xC5D0; &#xC18C;&#xB2C9; &#xACE0;&#xC2B4;&#xB3C4;&#xCE58;&#xC758; &#xCF5C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD14C;&#xB864; &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xBCC4; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;.

Sonic hedgehog (Shh) secretada por los centros axiales de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de las funciones de la placa notocorda y precordal como un morf&#xF3;geno en el patr&#xF3;n dorsoventral del tubo neural. Activo Shh est&#xE1; especialmente colesterol-modificado y la naturaleza hidrof&#xF3;bica del colesterol sugiere que podr&#xED;a regular Shh propagaci&#xF3;n en el tubo neural. Aqu&#xED;, hemos examinado la capacidad de Shh que carecen de la fracci&#xF3;n de colesterol (ShhN) a los tipos de patrones diferentes de c&#xE9;lulas en el telenc&#xE9;falo y la m&#xE9;dula espinal. En los ratones que expresan ShhN, se detect&#xF3; bajo nivel ShhN en la placa precordal y la notocorda, de acuerdo con la idea de que ShhN puede propagarse r&#xE1;pidamente desde su lugar de s&#xED;ntesis. Sorprendentemente, encontramos que el bajo nivel ShhN puede provocar la generaci&#xF3;n de una amplia gama de tipos de c&#xE9;lulas ventral de la m&#xE9;dula espinal, mientras que la especificaci&#xF3;n ventral neuronal y el desarrollo de la eminencia ganglionar en el Shh (N / -) telenc&#xE9;falo se gravemente da&#xF1;ados, lo que sugiere que telencef&#xE1;lica patr&#xF3;n es m&#xE1;s sensible a las alteraciones en la concentraci&#xF3;n local de Shh y difusi&#xF3;n. De acuerdo, se observ&#xF3; la inducci&#xF3;n de la actividad de la v&#xED;a de Shh y la expresi&#xF3;n de marcadores ventrales en sitios ect&#xF3;picos en el telenc&#xE9;falo dorsal, indicativo de la actividad ShhN de largo alcance. Nuestros resultados indican un papel esencial para la fracci&#xF3;n de colesterol en la restricci&#xF3;n de la diluci&#xF3;n y dispersi&#xF3;n Shh desregulado para modelar el telenc&#xE9;falo. Proponemos que el efecto diferencial de ShhN en los patrones de la m&#xE9;dula espinal contra telenc&#xE9;falo se puede atribuir a las diferencias regionales en el mantenimiento de la expresi&#xF3;n de Shh en el neuroepitelio ventral y diferencias en la respuesta del tejido dorsal a la desregulaci&#xF3;n comportamiento de Shh se propague.

Regi&#xF3;n Requisito espec&#xED;fico para la modificaci&#xF3;n del colesterol de Sonic Hedgehog en el patr&#xF3;n del telenc&#xE9;falo y la m&#xE9;dula espinal

Id &#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8FDB;&#x884C;&#x8D1F;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x57FA;&#x672C;&#x87BA;&#x65CB;-&#x73AF;-&#x87BA;&#x65CB;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x7F16;&#x7801;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E00;&#x76F4;&#x5728;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5404;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5982;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x51CB;&#x4EA1;&#x3001; &#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x8C03;&#x67E5;&#x4E86; Id1 &#x5728;&#x80BA;&#x635F;&#x4F24;&#x4E2D;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x5DF2;&#x88AB;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7528;&#x6765;&#x4EA7;&#x751F;&#x6025;&#x6027;&#x80BA;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#xFF0C;Id1 &#x8868;&#x8FBE;&#x663E;&#x8457;&#x4E0A;&#x8C03;&#x80BA;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x5728;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x6240;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x53CC;&#x5E94;&#x7528;&#x548C;&#x5B9A;&#x91CF;&#x6D41;&#x6D41;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EEA;&#x5206;&#x6790;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20; Id1 &#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x51FD;&#x6570; (Id1(-/-)) &#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x8840;&#x7BA1;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x548C;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x540E;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;Id1(-/-) &#x80BA;&#x5FAE;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;&#x5F53;&#x66B4;&#x9732;&#x5728;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x6D4B; Bcl-2&#x3001; &#x4E3B;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0B;&#x964D; Id1(-/-) &#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4E0B;&#x8C03; Bcl-2 &#x53EF;&#x80FD;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BA;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE; Id1 &#x65B9;&#x9762;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6210;&#x4EBA;&#x80BA;&#x635F;&#x4F24;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x66B4;&#x9732; Id1(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x80BA;&#x80F6;&#x539F;&#x7684;&#x6C89;&#x79EF;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; Id1 &#x4E0A;&#x8C03;&#x80BA;&#x4E2D;&#x53EF;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x80BA;&#x5185;&#x7A33;&#x6001;&#x3002;

1 &#x5206;&#x5316;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5728;&#x535A;&#x83B1;&#x9709;&#x7D20;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80BA;&#x635F;&#x4F24;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x3002;

The Id family of genes encodes negative regulators of basic helix-loop-helix transcription factors and has been implicated in diverse cellular processes such as proliferation, apoptosis, differentiation, and migration. However, the specific role of Id1 in lung injury has not been investigated. Bleomycin has been widely used to generate animal models of acute lung injury and fibrogenesis. In this study we found that, on bleomycin challenge, Id1 expression was significantly up-regulated in the lungs, predominantly in endothelial cells, as revealed by double immunolabeling and quantitative flow cytometric analysis. Mice with Id1 loss-of-function (Id1(-/-)) displayed increased vascular permeability and endothelial apoptosis in the lungs after bleomycin-induced injury. Cultured Id1(-/-) lung microvascular endothelial cells also showed decreased survival when exposed to bleomycin. We detected a decrease in the level of Bcl-2, a primary anti-apoptotic protein, in Id1(-/-) endothelial cells, suggesting that down-regulated Bcl-2 may promote endothelial apoptosis in the lung. Therefore, we propose that Id1 plays a crucial role in promoting endothelial survival in the adult lung on injury. In addition, bleomycin-exposed Id1(-/-) mice showed increased lung collagen accumulation and fibrogenesis, suggesting that Id1 up-regulation in the lung may play a critical role in lung homeostasis.

Inhibitor of differentiation 1 promotes endothelial survival in a bleomycin model of lung injury in mice.

La famille de g&#xE8;nes codant pour Id r&#xE9;gulateurs n&#xE9;gatifs de la base des facteurs de transcription h&#xE9;lice-boucle-h&#xE9;lice et a &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9;e dans divers processus cellulaires comme la prolif&#xE9;ration, l&#x26;#39;apoptose, la diff&#xE9;renciation et la migration. Cependant, le r&#xF4;le sp&#xE9;cifique de Id1 dans des l&#xE9;sions pulmonaires n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; &#xE9;tudi&#xE9;e. La bl&#xE9;omycine a &#xE9;t&#xE9; largement utilis&#xE9; pour g&#xE9;n&#xE9;rer des mod&#xE8;les animaux de l&#xE9;sion pulmonaire aigu&#xEB; et fibrogen&#xE8;se. Dans cette &#xE9;tude nous avons constat&#xE9; que, sur le d&#xE9;fi bl&#xE9;omycine, l&#x26;#39;expression &#xE9;tait significativement Id1 r&#xE9;gul&#xE9;e &#xE0; la hausse dans les poumons, surtout dans les cellules endoth&#xE9;liales, comme l&#x26;#39;a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; par immunomarquage double et l&#x26;#39;analyse des flux quantitative par cytom&#xE9;trie. Souris avec Id1 perte de fonction (ID1 (- / -)) affich&#xE9; une perm&#xE9;abilit&#xE9; vasculaire accrue et de l&#x26;#39;apoptose endoth&#xE9;liale dans les poumons apr&#xE8;s induites par la bl&#xE9;omycine blessures. Id1 culture (- / -) du poumon cellules endoth&#xE9;liales microvasculaires ont &#xE9;galement montr&#xE9; diminution de la survie en cas d&#x26;#39;exposition &#xE0; la bl&#xE9;omycine. Nous avons d&#xE9;tect&#xE9; une diminution du niveau de Bcl-2, une premi&#xE8;re prot&#xE9;ine anti-apoptotique, en Id1 (- / -) des cellules endoth&#xE9;liales, ce qui sugg&#xE8;re que r&#xE9;gul&#xE9; &#xE0; la baisse de Bcl-2 peuvent favoriser l&#x26;#39;apoptose endoth&#xE9;liale dans le poumon. Par cons&#xE9;quent, nous proposons que Id1 joue un r&#xF4;le crucial dans la promotion de la survie endoth&#xE9;liale dans le poumon adulte sur blessure. En outre, la bl&#xE9;omycine-expos&#xE9;e ID1 (- / -) des souris a montr&#xE9; une accumulation accrue de collag&#xE8;ne du poumon et fibrogen&#xE8;se, ce qui sugg&#xE8;re que Id1 r&#xE9;gulation &#xE0; la hausse dans le poumon peut jouer un r&#xF4;le crucial dans l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du poumon.

Inhibiteur de la diff&#xE9;renciation 1 favorise la survie endoth&#xE9;liale dans un mod&#xE8;le de bl&#xE9;omycine des l&#xE9;sions pulmonaires chez les souris

Die Id-Familie von Genen codiert negative Regulatoren der grundlegenden Helix-Schleife-Helix-Transkriptionsfaktoren und hat verwickelt wurde, in diversen zellul&auml;rer Prozesse wie z. B. Proliferation, Apoptose, Differenzierung und Migration. Jedoch ist die besondere Rolle der Id1 in Respiratory Distress Syndrome nicht untersucht worden. Bleomycin wurde weithin verwendet zum Generieren von Tiermodellen f&uuml;r acute Respiratory Distress Syndrome und Fibrogenesis. In dieser Studie fanden wir, dass Bleomycin Herausforderung, deutlich oben-geregelt in der Lunge, vorwiegend in Endothelzellen, Id1 Ausdruck wie durch doppelte Immunolabeling und quantitative Flow Cytometric Analyse aufgedeckt wurde. M&auml;use mit Id1 Verlustfunktion (Id1(-/-)) angezeigt erh&ouml;hte vaskul&auml;re Permeabilit&auml;t und endothelialen Apoptose in der Lunge nach Bleomycin-induzierte Sch&auml;digung. Kultivierte Id1(-/-) Lung mikrovaskul&auml;re Endothelzellen zeigte auch verminderte &uuml;berleben wenn Bleomycin ausgesetzt. Wir festgestellt einen R&uuml;ckgang der Ebene der Bcl-2, eine prim&auml;re Anti-Apoptotic Protein, im Id1(-/-) Endothelzellen, was darauf hindeutet, dass unten-geregelt Bcl-2 endothelialen Apoptose in der Lunge f&ouml;rdern kann. Daher schlagen wir vor, dass Id1 eine entscheidende Rolle spielt bei der F&ouml;rderung der endothelial &Uuml;berleben in der Erwachsenen Lunge zur Sch&auml;digung. Dar&uuml;ber hinaus zeigte Bleomycin-gemachten Id1(-/-) M&auml;use erh&ouml;hte Lunge Kollagen Anh&auml;ufung und Fibrogenesis, was darauf hindeutet, dass Id1 bis-Verordnung in der Lunge in Lunge Hom&ouml;ostase eine entscheidende Rolle spielen kann.

Inhibitor der Differenzierung 1 f&ouml;rdert endothelial &Uuml;berleben in einem Bleomycin-Modell der Respiratory Distress Syndrome bei M&auml;usen.

La famiglia di identificazione di geni codifica regolatori negativi di fattori di trascrizione helix-loop-helix base ed &egrave; stata implicata in diversi processi cellulari quali la proliferazione, apoptosi, differenziazione e migrazione. Tuttavia, non &egrave; stato studiato il ruolo specifico di Id1 lesioni polmonari. Bleomicina &egrave; stato ampiamente usato per generare modelli animali di danno polmonare acuto e fibrogenesis. In questo studio abbiamo trovato che, sulla sfida di bleomicina, Id1 espressione era significativamente up-regolata nei polmoni, principalmente nelle cellule endoteliali, come rivelato dal doppio immunomarcatura e quantitativa analisi citofluorimetriche. Topi con perdita di funzione Id1 (Id1(-/-)) visualizzato aumentata permeabilit&agrave; vascolare e l&#39;apoptosi endoteliale nei polmoni dopo lesione indotta da bleomicina. Colte Id1(-/-) polmone microvascolare cellule endoteliali ha mostrato anche diminuita sopravvivenza quando esposti a bleomicina. Abbiamo rilevato una diminuzione del livello di Bcl-2, una proteina anti-apoptotica primaria, nelle cellule endoteliali Id1(-/-), suggerendo che gi&ugrave;-regolato Bcl-2 pu&ograve; promuovere apoptosi endoteliale nel polmone. Pertanto, noi proponiamo che Id1 gioca un ruolo cruciale nella promozione della sopravvivenza endoteliale nel polmone adulto su lesioni. Inoltre, bleomicina-esposti Id1(-/-) topi ha mostrato polmone aumentato accumulo di collagene e fibrogenesis, suggerendo che Id1 up-regulation nel polmone possono svolgere un ruolo fondamentale nell&#39;omeostasi del polmone.

Inibitore della differenziazione 1 promuove endotelio sopravvivenza in un modello di bleomicina di lesioni polmonari nei topi.

&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;Id&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x5869;&#x57FA;&#x6027;&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; - &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7; - &#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x5206;&#x5316;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x79FB;&#x884C;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x80BA;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Id1&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x691C;&#x8A0E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306F;&#x5E83;&#x304F;&#x6025;&#x6027;&#x80BA;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E8C;&#x91CD;&#x514D;&#x75AB;&#x6A19;&#x8B58;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306A;&#x30D5;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;ID1&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x3001;&#x80BA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x6311;&#x6226;&#x3067;&#x3001;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; ID1&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x55AA;&#x5931;&#xFF08; -  /  -  ID1&#xFF08;&#xFF09;&#xFF09;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x80BA;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x57F9;&#x990A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;ID1&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x80BA;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6E1B;&#x5C11;&#x7387;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;Bcl-2&#x306F;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;ID1&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6297;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;Bcl-2&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;id1&#x306F;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x80BA;&#x306E;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x305F;ID1&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x80BA;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;ID1&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x80BA;&#x306E;&#x30B3;&#x30E9;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x5206;&#x5316;1&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80BA;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x30D6;&#x30EC;&#x30AA;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x306E;&#x751F;&#x5B58;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;

&#xC720;&#xC804;&#xC790; Id &#xC81C;&#xD488;&#xAD70; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB098;&#xC120; &#xB8E8;&#xD504; &#xB098;&#xC120; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xD655;&#xC0B0;, apoptosis, &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654;, &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB4F1; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xD3D0; &#xC0C1;&#xD574;&#xC5D0; i d 1&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC5ED;&#xD560; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294;. Bleomycin &#xAE09;&#xC131; &#xD3D0; &#xC190;&#xC0C1; &#xBC0F; fibrogenesis&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB110;&#xB9AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xADF8;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; bleomycin &#xB3C4;&#xC804; Id1 &#xC2DD; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;, &#xC8FC;&#xB85C; &#xD3D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC5C5; &#xADDC;&#xC81C; &#xB354;&#xBE14; immunolabeling &#xBC0F; &#xC591;&#xC801; &#xD750;&#xB984; cytometric &#xBD84;&#xC11D; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC1D;&#xD600;. Id1 &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; (Id1(-/-)) &#xD45C;&#xC2DC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD608;&#xAD00; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xBC0F; &#xD3D0; &#xB0B4; &#xD53C; apoptosis bleomycin&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; &#xBD80;&#xC0C1; &#xD6C4;. &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; Id1(-/-) &#xD3D0; microvascular &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C; &#xC0DD;&#xC874; bleomycin&#xC744; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0BC; &#xB54C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; Id1(-/-) &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;, &#xC544;&#xB798;&#xB85C; Bcl-2 &#xD3D0; &#xB0B4; &#xD53C; apoptosis&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; Bcl-2, &#xAE30;&#xBCF8; &#xC548;&#xD2F0;-apoptotic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; Id1 &#xD64D;&#xBCF4; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xC131;&#xC778; &#xD3D0; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Id1(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; bleomycin &#xB178;&#xCD9C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD3D0; &#xAD50;&#xC6D0; &#xC9C8; &#xCD95;&#xC801;&#xACFC; fibrogenesis, Id1 &#xCD5C;&#xB300;-&#xADDC;&#xC81C; &#xD3D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3D0; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xC218; &#xC81C;&#xC548; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;.

&#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; 1&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; bleomycin &#xBAA8;&#xB378; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3D0; &#xC0C1;&#xD574;&#xC758; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La familia de identificaci&#xF3;n de los genes codifica reguladores negativos de los factores de transcripci&#xF3;n b&#xE1;sicos h&#xE9;lice-lazo-h&#xE9;lice y se ha implicado en diversos procesos celulares como la proliferaci&#xF3;n, la apoptosis, la diferenciaci&#xF3;n y la migraci&#xF3;n. Sin embargo, el papel espec&#xED;fico de Id1 en la lesi&#xF3;n pulmonar no se ha investigado. La bleomicina se ha utilizado ampliamente para generar modelos animales de lesi&#xF3;n pulmonar aguda y la fibrog&#xE9;nesis. En este estudio se encontr&#xF3; que, en desaf&#xED;o de la bleomicina, la expresi&#xF3;n de Id1 fue significativamente hasta reguladas en los pulmones, principalmente en las c&#xE9;lulas endoteliales, seg&#xFA;n lo revelado por inmunomarcaci&#xF3;n doble y el an&#xE1;lisis de citometr&#xED;a de flujo cuantitativa. Los ratones con Id1 p&#xE9;rdida de la funci&#xF3;n (Id1 (- / -)) muestra aumento de la permeabilidad vascular y la apoptosis endotelial en los pulmones despu&#xE9;s de una lesi&#xF3;n inducida por bleomicina. Id1 cultivadas (- / -) de pulm&#xF3;n c&#xE9;lulas endoteliales microvasculares tambi&#xE9;n mostr&#xF3; disminuci&#xF3;n de la supervivencia cuando se expone a la bleomicina. Hemos detectado una disminuci&#xF3;n en el nivel de Bcl-2, una principal prote&#xED;na anti-apopt&#xF3;tica, en Id1 (- / -) de las c&#xE9;lulas endoteliales, lo que sugiere que las reguladas Bcl-2 puede promover la apoptosis endotelial en el pulm&#xF3;n. Por lo tanto, proponemos que Id1 juega un papel crucial en la promoci&#xF3;n de la supervivencia endotelial en el pulm&#xF3;n adulto en la lesi&#xF3;n. Adem&#xE1;s, bleomicina expuestos Id1 (- / -) ratones mostraron una mayor acumulaci&#xF3;n de col&#xE1;geno pulmonar y la fibrog&#xE9;nesis, lo que sugiere que Id1 sobre regulaci&#xF3;n en el pulm&#xF3;n pueden desempe&#xF1;ar un papel fundamental en la homeostasis de pulm&#xF3;n.

Un inhibidor de la diferenciaci&#xF3;n promueve la supervivencia endotelial en un modelo de bleomicina de la lesi&#xF3;n pulmonar en ratones

&#x6C14;&#x7BA1;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x5168;&#x95ED;&#x9501; (TA) &#x662F;&#x4E00;&#x79CD;&#x7F55;&#x89C1;&#x4F46;&#x81F4;&#x547D;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x547C;&#x5438;&#x7BA1;&#x672A;&#x80FD;&#x6210;&#x957F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E25;&#x91CD;&#x75C5;&#x60C5;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x4E0D;&#x5F97;&#x800C;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x5728;&#x524D;&#x7684;&#x524D;&#x5185;&#x810F;&#x53EB;&#x51E1;&#x6C14;&#x7BA1;&#x7684;&#x666E;&#x5229;&#x8D77;&#x6E90;&#x548C;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x6D88;&#x878D; Bmp4 &#x7A81;&#x51FA;&#x672C; (Bmp4(cko)) &#x5BFC;&#x81F4;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x6C14;&#x7BA1;&#x8868;&#x578B;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684;&#x5F17;&#x6D1B;&#x4F0A;&#x5FB7;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E8C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#xFF0C;&#x7535;&#x8BAF;&#x7BA1;&#x7406;&#x5C40;&#x5C40;&#x957F;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x5728; Bmp4(cko) &#x80DA;&#x80CE;&#x6C14;&#x7BA1;&#x89C4;&#x683C;&#x4E0D;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4EA7;&#x7269;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x548C;&#x95F4;&#x8D28;&#x6269;&#x6563;&#x4E25;&#x91CD;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x8FBE;&#x6210;&#x534F;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x7684; D1&#xFF0C;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8C03;&#x8282;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x7684;&#x5927;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684; Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5927;&#x5927;&#x964D;&#x4F4E;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x9176; (Erk) Bmp4(cko) &#x524D;&#x8179;&#x90E8;&#x5185;&#x810F;&#x53EB;&#x6697;&#x793A; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x4FC3;&#x8FDB; Erk &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x94FE;&#x63A5; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x5230;&#x6C14;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x524D;&#x8179;&#x4FA7;&#x524D;&#x5185;&#x810F;&#x53EB;&#x589E;&#x6B96;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x901A;&#x8FC7;&#x63D0;&#x4F9B;&#x65B0;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7275;&#x8FDE; Bmp &#x4FE1;&#x53F7;&#x3001; &#x975E;&#x89C4;&#x8303; Erk &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x63ED;&#x793A;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6C14;&#x7BA1;&#x7578;&#x5F62;&#x3002;

Bmp4 &#x662F;&#x6C14;&#x7BA1;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF1A; &#x65B0;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6C14;&#x7BA1;&#x53D1;&#x80B2;&#x4E0D;&#x5168;&#x3002;

Tracheal agenesis/atresia (TA) is a rare but fatal congenital disease in which the breathing tube fails to grow. The etiology of this serious condition remains largely unknown. We found that Bmp signaling is prominently present in the anterior foregut where the tracheal primordium originates and targeted ablation of Bmp4 (Bmp4(cko)) resulted in a loss-of-trachea phenotype that closely resembles the Floyd type II pathology, the most common form of TA in humans. In Bmp4(cko) embryos, tracheal specification was not affected; however, its outgrowth was severely impaired due to reduced epithelial and mesenchymal proliferation. In agreement, we also observed significant reduction in the expression of Cyclin D1, a key cell cycle regulator associated with cellular proliferation. However, the proliferative effect of Bmp signaling appears to be independent of Wnt signaling. Interestingly, we found significantly reduced expression of activated extracellular signal-regulated kinase (Erk) in the Bmp4(cko) ventral foregut, suggesting that Bmp signaling promotes Erk phosphorylation which has been associated with cellular proliferation. This study provides the first evidence linking Bmp signaling to tracheal formation by regulating the proliferative response of the anterior ventral foregut. Our finding sheds light on human tracheal malformations by providing a novel mouse model implicating Bmp signaling, non-canonical Erk activation and cellular proliferation.

Bmp4 is required for tracheal formation: a novel mouse model for tracheal agenesis.

Trach&#xE9;ale ag&#xE9;n&#xE9;sie / atr&#xE9;sie (TA) est une maladie rare mais mortelle cong&#xE9;nitale dans laquelle le tube de respiration ne se d&#xE9;veloppe pas. L&#x26;#39;&#xE9;tiologie de cette maladie grave demeure largement inconnu. Nous avons constat&#xE9; que la signalisation est en bonne place Bmp pr&#xE9;sents dans l&#x26;#39;intestin ant&#xE9;rieur ant&#xE9;rieure o&#xF9; le primordium trach&#xE9;ale est originaire et l&#x26;#39;ablation cibl&#xE9;e de BMP4 (Bmp4 (CKO)) conduit &#xE0; un ph&#xE9;notype de perte de la trach&#xE9;e qui ressemble &#xE9;troitement &#xE0; la Floyd pathologie de type II, la forme la plus commune de TA chez les humains. En BMP4 (CKO) embryons, la sp&#xE9;cification trach&#xE9;ale n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; affect&#xE9;e, mais son excroissance a &#xE9;t&#xE9; gravement compromise en raison de la prolif&#xE9;ration &#xE9;pith&#xE9;liale et m&#xE9;senchymateuse r&#xE9;duite. En accord, nous avons &#xE9;galement observ&#xE9; de r&#xE9;duction significative de l&#x26;#39;expression de la cycline D1, un r&#xE9;gulateur cl&#xE9; de la cellule du cycle associ&#xE9;e &#xE0; la prolif&#xE9;ration cellulaire. Cependant, l&#x26;#39;effet prolif&#xE9;ratif de la signalisation BMP semble &#xEA;tre ind&#xE9;pendante de la signalisation Wnt. Fait int&#xE9;ressant, nous avons trouv&#xE9; une expression significativement r&#xE9;duit de activ&#xE9; extracellular signal-regulated kinase (ERK) dans le Bmp4 (CKO) intestin ant&#xE9;rieur ventral, ce qui sugg&#xE8;re que la signalisation BMP favorise la phosphorylation de ERK, qui a &#xE9;t&#xE9; associ&#xE9;e &#xE0; la prolif&#xE9;ration cellulaire. Cette &#xE9;tude fournit la premi&#xE8;re preuve liant signalisation BMP &#xE0; la formation de la trach&#xE9;e par la r&#xE9;glementation de la r&#xE9;ponse prolif&#xE9;rative de l&#x26;#39;intestin ant&#xE9;rieur ant&#xE9;rieure ventrale. Notre recherche met en lumi&#xE8;re l&#x26;#39;homme malformations trach&#xE9;ales en fournissant un nouveau mod&#xE8;le de souris impliquant Bmp signalisation, non-canonique activation Erk et la prolif&#xE9;ration cellulaire.

Bmp4 est n&#xE9;cessaire &#xE0; la formation trach&#xE9;ale: un nouveau mod&#xE8;le de souris pour ag&#xE9;n&#xE9;sie trach&#xE9;ale

Trachealtubus Agenesie/Atresie (TA) ist eine seltene, aber schwerwiegende angeborene Erkrankung, in der der Atemschlauch nicht wachsen. Die &Auml;tiologie dieser schweren Erkrankung ist weitgehend unbekannt. Wir fanden, dass Bmp Signalisierung prominent in der vorderen Vorderdarm vorhanden ist, wo der Trachealtubus Urzeit stammt und gezielte Ablation des Bmp4 (Bmp4(cko)) f&uuml;hrte zu einem Verlust der Luftr&ouml;hre-Ph&auml;notyp, der den Floyd-Typ II-Pathologie, die h&auml;ufigste Form der TA beim Menschen &auml;hnelt. Bmp4(cko) Embryonen war Trachealtubus Spezifikation nicht betroffen; Allerdings war seine Auswuchs infolge reduzierter epitheliale und Mesenchymale Verbreitung stark beeintr&auml;chtigt. Einig, beobachteten wir auch deutliche Verringerung der Ausdruck des Cyclin D1, wichtigsten Zellzyklus Regulator zellul&auml;re Vermehrung zugeordnet. Jedoch scheint die proliferative Wirkung Bmp zu signalisieren unabh&auml;ngig von Wnt signalisieren. Interessanterweise fanden wir deutlich reduzierten Ausdruck der aktivierten extrazellul&auml;re Signal-regulierte Kinase (Erk) in der Bmp4(cko) ventralen Vorderdarm, was darauf hindeutet, dass Bmp signaling Erk Phosphorylierung f&ouml;rdert die zellul&auml;re Vermehrung zugeordnet wurde. Diese Studie liefert die erste Beweise, die Verkn&uuml;pfung von Bmp Signalisierung Trachealtubus Bildung durch Regulierung der proliferativen Antwort von der vorderen ventralen Vorderdarm. Unsere Feststellung wirft Licht auf menschliche Trachealtubus Fehlbildungen durch eine neuartige Mausmodell Nicht&uuml;bernahme Bmp zu signalisieren, nicht-kanonische Erk-Aktivierung und zellul&auml;re Vermehrung.

Bmp4 ist erforderlich f&uuml;r Trachealtubus Bildung: eine neuartige Maus-Modell f&uuml;r Trachealagenesie.

Palatogenesis &#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x9002;&#x5F53;&#x589E;&#x957F;&#xFF0C;&#x6D77;&#x62D4;&#x3001; &#x548C;&#x816D;&#x4E0E;&#x7578;&#x53D8;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x878D;&#x5408;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x816D; clefting&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x9AD8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x816D;&#x88C2; clefting Gli3&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x5176;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x5728; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x6CA1;&#x6709;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#x3002;&#x4E0E;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5F53;&#x524D;&#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x5507;&#x816D;&#x88C2;&#x3001; &#x6885;&#x514B;&#x5C14;&#x8F6F;&#x9AA8;&#x6269;&#x5C55;&#x3001; &#x9885;&#x795E;&#x7ECF;&#x5D74;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3001; &#x816D;&#x8D27;&#x67B6;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x51CB;&#x4EA1;&#x53CA;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECB;&#x5BFC; Shh&#x3001; Bmp&#x3001; &#x7535;&#x5F71;&#x548C; Tgfbeta&#xFF0C;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x6A21;&#x578B;&#x51FA;&#x73B0; Gli3/&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0D;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;Gli3/&#x5C0F;&#x9F20;&#x816D; clefting &#x662F;&#x4E00;&#x8D2F;&#x4E0E;&#x820C;&#x5934;&#x5F02;&#x5E38;&#x5982;&#x672A;&#x80FD;&#x62FC;&#x5408;&#x5173;&#x8054;&#x548C;&#x4E0D;&#x5F53;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3001; &#x7275;&#x8FDE; Gli3 &#x548C;&#x6B63;&#x5E38;&#x820C;&#x5F62;&#x6001;&#x53D1;&#x751F;&#x53CA;&#x65F6;&#x816D;&#x67B6;&#x63D0;&#x5347;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x52A0;&#x5165;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x65E0;&#x820C;&#x6EDA;&#x5B50;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#x957F;&#x5927;&#x7684; Gli3/&#x816D;&#x90E8;&#x8D27;&#x67B6;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FDD;&#x9669;&#x4E1D;&#x6697;&#x793A;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x820C;&#x5934;&#x53EF;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x816D;&#x8D27;&#x67B6;&#x52A0;&#x5165; Gli3/&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;

Gli3 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x5F02;&#x5E38;&#x820C;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x5507;&#x816D;&#x88C2;&#x3002;

Palatogenesis depends on appropriate growth, elevation, and fusion of the palatal shelves and aberration in these processes can lead to palatal clefting. We observed a high incidence of palate clefting in mice deficient in Gli3, known for its role as a repressor in the absence of Shh signaling. In contrast with several current mouse models of cleft palate, Meckel's cartilage extension, cranial neural crest migration, palatal shelf proliferation, apoptosis, and key signaling components mediated by Shh, Bmp, Fgf, and Tgfbeta, appeared unaffected in Gli3-/- mice. Palatal clefting in Gli3-/- mice was consistently associated with tongue abnormalities such as failure to flatten and improper positioning, implicating a critical role of Gli3 and normal tongue morphogenesis for timely palatal shelf elevation and joining. Furthermore, Gli3-/- palatal shelves grown in roller cultures without tongue can fuse suggesting that the abnormal tongue is likely an impediment for palatal shelf joining in Gli3-/- mutants.

Gli3-deficient mice exhibit cleft palate associated with abnormal tongue development.

Palatogenesis d&#xE9;pend de la croissance appropri&#xE9;e, l&#x26;#39;altitude, et la fusion des lames palatines et l&#x26;#39;aberration de ces processus peut conduire &#xE0; clefting palatine. Nous avons observ&#xE9; une incidence &#xE9;lev&#xE9;e du palais clefting chez les souris d&#xE9;ficientes en Gli3, connue pour son r&#xF4;le en tant que r&#xE9;presseur en l&#x26;#39;absence de signalisation de Shh. En contraste avec plusieurs mod&#xE8;les de souris actuelles de la fente palatine, l&#x26;#39;extension du cartilage de Meckel, cr&#xE2;nienne migration de la cr&#xEA;te neurale, la prolif&#xE9;ration plateau palatin, l&#x26;#39;apoptose, et les principaux composants de signalisation m&#xE9;di&#xE9;es par Shh, BMP, FGF, et TGFbeta, ne semblait pas touch&#xE9;e dans Gli3-/ - souris. Clefting palatine dans Gli3-/ - souris a &#xE9;t&#xE9; syst&#xE9;matiquement associ&#xE9;e &#xE0; des anomalies langue comme le d&#xE9;faut de les aplatir et les mauvais positionnement, impliquant un r&#xF4;le critique de Gli3 et de la morphogen&#xE8;se normal de la langue pour l&#x26;#39;&#xE9;l&#xE9;vation de conservation en temps opportun palatine et d&#x26;#39;assemblage. En outre, Gli3-/ - lames palatines cultiv&#xE9;s dans des cultures &#xE0; rouleaux sans langue peut fusionner ce qui sugg&#xE8;re que la langue anormale est probablement un obstacle pour tablette palatine se joindre &#xE0; Gli3-/ - mutants.

Gli3 souris d&#xE9;ficientes en pi&#xE8;ce fente palatine associ&#xE9;e au d&#xE9;veloppement anormal langue

Palatogenesis h&auml;ngt von der entsprechenden Wachstum, H&ouml;he, und Fusion der palatalen Regale und Verirrung in diesen Prozessen zu palatalen innovativa f&uuml;hren kann. Wir beobachteten eine hohe Inzidenz von Gaumen innovativa bei M&auml;usen einen Mangel an Gli3, bekannt durch seine Rolle als ein Verdr&auml;nger in Ermangelung Shh zu signalisieren. Im Gegensatz zu einigen aktuellen Maus erschienen Modelle der Gaumenspalte, Meckel Knorpel-Erweiterung, kraniale Neuralleiste Migration palataler Regal Verbreitung, Apoptosis und Schl&uuml;ssel Signalisierung Komponenten von Shh, Bmp, Fgf und Tgfbeta, vermittelt in Gli3-/-M&auml;use unber&uuml;hrt. Palataler innovativa Gli3-/-M&auml;usen wurde konsequent mit Zunge Abnormit&auml;ten wie z. B. Fehler zu reduzieren und unsachgem&auml;&szlig;er Positionierung, zielbewu&szlig;t eine entscheidende Rolle Gli3 und normale Zunge Morphogenese f&uuml;r rechtzeitige palataler Regal H&ouml;he und f&uuml;gen. Dar&uuml;ber hinaus k&ouml;nnen Gli3/Stimmhafter Regale in Walze Kulturen ohne Zunge gewachsen Sicherung darauf hindeutet, dass die abnorme Zunge wahrscheinlich ein Hindernis f&uuml;r palataler Regal im Gli3 ist-/-Mutanten.

GLI3-defizienten M&auml;usen zeigen Gaumenspalte abnorme Zunge Entwicklung zugeordnet.

Palatogenesis dipende dalla crescita appropriata, elevazione, e fusione delle mensole palatale e aberrazione in questi processi pu&ograve; portare a schisi palatale. Abbiamo osservato un&#39;alta incidenza di schisi del palato nei topi carenti di Gli3, noto per il suo ruolo come un repressore in assenza di segnale di Shh. In contrasto con diversi mouse attuali modelli di palatoschisi, estensione della cartilagine di Meckel, cresta neurale cranica migrazione, mensola palatale proliferazione, apoptosi e chiave segnalazione mediate da Shh, Bmp e Fgf Tgfbeta, componenti apparvero inalterati in Gli3-/-mice. Schisi palatale Gli3/topi &egrave; stato costantemente associata a anomalie della lingua come fallimento per appiattire e improprio posizionamento, implicando un ruolo critico di Gli3 e morfogenesi normale lingua elevazione tempestivo mensola palatale e unirsi. Inoltre, ripiani Gli3/palatale coltivati in colture a rulli senza lingua possono fondere suggerendo che la lingua anormale &egrave; probabilmente un impedimento per mensola palatale unendo Gli3/mutanti.

Gli3-deficient mice esibiscono palatoschisi associato con lo sviluppo anormale di lingua.

Palatogenesis&#x306F;&#x3001;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x6210;&#x9577;&#x3001;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x53E3;&#x84CB;&#x5206;&#x88C2;&#x6587;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x53E3;&#x84CB;&#x7A81;&#x8D77;&#x3068;&#x53CE;&#x5DEE;&#x306E;&#x878D;&#x5408;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x975E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306E;&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3067;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;Gli3&#x3001;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x5206;&#x88C2;&#x6587;&#x5F62;&#x6210;&#x53E3;&#x84CB;&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x7387;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x3002; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x53E3;&#x84CB;&#x88C2;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30E1;&#x30C3;&#x30B1;&#x30EB;&#x8EDF;&#x9AA8;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x5B50;&#x3001;&#x982D;&#x84CB;&#x795E;&#x7D4C;&#x5824;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x3001;&#x53E3;&#x84CB;&#x68DA;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x3068;Shh&#x3001;BMP&#x3001;FGF&#x3001;&#x53CA;&#x3073;Tgfbeta&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;Gli3-/&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x767B;&#x5834;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Gli3-/&#x306E;&#x53E3;&#x84CB;&#x5206;&#x88C2;&#x6587;&#x5F62;&#x6210; - &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x8CAB;&#x3057;&#x3066;Gli3&#x3068;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306A;&#x53E3;&#x84CB;&#x68DA;&#x306E;&#x4E0A;&#x6607;&#x3068;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x820C;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5E73;&#x5766;&#x5316;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x4E0D;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x30DD;&#x30B8;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x820C;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;Gli3-/  - &#x5909;&#x7570; - &#x820C;&#x305B;&#x305A;&#x306B;&#x30ED;&#x30FC;&#x30E9;&#x30FC;&#x57F9;&#x990A;&#x3067;&#x5897;&#x6B96;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x53E3;&#x84CB;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x820C;&#x306F;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;Gli3-/&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x53E3;&#x84CB;&#x68DA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x878D;&#x5408;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Gli3&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x820C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x53E3;&#x84CB;&#x88C2;&#x3092;&#x51FA;&#x5C55;

Palatogenesis &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC131;&#xC7A5;, &#xD574;&#xBC1C; &#xACE0;&#xB3C4;, &#xC758;&#xC874; &#xD558; &#xACE0; &#xACBD;&#xAD6C;&#xAC1C; &#xC120;&#xBC18; &#xBC0F; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218; &#xCC28; &#xD4E8;&#xC804; &#xACBD;&#xAD6C;&#xAC1C; clefting&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBBF8;&#xAC01; clefting&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960; Gli3, &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC5C6;&#xC774; &#xC9C4;&#xC555;&#xC73C;&#xB85C; &#xC11C;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xACB0;&#xD568;&#xC774; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBA87; &#xD604;&#xC7AC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC640; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xAC08;&#xB77C;&#xC9C4; &#xAD6C;&#xAC1C;, Meckel&#xC758; &#xC5F0;&#xACE8; &#xD655;&#xC7A5;, &#xB450;&#xAC1C;&#xACE8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD06C;&#xB808;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;, &#xACBD;&#xAD6C;&#xAC1C; &#xC120;&#xBC18; &#xD655;&#xC0B0;, apoptosis, &#xBC0F; &#xD0A4; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1; &#xC911;&#xC7AC; &#xC26C;, Bmp, Fgf&#xC640; Tgfbeta, &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xBAA8;&#xB378; &#xB4F1;&#xC7A5; Gli3/&#xC950;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACBD;&#xAD6C;&#xAC1C; clefting Gli3/&#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xAD00; &#xB418; &#xAC8C; &#xD600; &#xC774;&#xC0C1; &#xBCD1;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC624;&#xB958;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xBD80;&#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC704;&#xCE58;, Gli3 &#xBC0F; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD600; morphogenesis &#xC801;&#xC2DC; &#xACBD;&#xAD6C;&#xAC1C; &#xC120;&#xBC18; &#xAD8C;&#xD55C; &#xC0C1;&#xC2B9;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xBC0F; &#xD569;&#xB958; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Gli3/&#xACBD;&#xAD6C;&#xAC1C; &#xC120;&#xBC18; &#xD600; &#xC5C6;&#xC774; &#xB864;&#xB7EC; &#xBB38;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xB780; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD600;&#xB294; &#xACBD;&#xAD6C;&#xAC1C; &#xC120;&#xBC18; Gli3/&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xD569;&#xB958;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A5;&#xC560; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC81C;&#xC548; &#xD4E8;&#xC988; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Gli3 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950; &#xAC08;&#xB77C;&#xC9C4; &#xAD6C;&#xAC1C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD600; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC804;&#xC2DC;.

Palatog&#xE9;nesis depende de un crecimiento adecuado, la elevaci&#xF3;n, y la fusi&#xF3;n de los procesos palatinos y la aberraci&#xF3;n en estos procesos pueden llevar a la fisura palatina. Se observ&#xF3; una alta incidencia de paladar fisura en ratones deficientes en Gli3, conocido por su papel de represor en la ausencia de se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh. En contraste con varios modelos de ratones actuales de paladar hendido, la extensi&#xF3;n cart&#xED;lago de Meckel, la migraci&#xF3;n craneal de la cresta neural, la proliferaci&#xF3;n de crestas palatinas, la apoptosis, y los principales componentes de se&#xF1;alizaci&#xF3;n mediadas por Shh, BMP, FGF, y TGFbeta, parec&#xED;a afectada en Gli3-/ - ratones. Fisura palatina en Gli3-/ - ratones fue consistentemente asociado con anomal&#xED;as lengua como la insuficiencia para aplanar y una posici&#xF3;n inadecuada, lo que implica un papel cr&#xED;tico de Gli3 y la morfog&#xE9;nesis normal de la lengua para la elevaci&#xF3;n oportuna crestas palatinas y unirse. Por otra parte, Gli3 / - palatinos en cultivos de rodillos sin lengua puede fusionar lo que sugiere que la lengua anormal, es probable que un impedimento para unirse en la plataforma palatina Gli3 / - mutantes.

Gli3 deficientes en ratones muestran paladar hendido asociado con el desarrollo anormal de la lengua

&#x4E0D;&#x540C;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x810A;&#x9AD3;&#x8179;&#x4FA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E9A;&#x578B;&#x7684;&#x4E00;&#x4EE3;&#x9700;&#x8981; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50; Gli &#x5BB6;&#x5EAD;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x7814;&#x7A76;&#x7684; Shh(-/-) &#xFF1B;Gli3(-/-) &#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x8868;&#x793A; Shh Gli3 &#x963B;&#x904F;&#x7269;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x751F;&#x6210;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x8DB3;&#x591F;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x8179;&#x4FA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5F00;&#x59CB;&#x6B63;&#x5E38;&#x4EBA;&#x6570;&#x7684; Shh(-/-) &#xFF1B;Gli3(-/-) &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#xFF0C;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x89C2;&#x663E;&#x793A;&#x5927;&#x7EA6; 20 &#x5C0F;&#x65F6;&#x6EDE;&#x540E;&#xFF0C;&#x4F34;&#x6CDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x53CA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x9000;&#x51FA;&#x7684;&#x8179;&#x4FA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D3B;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;Shh(-/-) &#xFF1B;Gli3(-/-) &#x7A81;&#x53D8;&#x810A;&#x9AD3;&#x5C55;&#x54C1;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x8179;&#x795E;&#x7ECF;&#x7956;&#x6C60;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;Gli3 &#x548C; Shh &#x6D3B;&#x52A8;&#x8981;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CA;&#x65F6;&#x5916;&#x89C2;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x6240;&#x4F5C;&#x7684;&#x5206;&#x6790; Ptch1(-/-) &#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x6784; Shh &#x901A;&#x8DEF;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5904;&#x4E8E;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x5F15;&#x8D77;&#x5F02;&#x4F4D;&#x548C;&#x8FC7;&#x65E9;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x5BB3;&#x8179;&#x4FA7;&#x795E;&#x7ECF;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x652F;&#x6301;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; Gli3 derepression &#x673A;&#x5236;&#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x65E2;&#x5B9A;&#x7684;&#x62C7;&#x6307;&#x80CC;&#x8179;&#x4FA7;&#x9635;&#x5217;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x8D85;&#x51FA; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#xFF0C;&#x53E6;&#x5916;&#x9700;&#x8981;&#x5BF9;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x810A;&#x9AD3;&#x4E2D;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CA;&#x65F6;&#x5916;&#x89C2;&#x3002;

&#x5618;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14; Gli3 &#x6D3B;&#x52A8;&#x9700;&#x8981;&#x53CA;&#x65F6;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

Generation of distinct ventral neuronal subtypes in the developing spinal cord requires Shh signaling mediated by the Gli family of transcription factors. Genetic studies of Shh(-/-);Gli3(-/-) double mutants indicated that the inhibition of Gli3 repressor activity by Shh is sufficient for the generation of different neurons including motor neurons. In this study, we show that although ventral neural progenitors are initiated in normal numbers in Shh(-/-);Gli3(-/-) mutants, the subsequent appearance of motor neuron progenitors shows a approximately 20-hour lag, concomitant with a delay in the activation of a pan-neuronal differentiation program and cell cycle exit of ventral neural progenitors. Accordingly, the Shh(-/-);Gli3(-/-) mutant spinal cord exhibits a delay in motor neuron differentiation and an accumulation of a ventral neural progenitor pool. The requirement of Shh and Gli3 activities to promote the timely appearance of motor neuron progenitors is further supported by the analysis of Ptch1(-/-) mutants, in which constitutive Shh pathway activity is sufficient to elicit ectopic and premature differentiation of motor neurons at the expense of ventral neural progenitors. Taken together, our analysis suggests that, beyond its well established dorso-ventral patterning function through a Gli3-derepression mechanism, Shh signaling is additionally required to promote the timely appearance of motor neuron progenitors in the developing spinal cord.

Shh and Gli3 activities are required for timely generation of motor neuron progenitors.

G&#xE9;n&#xE9;ration de sous-types distincts ventrales neuronale dans la moelle &#xE9;pini&#xE8;re en d&#xE9;veloppement exige Shh la signalisation m&#xE9;di&#xE9;e par la famille de facteurs de transcription Gli. Les &#xE9;tudes g&#xE9;n&#xE9;tiques de Shh (- / -); GLI3 (- / -) des doubles mutants ont indiqu&#xE9; que l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;activit&#xE9; r&#xE9;presseur Gli3 par Shh est suffisante pour la production de neurones diff&#xE9;rents, y compris les neurones moteurs. Dans cette &#xE9;tude, nous montrons que, bien que ventrales prog&#xE9;niteurs neuronaux sont lanc&#xE9;s dans un nombre normal de Shh (- / -); GLI3 (- / -) des mutants, l&#x26;#39;apparition ult&#xE9;rieure des prog&#xE9;niteurs des neurones moteurs montre un d&#xE9;calage d&#x26;#39;environ 20 heures, concomitante avec une retarder l&#x26;#39;activation d&#x26;#39;un programme de diff&#xE9;renciation neuronale pan et de sortie du cycle cellulaire de cellules prog&#xE9;nitrices neurales ventrales. En cons&#xE9;quence, la Shh (- / -); Gli3 (- / -) mutant la moelle &#xE9;pini&#xE8;re pr&#xE9;sente un retard dans la diff&#xE9;renciation des neurones moteurs et une accumulation d&#x26;#39;une piscine prog&#xE9;nitrices neurales ventrale. L&#x26;#39;exigence de Shh et les activit&#xE9;s visant &#xE0; promouvoir GLI3 l&#x26;#39;apparition opportune de prog&#xE9;niteurs des neurones moteurs est en outre &#xE9;tay&#xE9;e par l&#x26;#39;analyse de PTCH1 (- / -) des mutants, dans lequel l&#x26;#39;activit&#xE9; constitutive voie Shh est suffisante pour d&#xE9;clencher la diff&#xE9;renciation ectopique et pr&#xE9;matur&#xE9;e des neurones moteurs &#xE0; l&#x26;#39; d&#xE9;triment des ventrales prog&#xE9;niteurs neuronaux. Pris dans leur ensemble, notre analyse sugg&#xE8;re que, au-del&#xE0; de sa fonction de motifs bien &#xE9;tabli dorso-ventral par le biais d&#x26;#39;un m&#xE9;canisme Gli3-d&#xE9;r&#xE9;pression, signalisation de Shh est en outre n&#xE9;cessaire pour favoriser l&#x26;#39;apparition opportune de prog&#xE9;niteurs des neurones moteurs dans la moelle &#xE9;pini&#xE8;re.

Shh et activit&#xE9;s GLI3 sont n&#xE9;cessaires pour la g&#xE9;n&#xE9;ration en temps opportun des prog&#xE9;niteurs des neurones moteurs

Generation von deutliche ventrale neuronale Untertypen in entwickelnden R&uuml;ckenmarks erfordert, dass Shh Signalisierung durch die Gli-Familie von Transkriptionsfaktoren vermittelt. Die genetischen Studien an Shh(-/-);GLI3(-/-) doppelte Mutanten angedeutet, dass die Hemmung der Gli3 Verdr&auml;nger Aktivit&auml;t von Shh zur Erzeugung von anderen Neuronen einschlie&szlig;lich Motoneuronen ausreicht. In dieser Studie zeigen wir, dass obwohl ventrale neuronale Vorl&auml;uferzellen in normale Zahlen in Shh(-/-) eingeleitet werden;GLI3(-/-)-Mutanten, zeigt die nachfolgende Darstellung Motoneuron Vorreiter eine etwa 20 Stunden Verz&ouml;gerung, damit einhergehende mit einer Verz&ouml;gerung bei der Aktivierung einer Pfanne-neuronale Differenzierung Programm und Zellzyklus-Ausfahrt der ventralen neuronalen Vorl&auml;uferzellen. Entsprechend der Shh(-/-);GLI3(-/-) mutant R&uuml;ckenmark weist eine Verz&ouml;gerung in Motoneuron Differenzierung und eine Ansammlung von einem ventralen neuronalen Vorl&auml;uferzellen-Pool. Das Erfordernis der Shh und Gli3 Aktivit&auml;ten f&ouml;rdern die zeitnahe Darstellung der Motoneuron Vorl&auml;uferzellen wird weiter durch die Analyse der Ptch1(-/-) Mutanten, unterst&uuml;tzt in der konstitutiven Shh Stoffwechselweg Aktivit&auml;t ektopische und vorzeitige Differenzierung der Motoneuronen auf Kosten der ventralen neuronalen Vorl&auml;uferzellen zu entlocken ausreicht. Zusammengenommen vermuten unsere Analyse jenseits seiner etablierten Dorso-Ventral-Musterung-Funktion durch einen Mechanismus Gli3-Derepression, Shh signalisieren zus&auml;tzlich erforderlich, die zeitnahe Darstellung der Motoneuron Vorl&auml;uferzellen im entwickelnden R&uuml;ckenmark zu f&ouml;rdern ist.

SHH und Gli3 Aktivit&auml;ten sind erforderlich f&uuml;r rechtzeitige Generation von Motoneuron-Vorl&auml;uferzellen.

Generazione dei distinti sottotipi neuronali ventrale del midollo spinale in via di sviluppo richiede Shh signaling mediato dalla famiglia Gli dei fattori di trascrizione. Studi genetici di Shh(-/-);Gli3(-/-) doppie mutanti ha indicato che l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; repressor Gli3 di Shh &egrave; sufficiente per la generazione dei neuroni differenti tra cui motoneuroni. In questo studio, mostriamo che sebbene ventrale progenitori neurali sono iniziati in numeri normali in Shh(-/-);Gli3(-/-) mutanti, la comparsa successiva di motoneurone progenitori Mostra un ritardo di circa 20 ore, concomitante con un ritardo nell&#39;attivazione di un&#39;uscita di programma e ciclo cellulare pan-neuronale differenziazione dei progenitori neurali ventrale. Di conseguenza, il Shh(-/-);Gli3(-/-) mutante del midollo spinale presenta un ritardo nella differenziazione del neurone del motore e un accumulo di un pool di progenitrici neurali ventrale. Il requisito di Shh e Gli3 attivit&agrave; per promuovere l&#39;aspetto puntuale del motoneurone progenitori &egrave; ulteriormente supportato da analisi di mutanti di Ptch1(-/-), in cui costitutiva Shh pathway attivit&agrave; &egrave; sufficiente a suscitare ectopica e prematura la differenziazione dei neuroni motori a scapito dei progenitori neurali ventrale. Presi insieme, la nostra analisi suggerisce che, oltre la sua funzione di patterning dorso-ventrale ben consolidata attraverso un meccanismo Gli3-derepression, segnalazione di Shh &egrave; inoltre necessaria per favorire la tempestiva comparsa di progenitori motoneuroni del midollo spinale in via di sviluppo.

SHH e Gli3 attivit&agrave; sono necessarie per la generazione di tempestiva del motoneurone progenitori.

&#x958B;&#x767A;&#x810A;&#x9AC4;&#x5185;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x8179;&#x5074;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x4E16;&#x4EE3;&#x306F;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;GLI&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; Shh&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;Gli3&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x4E8C;&#x91CD;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;Shh&#x306E;&#x3067;Gli3&#x30EA;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x751F;&#x6210;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x8179;&#x5074;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;Shh&#x306E;&#x306B;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x6570;&#x5B57;&#x3067;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;Gli3&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x59FF;&#x306F;&#x3068;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x3001;&#x7D04;20&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x9045;&#x308C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6C4E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5206;&#x5316;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3068;&#x8179;&#x5074;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x51FA;&#x53E3;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x9045;&#x5EF6;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;SHH&#x306F;&#xFF08; -  /  - &#xFF09;Gli3&#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x810A;&#x9AC4;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3084;&#x8179;&#x5074;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306E;&#x9045;&#x5EF6;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002; &#xFF08; -  /  - &#xFF09;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x69CB;&#x6210;&#x7684;Shh&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7570;&#x6240;&#x6027;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x5206;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;Shh&#x306E;&#x3068;Gli3&#x6D3B;&#x52D5;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306A;&#x5916;&#x89B3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;PTCH1&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x8179;&#x5074;&#x795E;&#x7D4C;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8CBB;&#x7528;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x306F;Gli3-&#x8131;&#x6291;&#x5236;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x80CC;&#x8179;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8D85;&#x3048;&#x3066;&#x3001;SHH&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x767A;&#x5C55;&#x810A;&#x9AC4;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306A;&#x5916;&#x89B3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

SHH&#x3068;Gli3&#x6D3B;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BF;&#x30A4;&#x30E0;&#x30EA;&#x30FC;&#x306A;&#x751F;&#x6210;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;

&#xAC1C;&#xBC1C; &#xCC99;&#xC218;&#xC5D0; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xBCF5; &#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD558;&#xC704; &#xC138;&#xB300;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; Gli &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Shh(-/-);&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;Gli3(-/-) &#xC774;&#xC911; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Gli3 &#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xD558; &#xC5EC; &#xC9C4;&#xC555; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xB4F1; &#xBAA8;&#xD130; &#xB274;&#xB7F0; &#xB2E4;&#xB978; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC0DD;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xBCF5; &#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors Shh(-/-); &#xC77C;&#xBC18; &#xC22B;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DC;&#xC791; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC;Gli3(-/-) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xBAA8;&#xC591; &#xC57D; 20 &#xC2DC;&#xAC04; &#xC9C0;&#xC5F0;, &#xBCF5; &#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors&#xC758; &#xD32C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xCD9C;&#xAD6C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xC218; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C;, Shh(-/-);Gli3(-/-) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCC99;&#xC218; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD84;&#xD654; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xBCF5; &#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBFCC;&#xB9AC; &#xD480;&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC;. &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors&#xC758; &#xC801;&#xC2DC; &#xBAA8;&#xC2B5; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC26C;&#xC640; Gli3 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC694;&#xAD6C;&#xB294; &#xCD94;&#xAC00; &#xC81C;&#xC815; &#xC26C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBCF5; &#xBD80; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors &#xBE44;&#xC6A9; &#xBAA8;&#xD130; &#xB274;&#xB7F0;&#xC758; &#xC18C;&#xC131; &#xBC0F; &#xC870;&#xAE30; &#xBD84;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xB2E4; Ptch1(-/-) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; &#xC81C;&#xC548; Gli3 derepression &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC798; &#xC124;&#xB9BD;&#xB41C; dorso &#x8179; &#xD328;&#xD134;&#xD654; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xB118;&#xC5B4; &#xC26C; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xCC99;&#xC218;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors&#xC758; &#xC801;&#xC2DC; &#xBAA8;&#xC2B5;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;.

&#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xBAA8;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; progenitors&#xC758; &#xC801;&#xC2DC; &#xC0DD;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; Gli3 &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Generaci&#xF3;n de distintos subtipos neuronales ventrales de la m&#xE9;dula espinal en desarrollo requiere mediada por la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh por la familia de factores de transcripci&#xF3;n Gli. Los estudios gen&#xE9;ticos de Shh (- / -); Gli3 (- / -) mutantes dobles indic&#xF3; que la inhibici&#xF3;n de la actividad Gli3 represor por Shh es suficiente para la generaci&#xF3;n de neuronas diferentes, incluyendo las neuronas motoras. En este estudio, mostramos que a pesar de progenitores neurales ventrales se inician en un n&#xFA;mero normal de Shh (- / -); Gli3 (- / -) mutantes, la aparici&#xF3;n posterior de los progenitores neuronales motores muestra un rezago de aproximadamente 20 horas, concomitante con una demora en la activaci&#xF3;n de un programa de diferenciaci&#xF3;n pan-neuronal y salida del ciclo celular de ventrales progenitores neurales. En consecuencia, el Shh (- / -); Gli3 (- / -) de la m&#xE9;dula espinal mutante exhibe un retraso en la diferenciaci&#xF3;n de las neuronas del motor y una acumulaci&#xF3;n de un reservorio progenitor neuronal ventral. El requisito de Shh y las actividades Gli3 para promover la oportuna aparici&#xF3;n de los progenitores neuronales motores se ve apoyada por el an&#xE1;lisis de Ptch1 (- / -) mutantes, en el que la actividad constitutiva de v&#xED;a de Shh es suficiente para provocar la diferenciaci&#xF3;n ect&#xF3;pica y prematura de las neuronas motoras en la expensas de los progenitores neurales ventrales. En conjunto, nuestro an&#xE1;lisis sugiere que, m&#xE1;s all&#xE1; de su funci&#xF3;n bien establecida patr&#xF3;n dorso-ventral a trav&#xE9;s de un mecanismo de Gli3-desrepresi&#xF3;n, la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh es, adem&#xE1;s, la obligaci&#xF3;n de promover la oportuna aparici&#xF3;n de los progenitores neuronales motores en la m&#xE9;dula espinal en desarrollo.

Shh y Actividades Gli3 Se requieren para la generaci&#xF3;n oportuna de los progenitores neuronales motores

&#x8109;&#x7EDC; plexuses (&#x4E2D;&#x5FC3;) &#x662F;&#x53C2;&#x4E0E;&#x8111;&#x7A33;&#x6001;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x7684;&#x5E26;&#x8840;&#x7BA1;&#x8482;&#x5206;&#x6CCC;&#x5668;&#x5B98;&#x548C;&#x8840;-&#x8111;&#x810A;&#x6DB2; (CSF) &#x5C4F;&#x969C;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5176;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x6709;&#x9A7E;&#x9A76; &#xE40C; &#x751F;&#x9632;&#x62A4;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x89C4;&#x7BA1;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x4E86;&#x89E3;&#x6709;&#x9650;&#x3002;&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x5206;&#x6CCC;&#x7684;&#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x80B2;&#x548C;&#x764C;&#x75C7;&#xFF0C;&#x5173;&#x952E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5F3A;&#x70C8;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x662F;&#x6709;&#x533A;&#x522B;&#x7684;&#x540E;&#x8111; &#xE40C; &#x751F;&#x9632;&#x62A4;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; (hChPe)&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51FA; hChP &#x5E76;&#x4E0D;&#x8868;&#x793A; Shh&#xFF0C;&#x4F46;&#x663E;&#x793A; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x660E;&#x663E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x57DF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x627E;&#x5230;&#x6BD7;&#x80DA;&#x533A;&#xFF0C;&#x83F1;&#x5F62;&#x4E0B;&#x5507; (LRL)&#xFF0C;&#x6B64;&#x72EC;&#x7279;&#x7684; Shh &#x76EE;&#x6807;&#x5B57;&#x6BB5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7956;&#x57DF;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;hChPe &#x4F5C;&#x51FA;&#x76F4;&#x63A5;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x7531;&#x6761;&#x4EF6; Shh &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86; hChPe &#x524D;&#x4F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C; hChPe &#x6269;&#x5C55;&#x901A;&#x8FC7;&#x80DA;&#x80CE;&#x53D1;&#x80B2;&#x665A;&#xFF0C;&#x5728; E12.5 &#x5F00;&#x59CB;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x663E;&#x793A;&#x7531; LRL hChPe &#x76F4;&#x63A5;&#x8D21;&#x732E;&#x4E0D;&#x518D;&#x56F4;&#x7ED5; E14&#xFF0C;&#x800C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A; Shh &#x751F;&#x4EA7;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x9A7E;&#x9A76;&#x7684;&#x4E0D;&#x65AD;&#x589E;&#x957F;&#x548C;&#x6269;&#x5927;&#x7684;&#x6574;&#x4E2A;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x8109;&#x7EDC;&#x4E1B;&#x540E;&#x8111;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x81EA;&#x4E3B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x63A7;&#x540E;&#x8111;&#x8109;&#x7EDC;&#x4E1B;&#x7684;&#x5C0F;&#x8BF4;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7956;&#x7684;&#x57DF;&#x3002;

Choroid plexuses (ChPs) are vascularized secretory organs involved in the regulation of brain homeostasis, and function as the blood-cerebrospinal fluid (CSF) barrier. Despite their crucial roles, there is limited understanding of the regulatory mechanism driving ChP development. Sonic hedgehog (Shh), a secreted signal crucial for embryonic development and cancer, is strongly expressed in the differentiated hindbrain ChP epithelium (hChPe). However, we identify a distinct epithelial domain in the hChP that does not express Shh, but displays Shh signaling. We find that this distinct Shh target field that adjoins a germinal zone, the lower rhombic lip (LRL), functions as a progenitor domain by contributing directly to the hChPe. By conditional Shh mutant analysis, we show that Shh signaling regulates hChPe progenitor proliferation and hChPe expansion through late embryonic development, starting around E12.5. Whereas previous studies show that direct contribution to the hChPe by the LRL ceases around E14, our findings reveal a novel tissue-autonomous role for Shh production and signaling in driving the continual growth and expansion of the hindbrain choroid plexus throughout development.

Sonic hedgehog signaling regulates a novel epithelial progenitor domain of the hindbrain choroid plexus.

Plexus choro&#xEF;de (PSC) sont vascularis&#xE9;s organes s&#xE9;cr&#xE9;teurs impliqu&#xE9;s dans la r&#xE9;gulation de l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie du cerveau, et la fonction que le fluide du sang-c&#xE9;phalo-rachidien (LCR) barri&#xE8;re. Malgr&#xE9; leur r&#xF4;le crucial, il ya une compr&#xE9;hension limit&#xE9;e du m&#xE9;canisme de r&#xE9;gulation de conduire le d&#xE9;veloppement de cog&#xE9;n&#xE9;ration. Sonic hedgehog (Shh), un signal s&#xE9;cr&#xE9;t&#xE9;e cruciale pour le d&#xE9;veloppement embryonnaire et le cancer, est fortement exprim&#xE9; dans l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium ChP rhombenc&#xE9;phale diff&#xE9;renci&#xE9;e (hChPe). Cependant, nous identifions un domaine distinct &#xE9;pith&#xE9;liale dans le HCHP qui n&#x26;#39;exprime pas Shh, mais affiche de signalisation de Shh. Nous constatons que ce domaine cible distinct Shh qui jouxte une zone germinative, la l&#xE8;vre inf&#xE9;rieure rhombique (LRL), fonctionne comme un domaine g&#xE9;niteur en contribuant directement &#xE0; la hChPe. Par analyse de mutants conditionnelle Shh, nous montrons que la signalisation de Shh r&#xE9;gule la prolif&#xE9;ration et l&#x26;#39;expansion g&#xE9;niteur hChPe hChPe travers le d&#xE9;veloppement embryonnaire en retard, &#xE0; partir d&#x26;#39;environ E12.5. Alors que les &#xE9;tudes pr&#xE9;c&#xE9;dentes montrent que la contribution directe &#xE0; l&#x26;#39;hChPe par le LRL cesse autour de E14, nos r&#xE9;sultats r&#xE9;v&#xE8;lent un roman tissus-autonome r&#xF4;le pour la production et de signalisation de Shh dans la croissance et l&#x26;#39;expansion continue de la choro&#xEF;de rhombenc&#xE9;phale plexus au long du d&#xE9;veloppement.

Sonic Hedgehog r&#xE9;glemente un domaine Progenitor Novel &#xE9;pith&#xE9;liale de la choro&#xEF;de rhombenc&#xE9;phale Plexus

Choroideus Plexi (ChPs) gef&auml;&szlig;reichen ausscheidend Organe, die die Regulierung der Gehirn-Hom&ouml;ostase beteiligt sind, und als die Barriere der Blut-cerebro-spinale Fl&uuml;ssigkeit (CSF). Trotz ihre entscheidenden Rollen gibt es begrenzte Regelungsvorschriften Motor KWK-Entwicklung zu verstehen. Sonic Hedgehog (Shh), ein sezernierte Signal entscheidend f&uuml;r die Entwicklung des Embryos und Krebs, &auml;u&szlig;ert sich stark in der differenzierten Hinterhirn KWK Epithel (hChPe). Wir identifizieren jedoch eine unterschiedliche epitheliale Dom&auml;ne in der KWK, die nicht ausdr&uuml;cken, Shh, sondern zeigt Shh zu signalisieren. Wir finden, dass diese unterschiedliche Shh-Zielfeld, die eine germinal Zone, rhombische Unterlippe (LRL), grenzt als Stammvater Dom&auml;ne fungiert, durch einen Beitrag direkt an die hChPe. Durch bedingte Shh-mutant-Analyse zeigen wir, dass Shh Signalisierung hChPe Vorl&auml;uferzellen Proliferation und hChPe Expansion durch sp&auml;ten Embryonalentwicklung regelt ab ca. E12.5. W&auml;hrend fr&uuml;here Studien zeigen, dass direkter Beitrag zu den hChPe von der LRL um E14 aufh&ouml;rt, legen unsere Ergebnisse eine neuartige Gewebe-autonome Rolle Shh Produktions-und signalisieren in Fahrt, die kontinuierliches Wachstum und Erweiterung der Hinterhirn-Plexus choroideus in der gesamten Entwicklung.

Sonic Hedgehog Signalisierung regelt eine neuartige epithelialen Vorl&auml;uferzellen-Dom&auml;ne, der das Hinterhirn-Plexus choroideus.

Plessi coroideo (BHKW) sono organi secretori vascolarizzati coinvolti nella regolazione dell&#39;omeostasi del cervello e le funzionano come la barriera di fluido sangue-cerebrospinale (CSF). Nonostante il loro ruolo cruciale, non c&#39;&egrave; limitata comprensione del meccanismo normativo guida lo sviluppo della cogenerazione. Sonic hedgehog (Shh), un segnale secreta cruciale per lo sviluppo embrionale e il cancro, &egrave; fortemente espresso nell&#39;epitelio differenziato hindbrain ChP (hChPe). Tuttavia, ci identifichiamo un dominio epitelio distinto in ChP che non esprimono Shh, ma Visualizza segnalazione Shh. Troviamo che questo campo di destinazione Shh distinto che confina con una zona germinale, il labbro inferiore rombico (LRL), funziona come un dominio progenitore contribuendo direttamente per l&#39;hChPe. Da analisi mutante condizionale di Shh, mostriamo che Shh segnalazione regola la proliferazione di progenitore di hChPe e hChPe espansione attraverso la fine dello sviluppo embrionale, a partire da circa E12.5. Mentre studi precedenti mostrano che il contributo diretto per la hChPe dalla LRL cessa intorno E14, i nostri risultati rivelano un romanzo ruolo tessuto autonomo per la produzione di Shh e segnalazione nella guida la continua crescita ed espansione del plesso coroideo hindbrain durante lo sviluppo.

Sonic hedgehog signaling regola un dominio romanzo progenitrici epiteliali del plesso coroideo hindbrain.

&#x8108;&#x7D61;&#x53E2;&#xFF08;CHPS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x6DB2;&#xB7;&#x8133;&#x810A;&#x9AC4;&#x6DB2;&#xFF08;CSF&#xFF09;&#x306E;&#x969C;&#x58C1;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x3001;&#x5206;&#x6CCC;&#x5668;&#x5B98;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;CHP&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306E;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x7406;&#x89E3;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;Shh&#xFF09;&#x3001;&#x80DA;&#x767A;&#x751F;&#x3084;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5206;&#x6CCC;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x304C;&#x5F37;&#x304F;&#x5DEE;&#x5225;&#x5316;&#x5F8C;&#x8133;&#x306E;CHP&#x4E0A;&#x76AE;&#xFF08;hChPe&#xFF09;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;Shh&#x306E;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;hChP&#x5185;&#x306E;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;hChPe&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x524D;&#x99C6;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x3001;&#x4E0B;&#x5507;&#x306E;&#x83F1;&#x5F62;&#xFF08;LRL&#xFF09;&#x3001;&#x80DA;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x72EC;&#x7279;&#x306A;Shh&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6761;&#x4EF6;Shh&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;E12.5&#x3054;&#x308D;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x5F8C;&#x671F;&#x80DA;&#x767A;&#x751F;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;hChPe&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;hChPe&#x62E1;&#x5F35;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;LRL&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;hChPe&#x3078;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x306F;E14&#x306E;&#x5468;&#x308A;&#x306B;&#x505C;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4E00;&#x65B9;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x5F8C;&#x8133;&#x8108;&#x7D61;&#x53E2;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;Shh&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x306A;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E;&#x81EA;&#x5F8B;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#xB7;&#x30B6;&#xB7;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x5F8C;&#x8133;&#x8108;&#x7D61;&#x53E2;&#x306E;&#x65B0;&#x898F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x524D;&#x99C6;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;

&#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; plexuses (ChPs)&#xB294; vascularized &#xBD84; &#xAE30;&#xAD00; &#xB1CC; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xAD00;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xD608;&#xC561; cerebrospinal &#xC561;&#xCCB4; (CSF) &#xC7A5;&#xBCBD;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xB2A5;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC81C;&#xD55C; &#xB41C; &#xACE0;&#xC18D;&#xB3C4;&#xB85C; &#xC21C;&#xCC30;&#xB300; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC6B4;&#xC804; &#xADDC;&#xC81C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC774;&#xD574; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC18C;&#xB2C9; &#xD5E4; &#xC9C0; &#xD638; &#xADF8; (&#xC26C;), &#xBE44; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC30;&#xC544; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xCC28;&#xBCC4;&#xD654; &#xB41C; hindbrain &#xACE0;&#xC18D;&#xB3C4;&#xB85C; &#xC21C;&#xCC30;&#xB300; &#xC0C1;&#xD53C; (hChPe)&#xC5D0; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC26C;, &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xC2E0;&#xD638; &#xD45C;&#xC2DC; Hchp&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC4;&#xAC1C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC811;&#xD574; &#xBCF8; &#xC6D0; &#xC601;&#xC5ED;, &#xB9C8;&#xB984;&#xBAA8;&#xAF34; &#xC544;&#xB7AB;&#xC785;&#xC220; (LRL)&#xC774; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC26C; &#xB300;&#xC0C1; &#xD544;&#xB4DC;&#xB294; Hchpe&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC870;&#xC0C1; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xCC3E;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC73C;&#xB85C; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xC26C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBD84;&#xC11D; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; &#xC26C;&#xC774; &#xC787; &#xC2E0;&#xD638; &#xC870;&#xC808; hChPe &#xC870;&#xC0C1; &#xD655;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xB2A6;&#xC740; &#xBC30;&#xC544; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; hChPe &#xD655;&#xC7A5; E12.5 &#xC8FC;&#xC704;&#xC5D0; &#xC2DC;&#xC791;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; LRL&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; Hchpe&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xC5EC; E14 &#xC8FC;&#xC704; &#xC911;&#xB2E8;, &#xBC18;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xACF5;&#xAC1C; &#xC26C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xACFC; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5;&#xACFC; &#xD655;&#xC7A5; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; hindbrain &#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCD1D;&#xC758; &#xAD6C;&#xB3D9; &#xC2E0;&#xD638;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xC790;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;.

&#xC18C;&#xB2C9; &#xB354; &#xD5E4;&#xC9C0;&#xD638;&#xADF8; &#xC2E0;&#xD638; hindbrain &#xB9E5;&#xB77D; &#xB9C9; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCD1D;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC870;&#xC0C1; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;.

Plexos coroides (CHP) son &#xF3;rganos vascularizados secretoras implicadas en la regulaci&#xF3;n de la homeostasis del cerebro, y la funci&#xF3;n como la sangre-l&#xED;quido cefalorraqu&#xED;deo (LCR) de barrera. A pesar de sus papeles fundamentales, hay una comprensi&#xF3;n limitada del mecanismo de regulaci&#xF3;n para impulsar el desarrollo de cogeneraci&#xF3;n. Sonic hedgehog (Shh), una se&#xF1;al secreta crucial para el desarrollo embrionario y el c&#xE1;ncer, se expresa fuertemente en el epitelio posterior del cerebro ChP diferenciado (hChPe). Sin embargo, se identifica un dominio distinto del epitelio en el HCHP que no exprese Shh, pero muestra la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh. Nos parece que este campo de destino distinta Shh, que colinda con una zona germinal, el labio inferior r&#xF3;mbica (LIF), funciona como un dominio progenitora, contribuyendo directamente a la hChPe. En el an&#xE1;lisis de mutantes condicionales Shh, nos muestran que la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh regula la proliferaci&#xF3;n y expansi&#xF3;n de c&#xE9;lulas progenitoras hChPe hChPe a trav&#xE9;s del desarrollo embrionario tarde, comenzando alrededor de E12.5. Considerando que los estudios anteriores muestran que la contribuci&#xF3;n directa a la hChPe por el LIF deja alrededor de E14, nuestros resultados revelan una nueva funci&#xF3;n del tejido aut&#xF3;nomo para la producci&#xF3;n de Shh y se&#xF1;alizaci&#xF3;n en la conducci&#xF3;n del continuo crecimiento y expansi&#xF3;n del cerebro posterior del plexo coroideo en todo el desarrollo.

De se&#xF1;al Sonic Hedgehog regula un nuevo dominio progenitoras epiteliales del cerebro posterior del plexo coroideo

&#x4ECE;&#x4E24;&#x4E2A;&#x80DA; neuroepithelia &#x751F;&#x6210;&#x5C0F;&#x8111;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF1A; &#x5FC3;&#x5BA4;&#x533A; (&#x503C;&#x5F97;) &#x548C;&#x83F1;&#x5F62;&#x5507;&#x3002;&#x4FDD;&#x6301;&#x672C;&#x6B3E;&#x9A7B;&#x5730;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x589E;&#x6B96;&#x80FD;&#x529B;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x7136;&#x96BE;&#x4EE5;&#x6349;&#x6478;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x63ED;&#x793A;&#x58F0;&#x6CE2;&#x523A;&#x732C; (Shh) &#x4FE1;&#x53F7;&#x662F;&#x6D3B;&#x8DC3;&#x5728;&#x5C0F;&#x8111;&#x7684;&#x672C;&#x6B3E;&#x548C;&#x6861;&#x795E;&#x7ECF;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x548C;&#x6269;&#x5F20;&#x7684;&#x5B89;&#x57FA; interneurons &#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#x5C0F;&#x8111;&#x4E0D;&#x662F; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x5230;&#x65E9;&#x671F;&#x7684;&#x503C;&#x5F97;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5EFA;&#x8BAE; Shh &#x914D;&#x4F53;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684; transventricular &#x8DEF;&#x5F84;&#x7684;&#x6E90;&#x3002;&#x5728;&#x8FBE;&#x6210;&#x7684;&#x534F;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80DA;&#x80CE;&#x8111;&#x810A;&#x9AD3;&#x6DB2;&#x4E2D;&#x68C0;&#x6D4B; Shh &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x5C06; Shh &#x6807;&#x8BC6;&#x4E3A;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5C0F;&#x8111;&#x7684;&#x80DA;&#x533A;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8C03;&#x503C;&#x5F97;&#x7956;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x653E;&#x677E;&#x7BA1;&#x5236; Shh &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x5C0F;&#x8111;&#x75BE;&#x75C5;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x8D21;&#x732E;&#x57FA;&#x672C;&#x589E;&#x6B96;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5E76;&#x63ED;&#x793A; Shh transventricular &#x6E90;&#x8C03;&#x8282;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;

&#x97F3;&#x901F;&#x523A;&#x732C; Transventricular &#x4F20;&#x9012;&#x5BF9;&#x5C0F;&#x8111;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x533A;&#x53D1;&#x5C55;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;

Cerebellar neurons are generated from two germinal neuroepithelia: the ventricular zone (VZ) and rhombic lip. Signaling mechanisms that maintain the proliferative capacity of VZ resident progenitors remain elusive. We reveal that Sonic hedgehog (Shh) signaling is active in the cerebellar VZ and essential to radial glial cell proliferation and expansion of GABAergic interneurons. We demonstrate that the cerebellum is not the source of Shh that signals to the early VZ, and suggest a transventricular path for Shh ligand delivery. In agreement, we detected the presence of Shh protein in the circulating embryonic cerebrospinal fluid. This study identifies Shh as an essential proliferative signal for the cerebellar ventricular germinal zone, underscoring the potential contribution of VZ progenitors in the pathogenesis of cerebellar diseases associated with deregulated Shh signaling, and reveals a transventricular source of Shh in regulating neural development.

Transventricular delivery of Sonic hedgehog is essential to cerebellar ventricular zone development.

Neurones du cervelet sont g&#xE9;n&#xE9;r&#xE9;s &#xE0; partir de deux neuroepithelia germinale: la zone ventriculaire (VZ) et la l&#xE8;vre rhombique. Les m&#xE9;canismes de signalisation qui maintiennent la capacit&#xE9; prolif&#xE9;rative des prog&#xE9;niteurs r&#xE9;sidents VZ demeurent insaisissables. Nous ne r&#xE9;v&#xE9;lons que Sonic hedgehog (Shh) de signalisation est active dans le VZ c&#xE9;r&#xE9;belleuse et essentielle &#xE0; la prolif&#xE9;ration des cellules gliales radiales et l&#x26;#39;expansion des interneurones GABAergiques. Nous d&#xE9;montrons que le cervelet n&#x26;#39;est pas la source de Shh que les signaux &#xE0; l&#x26;#39;VZ pr&#xE9;coce, et de proposer un chemin pour la livraison transventriculaire ligand Shh. En accord, nous avons d&#xE9;tect&#xE9; la pr&#xE9;sence de la prot&#xE9;ine Shh dans le fluide circulant embryonnaire c&#xE9;phalo-rachidien. Cette &#xE9;tude identifie Shh comme un signal essentiel pour la zone prolif&#xE9;rative ventriculaire c&#xE9;r&#xE9;belleuse germinal, soulignant la contribution potentielle des prog&#xE9;niteurs VZ dans la pathogen&#xE8;se des maladies du cervelet associ&#xE9;s &#xE0; la d&#xE9;r&#xE9;glementation de signalisation de Shh, et r&#xE9;v&#xE8;le une source de Shh transventriculaire &#xE0; r&#xE9;guler le d&#xE9;veloppement neuronal.

Livraison transventriculaire de Sonic Hedgehog est essentielle au d&#xE9;veloppement ventriculaire zone c&#xE9;r&#xE9;belleuse

Zerebell&auml;re Neuronen aus zwei germinal Neuroepithelia generiert: die ventrikul&auml;re Zone (VZ) und rhombische Lippe. Signalisierungsmechanismen, die die proliferative Kapazit&auml;t der VZ resident Vorl&auml;uferzellen aufrechterhalten bleiben schwer. Wir zeigen, dass Sonic Hedgehog (Shh) Signalisierung t&auml;tig in der zerebell&auml;re VZ und grundlegend f&uuml;r die radiale Gliazellen Zellproliferation und Ausbau des GABAergic Interneuronen ist. Wir zeigen, dass das Kleinhirn nicht die Quelle der Shh, signalisiert der fr&uuml;hen VZ, und schlagen Sie einen Transventricular-Pfad f&uuml;r Shh Ligand Lieferung. Einig, erkannt wir das Vorhandensein von Shh-Protein in die zirkulierenden embryonalen cerebrospinale Fl&uuml;ssigkeit. Diese Studie identifiziert Shh als wesentliche proliferative Signal f&uuml;r die zerebell&auml;re ventrikul&auml;re germinal Zone, unterstreicht den potenziellen Beitrag VZ Vorreiter in der Pathogenese von Kleinhirnkrankheiten deregulierten Shh Signalling, zugeordnet und zeigt eine Transventricular Quelle von Shh bei der Regulierung der neuronalen Entwicklung.

Transventricular Lieferung von Sonic Hedgehog unbedingt zerebell&auml;re ventrikul&auml;re Zone Entwicklung.

Neuroni cerebellari sono generati da due neuroepithelia germinale: la zona ventricolare (VZ) e labbro rombico. Meccanismi di segnalazione che mantengono la capacit&agrave; proliferativa dei progenitori residenti VZ rimangano inafferrabile. Vi sveliamo che Sonic hedgehog (Shh) di segnalazione &egrave; attivo nel VZ cerebellare ed essenziale per la proliferazione delle cellule gliali radiali ed espansione di GABAergic interneurons. Dimostriamo che il cervelletto non &egrave; la fonte di Shh che segnali per l&#39;inizio del VZ e suggeriscono un percorso transventricular per la consegna di ligando Shh. D&#39;accordo, abbiamo rilevato la presenza della proteina Shh nel liquido cerebrospinale embrionale circolo. Questo studio identifica Shh come un segnale proliferativo essenziale per zona germinale ventricolare cerebellare, sottolineando il potenziale contributo dei progenitori VZ nella patogenesi delle malattie cerebellari associati con segnalazione di Shh deregolamentato e rivela una fonte transventricular di Shh nel regolare sviluppo neurale.

Transventricular consegna di Sonic hedgehog &egrave; essenziale per lo sviluppo cerebellare zona ventricolare.

&#x8133;&#x5BA4;&#x5E2F;&#xFF08;VZ&#xFF09;&#x3068;&#x83F1;&#x5F62;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#xFF1A;&#x5C0F;&#x8133;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306F;2&#x80DA;neuroepithelia&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; VZ&#x5E38;&#x99D0;&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x80FD;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x6A5F;&#x69CB;&#x306F;&#x3001;&#x3068;&#x3089;&#x3048;&#x3069;&#x3053;&#x308D;&#x306E;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30BD;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30D8;&#x30C3;&#x30B8;&#x30DB;&#x30C3;&#x30B0;&#xFF08;Shh&#xFF09;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;&#x5C0F;&#x8133;VZ&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3068;&#x653E;&#x5C04;&#x72B6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x3068;GABA&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x4ECB;&#x5728;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x306E;VZ&#x306B;&#x4FE1;&#x53F7;Shh&#x306E;&#x6E90;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3068;Shh&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x914D;&#x4FE1;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;transventricular&#x30D1;&#x30B9;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5951;&#x7D04;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5FAA;&#x74B0;&#x80DA;&#x8133;&#x810A;&#x9AC4;&#x6DB2;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Shh&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x898F;&#x5236;&#x7DE9;&#x548C;Shh&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;VZ&#x524D;&#x99C6;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x8133;&#x80DA;&#x30BE;&#x30FC;&#x30F3;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;Shh&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x767A;&#x751F;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;Shh&#x306E;transventricular&#x6E90;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

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&#xC18C;&#xB2C9; &#xD5E4; &#xC9C0; &#xD638; &#xADF8;&#xC758; Transventricular &#xBC30;&#xB2EC; &#xC18C; &#xB1CC; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC601;&#xC5ED; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Las neuronas del cerebelo se generan a partir de dos neuroepithelia germinal: la zona ventricular (VZ) y el labio r&#xF3;mbico. Mecanismos de se&#xF1;alizaci&#xF3;n que mantienen la capacidad de proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas progenitoras residentes VZ siendo dif&#xED;cil de alcanzar. Nos revelan que Sonic hedgehog (Shh) de se&#xF1;alizaci&#xF3;n est&#xE1; activo en el VZ cerebelosa y esencial para la proliferaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas gliales radiales y la expansi&#xF3;n de las interneuronas GABA&#xE9;rgicas. Se demuestra que el cerebelo no es la fuente de Shh que las se&#xF1;ales en el VZ temprana, y sugerir un camino para la entrega transventricular ligando Shh. De acuerdo, hemos detectado la presencia de la prote&#xED;na Shh en el que circula el l&#xED;quido cefalorraqu&#xED;deo embrionaria. Este estudio identifica como una se&#xF1;al Shh esenciales de proliferaci&#xF3;n de la zona ventricular germinal del cerebelo, lo que subraya la contribuci&#xF3;n potencial de los progenitores VZ en la patog&#xE9;nesis de las enfermedades del cerebelo asociados con la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de Shh desregulados, y revela una fuente transventricular de Shh en la regulaci&#xF3;n del desarrollo neuronal.

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Publication title Cited by 5	2010
Publication title Cited by 27	2010

Article	Year
Shh and Gli3 are dispensable for limb skeleton formation but regulate digit number and identity. Nature\| PubMed ID: 12198547	2002
Sonic hedgehog signaling regulates Gli3 processing, mesenchymal proliferation, and differentiation during mouse lung organogenesis. Developmental biology\| PubMed ID: 15136151	2004
Cholesterol modification restricts the spread of Shh gradient in the limb bud. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 16611729	2006
Aberrant Bmp signaling and notochord delamination in the pathogenesis of esophageal atresia. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists\| PubMed ID: 17260385	2007
Ectopic sonic hedgehog signaling impairs telencephalic dorsal midline development: implication for human holoprosencephaly. Human molecular genetics\| PubMed ID: 17468181	2007
Region-specific requirement for cholesterol modification of sonic hedgehog in patterning the telencephalon and spinal cord. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 17507410	2007
Inhibitor of differentiation 1 promotes endothelial survival in a bleomycin model of lung injury in mice. The American journal of pathology\| PubMed ID: 17717145	2007
Bmp4 is required for tracheal formation: a novel mouse model for tracheal agenesis. Developmental biology\| PubMed ID: 18692041	2008
Gli3-deficient mice exhibit cleft palate associated with abnormal tongue development. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists\| PubMed ID: 18816854	2008
Shh and Gli3 activities are required for timely generation of motor neuron progenitors. Developmental biology\| PubMed ID: 19433083	2009
Sonic hedgehog signaling regulates a novel epithelial progenitor domain of the hindbrain choroid plexus. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 19570847	2009
Transventricular delivery of Sonic hedgehog is essential to cerebellar ventricular zone development. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 20400693	2010

Ying Litingtung

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