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Assessment of Motor Balance and Coordination in Mice using the Balance Beam

Brain injury, genetic manipulations, and pharmacological treatments can result in alterations of motor skills in mice.  Fine motor coordination and ...

California Institute of Technology

Mas &#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0; (Mrgs) &#x7EC4;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684; &gt; 50 G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x7684;&#x4F53; (GPCRs)&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5F88;&#x591A;&#x90FD;&#x8868;&#x793A;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x75DB;&#x89C9;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x5B50;&#x96C6;&#x3002;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x57FA;&#x56E0; nonorthologous &#x5BB6;&#x65CF;&#x5305;&#x542B;&#x6709;&#x5173;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x8BB8;&#x591A;&#x5C11;&#x7684;&#x79F0;&#x4E3A; MrgXs &#x6216;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20; Mrgs &#x591A;&#x6837;&#x6027;&#x662F;&#x6CDB;&#x578B;&#x7684;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x8FD8;&#x662F;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5178;&#x578B;&#x7279;&#x5F81;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x548C;&#x957F;&#x722A;&#x6C99;&#x9F20;&#x7684; MrgA&#x3001; MrgB&#x3001; MrgC&#x3001; MrgD &#x5B50;&#x65CF;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6709;&#x5927;&#x7EA6; 22 MrgA &#x548C;&#x5927;&#x7EA6; 14 MrgC &#x57FA;&#x56E0;&#x3001; &#x5927;&#x9F20;&#x548C;&#x6C99;&#x571F;&#x9F20;&#x6709;&#x53EA;&#x662F;&#x5355; MrgA &#x548C; MrgC &#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7279;&#x5B9A;&#x6269;&#x5C55;&#x53EF;&#x80FD;&#x53CD;&#x6620;&#x4E86;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x53CD;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8F6C;&#x5EA7;&#x5B50;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4E0D;&#x5E73;&#x7B49;&#x4EA4;&#x53C9;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;Mrgs &#x8868;&#x8FBE;&#x5927;&#x9F20;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x8282;&#x8868;&#x660E;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x591A;&#x6837;&#x6027;&#x53EF;&#x7B80;&#x5316;&#x4E3A;&#x5927;&#x7EA6;&#x56DB;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0; (MrgA&#x3001; MrgB&#x3001; MrgC &#x548C; MrgD&#xFF09;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6838;&#x5FC3;&#x5B50;&#x96C6;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x6570;&#x76EE;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E9A;&#x7FA4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x66F4;&#x666E;&#x904D;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x9F20;&#x6807;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x6BD4;&#x8F83;&#x6709;&#x65F6;&#x53EF;&#x80FD;&#x63ED;&#x793A;&#x5DEE;&#x5F02;&#x975E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x556E;&#x9F7F;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;

&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x611F;&#x89C9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7279;&#x5B9A;&#x5C11;&#x6570; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x53D7;&#x4F53;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x975E;&#x5178;&#x578B;&#x6269;&#x5F20;&#x3002;

The Mas-related genes (Mrgs) comprise a family of >50 G protein-coupled receptors (GPCRs), many of which are expressed in specific subsets of nociceptive sensory neurons in mice. In contrast, humans contain a related but nonorthologous family of genes, called MrgXs or sensory neuron-specific receptors, of which many fewer appear to be expressed in sensory neurons. To determine whether the diversity of murine Mrgs is generic to rodents or is an atypical feature of mice, we characterized MrgA, MrgB, MrgC, and MrgD subfamilies in rat and gerbil. Surprisingly, although mice have approximately 22 MrgA and approximately 14 MrgC genes, rats and gerbils have just a single MrgA and MrgC gene. This murine-specific expansion likely reflects recent retrotransposon-mediated unequal crossover events. The expression of Mrgs in rat sensory ganglia suggests that the extensive cellular diversity in mice can be simplified to a core subset of approximately four different genes (MrgA, MrgB, MrgC, and MrgD), defining a similar number of neuronal subpopulations. Our results suggest more generally that mouse-human genomic comparisons may sometimes reveal differences atypical of rodents.

Atypical expansion in mice of the sensory neuron-specific Mrg G protein-coupled receptor family.

Les g&egrave;nes reli&eacute;s &agrave; la Mas (Mrgs) forment une famille de &amp;gt; 50 G protein-coupled r&eacute;cepteurs (RCPG), dont beaucoup sont exprim&eacute;es dans des sous-ensembles sp&eacute;cifiques de neurones sensitifs nociceptifs chez la souris. En revanche, les humains contiennent un connexes mais nonorthologous famille de g&egrave;nes, appel&eacute;s MrgXs ou neurone-sp&eacute;cifique des r&eacute;cepteurs sensoriels, de laquelle beaucoup moins semblent &ecirc;tre exprim&eacute; dans les neurones sensoriels. Pour d&eacute;terminer si la diversit&eacute; des Mrgs murin est g&eacute;n&eacute;rique pour les rongeurs ou constitue une caract&eacute;ristique atypique de souris, nous avons caract&eacute;ris&eacute; des sous-familles moii, MrgB, MrgC et MrgD chez le rat et la gerbille. &Eacute;tonnamment, bien que les souris ont environ 22 moii et environ des 14 g&egrave;nes MrgC, des rats et des gerbilles ont juste un seul g&egrave;ne moii et MrgC. Cette expansion murin sp&eacute;cifiques susceptible refl&egrave;te les &eacute;v&eacute;nements r&eacute;cents de crossover in&eacute;galit&eacute; induite par les r&eacute;trotransposons. L&#39;expression de Mrgs dans les ganglions sensitifs rat donne &agrave; penser que la vaste diversit&eacute; cellulaire chez la souris peut &ecirc;tre simplifi&eacute;e &agrave; un sous-ensemble de base d&#39;environ quatre g&egrave;nes diff&eacute;rents (moii MrgB, MrgC et MrgD), d&eacute;finissant un nombre semblable de sous-populations neuronales. Plus g&eacute;n&eacute;ralement, nos r&eacute;sultats laissent croire que les comparaisons g&eacute;nomiques souris-humain peuvent r&eacute;v&eacute;ler parfois diff&eacute;rences atypiques des rongeurs.

Expansion atypique chez les souris de la famille des r&eacute;cepteurs coupl&eacute;s aux prot&eacute;ines G Mrg neurone-sp&eacute;cifique sensorielle.

Atypische Expansion in M&#xE4;usen der sensorischen Neuronen-spezifischen Mrg G-Protein gekoppelten Rezeptor-Familie.

I geni correlati a Mas (Mrgs) costituiscono una famiglia di &amp;gt; 50 proteina recettori accoppiati G (GPCR), molti dei quali sono espressi in sottoinsiemi specifici dei neuroni sensoriali nocicettivo nei topi. Al contrario, gli esseri umani contengono un correlato ma nonorthologous famiglia di geni, chiamati MrgXs o recettori sensoriali del neurone-specifico, di cui molte meno sembrano essere espressa nei neuroni sensoriali. Per determinare se la diversit&agrave; di Mrgs murino &egrave; generica per roditori o &egrave; una caratteristica atipica di topi, abbiamo caratterizzato sottofamiglie MrgA, MrgB, MrgC e MrgD nel ratto e gerbillo. Sorprendentemente, anche se i topi hanno circa 22 MrgA e circa 14 geni MrgC, topi e gerbilli hanno solo un singolo MrgA e MrgC gene. Questa espansione murino specifico probabilmente riflette eventi recenti crossover ineguale retrotrasposoni-mediata. L&#39;espressione di Mrgs nei gangli sensoriali ratto suggerisce che la vasta diversit&agrave; cellulare nei topi pu&ograve; essere semplificata in un sottoinsieme di nucleo di circa quattro diversi geni (MrgA, MrgB, MrgC e MrgD), definendo un numero simile di sottopopolazioni neuronali. Pi&ugrave; in generale i nostri risultati suggeriscono che i confronti genomici umano del mouse a volte possono rivelare differenze atipiche di roditori.

Espansione atipica nei topi della famiglia di recettori accoppiati a proteine G Mrg neurone-specifico sensoriale.

&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E; Mas &#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (Mrgs) &#x3092;&#x69CB;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x76EE;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4FB5;&#x5BB3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066; 50 G &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (Gpcr)&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306F;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E; nonorthologous &#x5BB6;&#x65CF;&#x3092;&#x4EBA;&#x9593;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;MrgXs &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x56FA;&#x6709;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x3069;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5C11;&#x6570;&#x306E;&#x611F;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; Mrgs &#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x6027;&#x304C;&#x9F67;&#x6B6F;&#x985E;&#x306B;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x304B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x975E;&#x5B9A;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x5224;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;MrgA&#x3001;MrgB&#x3001;MrgC&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; MrgD &#x4E9C;&#x79D1;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8; &#x30FB; &#x30B9;&#x30CA;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9A5A;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x7D04; 22 MrgA &#x3068;&#x7D04; 14 MrgC &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30FB; &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8; &#x30FB; &#x30B9;&#x30CA;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x306F;&#x5358;&#x4E00; MrgA &#x3068; MrgC &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3060;&#x3051;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x56FA;&#x6709;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x6700;&#x8FD1;&#x30EC;&#x30C8;&#x30ED;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30BE;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x4E0D;&#x5E73;&#x7B49;&#x306E;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9; &#x30AA;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC; &#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x53CD;&#x6620;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x77E5;&#x899A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Mrgs &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x6027;&#x7D04; 4 &#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (MrgA&#x3001;MrgB&#x3001;MrgC&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073; MrgD) &#x306E;&#x30B3;&#x30A2; &#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x5358;&#x7D14;&#x5316;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30DD;&#x30D4;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x4F3C;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6570;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;-&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x6BD4;&#x8F03;&#x6642;&#x9F67;&#x6B6F;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x975E;&#x5B9A;&#x578B;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x975E;&#x5B9A;&#x578B;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x611F;&#x899A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x7279;&#x7570; Mrg G &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x3002;

&#xB9E4;&#xC2A4; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (Mrgs)&#xC758; &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131; &amp;gt; 50 G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; (GPCRs)&#xB294; &#xB9CE;&#xC740; nociceptive &#xAC10;&#xAC01; &#xB274;&#xB7F0; &#xC950;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC778;&#xAC04; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; nonorthologous &#xC81C;&#xD488;&#xAD70; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAD00;&#xB828; &#xD3EC;&#xD568;, &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB294; &#xB9CE;&#xC740; &#xC801;&#xC740;&#xC758; MrgXs &#xB610;&#xB294; &#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAD00;&#xB828; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB77C;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Murine Mrgs&#xC758; &#xB2E4;&#xC591;&#xC131;&#xC740; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC124;&#xCE58;&#xB958; &#xB610;&#xB294; &#xC950;&#xC758; &#xD754;&#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xACB0;&#xC815;&#xD560; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC950;, &#xD584;&#xC2A4;&#xD130;&#xC5D0; MrgA, MrgB, MrgC, &#xBC0F; MrgD &#xC11C;&#xBE0C;&#xD328;&#xBC00;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC950;&#xAC00; &#xC57D; 22 Mrga&#xC640; &#xC57D; 14 MrgC &#xC720;&#xC804;&#xC790;, &#xC950;&#xC640; gerbils&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xADF8;&#xB0E5; &#xB2E8;&#xC77C; MrgA &#xBC0F; MrgC &#xC720;&#xC804;&#xC790;. &#xC774; murine &#xD2B9;&#xC815; &#xD655;&#xC7A5; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xCD5C;&#xADFC; retrotransposon &#xC911;&#xC7AC; &#xAC19;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xC624;&#xBC84; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xBC18;&#xC601;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC950; &#xAC10;&#xAC01; &#xC911;&#xCD94;&#xC5D0; Mrgs&#xC758; &#xC2DD;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xB2E4;&#xC591;&#xC131; &#xC57D; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (MrgA, MrgB, MrgC, &#xBC0F; MrgD)&#xC758; &#xD575;&#xC2EC; &#xBD80;&#xBD84; &#xC9D1;&#xD569; &#xB2E8;&#xC21C;&#xD654; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9D1;&#xB2E8;&#xAC04;&#xC758; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xBC88;&#xD638;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC778;&#xAC04; &#xAC8C;&#xB188; &#xBE44;&#xAD50; &#xB54C;&#xB54C;&#xB85C; &#xC124;&#xCE58;&#xB958;&#xC758; &#xD754;&#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xCC28;&#xC774; &#xBC1D;&#xD790; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC10;&#xAC01; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAD00;&#xB828; Mrg G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xBD88;&#xADDC;&#xCE59; &#xD655;&#xC7A5;.

Los genes relacionados con el Mas (Mrgs) constituyen una familia de &gt; 50 G prote&iacute;na-junt&oacute; los receptores (GPCRs), muchos de los cuales se expresan en subconjuntos espec&iacute;ficos de neuronas nociceptivas sensoriales en ratones. En cambio, los seres humanos contienen un relacionado pero nonorthologous familia de genes, llamado MrgXs o receptores sensoriales del enolase, de que muchos menos parecen expresar en neuronas sensoriales. Para determinar si la diversidad de murino Mrgs es gen&eacute;rica para roedores o es una funci&oacute;n anormal de los ratones, caracterizamos subfamilias MrgA, MrgB, MrgC y MrgD en rata y jerbo. Sorprendentemente, aunque los ratones tienen aproximadamente 22 MrgA y aproximadamente 14 genes MrgC, ratas y jerbos tienen s&oacute;lo un solo gen MrgA y MrgC. Esta expansi&oacute;n murino espec&iacute;fico probablemente refleja los acontecimientos recientes de cruce desigual retrotransposon-mediada. La expresi&oacute;n de Mrgs en los ganglios sensoriales rata sugiere que la amplia diversidad celular en ratones se puede simplificar a un subconjunto de la base de aproximadamente cuatro genes diferentes (MrgA, MrgB, MrgC y MrgD), definir un n&uacute;mero similar de subpoblaciones neuronales. M&aacute;s generalmente, nuestros resultados sugieren que comparaciones gen&oacute;micas de rat&oacute;n-humanos pueden revelar a veces diferencias anormales de roedores.

Expansi&oacute;n anormal en ratones de la familia de receptor acoplado a prote&iacute;nas de Mrg G enolase sensorial.

GABA &#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D; 1 (GAT1) &#x6DD8;&#x6C70;&#x8D5B; (KO) &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x6B63;&#x5E38;&#x7E41;&#x6B96;&#x548C;&#x5BFF;&#x547D;&#x7684;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x4F53;&#x91CD; &#xFF08;&#x5973;&#xFF0C;-10%&#xFF1B; &#x7537;&#x6027;&#xFF0C;-20%) &#x548C; 0.2-1.5/h &#x9891;&#x7387;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x7684;&#x9AD8;&#x8EAB;&#x4F53;&#x6E29;&#x5EA6;&#x6CE2;&#x52A8;&#x3002;&#x9F20;&#x6807; GAT1 (mGAT1) &#x67EF;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x52A8;&#x529B;&#x7D0A;&#x4E71;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x6B65;&#x6001;&#x5F02;&#x5E38;&#xFF0C;&#x6052; 25 32 Hz &#x9707;&#x98A4;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x52A0;&#x5267;&#x4E86;&#x6C1F;&#x785D;&#x3001; &#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x80FD;&#x964D;&#x4F4E;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x7262;&#x7B3C;&#x4E2D;&#x7684;&#x81EA;&#x53D1;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6253;&#x5F00;&#x5B57;&#x6BB5;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x663E;&#x793A;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x63A2;&#x7D22;&#x6027;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x9972;&#x517B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x8BBF;&#x95EE;&#x4E2D;&#x592E;&#x5730;&#x533A;&#xFF0C;&#x603B;&#x8DDD;&#x79BB;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;MGAT1 KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x58F0;&#x60CA;&#x6115;&#x53CD;&#x5E94;&#x6CA1;&#x6709;&#x5DEE;&#x5F02;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5C55;&#x793A;&#x60CA;&#x6291;&#x5236;&#x4E0A;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x516C;&#x5F00;&#x5B57;&#x6BB5;&#x548C;&#x60CA;&#x6291;&#x5236;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; mGAT1 KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x8F7B;&#x5EA6;&#x7126;&#x8651;&#x6216;&#x7D27;&#x5F20;&#x3002;MGAT1 KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x53D7;&#x635F;&#x7684; GABA &#x5438;&#x6536;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5C0F;&#x8111;&#x9897;&#x7C92;&#x548C;&#x6D66;&#x80AF;&#x91CE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x52A0; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8865;&#x54C1;&#x7535;&#x5BFC;&#x3002;&#x4ECE;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x816D;&#x88C2; GABA &#x6E05;&#x9664;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7387;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x5C0F;&#x8111;&#x9897;&#x7C92;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81EA;&#x53D1;&#x6027;&#x9B54;&#x9B3C;&#x7684;&#x6162;&#x8870;&#x53D8;&#x3002;&#x7ED3;&#x6784;&#x6709;&#x5173;&#x7684; GABA &#x4F20;&#x8F93;&#x4E2D; mGAT1 KO &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x8111;&#x6216;&#x6D77;&#x9A6C;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC; GAT1 &#x72EC;&#x7ACB; GABA &#x5438;&#x6536;&#xFF0C;&#x5B89;&#x57FA; interneurons &#x548C; GABA(A)-&#x3001; &#x6C34;&#x75B1;&#x7684; GABA &#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; GAD65 &#x548C; GAT3 &#x9633;&#x6027;&#x7ED3;&#x6784;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#x6216;&#x6709;&#x5176;&#x4ED6;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5F88;&#x5C11;&#x6216;&#x6CA1;&#x6709;&#x8865;&#x507F;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x7684;&#x80DE;&#x5916; GABA &#x76EE;&#x524D; mGAT1 KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x6210;&#x679C;&#x5C06;&#x8FD9;&#x90E8;&#x5206; phenocopy &#x4E34;&#x5E8A;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x567B;&#x52A0;&#x5BBE;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x6240;&#x56FA;&#x6709;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x666E;&#x904D;&#x8868;&#x793A;&#x7684; GAT1 &#x8F6C;&#x8FD0;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;

GABA &#x8F6C;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x7F3A;&#x5931;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5C0F;&#x8111;&#x9707;&#x98A4;&#x3001; &#x5171;&#x6D4E;&#x5931;&#x8C03;&#x3001; &#x7D27;&#x5F20;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; GABA &#x8BF1;&#x5BFC;&#x8865;&#x54C1;&#x7535;&#x5BFC;&#x3002;

GABA transporter subtype 1 (GAT1) knock-out (KO) mice display normal reproduction and life span but have reduced body weight (female, -10%; male, -20%) and higher body temperature fluctuations in the 0.2-1.5/h frequency range. Mouse GAT1 (mGAT1) KO mice exhibit motor disorders, including gait abnormality, constant 25-32 Hz tremor, which is aggravated by flunitrazepam, reduced rotarod performance, and reduced locomotor activity in the home cage. Open-field tests show delayed exploratory activity, reduced rearing, and reduced visits to the central area, with no change in the total distance traveled. The mGAT1 KO mice display no difference in acoustic startle response but exhibit a deficiency in prepulse inhibition. These open-field and prepulse inhibition results suggest that the mGAT1 KO mice display mild anxiety or nervousness. The compromised GABA uptake in mGAT1 KO mice results in an increased GABA(A) receptor-mediated tonic conductance in both cerebellar granule and Purkinje cells. The reduced rate of GABA clearance from the synaptic cleft is probably responsible for the slower decay of spontaneous IPSCs in cerebellar granule cells. There is little or no compensatory change in other proteins or structures related to GABA transmission in the mGAT1 KO mice, including GAT1-independent GABA uptake, number of GABAergic interneurons, and GABA(A)-, vesicular GABA transporter-, GAD65-, and GAT3-immunoreactive structures in cerebellum or hippocampus. Therefore, the excessive extracellular GABA present in mGAT1 KO mice results in behaviors that partially phenocopy the clinical side effects of tiagabine, suggesting that these side effects are inherent to a therapeutic strategy that targets the widely expressed GAT1 transporter system.

GABA transporter deficiency causes tremor, ataxia, nervousness, and increased GABA-induced tonic conductance in cerebellum.

Transporteur de GABA sous-type 1 (GAT1), affichage souris knock out (KO) reproduction normale et la dur&eacute;e de vie mais ont r&eacute;duit le poids du corps (f&eacute;minin, -10 %; m&acirc;le, -20 %) et les fluctuations de temp&eacute;rature plus &eacute;lev&eacute;es corps dans la gamme de fr&eacute;quences 0.2-1.5/h. GAT1 souris souris KO (mGAT1) pr&eacute;sentent des troubles moteurs, notamment une anomalie de la d&eacute;marche, des tremblements constant 25 &agrave; 32 Hz, qui sont aggrav&eacute;e par le flunitraz&eacute;pam, ramen&eacute; rotarod performance et l&#39;activit&eacute; locomotrice dans la cage. Essais de plein champ montrent retard&eacute;e activit&eacute; exploratoire, r&eacute;duite l&#39;&eacute;levage et r&eacute;duit les visites dans la r&eacute;gion centrale, sans variation de la distance totale parcourue. Les souris KO mGAT1 n&#39;affichent aucune diff&eacute;rence en sursaut acoustique mais pr&eacute;sentent une d&eacute;ficience en inhibition pr&eacute;-d&eacute;charge. Ces r&eacute;sultats de plein champ et reflexe d&#39;inhibition sugg&egrave;rent que les souris KO mGAT1 affichent l&eacute;g&egrave;re anxi&eacute;t&eacute; ou nervosit&eacute;. L&#39;absorption de GABA compromise chez les souris KO mGAT1 se traduit par une conductance de tonique m&eacute;di&eacute;e par les r&eacute;cepteurs GABA accrue dans les microglies et les cellules de Purkinje. Le taux r&eacute;duit de la clairance du GABA de la fente synaptique est probablement responsable de la d&eacute;croissance plus lente de CISP spontan&eacute;e dans les microglies c&eacute;r&eacute;belleuses. Il y a peu ou pas de changement compensatoire dans d&#39;autres prot&eacute;ines ou structures li&eacute;es &agrave; la transmission GABA dans la mGAT1 souris KO, y compris l&#39;absorption ind&eacute;pendante GAT1 GABA, nombre d&#39;interneurones GABAergiques et GABA-, transporteur de GABA v&eacute;siculaire-, GAD65- et structures immunor&eacute;actives GAT3 dans le cervelet ou hippocampe. Par cons&eacute;quent, le GABA extracellulaire excessive pr&eacute;sents dans mGAT1 r&eacute;sultats de souris KO dans les comportements cette cause partiellement les effets secondaires cliniques de tiagabine, sugg&eacute;rant que ces effets secondaires sont inh&eacute;rents &agrave; une strat&eacute;gie th&eacute;rapeutique ciblant le syst&egrave;me de transporteur GAT1 largement exprim&eacute;.

D&eacute;ficit en transporteur de GABA provoque des tremblements, ataxie, nervosit&eacute; et la conductance accrue induite par le GABA tonique dans le cervelet.

GABA-Transporter-Mangel verursacht Tremor, Ataxie, Nervosit&#xE4;t und erh&#xF6;hte GABA-induzierte tonische Leitwert im Kleinhirn.

Trasportatore del GABA sottotipo 1 (GAT1) knock-out (KO) topi display normale riproduzione e durata della vita ma hanno ridotto il peso del corpo (femminile, -10%; maschio, -20%) e le fluttuazioni di temperatura corpo superiore nella gamma di frequenza 0.2-1.5/h. Mouse GAT1 (mGAT1) KO topi presentano disturbi motori, tra cui andatura anormalit&agrave;, costante tremore 25-32 Hz, che &egrave; aggravata dalla flunitrazepam, ridotte prestazioni rotarod e ridotta attivit&agrave; dell&#39;apparato locomotore nella gabbia della casa. Prove in campo aperto Visualizza ritardata attivit&agrave; esplorativa, ridotto di allevamento e ridotto le visite alla zona centrale, con nessun cambiamento nella distanza totale percorsa. I topi KO mGAT1 non visualizzare alcuna differenza nella risposta di trasalimento acustica ma presentano un deficit di inibizione prepulse. Questi risultati di inibizione in campo aperto e prepulse suggeriscono che i topi KO mGAT1 visualizzano lieve ansia o nervosismo. Compromessa captazione GABA nei topi KO mGAT1 si traduce in un&#39;aumentata conduttanza di mediata dal recettore tonico GABA(A) in granulo cerebellare e le cellule del Purkinje. L&#39;aliquota ridotta del giuoco GABA dalla fessura sinaptica &egrave; probabilmente responsabile il decadimento lento delle IPSCs spontanea nelle cellule cerebellari del granello. C&#39;&egrave; poco o nessun cambiamento compensativo in altre proteine o strutture legate alla trasmissione GABA nella mGAT1 KO topi, tra cui captazione GABA GAT1-indipendente, numero di GABAergic interneurons e GABA(A)-, trasportatore vescicolare di GABA-, GAD65- e strutture immunoreattive GAT3 nel cervelletto o ippocampo. Pertanto, il GABA extracellulare eccessivo presenti nei risultati di topi KO mGAT1 in comportamenti che parzialmente fenocopia effetti collaterali clinici di Tiagabina, suggerendo che questi effetti collaterali sono inerenti ad una strategia terapeutica che gli obiettivi del sistema di teletrasporto GAT1 ampiamente espresso.

Deficit del trasportatore di GABA provoca tremore, atassia, nervosismo e conduttanza maggiore tonica indotta dal GABA nel cervelletto.

GABA &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; 1 (GAT1) &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; (KO) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30C7;&#x30A3;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x751F;&#x6B96;&#x3068;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x304C;&#x4F53;&#x91CD;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3057;&#x305F; &#xFF08;&#x5973;&#x6027;&#x3001;-10%; &#x7537;&#x6027;,-20 &#xFF05;&#xFF09; &#x3068; 0.2-1.5/h &#x306E;&#x5468;&#x6CE2;&#x6570;&#x7BC4;&#x56F2;&#x3067;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x6E29;&#x5EA6;&#x5909;&#x52D5;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; GAT1 (mGAT1) KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D5;&#x30EB;&#x30CB;&#x30C8;&#x30E9;&#x30BC;&#x30D1;&#x30E0;&#x306E;&#x60AA;&#x5316;&#x3001;rotarod&#x3001;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x30DB;&#x30FC;&#x30E0; &#x30B1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306E;&#x30ED;&#x30B3;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5B9A;&#x6570; 25 &#xFF5E; 32 Hz &#x632F;&#x6226;, &#x6B69;&#x884C;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D7;&#x30F3; &#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9; &#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x98FC;&#x80B2;&#x3001;&#x524A;&#x6E1B;&#x9045;&#x5EF6;&#x63A2;&#x7D22;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x79FB;&#x52D5;&#x8DDD;&#x96E2;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x90FD;&#x5FC3;&#x3078;&#x306E;&#x8A2A;&#x554F;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MGAT1 KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x97F3;&#x97FF;&#x9A5A;&#x6115;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306F;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AA;&#x30FC;&#x30D7;&#x30F3; &#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3068;&#x30D7;&#x30EC;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x6291;&#x5236;&#x793A;&#x5506; mGAT1 KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x3084;&#x7DCA;&#x5F35;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MGAT1 KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x59A5;&#x5354;&#x306E; GABA &#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x306F;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; GABA(A) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30C8;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x5C0F;&#x8133;&#x9846;&#x7C92;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D7;&#x30EB;&#x30AD;&#x30F3;&#x30A8;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x9593;&#x9699;&#x304B;&#x3089;&#x306E; GABA &#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30A2;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x7387;&#x306F;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x5C0F;&#x8133;&#x9846;&#x7C92;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x81EA;&#x767A;&#x7684;&#x306A; ips &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9045;&#x3044;&#x5D29;&#x58CA;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x3001;&#x3042;&#x308B;&#x3044;&#x306F;&#x307E;&#x3063;&#x305F;&#x304F;&#x4EE3;&#x511F;&#x6027;&#x5909;&#x5316;&#x304C;&#x307E;&#x305F;&#x306F; KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5C0F;&#x8133;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6D77;&#x99AC; gaba &#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x4ECB;&#x5728;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x3068; GABA(A)-&#x5C0F;&#x80DE;&#x6027; GABA &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;-&#x3001;GAD65-&#x3001;GAT3 &#x967D;&#x6027;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x6570;&#x306E; GAT1 &#x72EC;&#x7ACB; GABA &#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;mGAT1 &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; GABA &#x4F1D;&#x9001;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x69CB;&#x9020;&#x4F53;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x904E;&#x5EA6;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916; GABA &#x5B58;&#x5728; mGAT1 KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7D50;&#x679C;&#x884C;&#x52D5;&#x304C;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B; phenocopy &#x81E8;&#x5E8A;&#x306E;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x767A;&#x4F5C;&#x306E;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x5E83;&#x304F;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x305F; GAT1 &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x6A19;&#x7684;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306B;&#x5185;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

GABA &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x6B20;&#x4E4F;&#x632F;&#x6226;&#x3001;&#x904B;&#x52D5;&#x5931;&#x8ABF;&#x3001;&#x7DCA;&#x5F35;&#x3084;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; gaba &#x30C8;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x5C0F;&#x8133;&#x3067;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

GABA &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; 1 (GAT1) &#xB178;&#xD06C; &#xC544;&#xC6C3; (KO) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB514;&#xC2A4;&#xD50C;&#xB808;&#xC774; &#xC815;&#xC0C1; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xBC0F; &#xC218;&#xBA85; subtype &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; (&#xC5EC;&#xC131;,-10%; &#xB0A8;&#xC131;,-20%)&#xC640; 0.2-1.5/h &#xC8FC;&#xD30C;&#xC218; &#xBC94;&#xC704;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xC2E0;&#xCCB4; &#xC628;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xD654;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; GAT1 (mGAT1) &#xCF54; &#xC950; &#xC804;&#xC2DC; &#xBAA8;&#xD130; &#xC7A5;&#xC560;, &#xAC78;&#xC74C; &#xAC78;&#xC774; &#xC774;&#xC0C1;, &#xC77C;&#xC815; 25-32 Hz &#xB5A8;&#xB9BC; flunitrazepam&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC545;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; rotarod &#xC131;&#xB2A5; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xD648; &#xC7A5;&#xC5D0; &#xC6B4;&#xC804; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC624;&#xD508; &#xD544;&#xB4DC; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xB41C; &#xD0D0;&#xAD6C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;, &#xAC10;&#xC18C;, &#xC591;&#xC721; &#xD558; &#xACE0; &#xC8FC;&#xD589; &#xD55C; &#xCD1D; &#xAC70;&#xB9AC;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654; &#xC5C6;&#xC774; &#xC911;&#xC559; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC758; &#xBC29;&#xBB38; &#xAC10;&#xC18C;. MGAT1 &#xCF54; &#xC950; &#xC5B4;&#xCFE0;&#xC2A4;&#xD2F1; startle &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; prepulse &#xAE08;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC624;&#xD508; &#xD544;&#xB4DC;&#xC640; prepulse &#xC800;&#xD574; &#xACB0;&#xACFC; mGAT1 &#xCF54; &#xC950; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xBD88;&#xC548; &#xB610;&#xB294; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. MGAT1 &#xCF54; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC190;&#xC0C1; &#xB41C; GABA &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00; &#xC18C; &#xB1CC;&#xACFC; &#xB9BD; &#xBC0F; Purkinje &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xAC00; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; &#xD1A0; &#xB2C9; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; &#xAC08;&#xB77C;&#xC9C4;&#xC5D0;&#xC11C; GABA &#xD074;&#xB9AC;&#xC5B4;&#xB7F0;&#xC2A4;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC544;&#xB9C8;&#xB3C4; &#xC18C; &#xB1CC;&#xACFC; &#xB9BD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; Ipscs&#xC758; &#xB290;&#xB9B0; &#xBD80;&#xD328;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;. &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xAC70;&#xC758; &#xB610;&#xB294; &#xC804;&#xD600; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB610;&#xB294; &#xCF54; &#xC950;, &#xC18C; &#xB1CC; &#xB610;&#xB294; &#xD574; &#xB9C8; GAT1 &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; GABA &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00; &#xC218; GABAergic &#xC218; &#xBC0F; GABA(A)-, &#xAE30;&#xACF5;&#xC744; GABA &#xC804;&#xC1A1;-, GAD65-&#xBC0F; GAT3 immunoreactive &#xAD6C;&#xC870;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; Mgat1&#xC5D0;&#xC11C; GABA &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAD6C;&#xC870;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; GABA &#xC81C;&#xC2DC; mGAT1 &#xCF54; &#xC950; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; phenocopy&#xB294; tiagabine, &#xC784;&#xC0C1; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9;&#xC774; &#xB110;&#xB9AC; &#xD45C;&#xD604;&#xB41C; GAT1 &#xC804;&#xC1A1; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC5D0; &#xB0B4;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xC81C;&#xC548;.

GABA &#xC804;&#xC1A1; &#xACB0;&#xD54D; &#xB5A8;&#xB9BC;, &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC2E4; &#xC870; &#xC99D;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; GABA &#xC720;&#xB3C4; &#xD1A0; &#xB2C9; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xC18C; &#xB1CC;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Transportador de GABA subtipo 1 (GAT1) knock-out (KO) ratones pantalla normal reproducci&oacute;n y vida pero han reducido peso corporal (mujer, -10%; el hombre, -20%) y mayores fluctuaciones de la temperatura del cuerpo en el rango de frecuencia de 0.2-1.5/h. Rat&oacute;n GAT1 ratones KO de (mGAT1) presentan trastornos motores, incluyendo anormalidad de la marcha, temblor constante de 25-32 Hz, que se agrava por flunitrazepam, menor rendimiento rotarod y disminuci&oacute;n de la actividad locomotora en la jaula de la casa. Pruebas de campo abierto muestran una actividad exploratoria retrasada, cr&iacute;a reducido y reducci&oacute;n las visitas a la zona central, sin cambio en la distancia total recorrida. Los ratones KO de mGAT1 no mostrar ninguna diferencia en la respuesta de sobresalto ac&uacute;stico pero presentan una deficiencia en la inhibici&oacute;n prepulso. Estos resultados de campo abierto y prepulso inhibici&oacute;n sugieren que los ratones KO de mGAT1 muestran leve ansiedad o nerviosismo. La captaci&oacute;n de GABA comprometida en ratones KO de mGAT1 da lugar a una aumentada conductancia de t&oacute;nica mediada por receptor GABA(A) en gr&aacute;nulo cerebeloso y las c&eacute;lulas de Purkinje. El tipo reducido de GABA entre la hendidura sin&aacute;ptica es probablemente responsable de la decadencia m&aacute;s lenta de IPSCs espont&aacute;neas en c&eacute;lulas del gr&aacute;nulo cerebeloso. Hay poco o ning&uacute;n cambio compensatorio en otras prote&iacute;nas o estructuras relacionadas con transmisi&oacute;n de GABA en el mGAT1 ratones KO, incluyendo la captaci&oacute;n de GABA GAT1 independiente, n&uacute;mero de interneuronas GABA&eacute;rgicas y GABA(A), transportador vesicular GABA-, GAD65 y estructuras GAT3-immunoreactive en el cerebelo o hipocampo. Por lo tanto, el GABA extracelular excesiva presentes en mGAT1 resultados de ratones KO en comportamientos fenocopia parcialmente los efectos cl&iacute;nicos del lado de tiagabina, sugiriendo que estos efectos secundarios son inherentes a una estrategia terap&eacute;utica que se enfoca en el sistema de transportador GAT1 ampliamente expresado.

Deficiencia del transportador de GABA provoca temblor, ataxia, nerviosismo y conductancia mayor t&oacute;nico GABA-inducida en el cerebelo.

&#x867D;&#x7136;&#x6269;&#x5927;&#x7684; polyglutamine (polyQ) &#x91CD;&#x590D;&#x662F;&#x672C;&#x8D28;&#x4E0A;&#x662F;&#x6709;&#x6BD2;&#x7684;&#x9020;&#x6210;&#x81F3;&#x5C11; 9 &#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x786E;&#x5B9A;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;PolyQ &#x6269;&#x5927;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x662F;&#x5728;&#x5916;&#x663E;&#x7B2C;&#x4E00;&#x5B50; (HDx-1) huntingtin (Htt)&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5176;&#x4ED6;&#x5730;&#x533A;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; 17 N &#x672B;&#x7AEF;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x548C;&#x812F;&#x6C28;&#x9178; &#xFF08;&#x606F;&#x8089;&#xFF09; &#x91CD;&#x590D;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57DF;&#xFF0C;&#x89C4;&#x7BA1;&#x7A81;&#x53D8; Htt &#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x4E0D;&#x63A2;&#x8BA8;&#x4E86; P &#x5BCC;&#x57DF;&#x7684;&#x4E24;&#x4FA7;&#x662F;&#x7531;&#x606F;&#x8089;&#x57DF;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53; (intrabodies)&#xFF0C;&#x5728; HDx 1 &#x6BD2;&#x6027;&#x3001; &#x805A;&#x5408;&#x3001; &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x548C;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x4E2D;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x5404;&#x79CD;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x4E3A;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;&#x5728; P &#x4E30;&#x5BCC;&#x5730;&#x533A; &#xFF08;PRR&#xFF09; &#x7684; HDx-1 &#x7684;&#x4E09;&#x4E2A;&#x57DF;&#x7531; intrabodies &#x5B9A;&#x4E49;&#xFF1A; MW7 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x606F;&#x8089;&#x57DF;&#x548C; Happ1 &#x548C; Happ3&#xFF0C;&#x4E24;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684; intrabodies&#xFF0C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x72EC;&#x7279;&#x3001; &#x5BCC;&#x542B; P &#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x4E24;&#x4E2A;&#x606F;&#x8089;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;intrabodies PRR &#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; V (L) 12.3&#xFF0C;N &#x7AEF;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B; 17 aa&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x805A;&#x5408;&#x7684; HDx-1&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8FD9;&#x6837;&#x505A;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x673A;&#x5236;&#x3002;PRR &#x7ED1;&#x5B9A; intrabodies &#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD; Htt &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x5728;&#x7A81;&#x53D8; Htt 12.3 V (L) &#x4E0D;&#x4F1A;&#x53D1;&#x751F;&#x66F4;&#x6539;&#x7684;&#x79BB;&#x804C;&#x7387;&#x9020;&#x6210;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; V (L) 12.3 &#x589E;&#x52A0;&#x6838; Htt&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8; Htt PRR &#x89C4;&#x5B9A;&#x4E86;&#x5B83;&#x7684;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x635F;&#x5BB3;&#x6B64;&#x81F4;&#x75C5;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x7684;&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x8868;&#x793A;&#x6CBB;&#x7597;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x8868;&#x793A;&#x7528;&#x4E8E;&#x786E;&#x5B9A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x5728;&#x6D3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F3A;&#x5927;&#x5DE5;&#x5177;&#x3002;

Intrabodies &#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x7684;&#x812F;&#x6C28;&#x9178;&#x5BCC;&#x57DF;&#x589E;&#x52A0;&#x5B83;&#x7684;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

Although expanded polyglutamine (polyQ) repeats are inherently toxic, causing at least nine neurodegenerative diseases, the protein context determines which neurons are affected. The polyQ expansion that causes Huntington's disease (HD) is in the first exon (HDx-1) of huntingtin (Htt). However, other parts of the protein, including the 17 N-terminal amino acids and two proline (polyP) repeat domains, regulate the toxicity of mutant Htt. The role of the P-rich domain that is flanked by the polyP domains has not been explored. Using highly specific intracellular antibodies (intrabodies), we tested various epitopes for their roles in HDx-1 toxicity, aggregation, localization, and turnover. Three domains in the P-rich region (PRR) of HDx-1 are defined by intrabodies: MW7 binds the two polyP domains, and Happ1 and Happ3, two new intrabodies, bind the unique, P-rich epitope located between the two polyP epitopes. We find that the PRR-binding intrabodies, as well as V(L)12.3, which binds the N-terminal 17 aa, decrease the toxicity and aggregation of HDx-1, but they do so by different mechanisms. The PRR-binding intrabodies have no effect on Htt localization, but they cause a significant increase in the turnover rate of mutant Htt, which V(L)12.3 does not change. In contrast, expression of V(L)12.3 increases nuclear Htt. We propose that the PRR of mutant Htt regulates its stability, and that compromising this pathogenic epitope by intrabody binding represents a novel therapeutic strategy for treating HD. We also note that intrabody binding represents a powerful tool for determining the function of protein epitopes in living cells.

Intrabodies binding the proline-rich domains of mutant huntingtin increase its turnover and reduce neurotoxicity.

Bien que &#xE9;largis polyglutamine (polyQ) r&#xE9;p&#xE9;titions sont intrins&#xE8;quement toxique, faisant au moins neuf maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, les prot&#xE9;ines qui d&#xE9;termine le contexte neurones sont touch&#xE9;es. L&#x26;#39;expansion polyQ qui provoque la maladie de Huntington (HD) est dans le premier exon (HDx-1) de la huntingtine (Htt). Toutefois, d&#x26;#39;autres parties de la prot&#xE9;ine, y compris les 17 N-terminaux acides amin&#xE9;s et deux domaines de r&#xE9;p&#xE9;tition proline (polype), de r&#xE9;glementer la toxicit&#xE9; de la prot&#xE9;ine Htt mutant. Le r&#xF4;le du domaine P-riche qui est flanqu&#xE9;e par les domaines polype n&#x26;#39;a pas &#xE9;t&#xE9; explor&#xE9;e. Utilisation tr&#xE8;s sp&#xE9;cifiques des anticorps intracellulaires (intracorps), nous avons test&#xE9; diff&#xE9;rents &#xE9;pitopes pour leurs r&#xF4;les dans HDx-1 la toxicit&#xE9;, l&#x26;#39;agr&#xE9;gation, la localisation et le chiffre d&#x26;#39;affaires. Trois domaines de la r&#xE9;gion riche en P (PRR) de HDx-1 sont d&#xE9;finis par intracorps: MW7 lie les deux domaines polype, et Happ1 et Happ3, deux nouvelles intracorps lient l&#x26;#39;unique, P riche en &#xE9;pitope situ&#xE9; entre les deux &#xE9;pitopes polypes . Nous constatons que les intracorps PRR-contraignants, ainsi que V (L) 12,3, qui lie le N-terminal 17 bis, diminuer la toxicit&#xE9; et l&#x26;#39;agr&#xE9;gation des HDx-1, mais ils le font par des m&#xE9;canismes diff&#xE9;rents. Les intracorps PRR-contraignants n&#x26;#39;ont aucun effet sur la localisation Htt, mais ils entra&#xEE;nent une augmentation importante du taux de chiffre d&#x26;#39;affaires de mutant Htt, qui V (L) 12,3 ne change pas. En revanche, l&#x26;#39;expression de V (L) 12,3 Htt augmentations nucl&#xE9;aire. Nous proposons que le PRR de mutant Htt r&#xE9;glemente sa stabilit&#xE9;, et que compromettre cet &#xE9;pitope pathog&#xE8;ne par intracorps liaison repr&#xE9;sente une nouvelle strat&#xE9;gie th&#xE9;rapeutique pour le traitement HD. Nous notons &#xE9;galement que intracorps liaison repr&#xE9;sente un outil puissant pour d&#xE9;terminer la fonction des &#xE9;pitopes de la prot&#xE9;ine dans les cellules vivantes.

Intracorps liant les domaines riches en proline de la huntingtine mutante Augmenter son chiffre d&#x26;#39;affaires et de r&#xE9;duire la neurotoxicit&#xE9;

Zwar erweiterte bei Polyglutamin (PolyQ) Wiederholungen von Natur aus giftig, verursacht mindestens neun neurodegenerativen Krankheiten, sind bestimmt den Protein-Kontext, welche Neuronen betroffen sind. Die PolyQ-Erweiterung, die bewirkt, dass die Huntington-Krankheit (HD) ist die erste Exon (HDx-1) der Chorea Huntington (Htt). Andere Teile des Proteins, einschlie&szlig;lich 17 N-terminalen Aminos&auml;uren und zwei Prolin (PolyP) wiederholen Dom&auml;nen, Regeln jedoch die Toxizit&auml;t von Mutant Htt. Die Rolle der P-reiche Dom&auml;ne, die von den Polypen-Dom&auml;nen flankiert wird, ist nicht untersucht worden. Unter Verwendung der sehr spezifischen intrazellul&auml;ren Antik&ouml;rper (Intrabodies), testeten wir verschiedene Epitope f&uuml;r ihre Rollen in HDx-1 Toxizit&auml;t, Aggregation, Lokalisierung und Umsatz. Drei Dom&auml;nen in der P-reiche Region (PRR) HDx-1 werden durch Intrabodies definiert: MW7 bindet die zwei Polypen-Dom&auml;nen, und Happ1 und Happ3, zwei neue Intrabodies, die einzigartige, P-reiche Epitop, gelegen zwischen den zwei Polypen Epitopes binden. Wir finden, dass der PRR-Bindung Intrabodies sowie V (L) 12,3, die der N-terminalen bindet 17 aa, Abnahme der Toxizit&auml;t und Aggregation von HDx-1, aber sie so zu tun durch unterschiedliche Mechanismen. Die PRR-Bindung-Intrabodies haben keine Auswirkung auf die Htt-Lokalisierung, aber sie verursachen eine deutliche Steigerung in die Umsatzrate der Mutant Htt, denen V (L) 12.3 nicht ver&auml;ndert wird. Im Gegensatz dazu erh&ouml;ht Ausdruck von V (L) 12,3 nukleare Htt. Wir schlagen vor, dass die PRR Mutant Htt regelt seine Stabilit&auml;t und beeintr&auml;chtigen diese pathogene Epitope von Intrabody Bindung eine neue therapeutische Strategie zur Behandlung von HD darstellt. Wir stellen ferner fest, dass Intrabody Bindung ein leistungsstarkes Tool zum Bestimmen der Funktion des Protein Epitope in lebenden Zellen darstellt.

Intrabodies binden die Prolin-reiche Gebiete der mutant Chorea Huntington erh&ouml;hen ihren Umsatz und reduzieren Neurotoxizit&auml;t.

Anche se si ripete per poliglutamine espansi (polyQ) sono intrinsecamente tossiche, causando almeno nove malattie neurodegenerative, il contesto della proteina determina quali neuroni sono colpiti. L&#39;espansione polyQ che causa la malattia di Huntington (HD) &egrave; il primo esone (HDx-1) di huntingtina (Htt). Tuttavia, altre parti di proteine, tra cui 17 amminoacidi N-terminale e due domini ripetizione prolina (polipo), regolano la tossicit&agrave; del mutante Htt. Il ruolo del dominio P-ricca che &egrave; fiancheggiato da domini i polipo non &egrave; stato esplorato. Utilizzando anticorpi altamente specifici intracellulari (intrabodies), abbiamo testato vari epitopi per i loro ruoli nella tossicit&agrave; HDx-1, aggregazione, localizzazione e fatturato. Tre domini nella regione P-ricco (PRR) di HDx-1 sono definiti da intrabodies: MW7 associa i domini di due polipi e Happ1 e Happ3, due nuove intrabodies, associare l&#39;epitopo unico, ricco di P si trova tra i due polipo epitopi. Troviamo che il PRR-associazione intrabodies, come pure V (L) 12,3, che associa il N-terminale 17 aa, diminuire la tossicit&agrave; e l&#39;aggregazione di HDx-1, ma farlo da meccanismi differenti. Il intrabodies PRR-associazione non hanno alcun effetto sulla localizzazione Htt, ma provocano un aumento significativo del tasso di turnover del mutante Htt, che V (L) 12.3 non cambia. Al contrario, espressione di V (L) 12,3 aumenta nucleare Htt. Proponiamo che il PRR del mutante Htt regola la sua stabilit&agrave;, e che compromettere questo epitopo patogeno da intrabody associazione rappresenta una romanzo strategia terapeutica per il trattamento di HD. Notiamo anche che l&#39;associazione intrabody rappresenta un potente strumento per la determinazione della funzione di epitopi della proteina in cellule viventi.

Intrabodies vincolanti i domini ricchi di prolina di huntingtina mutante aumentare il fatturato e ridurre la neurotossicit&agrave;.

&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30DD;&#x30EA;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF08;polyQ&#xFF09;&#x3092;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3059;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x3068;&#x3082;9&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3001;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306B;&#x6BD2;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304C;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x304B;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;polyQ&#x81A8;&#x5F35;&#x306F;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;HTT&#xFF09;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;&#xFF08;HDX-1&#xFF09;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;17 N-&#x672B;&#x7AEF;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x3068;2&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#xFF08;&#x30DD;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D7;&#xFF09;&#x306E;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;HTT&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x30DD;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;P-&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x6A21;&#x7D22;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53;&#xFF08;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;HDX-1&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001;&#x96C6;&#x7D04;&#x3001;&#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; HDX-1&#x306E;P-&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x9818;&#x57DF;&#xFF08;PRR&#xFF09;&#x306E;3&#x3064;&#x306E;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#x3067;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MW7&#x306B;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;Happ1&#x3068;Happ3&#x3001;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#x3001;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x30DD;&#x30EA;&#x30FC;&#x30D7;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3001;&#x72EC;&#x81EA;&#x306E;P-&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;PRR&#x7D50;&#x5408;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;N&#x672B;&#x7AEF;17 aa&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;V&#xFF08;L&#xFF09;12.3&#x3001;&#x3001;HDX-1&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x51DD;&#x96C6;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3067;&#x884C;&#x3046;&#x3002; PRR&#x7D50;&#x5408;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#x306F;HTT&#x306E;&#x5C40;&#x5728;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;V&#xFF08;L&#xFF09;12.3&#x304C;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;HTT&#x306E;&#x96E2;&#x8077;&#x7387;&#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;V&#xFF08;L&#xFF09;12.3&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x6838;HTT&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x7570;HTT&#x306E;PRR&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x3001;intrabody&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x72A0;&#x7272;&#x306B;&#x3059;&#x308B;HD&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;intrabody&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x751F;&#x304D;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x6CE8;&#x610F;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;

&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x5BCC;&#x3080;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;

&#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; polyglutamine (polyQ) &#xBC18;&#xBCF5;&#xC740; &#xBCF8;&#xC9C8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC801;&#xC5B4;&#xB3C4; 9 &#xAC1C;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB3C5;&#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB294; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD)&#xB85C; &#xC778;&#xD574; polyQ &#xD655;&#xC7A5;&#xC740; huntingtin (Htt)&#xC758; &#xCCAB; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC5D1;&#xC190; (HDx-1)&#xC5D0;&#xC11C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xB450; &#xD504;&#xB864;&#xB9B0; (&#xD3F4;&#xB9BD;) &#xBC18;&#xBCF5; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; 17 N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xB4F1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xBD80;&#xBD84; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Htt&#xC758; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC808;. &#xD3F4;&#xB9BD; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD615;&#xBC8C; P &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xD0D0;&#xD5D8; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740;. HDx 1 &#xB3C5;&#xC131;, &#xC9D1;&#xACC4;, &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;, &#xACE0; &#xB9E4;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; epitopes &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD56D; &#xCCB4; (intrabodies)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. HDx-1 P &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC5ED; (PRR)&#xC5D0; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; intrabodies&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC815;&#xC758; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;: MW7 &#xB450; &#xD3F4;&#xB9BD; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xB450; &#xD3F4;&#xB9BD; epitopes &#xC0AC;&#xC774; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C;, P &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xD53C;&#xD1A0; &#xD504; Happ1 &#xBC0F; Happ3, &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; intrabodies. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCC3E;&#xC744; PRR &#xBC14;&#xC778;&#xB529; intrabodies &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; V (L) 12.3, N &#xB2E8;&#xC790;&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; 17 aa, &#xAC10;&#xC18C; &#xB3C5;&#xC131; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADF8;&#xB807;&#xAC8C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; HDx 1&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4;. PRR &#xBC14;&#xC778;&#xB529; intrabodies Htt &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; V (L) 12.3 &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; Htt&#xC758; &#xC774;&#xC9C1; &#xB960;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC6D0;&#xC778;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC2DD;&#xC758; V (L) 12.3 &#xD575; Htt &#xC99D;&#xAC00;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Htt PRR&#xC758; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xACE0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; intrabody &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; epitope&#xC774; &#xD0C0;&#xD611; HD &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; intrabody &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; epitopes &#xC0B4;&#xC544;&#xC788;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xACB0;&#xC815; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC720;&#xC758; &#xD558;&#xC2ED;&#xC2DC;&#xC624;.

Intrabodies &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin&#xC758; &#xD504;&#xB864;&#xB9B0; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC758; &#xD68C;&#xC804;&#xC728;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xC904;&#xC77C; neurotoxicity.

A pesar de la ampliaci&#xF3;n de poliglutaminas (polyQ) se repite son inherentemente t&#xF3;xico, causando al menos nueve enfermedades neurodegenerativas, las determina el contexto de prote&#xED;nas que las neuronas se ven afectadas. La expansi&#xF3;n polyQ que causa la enfermedad de Huntington (EH) es en el primer ex&#xF3;n (HDX-1) de la huntingtina (htt). Sin embargo, otras partes de la prote&#xED;na, incluyendo los 17 N-terminal de amino&#xE1;cidos y dos prolina (p&#xF3;lipo) dominios repetidos, regular la toxicidad de htt mutante. La funci&#xF3;n del dominio de P-rico que est&#xE1; flanqueado por los dominios p&#xF3;lipo no ha sido explorado. El uso de anticuerpos intracelulares altamente espec&#xED;ficos (intrabodies), hemos probado diferentes ep&#xED;topos por su papel en HDx-1 la toxicidad, la agregaci&#xF3;n, la localizaci&#xF3;n y el volumen de negocios. Tres dominios de la regi&#xF3;n rica en P (PRR) de HDx-1 se definen por intrabodies: MW7 une los dos dominios p&#xF3;lipos y Happ1 y Happ3, dos intracuerpos nuevas, se unen el &#xFA;nico, P-rico ep&#xED;tope localizado entre los dos ep&#xED;topos p&#xF3;lipo . Encontramos que los intrabodies PRR vinculantes, as&#xED; como V (L) 12.3, que une la N-terminal de 17 aa, disminuir la toxicidad y la agregaci&#xF3;n de HDx-1, pero lo hacen por diferentes mecanismos. Los intrabodies PRR vinculantes no tienen ning&#xFA;n efecto sobre la localizaci&#xF3;n de HTT, pero pueden causar un aumento significativo en la tasa de rotaci&#xF3;n de la htt mutante, que V (L) 12.3 no cambia. En contraste, la expresi&#xF3;n de V (L) 12,3 htt aumentos nuclear. Proponemos que el PRR de la htt mutante regula su estabilidad, y que poner en peligro este ep&#xED;topo pat&#xF3;gena intracuerpo enlace representa una nueva estrategia terap&#xE9;utica para el tratamiento de alta definici&#xF3;n. Observamos tambi&#xE9;n que intracuerpo enlace representa una poderosa herramienta para determinar la funci&#xF3;n de los ep&#xED;topos de la prote&#xED;na en las c&#xE9;lulas vivas.

Intrabodies que ligan a los dominios ricas en prolina de la huntingtina mutada incrementar su facturaci&#xF3;n y reducir la neurotoxicidad

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x662F;&#x91CD;&#x590D; huntingtin (Htt) &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E2D;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x7684;&#x6269;&#x5927;&#x6240;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x88AB;&#x9488;&#x5BF9;&#x7BA1;&#x7406;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5;&#x3001; &#x7CBE;&#x795E;&#x7D0A;&#x4E71;&#x7B49;&#x75C7;&#x72B6;&#x3002;&#x5728;&#x52AA;&#x529B;&#x53D1;&#x5C55;&#x6CBB;&#x7597;&#x9488;&#x5BF9;&#x75BE;&#x75C5;&#x9884;&#x9632;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x5341;&#x5206;&#x5177;&#x4F53;&#xFF0C;&#x53CD; Htt &#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53; (intrabodies) &#x7684;&#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x8868;&#x660E; V (L) 12.3&#x3001; &#x8BA4;&#x8BC6; N &#x603B;&#x7AD9; Htt &#x548C; Happ1&#xFF0C;&#x8BA4;&#x8BC6;&#x5230; Htt&#xFF0C;&#x5BCC;&#x542B;&#x812F;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x57DF;&#x7684;&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53;&#x65E2;&#x51CF;&#x5C11; mHtt &#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x805A;&#x5408;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x6587;&#x5316;&#x548C;&#x8111;&#x5207;&#x7247;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E24;&#x4E2A; intrabodies &#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x6240;&#x81F4;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7136;&#x540E;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E24;&#x8005;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E94;&#x4E2A;&#x5927;&#x8111;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4F7F;&#x7528;&#x5D4C;&#x5408;&#x7684;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; 2/1 &#xFF08;AAV2/1) &#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x77E2;&#x91CF;&#x4E0E;&#x6539;&#x6027; CMV &#x589E;&#x5F3A;&#x5B50;/&#x9E21;&beta;-&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x3002;V (L) 12.3 &#x6CBB;&#x7597;&#x800C;&#x6709;&#x76CA;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#xFF0C;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x5E76;&#x65E0;&#x5F71;&#x54CD; YAC128 &#x9AD8;&#x6E05;&#x6A21;&#x5F0F;&#x5B9E;&#x9645;&#x4E0A;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x8868;&#x578B;&#x548C; R6/2 &#x9AD8;&#x6E05;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x6027;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;Happ1 &#x6CBB;&#x7597;&#x8D4B;&#x4E88;&#x5404;&#x79CD;&#x5316;&#x9A8C;&#x7684;&#x7535;&#x673A;&#x548C;&#x8BA4;&#x77E5;&#x8D64;&#x5B57;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x6709;&#x76CA;&#x6548;&#x5E94;&#x3002;Happ1 &#x8FD8;&#x5927;&#x529B;&#x6539;&#x5584;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x5728;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x6162;&#x75C5;&#x6BD2;&#x3001; R6/2&#x3001; N171 82Q&#x3001; YAC128 &#x548C; BACHD &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;Happ1 &#x5927;&#x5927;&#x5EF6;&#x957F; N171 82Q &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x589E;&#x52A0;&#x8425;&#x4E1A;&#x989D;&#x7684; mHtt &#x4F7F;&#x7528;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; Happ1 &#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x8868;&#x793A;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x5177;&#x4F53;&#x548C;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x3002;

&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x6539;&#x5584;&#x7535;&#x673A;&#x3001; &#x8BA4;&#x77E5;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x591A;&#x4E2A;&#x6A21;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5;&#x75C7;&#x72B6;&#x3002;

Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disease resulting from the expansion of a glutamine repeat in the huntingtin (Htt) protein. Current therapies are directed at managing symptoms such as chorea and psychiatric disturbances. In an effort to develop a therapy directed at disease prevention we investigated the utility of highly specific, anti-Htt intracellular antibodies (intrabodies). We previously showed that V(L)12.3, an intrabody recognizing the N terminus of Htt, and Happ1, an intrabody recognizing the proline-rich domain of Htt, both reduce mHtt-induced toxicity and aggregation in cell culture and brain slice models of HD. Due to the different mechanisms of action of these two intrabodies, we then tested both in the brains of five mouse models of HD using a chimeric adeno-associated virus 2/1 (AAV2/1) vector with a modified CMV enhancer/chicken beta-actin promoter. V(L)12.3 treatment, while beneficial in a lentiviral model of HD, has no effect on the YAC128 HD model and actually increases severity of phenotype and mortality in the R6/2 HD model. In contrast, Happ1 treatment confers significant beneficial effects in a variety of assays of motor and cognitive deficits. Happ1 also strongly ameliorates the neuropathology found in the lentiviral, R6/2, N171-82Q, YAC128, and BACHD models of HD. Moreover, Happ1 significantly prolongs the life span of N171-82Q mice. These results indicate that increasing the turnover of mHtt using AAV-Happ1 gene therapy represents a highly specific and effective treatment in diverse mouse models of HD.

Intrabody gene therapy ameliorates motor, cognitive, and neuropathological symptoms in multiple mouse models of Huntington's disease.

La maladie de Huntington (HD) est une maladie autosomique dominante neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative r&#xE9;sultant de l&#x26;#39;expansion d&#x26;#39;une r&#xE9;p&#xE9;tition de glutamine dans la huntingtine (Htt) des prot&#xE9;ines. Les th&#xE9;rapies actuelles visent &#xE0; la gestion des sympt&#xF4;mes tels que la chor&#xE9;e et des troubles psychiatriques. Dans un effort pour d&#xE9;velopper une th&#xE9;rapie ax&#xE9;e sur la pr&#xE9;vention des maladies, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; l&#x26;#39;utilit&#xE9; de tr&#xE8;s sp&#xE9;cifiques, anti-HTT anticorps intracellulaires (intracorps). Nous avons montr&#xE9; pr&#xE9;c&#xE9;demment que V (L) 12,3, un intracorps reconnaissant l&#x26;#39;extr&#xE9;mit&#xE9; N-terminale de la prot&#xE9;ine Htt, et Happ1, un intracorps reconnaissant le domaine riche en proline de la prot&#xE9;ine Htt, &#xE0; la fois de r&#xE9;duire la toxicit&#xE9; induite par mHtt et l&#x26;#39;agr&#xE9;gation en culture cellulaire et les mod&#xE8;les de tranches de cerveau de HD . En raison des diff&#xE9;rents m&#xE9;canismes d&#x26;#39;action de ces deux intracorps, nous avons test&#xE9; &#xE0; la fois dans le cerveau des cinq mod&#xE8;les de souris de HD en utilisant un anticorps chim&#xE9;rique virus ad&#xE9;no-associ&#xE9; vecteur 2/1 (AAV2 / 1) avec un amplificateur de CMV modifi&#xE9; / poulet b&#xEA;ta- promoteur de l&#x26;#39;actine. V (L) 12,3 traitement, tandis que b&#xE9;n&#xE9;fique dans un mod&#xE8;le lentiviral de la HD, n&#x26;#39;a aucun effet sur le mod&#xE8;le YAC128 HD et augmente r&#xE9;ellement la gravit&#xE9; du ph&#xE9;notype et de la mortalit&#xE9; dans le mod&#xE8;le R6 / 2 HD. En revanche, le traitement Happ1 conf&#xE8;re des effets b&#xE9;n&#xE9;fiques significatifs dans une vari&#xE9;t&#xE9; de tests de d&#xE9;ficits moteurs et cognitifs. Happ1 aussi am&#xE9;liore fortement la neuropathologie trouve dans le lentiviral, R6 / 2, N171-82Q, YAC128, et des mod&#xE8;les de HD BACHD. En outre, Happ1 prolonge significativement la dur&#xE9;e de vie de la N171-82Q souris. Ces r&#xE9;sultats indiquent que l&#x26;#39;augmentation du chiffre d&#x26;#39;affaires de mHtt utilisant la th&#xE9;rapie g&#xE9;nique AAV-Happ1 repr&#xE9;sente un traitement tr&#xE8;s sp&#xE9;cifique et efficace dans des mod&#xE8;les murins de diverses HD.

Intracorps Gene Therapy am&#xE9;liore moteur, cognitif et les sympt&#xF4;mes neuropathologiques dans des mod&#xE8;les murins de la maladie de Huntington multiples de

Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal dominante Neurodegenerative Krankheit infolge der Ausbau einer Glutamin wiederholen im Chorea Huntington (Htt) Protein. Aktuelle Therapien richten sich im Umgang mit Symptomen wie Veitstanz und psychiatrischen St&ouml;rungen. In einer Bem&uuml;hung zu entwickeln gegen eine Therapie die Pr&auml;vention, dass wir den Nutzen der hochspezifische, Anti-Htt intrazellul&auml;re Antik&ouml;rper (Intrabodies) untersucht. Wir haben zuvor gezeigt, dass V (L) 12,3, eine Intrabody, die Anerkennung des Amino-Terminus Htt und Happ1, eine Intrabody, die Anerkennung der Prolin-reiche Dom&auml;ne des Htt, beide reduzieren mHtt-induzierter Toxizit&auml;t und Aggregation in Zelle Kultur und Gehirn Scheibe Modelle der HD. aufgrund der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen von diesen zwei Intrabodies, wir testeten dann beide in den Gehirnen von f&uuml;nf Mausmodelle von HD mit Chim&auml;ren Adeno-assoziierte Viren 2/1 (AAV2/1) Vektor mit einem modifizierten CMV Enhancer/Huhn Beta-Actin Projekttr&auml;ger. V (L) 12.3 Behandlung, w&auml;hrend vorteilhaft in einem lentiviralen Modell der HD, hat keine Auswirkungen auf das YAC128 HD-Modell und tats&auml;chlich erh&ouml;ht die Schwere der Ph&auml;notyp und Sterblichkeit in der R6/2-HD-Modell. Im Gegensatz dazu verleiht Happ1 Behandlung erhebliche positive Auswirkungen in einer Vielzahl von Proben der motorische und kognitive Defizite. Happ1 aerztlichen auch stark der Neuropathologie in die Lentiviralen, R6/2, N171-82Q, YAC128 und BACHD Modelle der HD gefunden. Dar&uuml;ber hinaus verl&auml;ngert Happ1 erheblich die Lebensdauer des N171-82Q M&auml;use. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Umsatz von mHtt mit AAV-Happ1-Gentherapie eine sehr spezifische und wirksame Behandlung in verschiedene Mausmodelle von HD darstellt.

Intrabody-Gentherapie aerztlichen motorische, kognitive und Neuropathologische Symptome in mehreren Mausmodelle der Huntington-Erkrankung.

La malattia di Huntington (HD) &egrave; una malattia neurodegenerativa autosomica dominante derivanti dall&#39;espansione di una ripetizione della proteina huntingtina (Htt) di glutammina. Le terapie attuali sono diretti a gestire i sintomi, come Corea e disturbi psichiatrici. Nel tentativo di sviluppare una terapia diretto alla prevenzione delle malattie, che abbiamo valutato l&#39;utilit&agrave; di anticorpi altamente specifici, anti-Htt intracellulare (intrabodies). Abbiamo precedentemente dimostrato che V (L) 12,3, un intrabody riconoscendo il capolinea N Htt, e Happ1, un intrabody riconoscendo il dominio ricco di prolina di Htt, sia ridurre la tossicit&agrave; indotta da mHtt e aggregazione in modelli di cellule cultura e cervello fetta di HD a causa di diversi meccanismi d&#39;azione di questi due intrabodies, abbiamo quindi provato sia nel cervello dei cinque modelli murini di HD utilizzando un virus adeno-associati chimerico 2/1 (AAV2/1) vector con un modificata CMV enhancer/pollo promotore di beta-actina. V (L) 12.3 trattamento, mentre benefico in un modello lentivirale di HD, non ha alcun effetto sul modello HD YAC128 e in realt&agrave; aumenta la gravit&agrave; del fenotipo e la mortalit&agrave; nel modello R6/2 HD. Al contrario, Happ1 trattamento conferisce notevoli effetti benefici in una variet&agrave; di dosaggi di deficit motorio e cognitivo. Happ1 migliora anche fortemente la neuropatologia trovato nei lentivirali, R6/2, N171-82Q, YAC128 e BACHD modelli di HD. Inoltre, Happ1 prolunga notevolmente la durata di vita dei topi N171-82Q. Questi risultati indicano che aumentando il fatturato di mHtt usando la terapia genica AAV-Happ1 rappresenta un trattamento altamente specifico ed efficacia in modelli murini diversificata di HD.

Terapia genica Intrabody migliora i sintomi motori, cognitivi e neuropatologico in pi&ugrave; modelli del mouse della malattia di Huntington.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;HTT&#xFF09;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x62E1;&#x5927;&#x306B;&#x200B;&#x200B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x821E;&#x8E0F;&#x75C5;&#x3084;&#x7CBE;&#x795E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x4E88;&#x9632;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52AA;&#x529B;&#x3067;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x6297;-HTT&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x6297;&#x4F53;&#xFF08;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#xFF09;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x6027;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;V&#xFF08;L&#xFF09;12.3&#x3001;HTT&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;intrabody&#x3068;Happ1&#x3001;HTT&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;intrabody&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A;&#x3068;HD&#x306E;&#x8133;&#x5207;&#x7247;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;mHtt&#x8A98;&#x767A;&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x51DD;&#x96C6;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x4E8C;&#x3064;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x4F5C;&#x7528;&#x6A5F;&#x5E8F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3055;&#x308C;&#x305F;CMV&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;/&#x9D8F;&#x8089;&#x3068;2&#x6708;1&#x65E5;&#xFF08;AAV2 / 1&#xFF09;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x30AD;&#x30E1;&#x30E9;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;HD&#x306E;5&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3002; V&#xFF08;L&#xFF09;12.3&#x51E6;&#x7406;&#x306F;&#x3001;HD&#x306E;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;YAC128 HD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x306F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3057;&#x3001;&#x5B9F;&#x969B;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x53CA;&#x3073;R6 / 2 HD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;Happ1&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x3001;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4ED8;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002; Happ1&#x3082;&#x5F37;&#x304F;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C1;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3067;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3001;R6 / 2&#x3001;N171-82Q&#x3001;YAC128&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x3001;HD&#x306E;BACHD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;Happ1&#x304C;&#x5927;&#x5E45;N171-82Q&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x5EF6;&#x3070;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;AAV-Happ1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;mHtt&#x306E;&#x58F2;&#x4E0A;&#x9AD8;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3068;HD&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x304B;&#x3064;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Intrabody&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x904B;&#x52D5;&#x3001;&#x8A8D;&#x77E5;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD) huntingtin (Htt) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xBC18;&#xBCF5; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB798;&#xD55C; autosomal &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB294; &#xBB34;&#xB3C4;&#xBCD1;, &#xC815;&#xC2E0; &#xC7A5;&#xC560; &#xB4F1;&#xC758; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC744; &#xAD00;&#xB9AC; &#xAC10;&#xB3C5;. &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC870;&#xC0AC; &#xD56D; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC778; &#xC548;&#xD2F0;-Htt &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xCCB4; (intrabodies)&#xC758; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC608;&#xBC29;&#xC5D0; &#xAC10;&#xB3C5;. V (L) 12.3, Htt, Happ1, Htt, &#xD504;&#xB864;&#xB9B0; &#xBD80;&#xC720;&#xD55C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC744; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; intrabody&#xC758; N &#xB9D0;&#xB2E8;&#xC744; &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; intrabody &#xB458; &#xB2E4; mHtt &#xC720;&#xBC1C; &#xB3C5;&#xC131; &#xAC10;&#xC18C; &#xC140; &#xBB38;&#xD654; &#xBC0F; &#xB1CC; &#xC870;&#xAC01; &#xBAA8;&#xB378; HD. &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB450; intrabodies&#xC758; &#xD589;&#xB3D9;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xC9D1;&#xACC4;, &#xB2E4;&#xC74C; &#xBAA8;&#xB450; 5&#xC758; &#xB450;&#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC0B4;&#xD3B4;&#xBCF8; chimeric adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; 2/1 (AAV2/1)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; HD&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xC218;&#xC815;&#xB41C; CMV &#xC99D;&#xAC15;/&#xB2ED;&#xACE0;&#xAE30;&#xC640; &#xBCA1;&#xD130; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB9D0;&#xB77C; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. V (L) 12.3 &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; HD, lentiviral &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; YAC128 HD &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C; phenotype&#xACFC; R6/2 HD &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, Happ1 &#xCE58;&#xB8CC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBAA8;&#xD130;&#xC640; &#xC778;&#xC9C0; &#xC801;&#xC790;&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xD6A8;&#xB2A5;&#xC744; &#xC218; &#xC5EC;. Happ1&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; HD&#xC758; lentiviral, R6/2, N171 82Q, YAC128, &#xBC0F; BACHD &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; neuropathology ameliorates. &#xB610;&#xD55C;, happ1&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; N171 82Q &#xC950;&#xC758; &#xC218;&#xBA85;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; HD&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xAD6C;&#xCCB4;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; AAV Happ1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; Mhtt&#xC758; &#xB9E4;&#xCD9C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Intrabody &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1;&#xC758; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC744; &#xBAA8;&#xD130;, &#xC778;&#xC9C0;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; neuropathological ameliorates.

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa autos&#xF3;mica dominante que resulta de la expansi&#xF3;n de una repetici&#xF3;n de la glutamina en la huntingtina (htt) de prote&#xED;nas. Las terapias actuales est&#xE1;n dirigidas a controlar los s&#xED;ntomas, como la corea y trastornos psiqui&#xE1;tricos. En un esfuerzo por desarrollar una terapia dirigida a la prevenci&#xF3;n de enfermedades se determin&#xF3; la utilidad de los altamente espec&#xED;ficos, anti-HTT anticuerpos intracelulares (intrabodies). Anteriormente puso de manifiesto que V (L) 12.3, una intracuerpo reconocer el extremo N de la htt, y Happ1, un reconocimiento de la intracuerpo dominio rico en prolina de la htt, tanto para reducir la toxicidad inducida por mHtt y agregaci&#xF3;n en cultivos celulares y modelos del cerebro rebanada de alta definici&#xF3;n . Debido a los diferentes mecanismos de acci&#xF3;n de estos dos intrabodies, entonces probado tanto en los cerebros de cinco modelos de rat&#xF3;n de alta definici&#xF3;n mediante un quim&#xE9;rico virus adeno-asociado vector de 2/1 (AAV2 / 1) con un reforzador modificado por CMV / pollo beta- actina promotor. V (L) 12,3 tratamiento, mientras que beneficioso en un modelo lentiviral de HD, no tiene efecto sobre el modelo YAC128 HD y realmente aumenta la gravedad del fenotipo y la mortalidad en el modelo R6 / 2 de alta definici&#xF3;n. En contraste, el tratamiento Happ1 confiere importantes efectos beneficiosos en una variedad de ensayos de motor y los d&#xE9;ficits cognitivos. Happ1 tambi&#xE9;n fuertemente mejora la neuropatolog&#xED;a se encuentra en el lentiviral, R6 / 2, N171-82Q, YAC128, y los modelos de BACHD de alta definici&#xF3;n. Por otra parte, Happ1 prolonga significativamente la vida &#xFA;til de la N171-82Q ratones. Estos resultados indican que el aumento de la rotaci&#xF3;n de mHtt usando AAV-Happ1 terapia g&#xE9;nica representa un tratamiento muy espec&#xED;fica y eficaz en modelos de rat&#xF3;n diversos de alta definici&#xF3;n.

Intracuerpo Terapia G&#xE9;nica aten&#xFA;a motor, cognitivo y los s&#xED;ntomas neuropatol&#xF3;gicos en modelos de rat&#xF3;n m&#xFA;ltiples de la enfermedad de Huntington

&#x533B;&#x5B66;&#x79D1;&#x5B66;&#x7684;&#x8FDB;&#x6B65;&#x6709;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5BFF;&#x547D;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x4EBA;&#x53E3;&#x7684;&#x5E74;&#x9F84;&#x4E2D;&#x4F4D;&#x6570;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x75C7;&#x72B6;&#x4E00;&#x822C;&#x53D1;&#x75C5;&#x5728;&#x4E2D;&#x671F;-&#x5230;&#x665A;&#x5E74;&#x751F;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x60A3;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7834;&#x574F;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4EBA;&#x6570;&#x968F;&#x4E4B;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x53D1;&#x5C55;&#x6CBB;&#x7597;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x662F;&#x533B;&#x7597;&#x7684;&#x7531;&#x4E8E;&#x5DE8;&#x5927;&#x8D39;&#x7528;&#x6700;&#x9AD8;&#x7684;&#x4F18;&#x5148;&#x9700;&#x8981;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x82E6;&#x96BE;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x5F15;&#x8D77;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x4FAE;&#x8FB1;&#xFF0C;&#x6B64;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x5206;&#x4EAB;&#x5171;&#x540C;&#x6027;&#x3002;&#x8BB8;&#x591A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x75BE;&#x75C5;&#x90FD;&#x662F; proteinopathies &mdash; &mdash; misfolded &#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x805A;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x80FD;&#x591F;&#x8BC6;&#x522B;&#x548C;&#x5220;&#x9664;&#x7EA0;&#x7F20;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x6297;&#x4F53;&#x6700;&#x9002;&#x5408; proteinopathy &#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x5BA1;&#x67E5;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x4E86;&#x57FA;&#x4E8E;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x8010;&#x4EBA;&#x5BFB;&#x5473;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;

&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6297;&#x4F53;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

Advances in medical science have led to increased life expectancy and increased median age in the population. Because the symptoms of neurodegenerative diseases generally onset in mid- to late-life, a concomitant increase in the number of persons afflicted with these devastating diseases has occurred. Developing therapies for neurodegenerative diseases is of the highest priority due to the enormous cost of medical care required, as well as for the human suffering involved. Although caused by a variety of genetic and environmental insults, such diseases share commonalities. Many of these diseases are proteinopathies--diseases caused by misfolded, aggregating proteins. Antibodies that can recognize and remove misfolded proteins are ideally suited for proteinopathy therapeutics. The numerous intriguing advances in antibody-based therapies for neurodegenerative diseases are discussed in this review.

Antibody therapy in neurodegenerative disease.

Les progr&#xE8;s de la science m&#xE9;dicale ont conduit &#xE0; l&#x26;#39;esp&#xE9;rance de vie accrue et augmentation de l&#x26;#39;&#xE2;ge m&#xE9;dian de la population. Parce que les sympt&#xF4;mes de maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives en g&#xE9;n&#xE9;ral l&#x26;#39;apparition &#xE0; la mi-&#xE0; la fin de vie, une augmentation concomitante du nombre de personnes souffrant de ces maladies d&#xE9;vastatrices s&#x26;#39;est produite. Th&#xE9;rapies en d&#xE9;veloppement pour les maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives est de la plus haute priorit&#xE9; en raison du co&#xFB;t &#xE9;norme des soins m&#xE9;dicaux requis, ainsi que pour la souffrance humaine impliqu&#xE9;e. Bien caus&#xE9;e par une vari&#xE9;t&#xE9; d&#x26;#39;insultes g&#xE9;n&#xE9;tiques et environnementaux, ces points communs des maladies d&#x26;#39;actions. Beaucoup de ces maladies sont prot&#xE9;inopathies - maladies caus&#xE9;es par un repliement des prot&#xE9;ines agr&#xE9;gation. Les anticorps qui peuvent reconna&#xEE;tre et &#xE9;liminer les prot&#xE9;ines mal repli&#xE9;es sont parfaitement adapt&#xE9;s pour la th&#xE9;rapeutique proteinopathy. Les nombreuses avanc&#xE9;es dans intrigantes &#xE0; base d&#x26;#39;anticorps th&#xE9;rapeutiques pour les maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives sont discut&#xE9;s dans cette revue.

Th&#xE9;rapie en anticorps chez les maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives

Fortschritte in der medizinischen Wissenschaft zu h&ouml;heren Lebenserwartung gef&uuml;hrt und erh&ouml;hte Durchschnittsalter der Bev&ouml;lkerung. Da die Symptome der neurodegenerativen Erkrankungen im allgemeinen Ausbruch in Mitte - zu sp&auml;t-Life, eine damit einhergehende Zunahme der Zahl der Personen mit diesen verheerenden Krankheiten geplagt ist aufgetreten. Entwicklung von Therapien f&uuml;r Neurodegenerative Krankheiten ist h&ouml;chste Priorit&auml;t aufgrund der enormen Kosten der medizinischen Versorgung erforderlich, als auch f&uuml;r das menschliche Leid beteiligt. Obwohl durch eine Vielzahl von genetischen und &ouml;kologischen Beleidigungen verursacht, Teilen solcher Krankheiten Gemeinsamkeiten. Viele dieser Krankheiten sind Proteinopathies--Erkrankungen durch misfolded, Aggregation von Proteinen. Antik&ouml;rper, die erkennen und Entfernen von misfolded Proteine eignen sich ideal f&uuml;r Proteinopathy-Therapeutika. Die zahlreichen faszinierenden Fortschritte in der Antik&ouml;rper-basierte Therapien f&uuml;r Neurodegenerative Erkrankungen werden in diesem Bericht diskutiert.

Antik&ouml;rper-Therapie bei Neurodegenerative Krankheit.

Gli avanzamenti nella scienza medica hanno portato alla maggiore aspettativa di vita e aumentata l&#39;et&agrave; media della popolazione. Perch&eacute; i sintomi delle malattie neurodegenerative in genere l&#39;esordio nel mid - a fine-vita, un concomitante aumento del numero di persone affette da queste devastanti malattie si &egrave; verificata. Lo sviluppo di terapie per le malattie neurodegenerative &egrave; la priorit&agrave; pi&ugrave; alta a causa dell&#39;enorme costo delle cure mediche necessarie, come pure per l&#39;umana sofferenza coinvolti. Anche se causata da una variet&agrave; di insulti genetici e ambientali, tali malattie condividono comunanze. Molte di queste malattie sono proteinopathies - malattie causate da denatura, aggregazione di proteine. Anticorpi che possono riconoscere e rimuovere le proteine malpiegate sono ideali per proteinopathy therapeutics. I numerosi progressi intriganti in terapie a base di anticorpi per le malattie neurodegenerative sono discussi in questa recensione.

Terapia dell&#39;anticorpo nelle malattie neurodegenerative.

&#x533B;&#x5B66;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x5E73;&#x5747;&#x5BFF;&#x547D;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x4E2D;&#x592E;&#x5024;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x534A;&#x3070;&#x304B;&#x3089;&#x5F8C;&#x534A;&#x306E;&#x4EBA;&#x751F;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x306F;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x767A;&#x75C7;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x75BE;&#x75C5;&#x306B;&#x7F79;&#x60A3;&#x3057;&#x305F;&#x4EBA;&#x306E;&#x6570;&#x304C;&#x540C;&#x6642;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x306F;&#x81A8;&#x5927;&#x306A;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x533B;&#x7642;&#x8CBB;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3059;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x82E6;&#x3057;&#x307F;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;&#x512A;&#x5148;&#x9806;&#x4F4D;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x74B0;&#x5883;&#x4FAE;&#x8FB1;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x5171;&#x901A;&#x70B9;&#x3092;&#x5171;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306F;proteinopathies&#x3067;&#x3059; - &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x75BE;&#x60A3;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x96C6;&#x7D04;&#x3057;&#x3001;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3002;&#x30DF;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3057;&#x3001;&#x524A;&#x9664;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;&#x6297;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x7406;&#x60F3;&#x7684;&#x306B;&#x306F;proteinopathy&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x9069;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6297;&#x4F53;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3067;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x9032;&#x6B69;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3067;&#x8AAC;&#x660E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6297;&#x4F53;&#x7642;&#x6CD5;

&#xC758;&#xB8CC; &#xACFC;&#xD559;&#xC758; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xB294; &#xD3C9;&#xADE0; &#xC218;&#xBA85; &#xC99D;&#xAC00;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xB800;&#xACE0; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xD3C9;&#xADE0; &#xC5F0;&#xB839; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC99D;&#xC0C1; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC911;&#xBC18;-&#xD6C4;&#xBC18; &#xC0DD;&#xD65C;,&#xC774; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC2DC;&#xB2EC;&#xB9AC;&#xB294; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC758; &#xC218;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC218; &#xBC18;&#xD558;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD544;&#xC218;&#xB85C; &#xCC38;&#xC5EC; &#xACE0;&#xD1B5; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC758;&#xB8CC;&#xC758; &#xC5C4;&#xCCAD;&#xB09C; &#xBE44;&#xC6A9; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xC6B0;&#xC120; &#xC21C;&#xC704;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xACFC; &#xD658;&#xACBD; &#xBAA8;&#xC695;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAC19;&#xC740; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xACF5;&#xD1B5;&#xC810;&#xC744; &#xACF5;&#xC720; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB4E4;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC740; proteinopathies-&#xC9C8;&#xBCD1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC9D1;&#xACC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Proteinopathy &#xCE58;&#xB8CC; &#xD559;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xC2DD; &#xBC0F; misfolded &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC801;&#xD569; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD56D; &#xCCB4; &#xAE30;&#xBC18; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xD765;&#xBBF8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xB294;&#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD56D; &#xCCB4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Los avances en la ciencia m&#xE9;dica han dado lugar a la esperanza de vida y aumento de la edad media en la poblaci&#xF3;n. Debido a que los s&#xED;ntomas de las enfermedades neurodegenerativas en general, la aparici&#xF3;n a mediados o finales de la vida, un aumento concomitante en el n&#xFA;mero de personas afectadas por estas enfermedades devastadoras que ha ocurrido. Desarrollo de terapias para las enfermedades neurodegenerativas es la m&#xE1;s alta prioridad, debido a los enormes costos de la atenci&#xF3;n m&#xE9;dica necesaria, as&#xED; como por el sufrimiento humano involucrado. Aunque causada por una variedad de insultos gen&#xE9;ticos y ambientales, tales aspectos comunes las enfermedades. Muchas de estas enfermedades son proteinopat&#xED;as - enfermedades causadas por el mal plegadas, la agregaci&#xF3;n de las prote&#xED;nas. Los anticuerpos que pueden reconocer y eliminar las prote&#xED;nas mal plegadas son ideales para la terap&#xE9;utica proteinopathy. Los numerosos avances interesantes en las terapias basadas en anticuerpos para las enfermedades neurodegenerativas se analizan en esta revisi&#xF3;n.

Terapia de anticuerpos en las enfermedades neurodegenerativas

&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#xFF08;mHtt&#xFF09; &#x5904;&#x7406;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x6C0F;&#x821E;&#x8E48;&#x75C5; &#xFF08;HD&#xFF09; &#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x662F; mHtt &#x6BD2;&#x6027;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;mHtt &#x5305;&#x542B;&#x51E0;&#x4E2A;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5288;&#x88C2;&#x7AD9;&#x70B9;&#x751F;&#x6210;&#x90FD;&#x6BD4;&#x5168;&#x957F; mHtt &#x6BD2;&#x6027;&#x66F4;&#x5927;&#x7684; N-&#x672B;&#x7AEF;&#x7247;&#x6BB5;&#x3002;&#x7136;&#x540E;&#x662F;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5904;&#x7406;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x788E;&#x7247;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x53CD;&#x8FC7;&#x6765;&#x4F1A;&#x964D;&#x4F4E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3001; &#x4E2D;&#x7B49;&#x7684;&#x964D;&#x89E3;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x8868;&#x793A;&#x4E3A;&#x9AD8;&#x6E05;&#x6709;&#x524D;&#x9014;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;

Intrabodies &#x4E0E;&#x6444;&#x52A8;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x9499;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x89E3;&#x7406;&#x662F;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x7684;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; huntingtin 1 &#x9000;&#x5316;&#x3002;

Proteolytic processing of mutant huntingtin (mHtt), the protein that causes Huntington's disease (HD), is critical for mHtt toxicity and disease progression. mHtt contains several caspase and calpain cleavage sites that generate N-terminal fragments that are more toxic than full-length mHtt. Further processing is then required for the degradation of these fragments, which in turn, reduces toxicity. This unknown, secondary degradative process represents a promising therapeutic target for HD.

Perturbation with intrabodies reveals that calpain cleavage is required for degradation of huntingtin exon 1.

Le traitement prot&#xE9;olytique de la huntingtine mutante (mHtt), la prot&#xE9;ine qui provoque la maladie de Huntington (HD), est critique pour la toxicit&#xE9; mHtt et progression de la maladie. mHtt contient caspase plusieurs sites de clivage et de calpa&#xEF;nes qui g&#xE9;n&#xE8;rent des fragments N-terminaux qui sont plus toxiques que sur toute la longueur mHtt. Le traitement ult&#xE9;rieur est ensuite n&#xE9;cessaire pour la d&#xE9;gradation de ces fragments, qui &#xE0; son tour, r&#xE9;duit la toxicit&#xE9;. Cette inconnue, le processus de d&#xE9;gradation secondaire repr&#xE9;sente une cible th&#xE9;rapeutique prometteuse pour la HD.

Perturbation avec intracorps r&#xE9;v&#xE8;le que le clivage est Calpain n&#xE9;cessaires &#xE0; la d&#xE9;gradation de la huntingtine exon 1

Proteolytische Verarbeitung von mutant Chorea Huntington (mHtt), das Protein, das bewirkt, dass die Huntington-Krankheit (HD), ist entscheidend f&uuml;r mHtt Toxizit&auml;t und Fortschreiten der Krankheit. mHtt enth&auml;lt mehrere Caspase und Calpain-Dekollet&eacute;-Websites, die N-terminalen Fragmente zu generieren, die mehr als in mHtt giftig sind. Dann ist die Weiterverarbeitung ben&ouml;tigt, die beim Abbau dieser Fragmente, die wiederum Toxizit&auml;t verringert wird. Diese unbekannt, sekund&auml;re Degradations-Prozess darstellt ein vielversprechendes Therapeutisches Zielmolek&uuml;l f&uuml;r HD.

St&ouml;rung mit Intrabodies zeigt, dass Calpain Spaltung f&uuml;r die Verschlechterung der Chorea Huntington Exon 1 erforderlich ist.

Proteolitici elaborazione dell&#39;huntingtina mutante (mHtt), la proteina che causa la malattia di Huntington (HD), &egrave; fondamentale per mHtt tossicit&agrave; e la progressione della malattia. mHtt contiene diverse caspasi e calpaina siti scissione che generano frammenti N-terminali che sono pi&ugrave; tossici mHtt full-length. Ulteriore trattamento &egrave; quindi necessario per la degradazione di questi frammenti, che a sua volta, riduce la tossicit&agrave;. Questo processo di degradazione secondario, sconosciuto rappresenta un promettente bersaglio terapeutico per l&#39;HD.

Perturbazione con intrabodies rivela che calpain scissione &egrave; necessario per la degradazione di huntingtina esone 1.

&#x5909;&#x7570;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#xFF08;mHtt&#xFF09;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x51E6;&#x7406;&#x304C;mHtt&#x6BD2;&#x6027;&#x3068;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002; mHtt&#x306F;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x9577;mHtt&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x6709;&#x6BD2;&#x3067;&#x3042;&#x308B;N&#x672B;&#x7AEF;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5207;&#x65AD;&#x90E8;&#x4F4D;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x9806;&#x756A;&#x306B;&#x3001;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x65AD;&#x7247;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x3001;&#x4E8C;&#x6B21;&#x5206;&#x89E3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x3001;HD&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6709;&#x671B;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6A19;&#x7684;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30DC;&#x30C7;&#x30A3;&#x30FC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6442;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30D1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5207;&#x65AD;&#x304C;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;1&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;

&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin (mHtt)&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;, &#xD5CC;&#xD305;&#xD134;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; (HD)&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; mHtt &#xB3C5;&#xC131;&#xACFC; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Mhtt&#xB294; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; mHtt &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xB3C5;&#xC131; N &#xB9E8;&#xB05D; &#xC870;&#xAC01; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; caspase &#xBC0F; calpain &#xBD84;&#xC5F4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xAC00; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xC74C;&#xC740; &#xCD94;&#xAC00; &#xCC98;&#xB9AC;, &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xAC01;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;. &#xC774; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294;, &#xBCF4;&#xC870; degradative &#xACFC;&#xC815; HD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xB9DD; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Intrabodies&#xB85C; &#xC12D; &#xB3D9; calpain &#xBD84;&#xC5F4; huntingtin exon 1&#xC758; &#xC800;&#xD558; &#xD544;&#xC694; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Procesamiento proteol&#xED;tico de la prote&#xED;na mutante huntingtina (mHtt), la prote&#xED;na que causa la enfermedad de Huntington (EH), es cr&#xED;tica para la toxicidad mHtt y la progresi&#xF3;n de la enfermedad. mHtt contiene varias caspasa y calpa&#xED;na sitios de escisi&#xF3;n que generan N-terminal de los fragmentos que son m&#xE1;s t&#xF3;xicos que los de larga duraci&#xF3;n mHtt. El tratamiento posterior es entonces necesario para la degradaci&#xF3;n de estos fragmentos, que a su vez, reduce la toxicidad. Este proceso desconocido, de degradaci&#xF3;n secundaria representa una prometedora diana terap&#xE9;utica para la alta definici&#xF3;n.

Perturbaci&#xF3;n con intrabodies revela que la divisi&#xF3;n calpa&#xED;na se requiere para la degradaci&#xF3;n de la huntingtina ex&#xF3;n 1

Huntingtin&#xFF0C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5F53;&#x7A81;&#x53D8;&#x539F;&#x56E0;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5; (HD)&#xFF0C;&#x6709;&#x8BB8;&#x591A;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x6F20;&#x89C6;&#x548C;&#x53C2;&#x52A0;&#x5404;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8; Htt &#xFF08;mHtt&#xFF09; &#x4ECE;&#x4E8B;&#x5404;&#x79CD;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75C5;&#x7406;&#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x6709;&#x6BD2;&#x7684;&#x804C;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5931;&#x53BB;&#x6B63;&#x5E38;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x9AD8;&#x6E05;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x51CF;&#x5C11;&#x81EA;&#x613F;&#x7535;&#x673A;&#x63A7;&#x5236;&#x3001; &#x8BA4;&#x77E5;&#x80FD;&#x529B;&#x8870;&#x9000;&#x548C;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C7;&#x72B6;&#xFF0C;&#x75C7;&#x72B6;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x8C03;&#x67E5;&#x53CD;&#x6620;&#x4E86;&#x591A;&#x65B9;&#x9762;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x76EE;&#x524D;&#x73B0;&#x6709;&#x7597;&#x6CD5;&#x4E3A;&#x9AD8;&#x6E05;&#x4E13;&#x6CE8;&#x4E8E;&#x75C7;&#x72B6;&#x7BA1;&#x7406;&#xFF0C;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x75C5;&#x56E0;&#x548C;&#x6210;&#x4EBA;&#x53D1;&#x75C5;&#x4F7F;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x9057;&#x4F20;&#x5E72;&#x9884;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7406;&#x60F3;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x90A3;&#x4E9B;&#x65E8;&#x5728;&#x6539;&#x5584;&#x4E0B;&#x6E38;&#x75C5;&#x7406;&#x6216;&#x66F4;&#x6362;&#x4E22;&#x5931;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x4E0A;&#x6E38;&#x6218;&#x7565;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4EBA;&#x53E3;&#x51CF;&#x5C11; mHtt &#x6C34;&#x5E73;&#x7ECF;&#x53D7;&#x4E86;&#x5404;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x4F5C;&#x8005;&#x5BA1;&#x67E5;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

Huntingtin, the protein that when mutated causes Huntington disease (HD), has many known interactors and participates in diverse cellular functions. Mutant Htt (mHtt) engages in a variety of aberrant interactions that lead to pathological gain of toxic functions as well as loss of normal functions. The broad symptomatology of HD, including diminished voluntary motor control, cognitive decline, and psychiatric disturbances, reflects the multifaceted neuropathology. Although currently available therapies for HD focus on symptom management, the autosomal dominant cause and the adult onset make this disease an ideal candidate for genetic intervention. A variety of gene therapy approaches have been tested in mouse models of HD, ranging from those aimed at ameliorating downstream pathology or replacing lost neuronal populations to more upstream strategies to reduce mHtt levels. Here the authors review the results of these preclinical trials.

Gene therapy in mouse models of huntington disease.

La huntingtine, la prot&#xE9;ine qui, lorsqu&#x26;#39;elle mut&#xE9; provoque la maladie de Huntington (HD), a beaucoup de interacteurs connus et participe &#xE0; diverses fonctions cellulaires. Mutant Htt (mHtt) s&#x26;#39;engage dans une vari&#xE9;t&#xE9; d&#x26;#39;interactions aberrantes qui m&#xE8;nent &#xE0; la prise de fonctions pathologique de toxiques ainsi que la perte des fonctions normales. La symptomatologie large de la HD, y compris le contr&#xF4;le moteur volontaire diminu&#xE9;e, le d&#xE9;clin cognitif, troubles psychiatriques et, &#xE0; multiples facettes refl&#xE8;te la neuropathologie. Bien que les th&#xE9;rapies actuellement disponibles pour objectif HD sur la gestion des sympt&#xF4;mes, la cause autosomique dominante et l&#x26;#39;apparition des adultes font de cette maladie un candidat id&#xE9;al pour une intervention g&#xE9;n&#xE9;tique. Une vari&#xE9;t&#xE9; d&#x26;#39;approches de th&#xE9;rapie g&#xE9;nique ont &#xE9;t&#xE9; test&#xE9;s sur des mod&#xE8;les murins de la HD, allant de celles qui visent &#xE0; &#x26;#39;am&#xE9;lioration ou le remplacement de la pathologie en aval perdu populations neuronales &#xE0; des strat&#xE9;gies plus en amont pour r&#xE9;duire les niveaux mHtt. Ici, les auteurs passent en revue les r&#xE9;sultats de ces essais pr&#xE9;cliniques.

Th&#xE9;rapie g&#xE9;nique dans des mod&#xE8;les murins de la maladie de Huntington

Chorea Huntington, das Protein, dass bei mutiert Ursachen Huntington-Krankheit (HD), hat viele bekannte Interaktoren und diverse Zellfunktionen beteiligt. Mutant Htt (mHtt) engagiert sich in einer Vielzahl von aberrant Wechselwirkungen, die zu pathologischen Verst&auml;rkung des toxischen Funktionen sowie Verlust der normalen Funktionen f&uuml;hren. Die breiten Symptomatologie der HD, verminderte freiwillige Motorsteuerung kognitive Abnahme und psychiatrische St&ouml;rungen, spiegelt die vielf&auml;ltigen Neuropathologie. Obwohl gegenw&auml;rtig verf&uuml;gbare Therapien f&uuml;r HD auf Symptom-Management konzentrieren, machen die autosomal dominante Ursache und die adulte Form dieser Krankheit einen idealen Kandidat f&uuml;r Genmanipulation. Eine Vielzahl von Gen-Therapie-Ans&auml;tzen in Maus-Modellen der HD, reichen von den zur Betrachtung der nachgeschalteten Pathologie oder ersetzen verlorene neuronale Populationen zu mehr upstream Strategien um mHtt reduzieren getestet worden. Hier &uuml;berpr&uuml;fen Sie die Autoren die Ergebnisse dieser pr&auml;klinischen Studien.

Gentherapie in Mausmodelle der Chorea Huntington.

Huntingtina, la proteina che, quando mutati causa la malattia di Huntington (HD), ha molti noti Interactiani e partecipa in diverse funzioni cellulari. Htt mutante (mHtt) si impegna in una variet&agrave; di interazioni aberranti che portano a guadagno patologico delle funzioni tossiche, come pure la perdita delle normali funzioni. La sintomatologia ampia di HD, inclusi diminuito controllo motorio volontario, declino cognitivo e disturbi psichiatrici, riflette la neuropatologia poliedrico. Sebbene le terapie attualmente disponibili per HD concentrano sulla gestione del sintomo, la causa dominante autosomica e l&#39;esordio adulto rendono questa malattia un candidato ideale per intervento genetico. Una variet&agrave; di approcci di terapia genica sono stati testati in modelli murini di HD, che vanno da quelli volti al miglioramento delle patologia a valle o sostituzione perse popolazioni neuronali a pi&ugrave; strategie a monte per ridurre i livelli di mHtt. Qui gli autori esaminare i risultati di questi studi preclinici.

Terapia genica in modelli murini della malattia di huntington.

&#x30C1;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x3001;&#x5909;&#x7570;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;HD&#xFF09;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x7570;Htt&#x306E;&#xFF08;mHtt&#xFF09;&#x306F;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x30B2;&#x30A4;&#x30F3;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x55AA;&#x5931;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x69D8;&#x3005;&#x306B;&#x53D6;&#x308A;&#x7D44;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x81EA;&#x4E3B;&#x7684;&#x306A;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x5236;&#x5FA1;&#x3001;&#x8A8D;&#x77E5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3001;&#x7CBE;&#x795E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;HD&#x306E;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x75C7;&#x72B6;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x9762;&#x7684;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75C7;&#x72B6;&#x7BA1;&#x7406;&#x306E;HD&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30AB;&#x30B9;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x5229;&#x7528;&#x200B;&#x200B;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6CD5;&#x304C;&#x3001;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x6210;&#x4EBA;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7406;&#x60F3;&#x7684;&#x306A;&#x5019;&#x88DC;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;mHtt&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x6226;&#x7565;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x3092;&#x5931;&#x3063;&#x305F;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4EA4;&#x63DB;&#x3092;&#x76EE;&#x7684;&#x3068;&#x3057;&#x305F;&#x3082;&#x306E;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x3001;HD&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x8457;&#x8005;&#x3089;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x524D;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x6CBB;&#x7642;

Huntingtin, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xB54C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC6D0;&#xC778; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD) &#xB9CE;&#xC740; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xC778;&#xD130; &#xC788;&#xC73C;&#xBA70; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xB3C5;&#xC131; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xC774;&#xB4DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xD0C8; &#xC120; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC5D0; &#xC885;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Htt (mHtt). HD, &#xAC10;&#xC18C; &#xC790;&#xBC1C;&#xC801;&#xC778; &#xBAA8;&#xD130; &#xC81C;&#xC5B4;, &#xC815;&#xC2E0; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC778;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xC57D;&#xD654; &#xB4F1;&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; symptomatology &#xB2E4;&#xAC01;&#xC801;&#xC778; neuropathology&#xB97C; &#xBC18;&#xC601; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. HD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD604;&#xC7AC; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC694;&#xBC95; &#xC99D;&#xC0C1; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744;, &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; &#xC131;&#xC778; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xD655;&#xC778;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xAC1C;&#xC785;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC774;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD6C4;&#xBCF4;&#xC790;. &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC811;&#xADFC;&#xC758; &#xACA8;&#xB0E5; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559; &#xC7A5;&#xD669; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; mHtt &#xC218;&#xCE58;&#xB97C; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC804;&#xB7B5; &#xC190;&#xC2E4;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC778;&#xAD6C;&#xB97C; &#xB300;&#xCCB4; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC5D0; &#xC774;&#xB974;&#xAE30;&#xAE4C;&#xC9C0; HD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC800;&#xC790; &#xC804; &#xC784;&#xC0C1; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC80;&#xD1A0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xC9C8;&#xD658; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Huntingtina, la prote&#xED;na que al mutar provoca la enfermedad de Huntington (HD), tiene muchas interactores conocidos y participa en diversas funciones celulares. Htt mutante (mHtt) participa en una variedad de interacciones aberrantes que conducen al aumento patol&#xF3;gico de las funciones de t&#xF3;xicos, as&#xED; como la p&#xE9;rdida de las funciones normales. La sintomatolog&#xED;a gama de alta definici&#xF3;n, incluyendo el control de la disminuci&#xF3;n motora voluntaria, el deterioro cognitivo y trastornos psiqui&#xE1;tricos, refleja la multifac&#xE9;tica neuropatolog&#xED;a. Aunque las terapias actualmente disponibles para la atenci&#xF3;n de alta definici&#xF3;n en el manejo de s&#xED;ntomas, la causa autos&#xF3;mica dominante y la aparici&#xF3;n en el adulto que esta enfermedad un candidato ideal para la intervenci&#xF3;n gen&#xE9;tica. Una variedad de enfoques de terapia g&#xE9;nica se han probado en modelos de rat&#xF3;n de alta definici&#xF3;n, que van desde las destinadas a paliar la patolog&#xED;a aguas abajo o reemplazar perdi&#xF3; poblaciones neuronales de las estrategias m&#xE1;s aguas arriba para reducir los niveles mHtt. Aqu&#xED;, los autores revisan los resultados de estos ensayos precl&#xED;nicos.

Terapia g&#xE9;nica en modelos de rat&#xF3;n de la enfermedad de Huntington

&#x4ECE;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E0A;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x75C5;&#x7406;&#xFF0C;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5;&#x7684; YAC128 &#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x53D7;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

Mice lacking caspase-2 are protected from behavioral changes, but not pathology, in the YAC128 model of Huntington disease.

Les souris d&#xE9;pourvues Caspase-2 sont prot&#xE9;g&#xE9;s contre les changements de comportement, mais pas de pathologie, dans le mod&#xE8;le de la maladie de Huntington YAC128

M&auml;usen fehlt Caspase-2 sind von Verhaltens&auml;nderungen, aber keine Pathologie, das YAC128-Modell der Huntington-Krankheit gesch&uuml;tzt.

Topi privi di caspase-2 sono protetti da modifiche comportamentali, ma non la patologia, il modello YAC128 della malattia di Huntington.

&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;-2&#x3092;&#x6B20;&#x640D;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;YAC128&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x75C5;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#xC950; &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; caspase-2 &#xD589;&#xB3D9; &#xBCC0;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1;&#xC758; YAC128 &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD558;&#xC9C0; &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xD638; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ratones que carec&#xED;an de la caspasa-2 est&#xE1;n protegidas de los cambios de comportamiento, pero no de Patolog&#xED;a, en el modelo de YAC128 de la Enfermedad de Huntington

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5; (HD) &#x662F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F15;&#x8D77; CAG &#x6269;&#x5F20;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6709;&#x6BD2;&#x589E;&#x76CA;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x86CB;&#x767D; (mHTT) huntingtin &#x57FA;&#x56E0; (HTT) &#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11; mHTT &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x662F;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; HTT &#x86CB;&#x767D;&#x662F;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x5728;&#x7EF4;&#x6301;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5065;&#x5EB7;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7684;&#x7597;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; HTT &#x56E0;&#x6B64;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4EA7;&#x751F;&#x610F;&#x60F3;&#x4E0D;&#x5230;&#x7684;&#x8D1F;&#x9762;&#x540E;&#x679C;&#x3002;&#x9488;&#x5BF9;&#x5177;&#x4F53;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684; HTT &#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x9AD8;&#x6E05;&#x4EBA;&#x53E3;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027; (SNP) &#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E0E;&#x9AD8;&#x6E05;&#x548C;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684; YAC18 &#x548C; BACHD &#x9F20;&#x6807;&#x7EBF;&#x4F7F;&#x7528;&#x60A3;&#x8005;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5F00;&#x53D1;&#x51FA;&#x5148;&#x5929;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6C89;&#x9ED8; mHTT exonic &#x548C;&#x5185;&#x542B;&#x5B50;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x5730;&#x70B9;&#x7684;&#x53CD;&#x4E49;&#x5BE1;&#x6838;&#x82F7;&#x9178; (ASO) &#x5206;&#x5B50;&#x3002;&#x4FEE;&#x6539;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x670D;&#x52A1;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E0E; S-&#x7EA6;&#x675F;-&#x4E59;&#x57FA; (cET) &#x56FE;&#x6848;&#x4FDD;&#x6301;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x5927;&#x5927;&#x63D0;&#x9AD8;&#x4E86;&#x6548;&#x80FD;&#x3002;&#x53D1;&#x8FBE;&#x7684;&#x9EBB;&#x751F;&#x592A;&#x90CE;&#x540E;&#x4EA4;&#x4ED8;&#x7ED9;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8111;&#x662F;&#x5F3A;&#x5927;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684; mHTT &#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7684;&#x70C8;&#x6027;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684; mHTT &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x624D;&#x80FD;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x670D;&#x52A1;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x4EA7;&#x751F;&#x8010;&#x836F;&#x6027;&#x76F8;&#x5173; snp &#x4F4D;&#x70B9;&#x3002;

&#x5F3A;&#x5927;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x53CD;&#x4E49;&#x5BE1;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x9776;&#x5411;&#x5728;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027; / &#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin &#x7684;&#x6C89;&#x9ED8;&#x3002;

Huntington disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by CAG-expansion in the huntingtin gene (HTT) that results in a toxic gain of function in the mutant huntingtin protein (mHTT). Reducing the expression of mHTT is therefore an attractive therapy for HD. However, wild-type HTT protein is essential for development and has critical roles in maintaining neuronal health. Therapies for HD that reduce wild-type HTT may therefore generate unintended negative consequences. We have identified single-nucleotide polymorphism (SNP) targets in the human HD population for the disease-specific targeting of the HTT gene. Using primary cells from patients with HD and the transgenic YAC18 and BACHD mouse lines, we developed antisense oligonucleotide (ASO) molecules that potently and selectively silence mHTT at both exonic and intronic SNP sites. Modification of these ASOs with S-constrained-ethyl (cET) motifs significantly improves potency while maintaining allele selectively in vitro. The developed ASO is potent and selective for mHTT in vivo after delivery to the mouse brain. We demonstrate that potent and selective allele-specific knockdown of the mHTT protein can be achieved at therapeutically relevant SNP sites using ASOs in vitro and in vivo.

Potent and selective antisense oligonucleotides targeting single-nucleotide polymorphisms in the Huntington disease gene / allele-specific silencing of mutant huntingtin.

La maladie de Huntington (MH) est un trouble de neurodegenerative dominant autosomal caus&eacute; par l&#39;expansion CAG dans le g&egrave;ne de la huntingtine (HTT) qui se traduit par un gain de toxique de fonction dans la prot&eacute;ine huntingtine mutante (mHTT). R&eacute;duction de l&#39;expression de mHTT est donc une th&eacute;rapie attrayante pour la HD. Toutefois, la prot&eacute;ine HTT sauvage est essentiel pour le d&eacute;veloppement et a un r&ocirc;le crucial dans le maintien de la sant&eacute; neuronale. Th&eacute;rapies pour HD qui r&eacute;duisent la HTT sauvage peuvent donc g&eacute;n&eacute;rer des cons&eacute;quences n&eacute;gatives impr&eacute;vues. Nous avons identifi&eacute; des cibles de polymorphisme de nucl&eacute;otides simples (SNP) dans la population humaine de la HD pour le ciblage de maladies particuli&egrave;res du g&egrave;ne HTT. &Agrave; l&#39;aide de cellules primaires de patients avec la HD et les lign&eacute;es de souris transg&eacute;niques YAC18 et BACHD, nous avons d&eacute;velopp&eacute; des mol&eacute;cules oligonucl&eacute;otides antisens (ASO) qui a fortement et s&eacute;lectivement silence mHTT silenceur tant intronic sites de SNP. Modification de ces ASOs avec motifs S-contraint-&eacute;thyl (HEC) am&eacute;liore sensiblement la puissance tout en conservant l&#39;all&egrave;le s&eacute;lectivement in vitro. L&#39;ASO d&eacute;velopp&eacute; est puissant et s&eacute;lectif pour mHTT in vivo apr&egrave;s l&#39;accouchement pour le cerveau de souris. Nous d&eacute;montrons que puissant et s&eacute;lectif knockdown all&egrave;le sp&eacute;cifique de la prot&eacute;ine mHTT peut &ecirc;tre r&eacute;alis&eacute; sur les sites SNP th&eacute;rapeutiquement concern&eacute;s en utilisant les ASOs in vitro et in vivo.

Puissants et s&eacute;lectifs des oligonucl&eacute;otides antisens ciblant les polymorphismes mononucl&eacute;otidiques dans le g&egrave;ne de la maladie de Huntington / silencieux d&#39;&eacute;chappement de la huntingtine mutante all&egrave;le sp&eacute;cifique.

Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal dominante Neurodegenerative Erkrankung, verursacht durch Expansion CAG der Chorea Huntington-Gens (HTT), das eine giftige Gewinn der Funktion in der mutant Chorea Huntington-Proteins (mHTT) f&uuml;hrt. Verringerung des Ausdrucks des mHTT ist daher eine attraktive Therapie f&uuml;r HD. Jedoch Wildtyp HTT Protein ist wichtig f&uuml;r Entwicklung und kritische Rollen bei der Aufrechterhaltung neuronaler Gesundheit hat. Therapien f&uuml;r HD, die Wild-Typ HTT reduzieren m&ouml;glicherweise unbeabsichtigte negative Folgen daher generiert. Wir haben Einzel-Nukleotid Polymorphie (SNP)-Ziele in der menschlichen Bev&ouml;lkerung bei HD f&uuml;r das krankheitsspezifische targeting der HTT-Gen identifiziert. Verwendung von Prim&auml;rzellen von Patienten mit HD und den transgenen Maus-Linien f&uuml;r YAC18 und BACHD, entwickelten wir antisense Oligonucleotide (ASO)-Molek&uuml;le, die dabei wirksam und gezielt mHTT an sowohl der exonic als auch der verband intronic SNP-Standorten Stille. &Auml;nderung der diese ASOs mit S-eingeschr&auml;nkt-Ethyl (MEZ) Motiven erheblich verbessert Potenz unter Beibehaltung Allel selektiv in-vitro. Die entwickelte ASO ist potenter und selektiver f&uuml;r mHTT in-vivo nach Lieferung an das Gehirn der Maus. Wir zeigen, dass potente und selektive Allel-spezifische Niederschlag des Proteins mHTT therapeutisch relevanten SNP-Seite mithilfe von ASOs in vitro und in vivo erreicht werden kann.

Potenter und selektiver antisense Oligonucleotides targeting Einzel-Nukleotid-Polymorphismen in der Huntington-Krankheit-gen / Allel-spezifische Unterdr&uuml;ckender der mutant Chorea Huntington.

La malattia di Huntington (HD) &egrave; una malattia neurodegenerativa autosomica dominante causata da espansione CAG nel gene dell&#39;huntingtina (HTT) che si traduce in un guadagno di funzione della proteina huntingtina mutante (mHTT) tossico. Riducendo l&#39;espressione di mHTT &egrave; quindi una terapia attraente per l&#39;HD. Tuttavia, proteina HTT wild-type &egrave; essenziale per lo sviluppo e ha un ruolo critico nel mantenimento della salute neuronale. Terapie per l&#39;HD che riducono HTT wild-type possono pertanto generare impreviste conseguenze negative. Abbiamo individuato obiettivi polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) nella popolazione umana HD per il targeting per malattie specifiche del gene HTT. Utilizzando celle primarie da pazienti con HD e le linee di mouse transgeniche YAC18 e BACHD, abbiamo sviluppato molecole oligonucleotide antisenso (ASO) che potentemente e in modo selettivo il silenzio mHTT esonico e intronic siti SNP. Modifica di questi ASOs con motivi S vincolato-etile (cET) migliora significativamente la potenza mantenendo allele selettivamente in vitro. L&#39;ASO sviluppato &egrave; potente e selettivo per mHTT in vivo dopo la consegna al cervello del mouse. Dimostriamo che potente e selettivo atterramento allele-specifica della proteina mHTT pu&ograve; essere raggiunto a siti SNP terapeuticamente rilevanti utilizzando ASOs in vitro e in vivo.

Potente e selettivi oligonucleotidi antisenso targeting polimorfismi a singolo nucleotide nel gene della malattia di Huntington / silenziamento dell&#39;huntingtina mutante allele-specific.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17; (HD) &#x6709;&#x6BD2;&#x5229;&#x5F97;&#x5909;&#x7570; huntingtin &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (mHTT) &#x5185;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x7D50;&#x679C; huntingtin &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; &#xFF08;HTT) CAG-&#x62E1;&#x5F35;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3059;&#x3002;MHTT &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066; HD &#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x7642;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; HTT &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x7DAD;&#x6301;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; HTT &#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x30BB;&#x30E9;&#x30D4;&#x30FC; hd &#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x610F;&#x56F3;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x7D50;&#x679C;&#x304C;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x75C5;&#x6C17;&#x7279;&#x5B9A; HTT &#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x6211;&#x3005; &#x4EBA;&#x9593;&#x306E; HD &#x4EBA;&#x53E3;&#x5185;&#x306E;&#x4E00;&#x5869;&#x57FA;&#x591A;&#x578B; (SNP) &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x60A3;&#x8005;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x4E00;&#x6B21;&#x96FB;&#x6C60;&#x306B;&#x306F;&#x3001;HD &#x3068;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; YAC18 &#x3068; BACHD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x884C;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x3068;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B; mHTT &#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E; SNP &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x6C88;&#x9ED9;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9; &#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9; &#xFF08;ASO&#xFF09; &#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089; ASOs S &#x5236;&#x7D04;&#x30A8;&#x30C1;&#x30EB; (cET) &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x306E;&#x6539;&#x8CEA;&#x306F;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x4F53;&#x5916;&#x306B;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x52B9;&#x529B;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F37;&#x529B;&#x3067;&#x9078;&#x629E;&#x7684; mHTT in vivo &#x3067;&#x306E;&#x5148;&#x9032;&#x306E;&#x963F;&#x8607;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x8133;&#x306B;&#x914D;&#x4FE1;&#x5F8C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3001;mHTT &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7279;&#x5B9A;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3; ASOs in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x6CBB;&#x7642;&#x95A2;&#x9023;&#x306E; SNP &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3067;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5358;&#x4E00;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x591A;&#x5F62;&#x306E;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C1;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;/&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; huntingtin &#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD) huntingtin &#xC720;&#xC804;&#xC790; (HTT) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (mHTT)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xB3C5;&#xC131; &#xC774;&#xB4DD; &#xADC0;&#xCC29;&#xB418;&#xB294;&#xC5D0;&#xC11C; CAG &#xD655;&#xC7A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658; &#xC774;&#xB2E4;. MHTT &#xC2DD;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; HD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; HTT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAC74;&#xAC15; &#xC720;&#xC9C0;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC758;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xACB0;&#xACFC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; HTT &#xAC10;&#xC18C; &#xC694;&#xBC95; HD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A0; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; HTT &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xD2B9;&#xC815; &#xB300;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; HD &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC5FC;&#xAE30; &#xB2E4;&#xD615;&#xC131; (SNP) &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; 1 &#xCC28; &#xC140;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; HD &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; YAC18 &#xBC0F; BACHD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB77C;&#xC778;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; potently &#xBC0F; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCE68;&#xBB35; Mhtt&#xC5D0;&#xC11C; exonic &#xBC0F; intronic SNP &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xC13C;&#xC2A4; oligonucleotide (&#xC544;&#xC18C;) &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. S-&#xC81C;&#xD55C; &#xB41C;-&#xC5D0;&#xD2F8; (&#xC911;&#xBD80; &#xC720;&#xB7FD; &#xD45C;&#xC900;&#xC2DC;) &#xBAA8;&#xD2F0;&#xD504;&#xB85C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; Asos&#xC758; &#xC218;&#xC815; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCCB4; &#xC678; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xD798;&#xC744; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAC1C;&#xBC1C;&#xB41C; &#xB41C; &#xC544;&#xC18C; &#xC950;&#xC758; &#xB1CC;&#xC5D0; &#xC804;&#xB2EC; &#xD6C4; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; mHTT &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD2B9;&#xC815; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; mHTT &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; Asos&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAD00;&#xB828; SNP &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2EC;&#xC131; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;.

&#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC778; &#xC13C;&#xC2A4; oligonucleotides &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC5FC;&#xAE30; polymorphisms &#xD0C0;&#xAC9F;&#xD305; / &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD2B9;&#xC815; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin&#xC758; &#xC785;&#xC744;.

La enfermedad de Huntington (HD) es un desorden neurodegenerative dominante de un autosoma causado por la expansi&oacute;n de CAG en el gen de la huntingtina (HTT) que se traduce en un aumento de t&oacute;xico de la funci&oacute;n de la prote&iacute;na huntingtina mutada (mHTT). Reducci&oacute;n de la expresi&oacute;n de la mHTT por lo tanto es una terapia atractiva para HD. Sin embargo, salvaje-tipo prote&iacute;na HTT es esencial para el desarrollo y tiene papeles cr&iacute;ticos en el mantenimiento de la salud neuronal. Terapias para HD que reducen salvaje-tipo HTT por lo tanto pueden generar consecuencias negativas. Hemos identificado objetivos de polimorfismo de nucle&oacute;tido simple (SNP) en la poblaci&oacute;n humana de HD para la focalizaci&oacute;n de la enfermedad-espec&iacute;fica del gen HTT. Usando c&eacute;lulas primarias de pacientes con HD y las l&iacute;neas de rat&oacute;n transg&eacute;nicas YAC18 y BACHD, desarrollamos mol&eacute;culas potentemente y selectivamente silencio mHTT en sitios SNP exonic tanto intronic oligonucle&oacute;tidos antisentido (ASO). Modificaci&oacute;n de estos ASOs con motivos de S-limitado-etilo (cET) mejora significativamente la potencia manteniendo alelo selectivamente in vitro. La ASO desarrollado es potente y selectivo para mHTT en vivo despu&eacute;s de la entrega al cerebro de rat&oacute;n. Demostramos que potente y selectivo ca&iacute;da de alelo-espec&iacute;fica de la prote&iacute;na de la mHTT puede lograrse en sitios SNP terap&eacute;uticamente relevantes utilizando ASOs in vitro e in vivo.

Potentes y selectivos oligonucle&oacute;tidos antisentidos dirigidos a polimorfismos de nucle&oacute;tido en el gen de la enfermedad de Huntington / alelo-espec&iacute;fica de la huntingtina mutada.

&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5; (HD) &#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x5DF2;&#x4F7F;&#x5E2E;&#x52A9;&#x5B9A;&#x4E49;&#x57FA;&#x7840;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x53D8;&#x5F02;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;BACHD &#x548C; YAC128 &#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x6E2F;&#x5168;&#x957F;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; huntingtin (mHTT) &#x548C;&#x627C;&#x8981;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x884C;&#x4E3A;&#x5B66;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x72B6;&#x51B5;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5C55;&#x793A;&#x800C; BACHD &#x548C; YAC128 &#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x5728;&#x8FD0;&#x52A8;&#x6280;&#x80FD;&#x5B66;&#x4E60;&#x548C;&#x534F;&#x8C03;&#x3001; &#x6291;&#x90C1;&#x6837;&#x75C7;&#x72B6;&#x3001; &#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x4F53;&#x79EF;&#x635F;&#x5931;&#x548C;&#x524D;&#x8111;&#x91CD;&#x91CF;&#x635F;&#x5931;&#xFF0C;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x5173;&#x952E;&#x7279;&#x5F81;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x533A;&#x522B;&#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x3002;&#x867D;&#x7136; YAC128 &#x5C0F;&#x9F20;&#x5C55;&#x793A; mHTT &#x7EB9;&#x72B6;&#x4F53;&#x805A;&#x5408;&#x91CD;&#x5927;&#x548C;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B; mHTT &#x5408;&#x8BA1;&#x6570;&#x662F;&#x7F3A;&#x5E2D; BACHD &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5982; DARPP 32&#x3001; &#x8111;&#x5561;&#x80BD;&#x3001; D1 &#x548C; D2&#xFF0C;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x5927;&#x9EBB;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53; 1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5BCC; striatally mRNA &#x6C34;&#x5E73;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11; YAC128 &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; BACHD &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8C03;&#x67E5;&#x7ED3;&#x679C;&#x53EF;&#x80FD;&#x53CD;&#x6620;&#x51FA;&#x6F5C;&#x4F0F;&#x7684; BACHD &#x548C; YAC128 &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x4EE5;&#x53CA; CAA &#x4E2D;&#x65AD;&#x7684; CAG &#x9053;&#x7684;&#x6027;&#x8D28;&#x5DEE;&#x5F02;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B; mHTT &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5E8F;&#x5217;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x914D;&#x7F6E;&#x6587;&#x4EF6;&#x7684;&#x9AD8;&#x6E05;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x884C;&#x4E3A;&#x5B66;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x7167;&#x4EAE;&#x544A;&#x77E5;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7AEF;&#x70B9;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x5242; YAC128 &#x548C; BACHD &#x5C0F;&#x9F20;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x4E2D;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;

&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5316;&#x5B66;&#x548C;&#x805A;&#x5408;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5168;&#x957F; BACHD &#x548C; YAC128 &#x5C0F;&#x9F20;&#x4EA8;&#x5EF7;&#x987F;&#x75C5;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7279;&#x70B9;&#x7684;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;

The development of animal models of Huntington disease (HD) has enabled studies that help define the molecular aberrations underlying the disease. The BACHD and YAC128 transgenic mouse models of HD harbor a full-length mutant huntingtin (mHTT) and recapitulate many of the behavioural and neuropathological features of the human condition. Here we demonstrate that while BACHD and YAC128 animals exhibit similar deficits in motor learning and coordination, depressive-like symptoms, striatal volume loss, and forebrain weight loss, they show obvious differences in key features characteristic of HD. While YAC128 mice exhibit significant and widespread accumulation of mHTT striatal aggregates, these mHTT aggregates are absent in BACHD mice. Furthermore, the levels of several striatally-enriched mRNA for genes such as DARPP-32, enkephalin, dopamine receptors D1 and D2, and cannabinoid receptor 1 are significantly decreased in YAC128 but not BACHD mice. These findings may reflect sequence differences in the human mHTT transgenes harbored by the BACHD and YAC128 mice, including both single nucleotide polymorphisms as well as differences in the nature of CAA interruptions of the CAG tract. Our findings highlight a similar profile of HD-like behavioural and neuropathological deficits and illuminate differences that inform the use of distinct endpoints in trials of therapeutic agents in the YAC128 and BACHD mice.

Marked differences in neurochemistry and aggregates despite similar behavioural and neuropathological features of Huntington disease in the full-length BACHD and YAC128 mice.

Le d&eacute;veloppement de mod&egrave;les animaux de la maladie de Huntington (MH) a permis d&#39;&eacute;tudes qui aident &agrave; d&eacute;finir les aberrations mol&eacute;culaires qui sous-tendent la maladie. Les mod&egrave;les de souris transg&eacute;niques BACHD et YAC128 HD abritent une huntingtine mutante pleine longueur (mHTT) et r&eacute;capitulent beaucoup des caract&eacute;ristiques comportementales et neuropathologiques de la condition humaine. Nous d&eacute;montrons que bien qu&#39;animaux BACHD et YAC128 pr&eacute;sentent des d&eacute;ficits semblables dans l&#39;apprentissage moteur et coordination, sympt&ocirc;mes d&eacute;pressifs, perte de volume striatales et perte de poids du prosenc&eacute;phale, ils montrent des diff&eacute;rences &eacute;videntes dans les caract&eacute;ristiques principales caract&eacute;ristique de la HD. Bien que souris YAC128 pr&eacute;sentent une accumulation importante et g&eacute;n&eacute;ralis&eacute;e des agr&eacute;gats striatale mHTT, ces agr&eacute;gats mHTT sont absents chez la souris BACHD. En outre, les niveaux d&#39;ARNm de striatally enrichi plusieurs g&egrave;nes comme DARPP-32, enk&eacute;phaline, les r&eacute;cepteurs dopaminergiques D1 et D2 et r&eacute;cepteur cannabino&iuml;de 1 sont significativement diminu&eacute;s chez YAC128 mais pas des souris BACHD. Ces r&eacute;sultats peuvent refl&eacute;ter des diff&eacute;rences de s&eacute;quence dans les transg&egrave;nes humains mHTT nourri par les souris BACHD et YAC128, y compris les polymorphismes nucl&eacute;otidiques simples ainsi que des diff&eacute;rences dans la nature de l&#39;interruption de la CAA du tractus CAG. Nos r&eacute;sultats soulignent un profil similaire des HD-comme les d&eacute;ficits comportements et neuropathologiques et &eacute;clairent les diff&eacute;rences qui informent l&#39;utilisation de points de terminaison distincts dans les essais d&#39;agents th&eacute;rapeutiques chez les souris YAC128 et BACHD.

Diff&eacute;rences marqu&eacute;es en neurochimie et agr&eacute;gats malgr&eacute; semblables caract&eacute;ristiques comportementales et neuropathologiques de la maladie de Huntington chez les souris BACHD et YAC128 pleine longueur.

Die Entwicklung von Tiermodellen der Huntington-Krankheit (HD) hat Untersuchungen erm&ouml;glicht, die helfen, die molekularen Aberrationen, die zugrunde liegende Krankheit zu definieren. Die BACHD und YAC128 transgenen Maus-Modelle der HD Hafen ein in mutant Chorea Huntington (mHTT) und rekapitulieren viele Verhaltens- und Neuropathologische Features des Menschseins. Hier zeigen wir, dass zwar BACHD und YAC128 Tiere &auml;hnliche Defizite im motorischen Lernens und Koordinierung, depressiv-&auml;hnliche Symptome, Striatale Volume Verlust und Stirnhirn Gewichtsverlust aufweisen, offensichtliche Unterschiede in Schl&uuml;sselfunktionen charakteristisch f&uuml;r HD sie zeigen. W&auml;hrend YAC128 M&auml;use bedeutende und weit verbreitete Anh&auml;ufung von mHTT Striatale Aggregate ausstellen, diese mHTT-Aggregate fehlen BACHD M&auml;usen. Dar&uuml;ber hinaus sind die Ebenen von mehreren Striatally angereicherten mRNA f&uuml;r Gene wie DARPP-32, Enkephalin, Dopamin-Rezeptoren D1 und D2 und Cannabinoidrezeptor 1 in YAC128 aber nicht BACHD M&auml;usen erheblich gesunken. Diese Erkenntnisse k&ouml;nnen Sequenz Unterschiede in den menschlichen mHTT transgene hegte durch die BACHD und YAC128 M&auml;use, darunter Einzel-Nukleotid-Polymorphismen sowie Unterschiede in der Natur der CAA Unterbrechungen des CAG Trakt widerspiegeln. Unsere Ergebnisse markieren ein &auml;hnliches Profil HD-&auml;hnliche Verhaltens- und Neuropathologische Defizite und beleuchten Unterschiede, die die Verwendung von unterschiedlichen Endpunkten in Studien von Therapeutika in die YAC128 und BACHD M&auml;use zu informieren.

Deutliche Unterschiede in Neurochemie und Aggregaten trotz &auml;hnliche Verhaltens- und Neuropathologische Merkmale der Chorea Huntington in die in BACHD und YAC128 M&auml;use.

Lo sviluppo di modelli animali di malattia di Huntington (HD) ha permesso studi che aiutano a definire le aberrazioni molecolari alla base della malattia. I modelli di mouse transgenici BACHD e YAC128 di HD harbor un full-length huntingtina mutante (mHTT) e riassumere molte delle caratteristiche neuropatologiche e comportamentali della condizione umana. Qui dimostriamo che mentre BACHD e YAC128 animali esibiscono simile deficit nell&#39;apprendimento motore e coordinamento, sintomi simil-depressivo, perdita di volume di striatal e perdita di peso del proencefalo, mostrano evidenti differenze nelle caratteristiche chiave caratteristici di HD. Mentre YAC128 topi mostrano significativo e diffuso accumulo di aggregati striatal mHTT, questi aggregati mHTT sono assenti nei topi BACHD. Inoltre, i livelli di mRNA diversi striatally-arricchito per geni come DARPP-32, encefalina, ricevitori della dopamina D1 e D2 e recettore dei cannabinoidi 1 sono significativamente diminuiti in YAC128 ma non topi BACHD. Questi risultati possono riflettere le differenze di sequenza nei transgeni mHTT umano ospitava dai topi BACHD e YAC128, tra cui polimorfismi a singolo nucleotide cos&igrave; come le differenze nella natura delle interruzioni CAA del tratto CAG. I nostri risultati evidenziano un profilo simile dei deficit comportamentali e neuropatologiche HD-come e illuminano le differenze che informano l&#39;uso di endpoint distinti nelle prove degli agenti terapeutici in topi YAC128 e BACHD.

Marcate differenze in neurochimica e aggregati nonostante simili caratteristiche neuropatologiche e comportamentali della malattia di Huntington in topi BACHD e YAC128 full-length.

&#x30CF;&#x30F3;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17; (HD) &#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x57FA;&#x306B;&#x306A;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x53CE;&#x5DEE;&#x306E;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x53EF;&#x80FD;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;HD &#x306E; BACHD &#x3068; YAC128 &#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x30CF;&#x30FC;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x5909;&#x7570; huntingtin (mHTT) &#x3068;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x3092;&#x8981;&#x7D04;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F; BACHD &#x3068; YAC128 &#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3068;&#x8ABF;&#x6574;&#x3001;&#x3046;&#x3064;&#x69D8;&#x75C7;&#x72B6;&#x3001;&#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x306E;&#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0;&#x640D;&#x5931;&#x3001;&#x6E1B;&#x91CF;&#x524D;&#x8133;&#x5C55;&#x793A;&#x304C;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x660E;&#x767D;&#x306A;&#x9055;&#x3044; HD &#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MHTT &#x7DDA;&#x6761;&#x4F53;&#x9AA8;&#x6750;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x304B;&#x3064;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x84C4;&#x7A4D; YAC128 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E; mHTT &#x96C6;&#x8A08;&#x6B20;&#x5E2D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E; BACHD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; DARPP 32&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B1;&#x30D5;&#x30A1;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3; D1 &#x3068; D2 &#x306F;&#x3001;&#x30AB;&#x30F3;&#x30CA;&#x30D3;&#x30CE;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 1 &#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E; striatally &#x6FC3;&#x7E2E; mRNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F; YAC128 &#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x3001;BACHD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304C;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x4E00;&#x5869;&#x57FA;&#x591A;&#x578B;&#x3068;&#x3057;&#x3066; CAG &#x7BA1;&#x306E; CAA &#x4E2D;&#x65AD;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;BACHD &#x304A;&#x3088;&#x3073; YAC128 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x62B1;&#x3044;&#x3066;&#x4EBA;&#x9593; mHTT transgenes &#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C; HD &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x8D64;&#x5B57;&#x306E;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x30CF;&#x30A4;&#x30E9;&#x30A4;&#x30C8;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x500B;&#x5225;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8; YAC128 &#x3068; BACHD &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x5264;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x3092;&#x901A;&#x77E5;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x7167;&#x3089;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x9055;&#x3044;&#x795E;&#x7D4C;&#x5316;&#x5B66;&#x3068;&#x96C6;&#x8A08;&#x30CF;&#x30F3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30C8;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9;&#x306E; BACHD &#x3068; YAC128 &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3002;

&#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1; (HD)&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC740; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBD84;&#xC790; &#xCC29;&#xC624;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. HD&#xC758; BACHD &#xBC0F; YAC128 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; huntingtin (mHTT) &#xD56D;&#xAD6C;&#xC640; &#xC778;&#xAC04; &#xC870;&#xAC74;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9; &#xBC0F; neuropathological &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC815;&#xB9AC;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; BACHD YAC128 &#xB3D9;&#xBB3C; &#xC804;&#xC2DC; &#xBAA8;&#xD130; &#xD559;&#xC2B5; &#xBC0F; &#xC870;&#xC815;, &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xAC19;&#xC740; &#xC99D;&#xC0C1;, striatal &#xBCFC;&#xB968; &#xC190;&#xC2E4; &#xBC0F; &#xAC1C; &#xCCB4;&#xC911; &#xAC10;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC801;&#xC790;, &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD55C; &#xCC28;&#xC774;&#xC810;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC8FC;&#xC694; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; HD&#xC758; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; mHTT &#xC9D1;&#xACC4;&#xB294; &#xACB0; &#xC11D; YAC128 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; mHTT striatal &#xC9D1;&#xACC4;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC804;&#xC2DC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; BACHD &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xB610;&#xD55C;, DARPP-32, enkephalin, d 1&#xACFC; D2 &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB4F1;&#xACFC; cannabinoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; striatally &#xB18D;&#xCD95; mRNA &#xC218;&#xC900;&#xC758; YAC128 &#xD558;&#xC9C0; BACHD &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; polymorphisms&#xC640; CAA &#xC911;&#xB2E8; CAG &#xAD00;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; BACHD &#xBC0F; YAC128 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC228;&#xACA8; &#xC8FC; &#xC168; &#xACE0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; mHTT transgenes&#xC758; &#xC21C;&#xC11C; &#xCC28;&#xC774; &#xBC18;&#xC601; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; HD &#xCC98;&#xB7FC; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558; &#xACE0; neuropathological &#xC801;&#xC790;&#xC758; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558; &#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C; YAC128 &#xBC0F; BACHD &#xC950;&#xC758; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xB05D;&#xC810;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xAC8C; &#xCC28;&#xC774;&#xC810;&#xC744; &#xC870;&#xBA85; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xACBD; &#xD654;&#xD559; &#xBC0F; &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; BACHD &#xBC0F; YAC128 &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xD5CC;&#xD305;&#xD134; &#xBCD1;&#xC758; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xD589;&#xB3D9; &#xBC0F; neuropathological &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xC9D1;&#xACC4;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xCC28;&#xC774;.

El desarrollo de modelos animales de enfermedad de Huntington (EH) ha permitido estudios que ayudan a definir las aberraciones moleculares subyacentes de la enfermedad. Los modelos de rat&oacute;n transg&eacute;nico BACHD y YAC128 de HD albergan una largometraje huntingtina mutada (mHTT) y recapitulan muchas de las caracter&iacute;sticas conductuales y neuropathological de la condici&oacute;n humana. Aqu&iacute; demostramos que mientras que los animales BACHD y YAC128 exhiben d&eacute;ficits similares en aprendizaje motor y coordinaci&oacute;n, s&iacute;ntomas depresivos, p&eacute;rdida de volumen estriada y p&eacute;rdida de peso del prosenc&eacute;falo, que muestran diferencias obvias en caracter&iacute;sticas clave caracter&iacute;sticos de HD. Mientras que los ratones YAC128 exhiben acumulaci&oacute;n significativa y generalizada de agregados de mHTT estriada, faltan estos agregados mHTT en ratones BACHD. Adem&aacute;s, los niveles de mRNA enriquecida con striatally varios genes como DARPP-32, Encefalina, receptores de dopamina D1 y D2 y receptor cannabinoide 1 se redujo significativamente en YAC128 pero no ratones BACHD. Estos resultados pueden reflejar diferencias de secuencia en las mHTT humana los transgenes abrigados por los ratones BACHD y YAC128, incluyendo tanto polimorfismos de nucle&oacute;tido &uacute;nico, as&iacute; como las diferencias en la naturaleza de las interrupciones de la CAA de la zona CAG. Nuestros resultados destacan un perfil similar de HD-como d&eacute;ficits conductuales y neuropathological e iluminar&aacute;n las diferencias que informan el uso de distintos criterios de valoraci&oacute;n en los ensayos de agentes terap&eacute;uticos en los ratones YAC128 y BACHD.

Diferencias marcadas en neuroqu&iacute;mica y agregados a pesar de las caracter&iacute;sticas conductuales y neuropathological similares de la enfermedad de Huntington en los ratones BACHD y YAC128 larga duraci&oacute;n.

Article	Year
Atypical expansion in mice of the sensory neuron-specific Mrg G protein-coupled receptor family. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 12909716	2003
GABA transporter deficiency causes tremor, ataxia, nervousness, and increased GABA-induced tonic conductance in cerebellum. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 15788781	2005
Intrabodies binding the proline-rich domains of mutant huntingtin increase its turnover and reduce neurotoxicity. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 18768695	2008
Intrabody gene therapy ameliorates motor, cognitive, and neuropathological symptoms in multiple mouse models of Huntington's disease. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 19864571	2009
Antibody therapy in neurodegenerative disease. Reviews in the neurosciences\| PubMed ID: 21086760	2010
Perturbation with intrabodies reveals that calpain cleavage is required for degradation of huntingtin exon 1. PloS one\| PubMed ID: 21304966	2011
Gene therapy in mouse models of huntington disease. The Neuroscientist : a review journal bringing neurobiology, neurology and psychiatry\| PubMed ID: 21489966	2011
Mice lacking caspase-2 are protected from behavioral changes, but not pathology, in the YAC128 model of Huntington disease. Molecular neurodegeneration\| PubMed ID: 21854568	2011
Potent and selective antisense oligonucleotides targeting single-nucleotide polymorphisms in the Huntington disease gene / allele-specific silencing of mutant huntingtin. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy\| PubMed ID: 21971427	2011
Marked differences in neurochemistry and aggregates despite similar behavioural and neuropathological features of Huntington disease in the full-length BACHD and YAC128 mice. Human molecular genetics\| PubMed ID: 22328089	2012

Amber Southwell

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