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Assessment of Social Interaction Behaviors

Social interactions are a fundamental and adaptive component of the biology of numerous species. Social recognition is critical for the structure and ...

Mount Sinai Hospital

&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x611F;&#x89C9;&#x8FD0;&#x52A8;&#x95E8;&#x63A7;&#x7684;&#x52A8;&#x4E71;&#x548C;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x5206;&#x522B; prepulse &#x6291;&#x5236; (PPI) &#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236; (LI)&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x611F;&#x53D7;&#x5668;&#x5728;&#x6B64;&#x969C;&#x788D; NMDA &#x578B;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

NMDA &#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;D-&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x548C; ALX 5407 &#x4E0A;&#x7684;&#x7518;&#x6C28;&#x9178;&#x7F51;&#x7AD9;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x5BF9;&#x6C2F;&#x6C2E;&#x5E73;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x6709;&#x5229;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Schizophrenia is characterized by disturbances in sensorimotor gating and attentional processes, which can be measured by prepulse inhibition (PPI) and latent inhibition (LI), respectively. Research has implicated dysfunction of neurotransmission at the NMDA-type glutamate receptor in this disorder.

Modulators of the glycine site on NMDA receptors, D-serine and ALX 5407, display similar beneficial effects to clozapine in mouse models of schizophrenia.

La schizophr&eacute;nie se caract&eacute;rise par des perturbations &agrave; blocage sensorimotrice et des processus attentionnels, qui peuvent &ecirc;tre mesur&eacute;es par prepulse inhibition (PPI) et l&#39;inhibition latente (LI), respectivement. Recherche a mis en cause le dysfonctionnement de la neurotransmission dans le r&eacute;cepteur du glutamate de type NMDA dans cette pathologie.

Modulateurs du site glycine sur les r&eacute;cepteurs NMDA, la D-s&eacute;rine et ALX 5407, affichent des effets b&eacute;n&eacute;fiques similaires &agrave; la clozapine dans des mod&egrave;les murins de la schizophr&eacute;nie.

Modulatoren des Glycin-Stelle am NMDA-Rezeptoren, D-Serin und ALX 5407, zeigen &#xE4;hnliche positive Effekte auf Clozapin in Maus-Modellen der Schizophrenie.

Schizofrenia &egrave; caratterizzata da disturbi di gating sensomotorio e processi di attenzione, che possono essere misurati da prepulse inibizione (PPI) e inibizione latente (LI), rispettivamente. Ricerca ha implicato la disfunzione della neurotrasmissione presso il recettore del glutammato di NMDA-tipo in questo disturbo.

Modulatori del sito glicina recettori NMDA, D-serina e ALX 5407, visualizzare effetti benefici simili a clozapina in modelli murini di schizofrenia.

&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x611F;&#x899A;&#x60C5;&#x5831;&#x306E;&#x59A8;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x6291;&#x5236; &#xFF08;PPI&#xFF09; &#x3068;&#x6F5C;&#x5728;&#x5236;&#x6B62; (LI) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x6CE8;&#x610F;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092; prepulse &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x30E2;&#x30C7;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3053;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; NMDA &#x578B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;

NMDA &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3001;D-&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;ALX 5407 &#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x6577;&#x5730;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B6;&#x30D4;&#x30F3;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x4F3C;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6709;&#x76CA;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; sensorimotor &#xAC8C;&#xC774;&#xD305; &#xAD50;&#xB780;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xBC0F; attentional &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; prepulse &#xC5B5;&#xC81C; (PPI)&#xC640; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; (LI), &#xAC01;&#xAC01;. &#xC5F0;&#xAD6C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00;&#xC774; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; NMDA &#xD615; glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; neurotransmission&#xC758; &#xC5F0;&#xB8E8;&#xB294;.

D &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0; &#xBC0F; ALX 5407, NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; clozapine&#xC5D0; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC720;&#xC775;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Esquizofrenia se caracteriza por disturbios en bloquear sensorimotor y procesos atencionales, que pueden ser medidos por prepulso inhibici&oacute;n (PPI) y la inhibici&oacute;n latente (LI), respectivamente. Investigaci&oacute;n ha implicado la disfunci&oacute;n de la neurotransmisi&oacute;n en el receptor de glutamato tipo NMDA en este desorden.

Moduladores del recinto de glicina en los receptores NMDA, D-serina y ALX 5407, Mostrar efectos beneficiosos similares a la clozapina en modelos de rat&oacute;n de la esquizofrenia.

&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF;&#x548C;&#x8BA1;&#x7B97;&#x673A;&#x56FE;&#x8C61;&#x5206;&#x6790;&#x4EBA;&#x4F53;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x627E;&#x51FA;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4EBA;&#x7FA4;&#x4E2D;&#x5F02;&#x5E38;&#x795E;&#x7ECF;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x3002;&#x66F4;&#x591A;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x505A;&#x6CD5;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x7528;&#x8F6C;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x9707;&#x64BC;&#x4E0E;&#x5C0F;&#x8111;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x4E13;&#x7528;&#x53F6;&#x9762; (cdf) &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5C55;&#x793A;&#x9F20;&#x6807;&#x795E;&#x7ECF;&#x79D1;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x6218;&#x7565;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F53;&#x5185;&#x591A;&#x9F20;&#x6807;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x541E;&#x5410;&#x91CF;&#xFF0C;&#x6210;&#x50CF;&#x7684; cdf &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x79CD;&#xFF0C;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7FA4;&#x4F53;&#x548C; 15 &#x4E2A;&#x4EBA;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x57FA;&#x4E8E; atlas &#x7684;&#x5206;&#x5272;&#x3002;&#x7136;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BF9;&#x7ED3;&#x6784;&#x6267;&#x884C;&#x81EA;&#x52A8;&#x5316;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x673A;&#x4F53;&#x79EF;&#x6D4B;&#x91CF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x51CF;&#x5C11;&#x5C0F;&#x8111;&#x5377; cdf &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x610F;&#x6599;&#x4E4B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F46;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x5728;&#x4E0B;&#x4E18;&#x548C;&#x55C5;&#x7403;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x5F53;&#x5730;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x663E;&#x793A;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x96CF;&#x9E21;&#x5F02;&#x5E38;&#x55C5;&#x7403;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x89E3;&#x5256;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF;&#x548C;&#x534A;&#x81EA;&#x52A8;&#x7684;&#x56FE;&#x50CF;&#x5206;&#x6790;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5F02;&#x5E38; neuroarchitecture &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x5B9E;&#x7528;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;

&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF;&#x548C;&#x534A;&#x81EA;&#x52A8;&#x7684;&#x56FE;&#x50CF;&#x5206;&#x6790;&#x6269;&#x5C55;&#x4E3A;&#x6C11;&#x9632;&#x90E8;&#x961F;&#x548C;&#x6C11;&#x9632;&#x90E8;&#x961F;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8111;&#x578B;&#x3002;

Magnetic resonance imaging and computer image analysis in human clinical studies effectively identify abnormal neuroanatomy in disease populations. As more mouse models of neurological disorders are discovered, such an approach may prove useful for translational studies. Here, we demonstrate the effectiveness of a similar strategy for mouse neuroscience studies by phenotyping mice with the cerebellar deficient folia (cdf) mutation. Using in vivo multiple-mouse magnetic resonance imaging for increased throughput, we imaged groups of cdf mutant, heterozygous, and wild-type mice and made an atlas-based segmentation of the structures in 15 individual brains. We then performed computer automated volume measurements on the structures. We found a reduced cerebellar volume in the cdf mutants, which was expected, but we also found a new phenotype in the inferior colliculus and the olfactory bulbs. Subsequent local histology revealed additional cytoarchitectural abnormalities in the olfactory bulbs. This demonstrates the utility of anatomical magnetic resonance imaging and semiautomated image analysis for detecting abnormal neuroarchitecture in mutant mice.

In vivo magnetic resonance imaging and semiautomated image analysis extend the brain phenotype for cdf/cdf mice.

L&#x26;#39;imagerie par r&#xE9;sonance magn&#xE9;tique et l&#x26;#39;analyse d&#x26;#39;image par ordinateur dans les &#xE9;tudes cliniques humaines identifier efficacement neuroanatomie anormale dans les populations de la maladie. Comme les mod&#xE8;les de souris plus de troubles neurologiques sont d&#xE9;couverts, une telle approche peut s&#x26;#39;av&#xE9;rer utile pour les &#xE9;tudes translationnelles. Ici, nous d&#xE9;montrons l&#x26;#39;efficacit&#xE9; d&#x26;#39;une strat&#xE9;gie similaire pour la souris des &#xE9;tudes en neurosciences par ph&#xE9;notypage des souris avec le cervelet d&#xE9;ficient folia (cdf) mutation. En utilisant l&#x26;#39;imagerie par r&#xE9;sonance vivo multiples de la souris magn&#xE9;tique pour un d&#xE9;bit accru, nous imag&#xE9;e groupes de cdf mutant, h&#xE9;t&#xE9;rozygote, et souris de type sauvage et fait une segmentation bas&#xE9;e sur l&#x26;#39;atlas des structures dans 15 cerveaux individuels. Nous avons ensuite effectu&#xE9; des mesures de volume informatiques automatis&#xE9;s sur les structures. Nous avons trouv&#xE9; un volume r&#xE9;duit du cervelet dans la cdf mutants, qui a &#xE9;t&#xE9; pr&#xE9;vu, mais nous avons aussi trouv&#xE9; un nouveau ph&#xE9;notype dans le colliculus inf&#xE9;rieur et les bulbes olfactifs. Apr&#xE8;s l&#x26;#39;histologie a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; locale suppl&#xE9;mentaires anomalies cytoarchitecturales dans les bulbes olfactifs. Cela d&#xE9;montre l&#x26;#39;utilit&#xE9; de l&#x26;#39;imagerie par r&#xE9;sonance magn&#xE9;tique anatomique et analyse d&#x26;#39;image semi-automatique pour d&#xE9;tecter neuroarchitecture anormale chez les souris mutantes.

Dans l&#x26;#39;imagerie par r&#xE9;sonance magn&#xE9;tique in vivo et l&#x26;#39;analyse d&#x26;#39;image semi-automatique &#xC9;tendre le ph&#xE9;notype du cerveau pour Cdf / cdf Souris

Magnetresonanz-Bildgebung und Computer Bildanalyse in klinischen Studien am Menschen effektiv abnorme Neuroanatomie in Krankheit Populationen zu identifizieren. Sobald weitere Mausmodelle von neurologischen Erkrankungen entdeckt werden, kann ein solcher Ansatz f&uuml;r translational Studien n&uuml;tzlich erweisen. Hier zeigen wir eine &auml;hnliche Strategie f&uuml;r Maus Neurowissenschaften Studien die Wirksamkeit von pathologies M&auml;use mit der Mutation zerebell&auml;re mangelhaft Folia (Cdf). Mit in-vivo Multiple-Maus-Kernspintomographie f&uuml;r h&ouml;heren Durchsatz, wir Gruppen von Cdf Mutant, heterozygote, und Wildtyp M&auml;usen abgebildet und eine Atlas-basierte Segmentierung der Strukturen in 15 einzelne Gehirne. Wir spielten dann Computer automatisiert Transportvolumen f&uuml;r die Strukturen. Wir fanden ein verd&uuml;nntes zerebell&auml;re Volumen in die Cdf-Mutanten, die erwartet worden war, aber wir fanden auch einen neuen Ph&auml;notyp in der minderwertigen Colliculus und Bulbus olfactorius. Nachfolgenden lokalen Histologie ergab zus&auml;tzliche Cytoarchitectural Anomalien im Bulbus olfactorius. Dies zeigt das Dienstprogramm des anatomischen Magnetresonanz-Bildgebung und semiautomated Bildanalyse f&uuml;r die Erkennung von abnormen Neuroarchitecture Mutanten M&auml;usen.

In-vivo Magnetresonanz-Bildgebung und semiautomated Bildanalyse Erweitern der Gehirn-Ph&auml;notyp f&uuml;r Cdf/Cdf-M&auml;use.

Risonanza magnetica e l&#39;analisi di immagine computerizzata in studi clinici umani efficacemente identificare neuroanatomia anormale nelle popolazioni di malattia. Pi&ugrave; modelli murini di patologie neurologiche vengono scoperti, tale approccio pu&ograve; rivelarsi utile per gli studi traslazionali. Qui, noi dimostrare l&#39;efficacia di una strategia simile per gli studi di Neuroscienze del mouse mouse phenotyping con la mutazione folia deficit cerebellari (cdf). Usando in vivo imaging a risonanza magnetica pi&ugrave; mouse per rendimento aumentato, abbiamo fotografato gruppi di cdf mutante, eterozigoti e topi wild-type e fatto una segmentazione basata su Atlante delle strutture in 15 singoli cervelli. Abbiamo poi eseguito computer automatizzata volume misurazioni sulle strutture. Abbiamo trovato un ridotto volume cerebellare i mutanti cdf, che ci si aspettava, ma abbiamo anche trovato un nuovo fenotipo il tubercolo inferiore e bulbi olfattivi. Istologia locale successive ha rivelato anomalie supplementari citoarchitettonica nei bulbi olfattivi. Questo dimostra l&#39;utilit&agrave; di anatomiche imaging a risonanza magnetica e l&#39;analisi di immagine semiautomatica per rilevare anomalie neuroarchitecture nei topi mutanti.

In vivo imaging a risonanza magnetica e l&#39;analisi di immagine semiautomatica estendere il fenotipo del cervello per topi cdf/cdf.

&#x30D2;&#x30C8;&#x3067;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x78C1;&#x6C17;&#x5171;&#x9CF4;&#x753B;&#x50CF;&#x3068;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x200B;&#x200B;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF;&#x753B;&#x50CF;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x96C6;&#x56E3;&#x306B;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304C;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306F;&#x3001;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CA;&#x30EB;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x8133;&#x306E;&#x6B20;&#x640D;&#x30D5;&#x30A9;&#x30EA;&#x30A2;&#xFF08;CDF&#xFF09;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3067;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x795E;&#x7D4C;&#x79D1;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x78C1;&#x6C17;&#x5171;&#x9CF4;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;CDF&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x63A5;&#x5408;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x3057;&#x305F;&#x3001;15&#x500B;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x306E;&#x30A2;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B9;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30BB;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6B21;&#x306B;&#x3001;&#x69CB;&#x9020;&#x4E0A;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D4;&#x30E5;&#x30FC;&#x30BF;&#x81EA;&#x52D5;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4F53;&#x7A4D;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x671F;&#x5F85;&#x3055;&#x308C;&#x305F;CDF&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3001;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x5C0F;&#x8133;&#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x4E0B;&#x4E18;&#x3068;&#x55C5;&#x7403;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x5730;&#x5143;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x55C5;&#x7403;&#x306B;&#x8FFD;&#x52A0;&#x7D30;&#x80DE;&#x69CB;&#x7BC9;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x78C1;&#x6C17;&#x5171;&#x9CF4;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;neuroarchitecture&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x534A;&#x81EA;&#x52D5;&#x753B;&#x50CF;&#x89E3;&#x6790;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x751F;&#x4F53;&#x78C1;&#x6C17;&#x5171;&#x9CF4;&#x30A4;&#x30E1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x534A;&#x81EA;&#x52D5;&#x753B;&#x50CF;&#x89E3;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;CDF / CDF&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;

&#xC790;&#xAE30; &#xACF5;&#xBA85; &#xC601;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xCEF4;&#xD4E8;&#xD130; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0; &#xBD84;&#xC11D; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC778;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; neuroanatomy&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xACBD; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xBCC0;&#xD658; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC720;&#xC6A9; &#xC99D;&#xBA85;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC18C; &#xB1CC; &#xACB0;&#xD54D; folia (cdf) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD615;&#xC9C8; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC2E0;&#xACBD; &#xACFC;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC790;&#xAE30; &#xACF5;&#xBA85; &#xD654;&#xC0C1; &#xC9C4; &#xCC30;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB7C9; &#xC99D;&#xB300;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xADF8;&#xB8F9; cdf &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;, heterozygous, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; &#xBA87; &#xAD70;&#xB370; &#xD558; &#xACE0; 15 &#xAC1C;&#xBCC4; &#xB450;&#xB1CC; &#xAD6C;&#xC870;&#xC758; atlas &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xC138;&#xBD84;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC74C; &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xCEF4;&#xD4E8;&#xD130; &#xC790;&#xB3D9; &#xBCFC;&#xB968; &#xCE21;&#xC815;&#xC744; &#xC218;&#xD589;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC608;&#xC0C1; cdf &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC10;&#xC18C; &#xC18C; &#xB1CC; &#xBCFC;&#xB968; &#xCC3E;&#xC558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC5F4; &#xB4F1; colliculus &#xBC0F; &#xD6C4; &#xAC01; &#xC804;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD615;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xD6C4;&#xC18D; &#xB85C;&#xCEEC; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD6C4; &#xAC01; &#xC804;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xCD94;&#xAC00; cytoarchitectural &#xC774;&#xC0C1;. &#xC774; &#xD574; &#xBD80; &#xC790;&#xAE30; &#xACF5;&#xBA85; &#xC601;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; neuroarchitecture &#xAC80;&#xCD9C; semiautomated &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0; &#xBD84;&#xC11D; &#xC720;&#xD2F8;&#xB9AC;&#xD2F0;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC790;&#xAE30; &#xACF5;&#xBA85; &#xC601;&#xC0C1; &#xBC0F; semiautomated &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0; &#xBD84;&#xC11D; &#xD655;&#xC7A5; cdf/cdf &#xC950;&#xC758; &#xB1CC; &#xD615;.

La resonancia magn&#xE9;tica y an&#xE1;lisis de imagen de la computadora en estudios cl&#xED;nicos en humanos identificar eficazmente neuroanatom&#xED;a anormal en la enfermedad de las poblaciones. A medida que m&#xE1;s modelos de rat&#xF3;n de los trastornos neurol&#xF3;gicos son descubiertos, tal enfoque puede resultar &#xFA;til para los estudios de traducci&#xF3;n. En este caso, se demuestra la eficacia de una estrategia similar para el rat&#xF3;n por estudios de la neurociencia fenotipificaci&#xF3;n los ratones con la deficiencia cerebelosa folia (CDF) mutaci&#xF3;n. Uso de im&#xE1;genes in vivo por resonancia magn&#xE9;tica m&#xFA;ltiples del rat&#xF3;n para aumentar el rendimiento, hemos fotografiado los grupos de cdf mutantes, heterocigotos, y los ratones de tipo salvaje y hacer una segmentaci&#xF3;n basada en atlas de las estructuras en 15 cerebros individuales. A continuaci&#xF3;n, realiza mediciones inform&#xE1;ticos automatizados de volumen en las estructuras. Se encontr&#xF3; una reducci&#xF3;n del volumen del cerebelo en el cdf mutantes, que se esperaba, pero tambi&#xE9;n encontramos un nuevo fenotipo en el col&#xED;culo inferior y los bulbos olfatorios. La histolog&#xED;a locales subsecuentes revelaron anomal&#xED;as adicionales cytoarchitectural en los bulbos olfatorios. Esto demuestra la utilidad de las im&#xE1;genes de resonancia magn&#xE9;tica anat&#xF3;mica y an&#xE1;lisis de imagen semiautom&#xE1;tico para detectar neuroarchitecture anormal en ratones mutantes.

Im&#xE1;genes in vivo por resonancia magn&#xE9;tica y an&#xE1;lisis de imagen semiautom&#xE1;tico Extender el fenotipo del cerebro para la FCD / cdf ratones

&#x665A;&#x53D1;&#x6027;&#x7535;&#x673A;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;16-20 &#x5468;&#x9F84; N-&#x4E9A;&#x785D;&#x57FA;-N-ethylurea (ENU) &#x4E8E;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x5C4F;&#x5E55;-mutagenized &#x7684;&#x5973;&#x6027;&#x906D;&#x5230;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684;&#x5782;&#x76F4;&#x6746;&#x3001; &#x5B9E;&#x9A8C;&#x548C;&#x6293;&#x5730;&#x529B;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6240;&#x9075;&#x5FAA;&#x7684;&#x89C6;&#x89C9;&#x8BC4;&#x4F30;&#x884C;&#x4E3A;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7535;&#x6C60;&#x3002;SOD1 G93A &#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x6027;&#x548C;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E0A;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4FE1;&#x606F;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x3002;&#x4ECE; 1500&#x5E74;&#x7684; G1 ENU &#x5C0F;&#x9F20;&#x7504;&#x522B;&#xFF0C;&#x56DB;&#x4E2A;&#x53D7;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x8FD0;&#x52A8;&#x529F;&#x80FD;&#x53D7;&#x635F;&#x88AB;&#x5F52;&#x7C7B;&#x4E3A;&#x5F02;&#x5E38;&#x503C;&#x3002;&#x7EA6;&#x6709; 32%&#x7684; G2 &#x548C; G3 &#x540E;&#x4EE3;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x79BB;&#x7FA4;&#x53D7;&#x5230;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5782;&#x76F4;&#x6746;&#x3001; &#x5B9E;&#x9A8C;&#x548C;&#x6293;&#x5730;&#x529B;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6210;&#x7EE9;&#x663E;&#x8457;&#x76F8;&#x5173;&#x76F8;&#x4E92;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4E0E;&#x4F53;&#x91CD;&#x7684; G1 &#x7684;&#x540E;&#x4EE3;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0E;&#x4F53;&#x91CD;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x4FDD;&#x7559;&#x5728; G2 &#x548C; G3 &#x7684;&#x540E;&#x4EE3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E24;&#x4E2A;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x3001; &#x5C3E;&#x540A;&#x548C;&#x5782;&#x76F4;&#x6746;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x63A7;&#x5236;&#x5C0F;&#x9F20;&#x533A;&#x522B;&#x5F00;&#x6765; ENU &#x5C40;&#x5916;&#x4EBA;&#x548C; SOD1 G93A hemizygotes &#x548C;&#x65E9;&#x4E9B;&#x65F6;&#x5019;&#x548C;&#x6BD4;&#x96C7;&#x7528;&#x7684;&#x5176;&#x4ED6;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x66F4;&#x7ECF;&#x5E38;&#x80FD;&#x63A2;&#x6D4B;&#x5230;&#x5F02;&#x5E38;&#x60C5;&#x51B5;&#x3002;

&#x65B9;&#x6CD5;&#x4EE5;&#x8FC5;&#x901F;&#x800C;&#x51C6;&#x786E;&#x5730;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E00;&#x5927;&#x6279; ENU &#x8BF1;&#x53D8;&#x7C73;&#x5F02;&#x5E38;&#x7535;&#x673A;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

In a dominant genetic screen for late-onset motor impairments in mice, 16-20-week-old N-nitroso-N-ethylurea (ENU)-mutagenized females were subjected to a behavioural test battery consisting of a visual assessment followed by the vertical pole, rotarod and grip strength tests. SOD1-G93A transgenic mice were tested in parallel as a positive control to provide information on the validity and sensitivity of the screen. From among the 1500 G1 ENU mice screened, four affected mice with impaired motor function were classified as outliers. Approximately 32% of the G2 and G3 progeny of one outlier were affected. Vertical pole, rotarod and grip strength test scores were significantly correlated with each other and with body weight in the G1 progeny, but the correlation with body weight was not maintained in the G2 and G3 progeny. We found that two tests, tail suspension and vertical pole, were sufficient to distinguish ENU outliers and SOD1-G93A hemizygotes from control mice, and could detect abnormalities earlier and more frequently than the other tests employed.

Methods to rapidly and accurately screen a large number of ENU mutagenized mice for abnormal motor phenotypes.

Dans un d&eacute;pistage g&eacute;n&eacute;tique dominante pour le handicap moteur tardives chez les souris, 16-20 semaines N-nitroso-N-ethylurea (ENU)-mutag&eacute;nis&eacute;es femelles ont &eacute;t&eacute; soumises &agrave; une batterie de tests comportementaux consistant en une &eacute;valuation visuelle suivie par les essais de r&eacute;sistance polonais, rotarod et poign&eacute;e verticales. SOD1-G93A des souris transg&eacute;niques ont &eacute;t&eacute; test&eacute;s en parall&egrave;le comme un contr&ocirc;le positif &agrave; fournir des informations sur la validit&eacute; et la sensibilit&eacute; de l&#39;&eacute;cran. Parmi les 1500 souris G1 ENU projet&eacute;s, quatre souris touch&eacute;es avec dysfonctionnement moteur &eacute;taient consid&eacute;r&eacute;s comme des valeurs aberrantes. Environ 32 % de la prog&eacute;niture G2 et G3, d&#39;une valeur aberrante ont &eacute;t&eacute; touch&eacute;s. Pole, rotarod et poign&eacute;e verticales et r&eacute;sultats de tests &agrave; la force une corr&eacute;lation significative entre eux et avec le poids corporel chez les descendants de G1, mais la corr&eacute;lation avec le poids corporel n&#39;est pas maintenue dans la descendance de G2 et G3. Nous avons trouv&eacute; que deux tests, suspension arri&egrave;re et poteau vertical, &eacute;taient suffisantes pour distinguer les valeurs aberrantes ENU et h&eacute;mizygotes SOD1-G93A de souris t&eacute;moins et pourrait d&eacute;tecter des anomalies plus t&ocirc;t et plus fr&eacute;quemment que les autres tests utilis&eacute;s.

M&eacute;thodes pour rapidement et avec pr&eacute;cision un grand nombre d&#39;ENU de d&eacute;pister les souris pour les ph&eacute;notypes moteurs anormales mutag&eacute;nis&eacute;es tant.

In einem dominanten genetischen Bildschirm f&uuml;r sp&auml;t beginnende motorische Beeintr&auml;chtigungen bei M&auml;usen, 16-20 Wochen alten N-Nitroso-N-Ethylurea (ENU)-mutagenized Weibchen wurden ein Verhaltensst&ouml;rungen Testbatterie bestehend aus eine visuelle Beurteilung, gefolgt von der vertikalen Stange, Drehstabapparatur und Grip Festigkeitspr&uuml;fungen unterworfen. SOD1-G93A transgene M&auml;usen wurden parallel als eine Positivkontrolle, Informationen &uuml;ber die G&uuml;ltigkeit und die Empfindlichkeit des Bildschirms getestet. Aus den Reihen der 1500 G1 deu-M&auml;use, geschirmt wurden vier betroffenen M&auml;use mit gest&ouml;rter Motorik als Ausrei&szlig;er klassifiziert. Rund 32 % der G2 und G3 Nachkommenschaft ein Ausrei&szlig;er waren betroffen. Vertikale Stange, Drehstabapparatur und Grip St&auml;rke-Testergebnisse waren signifikant korreliert, mit einander und mit K&ouml;rpergewicht in der G1-nachkommen, aber die Korrelation mit K&ouml;rpergewicht wurde in der G2 und G3 Nachkommenschaft nicht aufrechterhalten. Wir fanden, dass zwei Tests, Schwanz Aussetzung vertikale Stange, reichten aus, um deu Ausrei&szlig;er und SOD1-G93A Hemizygote von Steuerelement-M&auml;use zu unterscheiden und Anomalien erkennen k&ouml;nnte, fr&uuml;her und h&auml;ufiger als andere Tests besch&auml;ftigt.

Methoden schnell und genau den Bildschirm eine gro&szlig;e Anzahl von deu mutagenized M&auml;use f&uuml;r abnormale motorische Ph&auml;notypen.

In uno schermo genetico dominante per motorie ad esordio tardivo nei topi, 16-20-settimana-vecchio N-nitroso-N-ethylurea (ENU)-mutagenized femmine sono stati sottoposti ad una batteria di test comportamentali costituito da una valutazione visiva seguita dal test di forza pole, rotarod e grip verticale. Topi transgenici G93A-SOD1 sono stati testati in parallelo come controllo positivo per fornire informazioni sulla validit&agrave; e la sensibilit&agrave; dello schermo. Tra i 1500 topi G1 ENU proiettati, quattro topi colpiti con alterata funzione motoria sono stati classificati come outlier. Circa il 32% della progenie di un outlier G2 e G3 sono stati colpiti. Verticale pole, rotarod e presa forza punteggi dei test sono stati significativamente correlati con gli altri e con il peso del corpo nella progenie G1, ma la correlazione con il peso del corpo non &egrave; stata mantenuta nella progenie G2 e G3. Abbiamo trovato che due test, coda sospensione palo verticale, erano sufficienti per distinguere gli outlier ENU e G93A-SOD1 emizigoti da topi di controllo e potrebbe rilevare anomalie prima e pi&ugrave; frequentemente di altri test impiegato.

Metodi a rapidamente e con precisione sullo schermo un numero elevato di ENU mutagenized topi per fenotipi motori anormali.

&#x512A;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x753B;&#x9762;&#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;16-20 &#x9031;&#x9F62; N-&#x30CB;&#x30C8;&#x30ED;&#x30BD;-N-ethylurea (ENU) &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;-&#x4EBA;&#x70BA;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x5782;&#x76F4;&#x30DD;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;rotarod &#x3068;&#x30B0;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x5F37;&#x5EA6;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F93;&#x3063;&#x305F;&#x8996;&#x899A;&#x8A55;&#x4FA1;&#x304B;&#x3089;&#x6210;&#x308B;&#x884C;&#x52D5;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8; &#x30D0;&#x30C3;&#x30C6;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;SOD1 G93A &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4E26;&#x5217;&#x306B;&#x59A5;&#x5F53;&#x6027;&#x3084;&#x611F;&#x5EA6;&#x3001;&#x753B;&#x9762;&#x306E;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5236;&#x5FA1;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;G1 ENU &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E; 1500&#x5E74;&#x4E0A;&#x6620;&#x4E2D;&#x304B;&#x3089;&#x306F;&#x3001;4 &#x3064;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x904B;&#x52D5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x5916;&#x308C;&#x5024;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5206;&#x985E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;1 &#x3064;&#x5916;&#x308C;&#x5024;&#x306E; G2 &#x3068; G3 &#x306E;&#x5F8C;&#x4EE3;&#x306E;&#x7D04; 32 &#xFF05; &#x304C;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x3002;&#x5782;&#x76F4;&#x30DD;&#x30FC;&#x30EB;&#x3001;rotarod&#x3001;&#x30B0;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x529B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x5F97;&#x70B9;&#x3068; G1 &#x5F8C;&#x4EE3;&#x306E;&#x4F53;&#x91CD;&#x3068;&#x6709;&#x610F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4F53;&#x91CD;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2; G2 &#x3068; G3 &#x306E;&#x5B50;&#x5B6B;&#x306B;&#x4FDD;&#x6301;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; 2 &#x3064;&#x306E;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;&#x5C3E;&#x30B5;&#x30B9;&#x30DA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3001;&#x7E26;&#x306E;&#x68D2;&#x3001;ENU &#x5916;&#x308C;&#x5024;&#x304A;&#x3088;&#x3073; SOD1 G93A hemizygotes &#x5236;&#x5FA1;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x533A;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x3068;&#x63A1;&#x7528;&#x4ED6;&#x306E;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x983B;&#x7E41;&#x306B;&#x7570;&#x5E38;&#x3092;&#x691C;&#x51FA;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x304B;&#x3064;&#x6B63;&#x78BA;&#x306B;&#x591A;&#x6570;&#x306E; ENU &#x3092;&#x9078;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

&#xC950;, 16-20 &#xC8FC; &#xB41C; N-nitroso-N-ethylurea (ENU)&#xC5D0; &#xB2A6;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xBAA8;&#xD130; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C;-mutagenized &#xC5EC;&#xC131; &#xC218;&#xC9C1; &#xAE30;&#xB465;, rotarod &#xBC0F; &#xADF8;&#xB9BD; &#xAC15;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xD5D8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3C9;&#xAC00; &#xC2DC;&#xAC01;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB41C; &#xD589;&#xB3D9; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC30;&#xD130;&#xB9AC;&#xB97C; &#xBC1B;&#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4;. SOD1 G93A &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131; &#xBC0F; &#xAC10;&#xB3C4;&#xC758; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xBCD1;&#xB82C;&#xB85C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xB2E4;. 1500 G 1 ENU &#xC950; &#xC0C1;&#xC601; &#xC911; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xBAA8;&#xD130; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; 4 &#xAC1C;&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xB294; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; outliers&#xB85C; &#xBD84;&#xB958; &#xB410;&#xB2E4;. &#xD55C; &#xAD6D;&#xC678; &#xC790; g 2&#xC640; G3 &#xC790;&#xC190;&#xC758; &#xC57D; 32%&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC218;&#xC9C1; &#xAE30;&#xB465;, rotarod &#xBC0F; &#xADF8;&#xB9BD; &#xAC15;&#xB3C4; &#xC2DC;&#xD5D8; &#xC131;&#xC801; &#xC11C;&#xB85C; &#xACE0; G1 &#xC790;&#xC190;&#xC5D0; &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; &#xC0C1;&#xAD00; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB294; g 2&#xC640; G3 &#xC790;&#xC190;&#xC5D0; &#xC720;&#xC9C0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB450; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;, &#xBE44;&#xC0C1; &#xC815;&#xC9C0; &#xBC0F; &#xC218;&#xC9C1; &#xADF9; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; ENU outliers SOD1 G93A hemizygotes&#xB97C; &#xAD6C;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC774;&#xC804; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xC790;&#xC8FC; &#xC774;&#xC0C1; &#xC720;&#xBB34;&#xB97C; &#xAC10;&#xC9C0;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xACE0; &#xC815;&#xD655; &#xD558; &#xAC8C; &#xD654;&#xBA74; ENU &#xB9CE;&#xC740; &#xBC29;&#xBC95; mutagenized &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xBAA8;&#xD130; &#xACE0;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;.

En una pantalla gen&eacute;tica dominante para tard&iacute;a deficiencias motoras en ratones, 16-20 semanas de edad (ENU) N-nitroso-N-ethylurea-mutagenized de las hembras fueron sometidas a una bater&iacute;a de pruebas conductuales que consiste en una evaluaci&oacute;n visual, seguida por las pruebas de fuerza de agarre, rotarod y poste verticales. Probaron a ratones transg&eacute;nicos SOD1-G93A paralelamente como control positivo para proporcionar informaci&oacute;n sobre la validez y la sensibilidad de la pantalla. Entre los 1500 ratones G1 ENU proyectados, cuatro ratones afectados con disfunci&oacute;n motor fueron clasificados como afloramientos. Aproximadamente el 32% de la progenie de G2 y G3 de uno aislados fueron afectado. Verticales Polo, rotarod y agarre fuerza puntuaciones se correlacionaron significativamente con los dem&aacute;s y con el peso corporal en la progenie de G1, pero la correlaci&oacute;n con el peso corporal no se mantuvo en la progenie de G2 y G3. Se encontr&oacute; que dos pruebas, la suspensi&oacute;n de la cola y el poste vertical, eran suficientes para distinguir ENU afloramientos y SOD1-G93A hemizygotes de los ratones de control y puede detectar anormalidades antes y m&aacute;s con frecuencia que las otras pruebas empleadas.

M&eacute;todos para r&aacute;pidamente y con precisi&oacute;n una gran cantidad de ENU mutagenized ratones para fenotipos motores anormales.

&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684; mGluR5 &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x4E2D;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A; endophenotypes &#x53EF;&#x80FD;&#x53D1;&#x6325;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x57FA;&#x56E0;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x6765;&#x521B;&#x5EFA;&#x7A7A;&#x7A81;&#x53D8;&#x643A;&#x5E26;&#x6B64;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5176; mGluR5(+/+) littermates&#xFF0C;mGluR5(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x6270;&#x4E71;&#x4E86;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236; (LI) &#x6E34;&#x52A8;&#x673A;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x6027;&#x60C5;&#x7EEA;&#x53CD;&#x5E94;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x3002;&#x79EF;&#x6781;&#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x9178; alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic &#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;AMPAR&#xFF09;&#xFF0C;CX546&#xFF0C;&#x5728;&#x8C03;&#x8282;&#x9636;&#x6BB5;&#x53EA;&#xFF0C;&#x7BA1;&#x7406;&#x5F97;&#x5230;&#x6539;&#x8FDB; mGluR5 &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x674E;&#x548C;&#x4E2D;&#x63A7;&#x5236; C57BL/6J &#x4FBF;&#x5229;&#x674E;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x9274;&#x4E8E;&#x6269;&#x5C55;&#x7684;&#x591A;&#x7684;&#x7A7A;&#x8C03;&#x5F84; &#xFF08;&#x56DB;&#x4E2A;&#x7A7A;&#x8C03;&#x523A;&#x6FC0;&#x65E0;&#x6761;&#x4EF6;&#x523A;&#x6FC0;&#xFF09;&#x3002;MGluR5(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x5230;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6C34;&#x5E73;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x4E2D;&#x65AD;&#x53D7;&#x635F;&#x60CA;&#x6291;&#x5236; (PPI) &#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7531; MK 801 N-&#x7532;&#x57FA;-D-&#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178;-&#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x3002;MGluR5(-/-) &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684; PPI &#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x626D;&#x8F6C;&#x4E86; CX546&#xFF0C;&#x800C;&#x963F;&#x5C3C;&#x897F;&#x5766;&#x5DF2;&#x4E0D;&#x592A;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x6709;&#x529B;&#x79EF;&#x6781; AMPAR &#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F81;&#x6C42;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x548C;&#x8868;&#x793A;&#x6CBB;&#x7597;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x65B0;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;

Ampakine CX546 &#x8FD8;&#x539F;&#x7684;&#x60CA;&#x6291;&#x5236;&#x548C; mGluR5 &#x57FA;&#x56E0;&#x7F3A;&#x9677;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;

In order to test the possible role of mGluR5 signaling in the behavioral endophenotypes of schizophrenia and other psychiatric disorders, we used genetic engineering to create mice carrying null mutations in this gene. Compared to their mGluR5(+/+) littermates, mGluR5(-/-) mice have disrupted latent inhibition (LI) as measured in a thirst-motivated conditioned emotional response procedure. Administration of the positive modulator of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptors (AMPAR), CX546, during the conditioning phase only, improved the disrupted LI in mGluR5 knockout mice and facilitated LI in control C57BL/6J mice, given extended number of conditioning trails (four conditioning stimulus-unconditioned stimulus). Prepulse inhibition (PPI) was impaired in mGluR5(-/-) mice to a level that could not be disrupted further by the antagonist of N-methyl-D-aspartate receptors - MK-801. PPI deficit of mGluR5(-/-) mice was effectively reversed by CX546, whereas aniracetam had a less pronounced effect. These data provide evidence that a potent positive AMPAR modulator can elicit antipsychotic action and represents a new approach for treatment of schizophrenia.

The ampakine CX546 restores the prepulse inhibition and latent inhibition deficits in mGluR5-deficient mice.

Afin d&#39;&eacute;valuer le r&ocirc;le possible des mGluR5 signalisation dans l&#39;endoph&eacute;notypes comportementale de la schizophr&eacute;nie et autres troubles psychiatriques, nous avons utilis&eacute; le g&eacute;nie g&eacute;n&eacute;tique pour cr&eacute;er des souris porteuses de mutations nulle dans ce g&egrave;ne. Par rapport &agrave; ceux de leurs mGluR5(+/+), mGluR5(-/-) souris ont perturb&eacute; l&#39;inhibition latente (LI) mesur&eacute;e dans une proc&eacute;dure de r&eacute;ponse &eacute;motionnelle conditionn&eacute;e motiv&eacute;s par la soif. Administration du modulateur des r&eacute;cepteurs d&#39;acides alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic (AMPAR), CX546, positive durant la phase de conditionnement seulement, am&eacute;lior&eacute; la LI perturb&eacute; chez les souris knock-out mGluR5 et facilit&eacute; LI contr&ocirc;le C57BL/6J souris, &eacute;tant donn&eacute;s le nombre &eacute;tendu de sentiers conditionn&eacute; (stimulus stimulus inconditionn&eacute; de quatre conditionnement). Inhibition pr&eacute;-d&eacute;charge (PPI) a &eacute;t&eacute; alt&eacute;r&eacute;e chez les souris mGluR5(-/-) &agrave; un niveau qui ne pourrait pas &ecirc;tre perturb&eacute; par l&#39;antagoniste des r&eacute;cepteurs N-m&eacute;thyl-D-aspartate-MK-801. D&eacute;ficit PPI de souris mGluR5(-/-) a effectivement infirm&eacute; CX546, tandis qu&#39;Anirac&eacute;tam a eu un effet moins prononc&eacute;. Ces donn&eacute;es fournissent la preuve qu&#39;un puissant modulateur AMPAR positif peut susciter une action antipsychotique et repr&eacute;sente une nouvelle approche pour le traitement de la schizophr&eacute;nie.

L&#39;ampakine CX546 restaure l&#39;inhibition pr&eacute;-d&eacute;charge et le d&eacute;ficit d&#39;inhibition latente chez les souris d&eacute;ficientes en mGluR5.

Um die m&ouml;gliche Rolle der mGluR5 signalisieren in der verhaltensbasierten Endophenotypes von Schizophrenie und anderen psychiatrischen Erkrankungen zu testen, haben wir Gentechnik verwendet, um M&auml;use, die mit null-Mutationen in diesem Gen zu erstellen. Im Vergleich zu ihren mGluR5(+/+) Wurfgeschwister, haben mGluR5(-/-) M&auml;use Latente Hemmung (LI) gest&ouml;rt, gemessen in einer Prozedur Durst motivierte konditionierte emotionale Reaktion. Verwaltung des positiven Modulators alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic S&auml;ure Rezeptoren (AMPAR), CX546, nur, w&auml;hrend die Klimaanlage verbessert die gest&ouml;rte LI mGluR5-Knockout-M&auml;usen und LI im Steuerelement C57BL/6J erleichtert M&auml;use, erweiterte Anzahl der Klimaanlage Pisten (vier Klimaanlage Reiz-unkonditionierte Reiz) gegeben. Prepulse Hemmung (PPI) wurde bei mGluR5(-/-) M&auml;usen auf ein Niveau, das nicht gest&ouml;rt werden k&ouml;nnte beeintr&auml;chtigt durch den Antagonisten von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren - MK-801 weiter. PPI-Defizit von mGluR5(-/-) M&auml;usen wurde effektiv durch CX546, r&uuml;ckg&auml;ngig machen, w&auml;hrend Aniracetam eine weniger ausgepr&auml;gte Wirkung hatte. Diese Daten belegen, dass eine starke positive AMPAR Modulator antipsychotischen Aktion entlocken kann und einen neuen Ansatz zur Behandlung von Schizophrenie stellt.

Ampakine CX546 stellt die prepulse Hemmung und Latente Hemmung Defizite mGluR5-defizienten M&auml;usen.

Al fine di verificare il possibile ruolo di mGluR5 segnalazione nell&#39;endofenotipi comportamentale della schizofrenia e altri disturbi psichiatrici, abbiamo usato l&#39;ingegneria genetica per creare topi portatori di mutazioni null in questo gene. Rispetto alla loro littermates mGluR5(+/+), mGluR5(-/-) topi hanno perturbato inibizione latente (LI) come misurato in una procedura di risposta emotiva condizionata sete-motivato. Amministrazione del modulatore positivo dei recettori acidi alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic (AMPAR), CX546, durante la fase di condizionamento solo, migliorata la turbativa LI topi knockout mGluR5 e facilitati LI controllo C57BL/6J mice, dati l&#39;esteso numero di sentieri condizionata (quattro condizionata stimolo incondizionato stimolo). Prepulse inibizione (PPI) &egrave; stato alterato nei topi mGluR5(-/-) ad un livello che non poteva essere disturbato ulteriormente l&#39;antagonista dei recettori N-metil-D-aspartato-MK-801. Disavanzo PPI mGluR5(-/-) topi &egrave; stato invertito efficacemente da CX546, mentre aniracetam ha avuto un effetto meno pronunciato. Questi dati forniscono la prova che un potente modulatore positivo AMPAR pu&ograve; suscitare azione antipsicotici e rappresenta un nuovo approccio per il trattamento della schizofrenia.

Ampakine CX546 ripristina l&#39;inibizione prepulse e deficit di inibizione latente in mGluR5-deficient mice.

&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x884C;&#x52D5; endophenotypes &#x306E; mGluR5 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E; null &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5DE5;&#x5B66;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089; mGluR5(+/+) &#x306E;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x308B;&#x3068;&#x3001;mGluR5(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x5236;&#x6B62; (LI) &#x4E2D;&#x65AD;&#x3092;&#x6E07;&#x304D;&#x52D5;&#x6A5F;&#x6761;&#x4EF6;&#x3064;&#x304D;&#x306E;&#x611F;&#x60C5;&#x7684;&#x306A;&#x5FDC;&#x7B54;&#x624B;&#x9806;&#x3067;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic &#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;AMPAR&#xFF09;&#x3001;CX546&#x3001;&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x306E;&#x7BA1;&#x7406;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3; &#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA;&#x306E;&#x307F;&#x3001;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3057;&#x305F; LI mGluR5 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x3001;LI &#x4FC3;&#x9032;&#x5236;&#x5FA1; c57bl/6 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x306E;&#x8ECC;&#x8DE1; (4 &#x3064;&#x306E;&#x30A8;&#x30A2;&#x30B3;&#x30F3;&#x523A;&#x6FC0;&#x7121;&#x6761;&#x4EF6;&#x523A;&#x6FC0;) &#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x306E;&#x6570;&#x3092;&#x8003;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D7;&#x30EA;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x6291;&#x5236; &#xFF08;PPI&#xFF09; &#x304C;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B; mGluR5(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F; N &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-D-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; - MK 801 &#x306E;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3002;Aniracetam &#x3088;&#x308A;&#x5C11;&#x306A;&#x304F;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057; mGluR5(-/-) &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E; PPI &#x8D64;&#x5B57; CX546 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;&#x9006;&#x8EE2;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x80AF;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A; AMPAR &#x5909;&#x8ABF;&#x5668;&#x306F;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x85AC;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Ampakine CX546 &#x30D7;&#x30EC;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x6291;&#x5236;&#x3068; mGluR5 &#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6F5C;&#x5728;&#x5236;&#x6B62;&#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xBC0F; &#xAE30;&#xD0C0; &#xC815;&#xC2E0; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9; endophenotypes&#xC5D0;&#xC11C; mGluR5 &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; null &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB4E4;&#xACE0; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xB9CC;&#xB4DC;&#xB294; &#xC720;&#xC804; &#xACF5;&#xD559;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. MGluR5(+/+) littermates &#xADF8;&#xB4E4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;, &#xAC08;&#xC99D; &#xB3D9;&#xAE30; &#xBC14;&#xB978;&#xB41C; &#xAC10;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC751;&#xB2F5; &#xC808;&#xCC28;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C; mGluR5(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; (LI) &#xC911;&#xB2E8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9CC;, &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; &#xB2E8;&#xACC4; alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AMPAR), CX546, &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;&#xC758; &#xAD00;&#xB9AC; mGluR5 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; &#xB9AC; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558; &#xACE0; &#xB9AC;&#xB97C; &#xC6A9;&#xC774; &#xD558; &#xAC8C; &#xC81C;&#xC5B4; C57BL/6J &#xCEE8;&#xB514;&#xC154;&#xB2DD; &#xC0B0;&#xCC45;&#xB85C; (4 &#xAC1C;&#xC758; &#xC870;&#xC808; &#xC790;&#xADF9;-&#xBB34;&#xC870;&#xAC74;&#xB41C; &#xC790;&#xADF9;)&#xC758; &#xD655;&#xC7A5;&#xB41C; &#xBC88;&#xD638;&#xAC00; &#xBD80;&#xC5EC; &#xB41C; &#xC950;. Prepulse &#xC5B5;&#xC81C; (PPI)&#xB294; &#xC911;&#xB2E8; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; mGluR5(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; N-&#xBA54; &#xD2F8;-D-aspartate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-MK-801&#xC758; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCD94;&#xAC00;. &#xBC18;&#xBA74; &#xC560;&#xB2C8;&#xB77C;&#xC138;&#xD0D0; &#xB35C; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCCE4;&#xB2E4; mGluR5(-/-) &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC758; PPI &#xC801;&#xC790; CX546&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC18;&#xC804; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC81C;&#xACF5; &#xC99D;&#xAC70; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; AMPAR &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC57D; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xC774;&#xB04C;&#xC5B4;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218;&#xC640; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ampakine CX546 prepulse &#xAE08;&#xC9C0;&#xC640; mGluR5 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC950; &#xC548;&#xC5D0; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC801;&#xC790;&#xB97C; &#xBCF5;&#xC6D0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Para probar el posible papel de mGluR5 se&ntilde;alizaci&oacute;n en los endofenotipos conductuales de la esquizofrenia y otros trastornos psiqui&aacute;tricos, utilizamos la ingenier&iacute;a gen&eacute;tica para crear ratones portando mutaciones nulas en este gene. En comparaci&oacute;n con sus hermanos de camada de mGluR5(+/+), mGluR5(-/-) ratones han interrumpido inhibici&oacute;n latente (LI), medida en un procedimiento de respuesta emocional condicionada motivada por la sed. Administraci&oacute;n del modulador positivo de receptores de &aacute;cido alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic (AMPAR), CX546, durante la fase de condicionamiento, mejor&oacute; la LI interrumpida en ratones knockout de mGluR5 y facilit&oacute; LI en control C57BL/6J ratones, dados el n&uacute;mero ampliado de acondicionado senderos (cuatro acondicionado est&iacute;mulo incondicionado est&iacute;mulo). Inhibici&oacute;n prepulso (PPI) fue deteriorada en ratones mGluR5(-/-) a un nivel que no podr&iacute;an ser interrumpidas por el antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato-MK-801. D&eacute;ficit PPI de ratones mGluR5(-/-) efectivamente fue invertida por el CX546, mientras que aniracetam ten&iacute;a un efecto menos pronunciado. Estos datos proporcionan evidencia que un potente modulador positivo de AMPAR puede provocar acci&oacute;n antipsic&oacute;tica y representa un nuevo enfoque para el tratamiento de la esquizofrenia.

La ampaquina CX546 restaura la inhibici&oacute;n prepulso y d&eacute;ficits de la inhibici&oacute;n latente en ratones deficientes en mGluR5.

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5973;&#x6027;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x7531;&#x4E8E;&#x5FAA;&#x73AF;&#x5375;&#x5DE2;&#x529F;&#x80FD;&#x4E27;&#x5931;&#xFF0C;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x6E21;&#x671F; 50 &#x5C81;&#x5DE6;&#x53F3;&#x51FA;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x88AB;&#x8BA4;&#x4E3A;&#x662F;&#x57FA;&#x7840;&#x6570;&#x7EC4;&#x7684;&#x8870;&#x8001;&#x5987;&#x5973;&#x5065;&#x5EB7;&#x95EE;&#x9898;&#x7684;&#x51FA;&#x73B0;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x5C0F;&#x9F20;&#x672A;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x771F;&#x6B63;&#x7684;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#xFF0C;&#x96CC;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x957F;&#x5375;&#x5DE2;&#x8870;&#x7AED;&#x4E4B;&#x524D;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7531;&#x4E8E;&#x5B9E;&#x8DB3;&#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x968F;&#x540E;&#x5F00;&#x53D1;&#x51FA;&#x5F88;&#x591A;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x5E76;&#x53D1;&#x75C7;&#x89C2;&#x5BDF;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x540E;&#x5987;&#x5973;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x706D;&#x6D3B;&#x7684;&#x6D46;&#x6DB2; Bax &#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x5165;&#x5148;&#x8FDB;&#x65F6;&#x4EE3;&#x7EF4;&#x6301;&#x5375;&#x5DE2;&#x5BFF;&#x547D;&#x3001; &#x6269;&#x5C55;&#x80A5;&#x6C83;&#x7684;&#x6F5C;&#x529B;&#x5E76;&#x6700;&#x5927;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x51CF;&#x5C11;&#x8BB8;&#x591A;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x9AA8;&#x9ABC;&#x548C;&#x808C;&#x8089;&#x635F;&#x5931;&#x3001; &#x591A;&#x4F59;&#x7684;&#x8102;&#x80AA;&#x6C89;&#x79EF;&#x3001; &#x8131;&#x53D1;&#x3001; &#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x3001; &#x8033;&#x804B;&#x3001; &#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x7126;&#x8651;&#x548C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6CE8;&#x610F;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5375;&#x5DE2;&#x5207;&#x9664;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x5F97;&#x5230;&#x4ECE; Bax &#x865A;&#x7684;&#x8001;&#x5E74;&#x5973;&#x6027;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x5229;&#x76CA;&#x53CD;&#x6620;&#x5375;&#x5DE2;&#x4F9D;&#x8D56;&#x548C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4E4B;&#x95F4;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x548C;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x5927;&#x4F17;&#xFF0C;&#x4E0B;&#x53BB;&#x5375;&#x5DE2;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5230;&#x9AD8;&#x9F84; Bax &#x7F3A;&#x5E76;&#x4E0D;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5728;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#x5EF6;&#x7F13;&#x5375;&#x5DE2;&#x8870;&#x7AED;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x53EF;&#x80FD;&#x4EE3;&#x8868;&#x7684;&#x8001;&#x5316;&#x5973;&#x6027;&#x751F;&#x6D3B;&#x8D28;&#x91CF;&#x7684;&#x6709;&#x5438;&#x5F15;&#x529B;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;

&#x6D46;&#x6DB2; Bax &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5EF6;&#x4F38;&#x751F;&#x80B2;&#x7387;&#x548C;&#x7F13;&#x89E3;&#x96CC;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x5065;&#x5EB7;&#x5E76;&#x53D1;&#x75C7;&#x3002;

The menopausal transition in human females, which is driven by a loss of cyclic ovarian function, occurs around age 50 and is thought to underlie the emergence of an array of health problems in aging women. Although mice do not undergo a true menopause, female mice exhibit ovarian failure long before death because of chronological age and subsequently develop many of the same age-associated health complications observed in postmenopausal women. Here we show in mice that inactivation of the proapoptotic Bax gene, which sustains ovarian lifespan into advanced age, extends fertile potential and minimizes many age-related health problems, including bone and muscle loss, excess fat deposition, alopecia, cataracts, deafness, increased anxiety, and selective attention deficit. Further, ovariectomy studies show that the health benefits gained by aged females from Bax deficiency reflect a complex interplay between ovary-dependent and -independent pathways. Importantly, and contrary to popular belief, prolongation of ovarian function into advanced age by Bax deficiency did not lead to an increase in tumor incidence. Thus, the development of methods for postponing ovarian failure at menopause may represent an attractive option for improving the quality of life in aging females.

Absence of the proapoptotic Bax protein extends fertility and alleviates age-related health complications in female mice.

La transition m&eacute;nopausique chez la femelle humaine, qui est entra&icirc;n&eacute;e par une perte de la fonction ovarienne cyclique, survient vers l&#39;&acirc;ge de 50 ans et pense &agrave; la base de l&#39;&eacute;mergence d&#39;une kyrielle de probl&egrave;mes de sant&eacute; chez les femmes de vieillissement. M&ecirc;me si la souris ne subissent pas une vraie m&eacute;nopause, souris femelles pr&eacute;sentent une insuffisance ovarienne longue avant la mort en raison de l&#39;&acirc;ge chronologique et par la suite d&eacute;velopper beaucoup d&#39;entre les complications de sant&eacute; associ&eacute;es &agrave; l&#39;&acirc;ge m&ecirc;me observ&eacute;es chez les femmes m&eacute;nopaus&eacute;es. Nous montrons ici chez la souris que l&#39;inactivation du g&egrave;ne Bax proapoptotique, qui soutient l&#39;ovaire dur&eacute;e de vie dans un &acirc;ge avanc&eacute;, s&#39;&eacute;tend de potentiel fertile et minimise les nombreux probl&egrave;mes de sant&eacute; li&eacute;es &agrave; l&#39;&acirc;ge, y compris la perte osseuse et musculaire, les d&eacute;p&ocirc;ts de graisse exc&eacute;dentaire, alop&eacute;cie, cataractes, surdit&eacute;, augmentation de l&#39;anxi&eacute;t&eacute; et d&eacute;ficit de l&#39;attention s&eacute;lective. En outre, une ovariectomie d&eacute;montrent que les prestations-maladie acquises par les femelles &acirc;g&eacute;es de carence en Bax refl&egrave;tent une interaction complexe entre les voies ind&eacute;pendants et d&eacute;pendants de l&#39;ovaire. Ce qui est important et contrairement &agrave; la croyance populaire, prolongement de la fonction ovarienne dans un &acirc;ge avanc&eacute; par Bax d&eacute;ficience ne m&egrave;ne pas &agrave; une augmentation dans l&#39;incidence des tumeurs. Ainsi, le d&eacute;veloppement de m&eacute;thodes pour retarder l&#39;insuffisance ovarienne &agrave; la m&eacute;nopause peut repr&eacute;senter une option int&eacute;ressante pour am&eacute;liorer la qualit&eacute; de vie chez les femelles de vieillissement.

Absence de la prot&eacute;ine Bax de pro-apoptotique s&#39;&eacute;tend de la fertilit&eacute; et soulage des complications de sant&eacute; li&eacute;es &agrave; l&#39;&acirc;ge chez les souris femelles.

Der menopausale &Uuml;bergang in Menschenfrauen, die durch einen Verlust der zyklischen Ovarfunktion angetrieben wird, erfolgt um Alter von 50 Jahren und wird gedacht, um die Entstehung eines Arrays von gesundheitlichen Problemen in alternden Frauen zugrunde liegen. Obwohl M&auml;use keine wahre Wechseljahre erfolgt, zeigen weibliche M&auml;use Ovarialinsuffizienz lange bevor Tod wegen Chronologisches Alter und in der Folge entstehen viele der gleichen Alters-assoziierten Komplikationen, die bei Frauen nach der Menopause beobachtet. Hier zeigen wir in den M&auml;usen, dass Inaktivierung des Gens Proapoptotischen Bax, die ovariellen Lebensdauer in fortgeschrittenen Alters zugezogen, erstreckt sich die fruchtbare Potential und minimiert viele altersbedingte Gesundheitsprobleme, einschlie&szlig;lich Verlust von Knochen und Muskeln, &uuml;berm&auml;&szlig;ige Fetteinlagerung, Alopezie, Katarakte, Schwerh&ouml;rigkeit, erh&ouml;hter Angst und selektive Aufmerksamkeitsdefizit. Weitere, Ovariectomy Studien zeigen, dass die gesundheitlichen Vorteile gewonnen, indem alte Frauen von Bax-Mangel ein komplexes Zusammenspiel zwischen Eierstock abh&auml;ngig und -unabh&auml;ngige Wege widerspiegeln. Wichtig ist, und entgegen der landl&auml;ufigen Meinung, f&uuml;hrte Verl&auml;ngerung der Ovarfunktion in fortgeschrittenen Alters von Bax-Mangel zu einer Erh&ouml;hung der Tumor-Inzidenz nicht. Somit kann die Entwicklung von Methoden zur Verschiebung Ovarialinsuffizienz bei Wechseljahre eine attraktive Option f&uuml;r die Verbesserung der Lebensqualit&auml;t in den alternden Frauen vertreten.

Fehlen die Proapoptotischen Protein Bax erweitert Fruchtbarkeit und lindert altersbedingten gesundheitlichen Komplikationen bei weiblichen M&auml;usen.

La transizione della menopausa in femmine umane, che &egrave; guidata da una perdita della funzione ovarica ciclico, si verifica intorno ai 50 anni e si pensa che sottendono l&#39;emergere di una serie di problemi di salute nelle donne di invecchiamento. Anche se i topi non subiscono una vera menopausa, topi femminili presentano insufficienza ovarica a lungo prima di morte a causa di et&agrave; cronologica e successivamente sviluppare molte delle complicazioni di salute associate all&#39;et&agrave; stessa osservate nelle donne in postmenopausa. Qui mostriamo nei topi che inattivazione del gene Bax Miselli, che sostiene la durata dell&#39;ovaio in et&agrave; avanzata, si estende il potenziale fertile e riduce molti problemi di salute legati all&#39;et&agrave;, tra cui la perdita ossea e muscolare, deposizione di grasso in eccesso, alopecia, cataratta, sordit&agrave;, maggiore ansia e deficit di attenzione selettiva. Ulteriormente, ovariectomy studi mostrano che i benefici per la salute ha guadagnati dalle femmine all&#39;et&agrave; da deficit di Bax riflettono una complessa interazione tra percorsi ovaio-dipendente e - indipendente. D&#39;importanza e contrariamente alla credenza popolare, prolungamento della funzione ovarica in et&agrave; avanzata da Bax deficit non ha condotto ad un aumento nell&#39;incidenza di tumore. Cos&igrave;, lo sviluppo di metodi per rinviare insufficienza ovarica in menopausa pu&ograve; rappresentare un&#39;opzione attraente per migliorare la qualit&agrave; della vita nelle femmine di invecchiamento.

Assenza di Miselli proteina Bax estende la fertilit&agrave; ed allevia le complicazioni di salute legati all&#39;et&agrave; nei topi femminili.

&#x7E70;&#x8FD4;&#x3057;&#x5375;&#x5DE3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x99C6;&#x52D5;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5973;&#x6027;&#x306E; 50 &#x6B73;&#x306E;&#x5468;&#x308A;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;&#x9AD8;&#x9F62;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x554F;&#x984C;&#x306E;&#x914D;&#x5217;&#x306E;&#x51FA;&#x73FE;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x771F;&#x306E;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x304C;&#x304C;&#x3001;&#x9577;&#x3044;&#x751F;&#x6D3B;&#x5E74;&#x9F62;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x6B7B;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x306B;&#x9589;&#x7D4C;&#x5F8C;&#x306E;&#x5973;&#x6027;&#x306B;&#x89B3;&#x5BDF;&#x540C;&#x3058;&#x306E;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x5065;&#x5EB7;&#x306E;&#x5408;&#x4F75;&#x75C7;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306F;&#x96CC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5375;&#x5DE3;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5C55;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x306B;&#x5375;&#x5DE3;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x652F;&#x3048;&#x308B;&#x80A5;&#x6C83;&#x306A;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x3001;&#x9AA8;&#x3084;&#x7B4B;&#x8089;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3001;&#x904E;&#x5270;&#x306A;&#x8102;&#x80AA;&#x6C88;&#x7740;&#x3001;&#x8131;&#x6BDB;&#x75C7;&#x3001;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x3001;&#x96E3;&#x8074;&#x3001;&#x4E0D;&#x5B89;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x6CE8;&#x610F;&#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306B;&#x6291;&#x3048;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; Bax &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x5316;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x6458;&#x51FA;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x9AD8;&#x9F62;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x5229;&#x70B9;&#x5375;&#x5DE3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x30FB;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x9593;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3068;&#x4EBA;&#x6C17;&#x306E;&#x4FE1;&#x5FF5;&#x306B;&#x53CD;&#x3057;&#x3066;&#x5375;&#x5DE3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5EF6;&#x9577;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306E;&#x5E74;&#x9F62;&#x306B;&#x306F;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x816B;&#x760D;&#x767A;&#x751F;&#x306B;&#x81F3;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x969C;&#x5BB3;&#x66F4;&#x5E74;&#x671F;&#x306E;&#x5EF6;&#x671F;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x9AD8;&#x9F62;&#x5973;&#x6027;&#x306E;&#x751F;&#x6D3B;&#x306E;&#x8CEA;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x9B45;&#x529B;&#x7684;&#x306A;&#x30AA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x5834;&#x5408;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9; &#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306F;&#x3001;&#x4E0D;&#x598A;&#x6CBB;&#x7642;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x3001;&#x96CC;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5E74;&#x9F62;&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x5065;&#x5EB7;&#x5408;&#x4F75;&#x75C7;&#x3092;&#x8EFD;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC8FC;&#xAE30;&#xC801; &#xB09C;&#xC18C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xB3D9; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xC778;&#xAC04; &#xC5EC;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3D0; &#xACBD; &#xC804;&#xD658; 50 &#xC138; &#xC8FC;&#xC704;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xAE30;&#xCD08; &#xB178;&#xD654; &#xC5EC;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC74;&#xAC15; &#xBB38;&#xC81C;&#xC758; &#xBC30;&#xC5F4;&#xC758; &#xCD9C;&#xD604;&#xC744; &#xC0DD;&#xAC01; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC950; &#xC9C4;&#xC815;&#xD55C; &#xD3D0; &#xACBD; &#xBC1B;&#xC544;&#xC57C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5F0;&#xB300;&#xAE30; &#xB098;&#xC774; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC774;&#xD6C4;&#xC5D0; &#xB9CE;&#xC740; &#xD3D0; &#xACBD; &#xD6C4; &#xC5EC;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xAC19;&#xC740; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC74;&#xAC15; &#xD569;&#xBCD1;&#xC99D; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC804;&#xC5D0; &#xC5EC;&#xC131; &#xC950; &#xB09C;&#xC18C; &#xC2E4;&#xD328; &#xAE34; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC9C4;&#xBCF4; &#xB41C; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xB09C;&#xC18C; &#xC218;&#xBA85;&#xC744; &#xACA9;&#xB824; &#xD558; &#xACE0; &#xBE44;&#xC625;&#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xB825;&#xC744; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xBF08;&#xC640; &#xADFC;&#xC721; &#xC190;&#xC2E4;, &#xCD08;&#xACFC; &#xB6B1;&#xB6B1;&#xD55C; &#xACF5; &#xC220; &#xC11C;, &#xD0C8;&#xBAA8; &#xC99D;, &#xBC31; &#xB0B4;&#xC7A5;, &#xB09C;&#xCCAD;, &#xC99D;&#xAC00; &#xBD88;&#xC548; &#xBC0F; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC8FC;&#xC758;&#xB825; &#xB4F1; &#xB9CE;&#xC740; &#xAC74;&#xAC15; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD654; &#xD558;&#xB294; proapoptotic Bax &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, ovariectomy &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4; Bax &#xACB0;&#xD54D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB098;&#xC774; &#xB4E0;&#xB41C; &#xC5EC;&#xC131;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5BB;&#xC740; &#xD6A8;&#xB2A5; &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC18D; &#xBC0F;-&#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xACBD;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC18;&#xC601;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB300;&#xC911;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xB150;&#xC5D0; &#xBC18;&#xB300; Bax &#xACB0;&#xD54D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC9C4;&#xBCF4; &#xB41C; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xB09C;&#xC18C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xC885;&#xC591; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xB960;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C8; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xD3D0; &#xACBD;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB09C;&#xC18C; &#xC2E4;&#xD328;&#xB97C; &#xC5F0;&#xAE30; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB178;&#xD654; &#xC5EC;&#xC131; &#xC0B6;&#xC758; &#xC9C8; &#xD5A5;&#xC0C1;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xC635;&#xC158;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Bax &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; proapoptotic&#xC758; &#xB2E4; &#xC0B0;&#xC744; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; &#xC5EC;&#xC131; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xB839; &#xAD00;&#xB828; &#xAC74;&#xAC15; &#xD569;&#xBCD1;&#xC99D;&#xC744; &#xC644;&#xD654;.

La transici&oacute;n menop&aacute;usica en mujeres humanas, impulsado por una p&eacute;rdida de la funci&oacute;n ov&aacute;rica c&iacute;clica, ocurre alrededor de los 50 a&ntilde;os y se cree que subyacen a la aparici&oacute;n de una serie de problemas de salud en las mujeres de envejecimiento. Aunque los ratones no sufren una menopausia verdadera, ratones femeninos exhiben fallo ov&aacute;rico largo antes de muerte debido a la edad cronol&oacute;gica y posteriormente desarrollar muchas de las complicaciones de salud asociados con la edad misma observadas en mujeres posmenop&aacute;usicas. A continuaci&oacute;n os mostramos en ratones la inactivaci&oacute;n del gen Bax proapopt&oacute;ticas, que sustenta la vida ov&aacute;rico en edad avanzada, ampl&iacute;a el potencial f&eacute;rtil y minimiza muchos problemas de salud relacionados con la edad, incluyendo la p&eacute;rdida de hueso y m&uacute;sculo, deposici&oacute;n de grasa sobrante, alopecia, cataratas, sordera, mayor ansiedad y d&eacute;ficit de atenci&oacute;n selectiva. Adem&aacute;s, ovariectom&iacute;a estudios demuestran que los beneficios por hembras de Bax carencia de salud reflejan una interacci&oacute;n compleja entre v&iacute;as dependientes de ovario e - independientes. Lo importante y contrariamente a la creencia popular, prolongaci&oacute;n de la funci&oacute;n ov&aacute;rica en edad avanzada por deficiencia de Bax no condujo a un aumento en la incidencia de tumor. As&iacute;, el desarrollo de m&eacute;todos para retrasar la insuficiencia ov&aacute;rica en la menopausia puede representar una opci&oacute;n atractiva para mejorar la calidad de vida en las hembras de envejecimiento.

Ausencia de la prote&iacute;na Bax de proapopt&oacute;ticas extiende fertilidad y alivia las complicaciones de salud relacionadas con la edad en ratones femeninos.

&#x4E3A;&#x4E86;&#x652F;&#x6301;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7CBE;&#x795E;&#x5931;&#x5E38; DISC1 &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x548C;&#x5206;&#x6790;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x6D3E;&#x751F;&#x7684; ENU &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x5916;&#x663E;&#x5B50; 2 &#x7684;&#x9F20;&#x6807; Disc1&#x3002;Q31L &#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x7684;&#x6E38;&#x6CF3;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x6297;&#x6291;&#x90C1;&#x836F;&#x76D0;&#x9178;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x916E;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5C1A;&#x672A;&#x5F97;&#x5230;&#x54AF;&#x5229;&#x666E;&#x5170;&#x3001; &#x78F7;&#x9178;&#x4E8C;&#x916F;&#x9176;-4 &#xFF08;PDE4&#xFF09; &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x88AB;&#x626D;&#x8F6C;&#x7684;&#x63AA;&#x65BD;&#x8868;&#x660E;&#x6291;&#x90C1;&#x6837;&#x884C;&#x4E3A;&#x4E0E;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;L100P &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#xFF0C;&#x5728;&#x60CA;&#x6291;&#x5236;&#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x88AB;&#x626D;&#x8F6C;&#x7684;&#x6DF1;&#x523B;&#x8D64;&#x5B57;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x7A81;&#x53D8; DISC1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5C55;&#x51FA;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5DF2;&#x77E5; DISC1 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x5408;&#x4F5C;&#x4F19;&#x4F34; PDE4B&#x3002;Q31L &#x7A81;&#x53D8;&#x4E86; PDE4B &#x6D3B;&#x52A8;&#x8F83;&#x5C11;&#xFF0C;&#x7B26;&#x5408;&#x5176;&#x8010;&#x54AF;&#x5229;&#x666E;&#x5170;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x56E0;&#x7D20;&#x5728;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7; PDE4 &#x6D3B;&#x52A8;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; Disc1 &#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5F15;&#x8D77;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7;&#x548C;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x652F;&#x6301; DISC1 &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E2D;&#x4E3B;&#x8981;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

Disc1 &#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x884C;&#x4E3A;&#x8868;&#x73B0;&#x578B;&#x3002;

To support the role of DISC1 in human psychiatric disorders, we identified and analyzed two independently derived ENU-induced mutations in Exon 2 of mouse Disc1. Mice with mutation Q31L showed depressive-like behavior with deficits in the forced swim test and other measures that were reversed by the antidepressant bupropion, but not by rolipram, a phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitor. In contrast, L100P mutant mice exhibited schizophrenic-like behavior, with profound deficits in prepulse inhibition and latent inhibition that were reversed by antipsychotic treatment. Both mutant DISC1 proteins exhibited reduced binding to the known DISC1 binding partner PDE4B. Q31L mutants had lower PDE4B activity, consistent with their resistance to rolipram, suggesting decreased PDE4 activity as a contributory factor in depression. This study demonstrates that Disc1 missense mutations in mice give rise to phenotypes related to depression and schizophrenia, thus supporting the role of DISC1 in major mental illness.

Behavioral phenotypes of Disc1 missense mutations in mice.

Afin de soutenir le r&#xF4;le de l&#x26;#39;homme dans DISC1 troubles psychiatriques, nous avons identifi&#xE9; et analys&#xE9; deux d&#xE9;riv&#xE9;es de fa&#xE7;on ind&#xE9;pendante ENU mutations induites dans l&#x26;#39;exon 2 de la souris Disc1. Souris avec Q31L mutation a montr&#xE9; d&#xE9;pressif-comme le comportement avec des d&#xE9;ficits dans le test de la nage forc&#xE9;e et d&#x26;#39;autres mesures qui ont &#xE9;t&#xE9; renvers&#xE9;es par l&#x26;#39;antid&#xE9;presseur bupropion, mais pas par le rolipram, un inhibiteur de la phosphodiest&#xE9;rase-4 (PDE4). En revanche, L100P souris mutantes expos&#xE9; schizophr&#xE9;nique-comme le comportement, avec des d&#xE9;ficits profonds dans prepulse inhibition et d&#x26;#39;inhibition latente qui ont &#xE9;t&#xE9; renvers&#xE9;es par un traitement antipsychotique. Les deux prot&#xE9;ines mutantes DISC1 expos&#xE9; liaison r&#xE9;duite &#xE0; la plus connue DISC1 PDE4B partenaire de liaison. Mutants Q31L eu baisse de l&#x26;#39;activit&#xE9; PDE4B, compatible avec leur r&#xE9;sistance &#xE0; la rolipram, sugg&#xE9;rant diminu&#xE9; PDE4 activit&#xE9; comme un facteur contributif dans la d&#xE9;pression. Cette &#xE9;tude d&#xE9;montre que Disc1 mutations faux-sens chez la souris donnent lieu &#xE0; des ph&#xE9;notypes li&#xE9;s &#xE0; la d&#xE9;pression et la schizophr&#xE9;nie, soutenant ainsi le r&#xF4;le de DISC1 dans la maladie mentale majeure.

Ph&#xE9;notypes comportementaux de Disc1 mutations faux-sens chez la souris

Um die Rolle der DISC1 in psychiatrischen St&ouml;rungen des Menschen zu unterst&uuml;tzen, haben wir erkannt und analysiert zwei unabh&auml;ngig voneinander abgeleitete ENU-induzierten Mutationen im Exon 2 Maus Disc1. M&auml;use mit Mutation Q31L zeigte depressiv-&auml;hnliches Verhalten mit Defiziten in der erzwungenen Schwimmen-Test und andere Ma&szlig;nahmen, die durch das Antidepressivum Bupropion, aber nicht von Rolipram, ein Hemmer der Phosphodiesterase-4-(PDE4) vertauscht. Im Gegensatz dazu ausgestellt L100P mutierte M&auml;use-Schizophrenie-&auml;hnliche Verhalten, mit tief greifenden Defizite im prepulse Hemmung und Latente Hemmung, die von antipsychotischen Behandlung aufgehoben wurden. Beide mutant DISC1-Proteine ausgestellt reduzierte Bindung an den bekannten DISC1 Bindung Partner PDE4B. Q31L Mutanten hatte geringere PDE4B Aktivit&auml;t, mit ihren Widerstand gegen Rolipram, verminderten PDE4-Aktivit&auml;t als ein Faktor in Depression vorschlagen. Diese Studie zeigt, dass Disc1 Missense-Mutationen bei M&auml;usen Ph&auml;notypen, die im Zusammenhang mit Depression und Schizophrenie, unterst&uuml;tzen damit die Rolle der DISC1 bei gro&szlig;en psychischen Krankheiten hervorrufen.

Verhaltens Ph&auml;notypen von Disc1 Missense-Mutationen bei M&auml;usen.

Per sostenere il ruolo di DISC1 nei disturbi psichiatrici umane, abbiamo individuato e analizzato due indipendentemente derivate ENU-indotto mutazioni nell&#39;esone 2 del mouse Disc1. Topi con mutazione Q31L hanno mostrato comportamento simil-depressivo con deficit nel test di nuoto forzato e altre misure che erano invertiti il bupropione antidepressivo, ma non da rolipram, un inibitore di fosfodiesterasi 4 (PDE4). Al contrario, topi mutanti L100P esposto comportamento schizofrenico-simile, con profondi deficit nell&#39;inibizione prepulse e inibizione latente che erano invertiti dal trattamento antipsicotico. Entrambi proteine mutanti DISC1 esposto associazione ridotta al partner associazione DISC1 noto PDE4B. Q31L mutanti erano inferiore PDE4B attivit&agrave;, coerenti con la loro resistenza a rolipram, suggerendo una ridotta attivit&agrave; PDE4 come un fattore che contribuisce in depressione. Questo studio dimostra che mutazioni missenso Disc1 nei topi dar luogo a fenotipi correlati alla depressione e schizofrenia, sostenendo in tal modo il ruolo di DISC1 nelle principali malattie mentali.

Fenotipi comportamentali di mutazioni missenso Disc1 nei topi.

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DISC1&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;DISC1&#x306E;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;2&#x306B;2&#x3064;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x305F;ENU&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5909;&#x7570;Q31L&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x3046;&#x3064;&#x85AC;&#x30D6;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D4;&#x30AA;&#x30F3;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x3001;&#x30ED;&#x30EA;&#x30D7;&#x30E9;&#x30E0;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30B8;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;4&#xFF08;PDE4&#xFF09;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9006;&#x8EE2;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5F37;&#x5236;&#x6C34;&#x6CF3;&#x8A66;&#x9A13;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x5BFE;&#x7B56;&#x306E;&#x8D64;&#x5B57;&#x3068;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6319;&#x52D5;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;L100P&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x85AC;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9006;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30EC;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x306E;&#x6DF1;&#x9060;&#x306A;&#x8D64;&#x5B57;&#x3067;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;DISC1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;DISC1&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30CA;&#x30FC;PDE4B&#x3078;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002; Q31L&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306E;&#x767A;&#x75C7;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3068;&#x3057;&#x3066;PDE4&#x963B;&#x5BB3;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x30ED;&#x30EA;&#x30D7;&#x30E9;&#x30E0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x3068;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x3001;&#x4F4E;PDE4B&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;Disc1&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;DISC1&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x652F;&#x63F4;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x3084;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;Disc1&#x306E;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x884C;&#x52D5;&#x5B66;&#x7684;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC815;&#xC2E0; &#xC7A5;&#xC560; DISC1 &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD30C;&#xC0DD;&#xB41C; ENU &#xC720;&#xBC1C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Exon 2&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; disc1&#xC758; &#xBD84;&#xC11D;. &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; q31l&#xC640; &#xC950; &#xAC15;&#xC81C; &#xC218;&#xC601; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBC0F; rolipram, &#xD3EC;&#xC2A4; 4 (PDE4) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xD56D;&#xC6B0;&#xC6B8;&#xC81C; bupropion&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC18;&#xB300; &#xD588;&#xB2E4; &#xB2E4;&#xB978; &#xC870;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC801;&#xC790;&#xC640; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xAC19;&#xC740; &#xD589;&#xB3D9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC57D; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC18;&#xB300; &#xD588;&#xB2E4; prepulse &#xC800;&#xD574; &#xBC0F; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xC624;&#xD55C; &#xC801;&#xC790;&#xC640; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xAC19;&#xC740; &#xD589;&#xB3D9; &#xC804;&#xC2DC;. &#xB450; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; DISC1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; DISC1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD30C;&#xD2B8;&#xB108; PDE4B &#xC804;&#xC2DC;. Q31L &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; PDE4 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xB0AE;&#xC740; PDE4B &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744;, rolipram, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC800;&#xD56D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC77C;&#xAD00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; Disc1 missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D;&#xACFC; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;, &#xC8FC;&#xC694; &#xC815;&#xC2E0; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; DISC1 &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xACE0;&#xAE30;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Disc1 missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xD589;&#xB3D9; &#xACE0;&#xAE30;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Para apoyar el papel de DISC1 en humanos trastornos psiqui&#xE1;tricos, se identific&#xF3; y analiz&#xF3; dos de forma independiente derivados ENU-inducidos por mutaciones en el ex&#xF3;n 2 de rat&#xF3;n Disc1. Los ratones con la mutaci&#xF3;n Q31L mostr&#xF3; un comportamiento similar al depresivo con un d&#xE9;ficit en la prueba de nataci&#xF3;n forzada y otras medidas que fueron revocadas por el bupropi&#xF3;n, un antidepresivo, pero no por rolipram, un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE4). En contraste, los ratones mutantes L100P exhibi&#xF3; un comportamiento similar a la esquizofrenia, con profundos d&#xE9;ficit en la inhibici&#xF3;n prepulso y la inhibici&#xF3;n latente, que fueron revertidas por el tratamiento antipsic&#xF3;tico. Ambos mutantes DISC1 prote&#xED;nas mostraron reducci&#xF3;n de la uni&#xF3;n a la conocida pareja de uni&#xF3;n DISC1 PDE4B. Q31L mutantes ten&#xED;an una menor actividad PDE4B, de acuerdo con su resistencia a rolipram, lo que sugiere disminuci&#xF3;n de la actividad de la PDE4 como un factor que contribuye a la depresi&#xF3;n. Este estudio demuestra que las mutaciones sin sentido Disc1 en ratones dan lugar a fenotipos relacionados con la depresi&#xF3;n y la esquizofrenia, lo que apoya el papel de DISC1 en una enfermedad mental grave.

Fenotipos conductuales de Disc1 mutaciones sin sentido en ratones

&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x6D88;&#x6781;&#x548C;&#x8BA4;&#x77E5;&#x75C7;&#x72B6;&#xFF0C;&#x5DEE;&#x54CD;&#x5E94;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x4F20;&#x9012;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x4E0D;&#x540C;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x5C42;&#x9762;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x3002;

&#x51CF;&#x5C11; NMDA &#x53D7;&#x4F53;&#x7518;&#x6C28;&#x9178;&#x4EB2;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x4E00;&#x4E9B;&#x6D88;&#x6781;&#x548C;&#x8BA4;&#x77E5;&#x7684;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x75C7;&#x72B6;&#x3002;

Schizophrenic patients demonstrate prominent negative and cognitive symptoms that are poorly responsive to antipsychotic treatment. Abnormal glutamatergic neurotransmission may contribute to these pathophysiological dimensions of schizophrenia.

Mice with reduced NMDA receptor glycine affinity model some of the negative and cognitive symptoms of schizophrenia.

Les patients schizophr&egrave;nes montrent des sympt&ocirc;mes n&eacute;gatifs et cognitifs importants qui r&eacute;pondent mal aux traitements antipsychotiques. Neurotransmission glutamatergique anormales peut-&ecirc;tre contribuer &agrave; ces dimensions physiopathologiques de la schizophr&eacute;nie.

Souris avec affinit&eacute; r&eacute;duite de la glycine du r&eacute;cepteur NMDA mod&egrave;le certains des sympt&ocirc;mes n&eacute;gatifs et cognitifs de la schizophr&eacute;nie.

Schizophrene Patienten zeigen prominente negative und kognitiven Symptome, die auf antipsychotischen Behandlung schlecht reagieren k&ouml;nnen. Abnorme Glutamat Neurotransmission kann zu diese pathophysiologischen Dimensionen der Schizophrenie beitragen.

M&auml;use mit reduzierten NMDA-Rezeptor-Glycin-Affinit&auml;t Modell einige der negativen und kognitive Symptome der Schizophrenie.

I pazienti schizofrenici dimostrano importanti sintomi negativi e cognitivi che sono scarsamente sensibili al trattamento antipsicotico. Glutamatergico anormale neurotrasmissione pu&ograve; contribuire a queste dimensioni fisiopatologica della schizofrenia.

Topi con ridotta affinit&agrave; di glicina recettori NMDA modello alcuni dei sintomi negativi e cognitivi della schizofrenia.

&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x306F;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x85AC;&#x306B;&#x53CD;&#x5FDC;&#x304C;&#x4E0D;&#x826F;&#x306A;&#x9855;&#x8457;&#x306A;&#x8CA0;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x306E;&#x75C7;&#x72B6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5BF8;&#x6CD5;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;

&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8CA0;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x72B6;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x524A;&#x6E1B; NMDA &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B7;&#x30F3;&#x89AA;&#x548C;&#x6027;&#x3002;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xD658;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC57D; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xBD80;&#xC751;&#xD558;&#xB294; &#xC800;&#xBA85;&#xD55C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xC9C0; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; glutamatergic neurotransmission&#xB294; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; pathophysiological &#xCE58;&#xC218;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC10;&#xC18C; NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE00;&#xB9AC;&#xC2E0; &#xC120;&#xD638;&#xB3C4; &#xC950; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xC778; &#xC9C0;&#xC801; &#xC99D;&#xC0C1;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xBAA8;&#xB378;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Pacientes esquizofr&eacute;nicos muestran s&iacute;ntomas negativos y cognitivos prominentes que responden mal al tratamiento antipsic&oacute;tico. Neurotransmisi&oacute;n glutamat&eacute;rgica anormal puede contribuir a estas dimensiones fisiopatol&oacute;gicas de la esquizofrenia.

Ratones con menor afinidad de glicina del receptor NMDA modelo algunos de los s&iacute;ntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.

N-&#x7532;&#x57FA;-D-&#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53; (NMDAR) &#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF; (CNS) &#x4E2D;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x5174;&#x594B;&#x6027;&#x914D;&#x4F53;&#x95E8;&#x63A7;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x662F;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x9ECF; tolloid &#x6837; 1 (Neto1) C1r/C1s&#xFF0C;Uegf&#xFF0C;Bmp1 (CUB) &#x57DF;&#x5305;&#x542B;&#x7684;&#x8DE8;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x8865;&#x5145;&#x662F;&#x65B0;&#x9896;&#x7684; NMDAR &#x590D;&#x6742;&#x7EF4;&#x6301; NR2A &#x5305;&#x542B; NMDARs &#x5728;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x7684;&#x4E30;&#x5EA6;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;Neto1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x6709;&#x90C1;&#x95F7;&#x957F;&#x671F;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A; (LTP) &#x5728;&#x6C99;&#x5F17;&#x62B5;&#x62BC;&#x54C1; CA1 &#x7A81;&#x89E6;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x4E9A;&#x57FA;&#x7684; ltp &#x4ECE;&#x6B63;&#x5E38;&#x5360;&#x4E3B;&#x5BFC;&#x5730;&#x4F4D;&#x7684; NR2A-&#x5230; NR2B-NMDARs &#x5207;&#x6362;&#x4F9D;&#x8D56;&#x9879;&#x3002;NMDAR &#x4F9D;&#x8D56;&#x7A7A;&#x95F4;&#x5B66;&#x4E60;&#x548C;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x88AB;&#x90C1;&#x95F7; Neto1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; Neto1 &#x8C03;&#x8282; NMDA &#x53D7;&#x4F53;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x4E0E;&#x8BA4;&#x77E5;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x8D64;&#x5B57; ltp&#xFF0C;&#x5B66;&#x4E60;&#x548C; Neto1 null &#x5C0F;&#x9F20;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x7684;&#x7531;&#x6551;&#x8D77; ampakine CX546 &#x5242;&#x91CF;&#x6CA1;&#x6709;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x5236;&#x5B9A;&#x7684;&#x539F;&#x5219;&#x8F85;&#x52A9;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#xFF0C;NMDAR &#x4E9A;&#x57FA;&#x548C;&#x8868;&#x660E;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x5B66;&#x4E60;&#x7F3A;&#x9677;&#x53EF;&#x4EE5;&#x83B7;&#x6551;&#x836F;&#x7406;&#x5B66;&#x3001; &#x53D1;&#x73B0;&#x4E0E;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Neto1 &#x662F;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x548C;&#x5B66;&#x4E60;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x65B0;&#x578B; CUB &#x57DF; NMDA &#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D;&#x3002;

The N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR), a major excitatory ligand-gated ion channel in the central nervous system (CNS), is a principal mediator of synaptic plasticity. Here we report that neuropilin tolloid-like 1 (Neto1), a complement C1r/C1s, Uegf, Bmp1 (CUB) domain-containing transmembrane protein, is a novel component of the NMDAR complex critical for maintaining the abundance of NR2A-containing NMDARs in the postsynaptic density. Neto1-null mice have depressed long-term potentiation (LTP) at Schaffer collateral-CA1 synapses, with the subunit dependency of LTP induction switching from the normal predominance of NR2A- to NR2B-NMDARs. NMDAR-dependent spatial learning and memory is depressed in Neto1-null mice, indicating that Neto1 regulates NMDA receptor-dependent synaptic plasticity and cognition. Remarkably, we also found that the deficits in LTP, learning, and memory in Neto1-null mice were rescued by the ampakine CX546 at doses without effect in wild-type. Together, our results establish the principle that auxiliary proteins are required for the normal abundance of NMDAR subunits at synapses, and demonstrate that an inherited learning defect can be rescued pharmacologically, a finding with therapeutic implications for humans.

Neto1 is a novel CUB-domain NMDA receptor-interacting protein required for synaptic plasticity and learning.

Le r&eacute;cepteur N-m&eacute;thyl-D-aspartate (NMDAR), un canal d&#39;ion de ligand-d&eacute;pendants excitateur majeur dans le syst&egrave;me nerveux central (CNS), est un m&eacute;diateur principal de la plasticit&eacute; synaptique. Nous rapportons ici que neuropiline tolloid type 1 (Neto1), un compl&eacute;ment C1r/C1s, Uegf, prot&eacute;ine transmembranaire contenant du domaine de Bmp1 (CUB), est un nouveau composant du complexe NMDAR critique pour le maintien de l&#39;abondance des NMDAR NR2A contenant la densit&eacute; postsynaptique. Souris Neto1 null ont d&eacute;prim&eacute; la potentialisation &agrave; long terme (LTP) aux synapses CA1-garantie de Schaffer, avec la d&eacute;pendance de la sous-unit&eacute; de l&#39;induction de LTP de commutation de la pr&eacute;dominance normale de NR2A de NR2B-NMDAR. M&eacute;moire et apprentissage spatial NMDAR d&eacute;pendante est diminu&eacute;e chez les souris Neto1 null, indiquant que Neto1 r&eacute;gule la cognition et la plasticit&eacute; synaptique d&eacute;pendant du r&eacute;cepteur NMDA. Fait remarquable, nous avons &eacute;galement constat&eacute; que les d&eacute;ficits dans LTP, apprentissage et m&eacute;moire chez les souris Neto1 null ont &eacute;t&eacute; secourus par l&#39;ampakine CX546 &agrave; des doses sans effet dans le sauvage. Ensemble, que nos r&eacute;sultats &eacute;tablissent le principe que les prot&eacute;ines auxiliaires sont n&eacute;cessaires pour l&#39;abondance normale de sous-unit&eacute;s NMDAR aux synapses et d&eacute;montrent qu&#39;un d&eacute;faut h&eacute;r&eacute;ditaire d&#39;apprentissage peut &ecirc;tre secourus sur le plan pharmacologique, une conclusion avec des implications th&eacute;rapeutiques pour l&#39;homme.

Neto1 est une nouvelle prot&eacute;ine d&#39;interagissant avec les r&eacute;cepteurs NMDA CUB-domaine requise pour l&#39;apprentissage et la plasticit&eacute; synaptique.

Der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR), einem gro&szlig;en exzitatorischen ligandengesteuerte Ionenkanal in das Zentralnervensystem (ZNS), ist die wichtigsten Vermittler synaptische Plastizit&auml;t. Hier berichten wir, dass diese Neuropilin Tolloid-Like-1 (Neto1), eine Erg&auml;nzung C1r/C1s, Uegf, Bmp1 (CUB) Dom&auml;ne-haltigen Transmembraneprotein, eine neuartige Komponente des NMDAR komplexes entscheidend f&uuml;r die Aufrechterhaltung der F&uuml;lle von NR2A-haltigen NMDARs postsynaptisches Dichte ist. Neto1-Null-M&auml;use haben langfristige Erm&ouml;glichung (LTP) bei Schaffer Sicherheiten-CA1 Synapsen, mit der Untereinheit Abh&auml;ngigkeit der LTP-Induktion, die Umstellung von der normalen Vorherrschaft des NR2A zu NR2B-NMDARs deprimiert. NMDAR-abh&auml;ngige r&auml;umliche Lernen und Ged&auml;chtnis ist deprimiert, Neto1-Null-M&auml;usen, darauf hinweist, dass Neto1 NMDA-Rezeptor-abh&auml;ngigen synaptische Plastizit&auml;t und Kognition regelt. Bemerkenswert ist, wir auch festgestellt, dass die Defizite im LTP, lernen und Ged&auml;chtnis in Neto1-Null-M&auml;use wurden von der Ampakine CX546 in Dosen ohne Effekt in Wildtyp gerettet. Zusammen, unsere Ergebnisse das Prinzip einf&uuml;hren, dass zus&auml;tzliche Proteine erforderlich f&uuml;r die normale F&uuml;lle NMDAR-Untereinheiten an Synapsen sind und zeigen, dass ein geerbte lernen defekt sein kann gerettet pharmakologisch, Feststellung mit therapeutischen Implikationen f&uuml;r den Menschen.

Neto1 ist ein neues CUB-Dom&auml;ne NMDA-Rezeptor-Interaktion Protein f&uuml;r die synaptische Plastizit&auml;t und lernen.

Il recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR), un importante eccitatorio ligand-gated scanalatura dello ione nel sistema nervoso centrale (CNS), &egrave; il principale mediatore della plasticit&agrave; sinaptica. Qui riportiamo che quello neuropilin come tolloid 1 (Neto1), un complemento C1r/C1s, Uegf, Bmp1 (CUB) dominio contenenti proteina transmembrana, &egrave; un romanzo componente del complesso NMDAR critico per mantenere l&#39;abbondanza di NMDARs contenenti NR2A nella densit&agrave; postsinaptica. Neto1-null topi hanno depresso potenziamento a lungo termine (LTP) presso Schaffer collateral-CA1 sinapsi, con la dipendenza di subunit&agrave; di induzione di LTP passaggio da normale predominanza di NR2A - a NR2B-NMDARs. Memoria e apprendimento spaziale NMDAR-dipendente &egrave; depresso in topi Neto1-null, che indica che Neto1 regola la cognizione e la plasticit&agrave; sinaptica NMDA receptor-dipendente. Sorprendentemente, abbiamo anche trovato che il deficit di LTP, apprendimento e memoria nei topi Neto1 null furono salvati da ampakine CX546 a dosi senza effetto nel wild-type. Insieme, che i nostri risultati stabilire il principio che proteine ausiliarie sono necessarie per la normale abbondanza di subunit&agrave; NMDAR alle sinapsi e dimostrano che un difetto di apprendimento ereditate pu&ograve; essere salvati farmacologicamente, una constatazione con implicazioni terapeutiche per gli esseri umani.

Neto1 &egrave; un romanzo CUB-dominio NMDA receptor-interacting protein necessaria per l&#39;apprendimento e plasticit&agrave; sinaptica.

N &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-D-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;NMDAR&#xFF09;&#x3001;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB; (CNS) &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x8208;&#x596E;&#x6027;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30A4;&#x30AA;&#x30F3; &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x30D7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30D1;&#x30EB;&#x8ABF;&#x505C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30D4;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E; tolloid &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; 1 (Neto1), &#x88DC;&#x4F53; C1r/C1s, Uegf, Bmp1 (&#x30AB;&#x30D6;) &#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x65B0;&#x898F;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3001;NMDAR &#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x542B;&#x3080; NMDARs &#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F8C;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x306E;&#x8C4A;&#x304B;&#x3055;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Neto1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9577;&#x671F;&#x5897;&#x5F37; (LTP) &#x30B7;&#x30E3;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x62C5;&#x4FDD; CA1 &#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x30F3;&#x30B0;&#x901A;&#x5E38;&#x512A;&#x4F4D;&#x6027;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;-&#x3092; 2 b-NMDARs &#x304B;&#x3089; LTP &#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3078;&#x306E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3067;&#x843D;&#x3061;&#x8FBC;&#x3093;&#x3067;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NMDAR &#x4F9D;&#x5B58;&#x7A7A;&#x9593;&#x5B66;&#x7FD2;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA; Neto1 NMDA &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059; Neto1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x62BC;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x3082;&#x3001;&#x8D64;&#x5B57;&#x767A;&#x898B; LTP &#x306B; Neto1 null &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x8A18;&#x61B6;&#x30FB;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306A;&#x3057;&#x3067;&#x7528;&#x91CF; ampakine CX546 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x88DC;&#x52A9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x8C4A;&#x304B;&#x3055;&#x306E; NMDAR &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5B66;&#x7FD2;&#x6B20;&#x9665;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x539F;&#x5247;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3059;&#x308B;&#x85AC;&#x7406;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x4EBA;&#x9593;&#x3068;&#x767A;&#x898B;&#x3092;&#x6551;&#x51FA;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

Neto1 &#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3001;&#x5B66;&#x7FD2;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30AB;&#x30D6; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; NMDA &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC218;&#xC6A9; N-&#xBA54; &#xD2F8;-D-aspartate &#xCCB4; (NMDAR), &#xC911;&#xC559; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (CNS)&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xD765;&#xBD84; &#xC131;&#xC758; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xAC1C;&#xD3D0; &#xC774;&#xC628; &#xCC44;&#xB110; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC911;&#xC7AC;&#xC790;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; neuropilin (Neto1), tolloid &#xCC98;&#xB7FC; 1 &#xBCF4;&#xC644; C1r/C1s, Uegf, Bmp1 (&#xC0C8;&#xB07C;) &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; postsynaptic &#xBC00;&#xB3C4; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; NR2A Nmdars&#xC758; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; NMDAR &#xBCF5;&#xD569;&#xCCB4;&#xC758; &#xC18C;&#xC124; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Neto1 null &#xC950; &#xC7A5;&#xAE30; potentiation (LTP), &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC6B0;&#xC704;&#xC758; NR2A-&#xD558; NR2B-Nmdars&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xD658; &#xD558;&#xB294; LTP &#xC720;&#xB3C4;&#xC758; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xC885;&#xC18D;&#xC131; Schaffer &#xB2F4;&#xBCF4; CA1 &#xB0C5; &#xC6B0;&#xC6B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. NMDAR &#xC885;&#xC18D; &#xACF5;&#xAC04; &#xD559;&#xC2B5; &#xBC0F; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; Neto1 &#xC870;&#xC808; NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131; &#xBC0F; &#xC778;&#xC9C0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; Neto1 null &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB97C; &#xB204;&#xB978; &#xACBD;&#xC6B0;. &#xB180;&#xB78D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD558;&#xB294; &#xC801;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; LTP, &#xD559;&#xC2B5;&#xACFC; Neto1 null &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBA54;&#xBAA8;&#xB9AC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xACE0; &#xBCF5;&#xC6A9; &#xC2DC; ampakine cx546&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xD568;&#xAED8;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC124;&#xC815; &#xBCF4;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC774; &#xB0C5;&#xC5D0;&#xC11C; NMDAR subunits&#xC758; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xD48D;&#xC694;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xD559;&#xC2B5; &#xACB0;&#xD568; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC785;&#xC99D; &#xC6D0;&#xCE59; pharmacologically, &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xC758;&#xBBF8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCC3E;&#xB294; &#xAD6C;&#xCD9C;.

Neto1&#xB97C; &#xC18C;&#xC124; &#xC0C8;&#xB07C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131; &#xBC0F; &#xD559;&#xC2B5;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), un canal de principales iones excitatorio ligand-bloqueados en el sistema nervioso central (CNS), es un mediador principal de plasticidad sin&aacute;ptica. Aqu&iacute; divulgamos que neuropilina tolloid tipo 1 (Neto1), un complemento C1r/C1s, Uegf, prote&iacute;na transmembrana que contiene dominio Bmp1 (CUB), es un nuevo componente del complejo NMDAR cr&iacute;tico para mantener la abundancia de NMDARs que contienen NR2A en la densidad postsin&aacute;ptica. Neto1 nulo ratones han presionado la potenciaci&oacute;n a largo plazo (LTP) en las sinapsis de garant&iacute;a-CA1 Schaffer, con la dependencia de la subunidad de la inducci&oacute;n de la LTP conmutaci&oacute;n del predominio normal de NR2A - a NR2B-NMDARs. Memoria y el aprendizaje espacial NMDAR-dependiente es presionado en ratones Neto1-null, que indica que Neto1 regula la cognici&oacute;n y la plasticidad sin&aacute;ptica de dependiente del receptor NMDA. Notable, tambi&eacute;n encontramos que los d&eacute;ficits en LTP, aprendizaje y memoria en ratones Neto1 nulo fueron rescatados por la ampaquina CX546 en dosis sin efecto en el tipo salvaje. Juntos, que nuestros resultados establecen el principio de que prote&iacute;nas auxiliares son necesarias para la abundancia normal de subunidades NMDAR en las sinapsis y demuestran que un defecto heredado de aprendizaje puede ser rescataron farmacol&oacute;gicamente, un hallazgo con implicaciones terap&eacute;uticas para los seres humanos.

Neto1 es una nueva CUB-dominio NMDA interacci&oacute;n con receptores prote&iacute;na necesaria para el aprendizaje y plasticidad sin&aacute;ptica.

&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09; &#x662F;&#x7531;&#x751F;&#x6210;&#x4E24;&#x79CD;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7F16;&#x7801;&#x7684;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176;&#xFF1A; GSK 3alpha &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3beta&#x3002;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3alpha &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x88AB;&#x5DE5;&#x7A0B;&#x5728;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4; &#xFF1B;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x662F;&#x53EF;&#x884C;&#x7684;&#x5E76;&#x663E;&#x793A;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x4F7F;&#x7528;&#x884C;&#x4E3A;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E0E;&#x795E;&#x7ECF;&#x5316;&#x5B66;&#x53CA;&#x795E;&#x7ECF;&#x89E3;&#x5256;&#x5206;&#x6790;&#x7ED3;&#x5408;&#x5B8C;&#x5584;&#x7535;&#x6C60;&#x7684;&#x7279;&#x70B9; GSK 3alpha KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x8111;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x5F02;&#x5E38;&#x7684;&#x8111;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3alpha &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a widely expressed and highly conserved serine/threonine protein kinase encoded by two genes that generate two related proteins: GSK-3alpha and GSK-3beta. Mice lacking a functional GSK-3alpha gene were engineered in our laboratory; they are viable and display insulin sensitivity. In this study, we have characterized brain functions of GSK-3alpha KO mice by using a well-established battery of behavioral tests together with neurochemical and neuroanatomical analysis.

Abnormalities in brain structure and behavior in GSK-3alpha mutant mice.

Glycog&#xE8;ne synthase kinase-3 (GSK-3) est une kinase s&#xE9;rine largement exprim&#xE9; et hautement conserv&#xE9;e de prot&#xE9;ines / thr&#xE9;onine cod&#xE9;es par deux g&#xE8;nes qui produisent deux prot&#xE9;ines apparent&#xE9;es: GSK-3ALPHA et GSK-3beta. Les souris d&#xE9;pourvues une fonctionnelle de la GSK-3alpha g&#xE8;ne ont &#xE9;t&#xE9; con&#xE7;us dans notre laboratoire; elles sont viables et sensibilit&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;insuline d&#x26;#39;affichage. Dans cette &#xE9;tude, nous avons caract&#xE9;ris&#xE9; les fonctions c&#xE9;r&#xE9;brales de souris KO GSK-3ALPHA en utilisant une batterie bien &#xE9;tablie de tests comportementaux ainsi que l&#x26;#39;analyse neurochimique et neuroanatomique.

Des anomalies dans la structure du cerveau et le comportement chez les souris mutantes GSK-3ALPHA

Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist ein weithin ausgedr&uuml;ckt und stark konservierten Serin/Threonin-Proteinkinase codiert durch zwei Gene, die zwei verwandte Proteine zu generieren: GSK-3alpha und GSK-3beta. M&auml;usen fehlt ein funktionaler GSK-3alpha-gen wurden in unserem Labor entwickelt; Sie sind lebensf&auml;hig und Insulinempfindlichkeit anzuzeigen. In dieser Studie haben wir Hirnfunktionen von GSK-3alpha KO-M&auml;usen mit einem etablierten Testbatterie Verhaltens zusammen mit neurochemischen und neuroanatomischen Analyse charakterisiert.

Anomalien im Gehirnstruktur und Verhalten bei GSK-3alpha Mutanten M&auml;usen.

Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) &egrave; un&#39;ampiamente espresso ed altamente conservato serina/treonina chinasi di proteina codificata da due geni che generano due proteine correlate: GSK-3alfa e GSK-3 &beta;. Topi privi di un gene funzionale di GSK-3 sono stati progettati nel nostro laboratorio; sono vitali e visualizzare la sensibilit&agrave; all&#39;insulina. In questo studio, noi abbiamo caratterizzato funzioni cerebrali di GSK-3alfa KO topi utilizzando una batteria ben consolidata di test comportamentali insieme analisi neurochimica e neuroanatomiche.

Anomalie nella struttura del cervello e comportamento in topi mutanti GSK-3.

GSK-3&#x3B1;&#x3068;GSK-3&#x3B2;&#xFF1A;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-3&#xFF08;GSK-3&#xFF09;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;2&#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5E83;&#x304F;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3001;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;GSK-3&#x3B1;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x6B20;&#x640D;&#x3057;&#x305F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x3067;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x5B9F;&#x884C;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x3001;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x89E3;&#x5256;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x3068;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x884C;&#x52D5;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D0;&#x30C3;&#x30C6;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;GSK-3&#x3B1;KO&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x305F;&#x3002;

GSK-3&#x3B1;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x52D5;&#x4F5C;&#x306E;&#x7570;&#x5E38;

Glycogen synthase &#xB2C8; 3 (GSK-3)&#xC740; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC0DD;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C;: 3alpha GSK&#xC640; GSK-3beta. &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131; GSK 3alpha &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACB0;&#xC5EC; &#xC0DD;&#xC950;; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC2E4;&#xC6A9;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0; &#xAC10;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; neurochemical &#xBC0F; &#xD574;&#xBD80;&#xD559; &#xBD84;&#xC11D; &#xD568;&#xAED8; &#xD589;&#xB3D9; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xD2BC;&#xD2BC;&#xD55C; &#xBC30;&#xD130;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; GSK 3alpha KO &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xB1CC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC788;&#xB2E4; &#xC6B0;&#xB9AC;.

&#xB1CC; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; GSK 3alpha &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3D9;&#xC791;&#xC5D0; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774;.

La gluc&#xF3;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina ampliamente expresada y muy conservadas de la prote&#xED;na quinasa / treonina codificadas por dos genes que generan dos prote&#xED;nas relacionadas: GSK-3alpha y GSK-3beta. Los ratones que carecen de una funcional de la GSK-3alpha gen fueron dise&#xF1;adas en nuestro laboratorio, sino que son viables y sensibilidad a la insulina pantalla. En este estudio, se han caracterizado las funciones cerebrales de la GSK-3alpha ratones KO con una bater&#xED;a bien establecida de las pruebas de comportamiento junto con el an&#xE1;lisis neuroqu&#xED;micos y neuroanat&#xF3;micos.

Anormalidades en la estructura cerebral y la conducta de GSK-3alpha ratones mutantes

&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x6CE8;&#x610F;&#x7684;&#x52A8;&#x4E71;&#x548C;&#x4FE1;&#x606F;&#x5904;&#x7406;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236; (LI) &#x6765;&#x8861;&#x91CF;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x91CD;&#x5927;&#x7578;&#x53D8;&#x4E2D;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA; (DA) &#x9012;&#x8D28;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x6B64;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236; C57BL/6J &#x5C0F;&#x9F20;&#x76D0;&#x9178;&#x5B89;&#x975E;&#x4ED6;&#x916E;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684;&#x65B0;&#x6A21;&#x5F0F;&#x3002;

Schizophrenia is characterized by disturbances in attention and information processing that can be measured by latent inhibition (LI). Research has implicated significant aberrations in dopaminergic (DA) neurotransmission in this disorder.

A new model of the disrupted latent inhibition in C57BL/6J mice after bupropion treatment.

La schizophr&eacute;nie se caract&eacute;rise par des troubles de l&#39;attention et informatiques qui peuvent &ecirc;tre mesur&eacute;s par l&#39;inhibition latente (LI). Recherche a impliqu&eacute; des aberrations significatives dans la neurotransmission dopaminergique (DA) dans cette pathologie.

Un nouveau mod&egrave;le de l&#39;inhibition latente perturb&eacute; chez les souris C57BL/6J apr&egrave;s traitement de bupropion.

Schizophrenie ist gekennzeichnet durch St&ouml;rungen in der Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitung, die durch Latente Hemmung (LI) gemessen werden kann. Forschung hat erhebliche Aberrationen in dopaminergen (DA) Neurotransmission in dieser St&ouml;rung verwickelt.

Ein neues Modell f&uuml;r die gest&ouml;rte Latente Hemmung in den M&auml;usen C57BL/6J nach Bupropion Behandlung.

Schizofrenia &egrave; caratterizzata da disturbi nell&#39;attenzione e informazioni di elaborazione che possono essere misurate tramite inibizione latente (LI). Ricerca ha coinvolto le aberrazioni significative nella neurotrasmissione dopaminergica (DA) in questo disturbo.

Un nuovo modello di inibizione latente perturbato nei topi C57BL/6J dopo trattamento di bupropione.

&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x6CE8;&#x610F;&#x306E;&#x59A8;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x5236;&#x6B62; (LI) &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x60C5;&#x5831;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027; (DA) &#x795E;&#x7D4C;&#x4F1D;&#x9054;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x53CE;&#x5DEE;&#x3092;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;

C57bl/6 &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6DF7;&#x4E71;&#x3057;&#x305F;&#x6F5C;&#x5728;&#x5236;&#x6B62;&#x30D6;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D4;&#x30AA;&#x30F3;&#x6CBB;&#x7642;&#x5F8C;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3002;

&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC740; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD50;&#xB780; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xBC0F; &#xC815;&#xBCF4; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB294; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; (LI)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCE21;&#xC815; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5F0;&#xAD6C; dopaminergic (DA) neurotransmission&#xC774;&#xC774; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xC911;&#xB300; &#xD55C; &#xCC29;&#xC624; &#xB0B4;&#xD3EC; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

Bupropion &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6C4; C57BL/6J &#xC950; &#xAD50;&#xB780;&#xB41C; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBAA8;&#xB378;.

Esquizofrenia se caracteriza por disturbios en atenci&oacute;n y procesamiento de informaci&oacute;n puede medirse por inhibici&oacute;n latente (LI). Investigaci&oacute;n ha implicado significativas aberraciones en la neurotransmisi&oacute;n dopamin&eacute;rgica (DA) en este desorden.

Un nuevo modelo de la inhibici&oacute;n latente interrumpida en ratones C57BL/6J despu&eacute;s del tratamiento de bupropion.

&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;-1 (DISC1) &#x4E3A;&#x5F3A;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x66FE;&#x62A5;&#x9053;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x5916;&#x663E;&#x5B50;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; DISC1 [&#x6C28;&#x9178;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x4F4D;&#x7F6E; 100&#xFF0C;L100P &#x812F;&#x6C28;&#x9178;&#x5230;] &#x5BFC;&#x81F4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3&#xFF09; &#x662F;&#x4E0E; DISC1 &#x7684; N-&#x672B;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;/&#x82CF;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (aa 1-220) &#x548C;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x4E0B;&#x6E38;&#x5728;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x5B66;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x836F;&#x7406;&#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x5931;&#x6D3B;&#x7684;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x53CD;&#x5411;&#x60CA;&#x6291;&#x5236;&#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236;&#x8D64;&#x5B57;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6B63;&#x5E38;&#x5316; Disc1 L100P &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x591A;&#x52A8;&#x75C7;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x610F;&#x89C1;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#xFF0C;DISC1 &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3&alpha; &#x548C; &beta; &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x88AB;&#x51CF;&#x5C11; Disc1 L100P &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x6709;&#x5173;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66; DISC1 &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x8054;&#x7CFB;&#x9057;&#x4F20;&#x3001; &#x751F;&#x5316;&#x3001; &#x548C;&#x884C;&#x4E3A;&#x8BC1;&#x636E;&#x548C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x7684;&#x503C;&#x7684;&#x9519;&#x4E49;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x89E3;&#x5256;&#x57FA;&#x7840;&#x548C;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

GSK 3 &#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x76F8;&#x5173; Disc1 &#x4E92;&#x52A8;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;

Recent studies have identified disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1) as a strong genetic risk factor associated with schizophrenia. Previously, we have reported that a mutation in the second exon of the DISC1 gene [leucine to proline at amino acid position 100, L100P] leads to the development of schizophrenia-related behaviors in mice. Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a serine/threonine protein kinase that interacts with the N-terminal region of DISC1 (aa 1-220) and has been implicated as an important downstream component in the etiology of schizophrenia. Here, for the first time, we show that pharmacological and genetic inactivation of GSK-3 reverse prepulse inhibition and latent inhibition deficits as well as normalizing the hyperactivity of Disc1-L100P mutants. In parallel to these observations, interaction between DISC1 and GSK-3Î± and Î² is reduced in Disc1-L100P mutants. Our data provide genetic, biochemical, and behavioral evidence for a molecular link between DISC1 and GSK-3 in relation to psychopathology and highlights the value of missense mutations in dissecting the underlying and complex molecular mechanisms of neurological disorders.

Genetic and pharmacological evidence for schizophrenia-related Disc1 interaction with GSK-3.

Des &#xE9;tudes r&#xE9;centes ont identifi&#xE9; perturb&#xE9; en schizophr&#xE9;nie-1 (DISC1) comme un facteur de risque g&#xE9;n&#xE9;tique forte associ&#xE9;e &#xE0; la schizophr&#xE9;nie. Auparavant, nous avons rapport&#xE9; qu&#x26;#39;une mutation dans le deuxi&#xE8;me exon du g&#xE8;ne DISC1 [leucine en proline &#xE0; la position d&#x26;#39;acide amin&#xE9; 100, L100P] conduit &#xE0; l&#x26;#39;&#xE9;laboration de la schizophr&#xE9;nie des comportements li&#xE9;s &#xE0; la souris. Glycog&#xE8;ne synthase kinase-3 (GSK-3) est une s&#xE9;rine / thr&#xE9;onine prot&#xE9;ine kinase qui interagit avec la r&#xE9;gion N-terminale de DISC1 (aa 1-220) et a &#xE9;t&#xE9; impliqu&#xE9; comme un &#xE9;l&#xE9;ment important en aval dans l&#x26;#39;&#xE9;tiologie de la schizophr&#xE9;nie. Ici, pour la premi&#xE8;re fois, nous montrons que l&#x26;#39;inactivation pharmacologique et g&#xE9;n&#xE9;tique de GSK-3 inverse prepulse d&#xE9;ficits d&#x26;#39;inhibition latente et d&#x26;#39;inhibition ainsi que la normalisation de l&#x26;#39;hyperactivit&#xE9; de Disc1-L100P mutants. En parall&#xE8;le &#xE0; ces observations, l&#x26;#39;interaction entre DISC1 et GSK-3&#x3B1; et &#x3B2; est r&#xE9;duite dans Disc1-L100P mutants. Nos donn&#xE9;es fournissent la preuve g&#xE9;n&#xE9;tique, biochimique et comportemental d&#x26;#39;un lien mol&#xE9;culaire entre DISC1 et GSK-3 par rapport &#xE0; la psychopathologie et met en &#xE9;vidence la valeur de mutations faux-sens dans la dissection des m&#xE9;canismes sous-jacents et complexes mol&#xE9;culaires de troubles neurologiques.

Preuve g&#xE9;n&#xE9;tique et pharmacologique de la schizophr&#xE9;nie li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;interaction avec Disc1 GSK-3

J&uuml;ngste Studien haben gest&ouml;rt-Schizophrenie-in1 (DISC1) verbunden mit Schizophrenie starke genetische Risikofaktor identifiziert. Zuvor haben wir berichtet, dass eine Mutation in der zweiten Exon DISC1 gen [Leucin, Prolin an Aminos&auml;ure Position 100, L100P] f&uuml;r die Entwicklung der Schizophrenie-&auml;hnliche Verhaltensweisen bei M&auml;usen f&uuml;hrt. Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die mit der N-terminalen Region DISC1 interagiert (aa 1-220) und hat verwickelt worden, als nachgeschaltete wichtiger Bestandteil in der &Auml;tiologie der Schizophrenie. Hier zum ersten Mal, wir zeigen, dass pharmakologische und genetische Inaktivierung von GSK-3 reverse prepulse Hemmung und Latente Hemmung Defizite sowie die Normalisierung der Hyperaktivit&auml;t Disc1-L100P-Mutanten. Parallel zu dieser Beobachtungen wird die Interaktion zwischen DISC1 und GSK-3&alpha; und &beta; in Disc1-L100P-Mutanten reduziert. Unsere Daten belegen genetische, biochemische und Verhaltens f&uuml;r eine molekulare Verbindung zwischen DISC1 und GSK-3 in Bezug auf die Psychopathologie und unterstreicht den Wert der Missense-Mutationen in sezieren die zugrunde liegenden und komplexen molekularen Mechanismen der neurologischen Erkrankungen.

Genetische und pharmakologischen Beweis f&uuml;r Schizophrenie-&auml;hnliche Disc1-Interaktion mit GSK-3.

Recenti studi hanno identificato perturbato-in-schizofrenia-1 (DISC1) come un forte fattore di rischio genetico associato con la schizofrenia. In precedenza, abbiamo segnalato che una mutazione nel secondo esone del gene DISC1 [leucina di prolina aminoacido posizione 100, L100P] conduce allo sviluppo di comportamenti correlati a schizofrenia nei topi. Glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) &egrave; una serina/treonina chinasi di proteina che interagisce con la regione N-terminale del Disco1 (aa 1-220) ed &egrave; stato implicato come un importante componente a valle nell&#39;eziologia della schizofrenia. Qui, per la prima volta, ci mostrano che farmacologico e inattivazione genetica di GSK-3 retromarcia prepulse inibizione e deficit di inibizione latente cos&igrave; come normalizzare l&#39;iperattivit&agrave; del Disco1-L100P mutanti. In parallelo a queste osservazioni, interazione tra DISC1 e GSK-3 &alpha; e &beta; &egrave; ridotto in mutanti Disc1-L100P. I nostri dati forniscono prove genetiche, biochimiche e comportamentali per un legame molecolare tra DISC1 e GSK-3 in relazione alla psicopatologia e mette in evidenza il valore delle mutazioni missenso nel dissezionare sottostanti e complessi meccanismi molecolari delle malattie neurologiche.

Prove genetiche e farmacologiche per schizofrenia correlate Disc1 interazione con GSK-3.

&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4E2D;&#x65AD;&#x30A4;&#x30F3;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;-1&#xFF08;DISC1&#xFF09;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;DISC1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x7B2C;2&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;[&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x4F4D;&#x7F6E;100&#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x30EA;&#x30F3;&#x306B;&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x3001;L100P]&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-3&#xFF08;GSK-3&#xFF09;&#x306F;DISC1&#x306E;N&#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#xFF08;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;1&#x304B;&#x3089;220&#xFF09;&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4E0B;&#x6D41;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3;/&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x521D;&#x3081;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;GSK-3&#x306E;&#x9006;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306A;&#x304F;&#x3001;DISC1&#x306E;L100P&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4EA2;&#x9032;&#x3092;&#x6B63;&#x5E38;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x963B;&#x5BB3;&#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x30D7;&#x30EC;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x200B;&#x200B;&#x5BDF;&#x3068;&#x5E73;&#x884C;&#x306B;&#x3001;DISC1&#x3068;GSK-3&#x3B1;&#x3068;&#x3B2;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;DISC1&#x306E;L100P&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3067;&#x306F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;DISC1&#x3068;GSK-3&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x3001;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x884C;&#x52D5;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x89E3;&#x5256;&#x306B;&#x30DF;&#x30B9;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5024;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

GSK-3&#x3068;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;Disc1&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30E9;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;

&#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC15;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xC911;&#xB2E8;-&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;-1 (DISC1)&#xB97C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0; DISC1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; [&#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; &#xC704;&#xCE58; 100, l100p&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB864;&#xB9B0;&#xC744; &#xC2E0;]&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC5D1;&#xC190;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xB3D9;&#xC791;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xB9AC;&#xB4DC;. Glycogen synthase &#xB2C8; 3 (GSK-3)&#xC740; DISC1 N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xD560; &#xB5A0;&#xB4E4;&#xACE0;/&#xD2B8;&#xB808;&#xC624;&#xB2CC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; (aa 1-220)&#xC640; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;, &#xCC98;&#xC74C;&#xC73C;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC57D;&#xB9AC;&#xC640; GSK 3&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB9AC;&#xBC84;&#xC2A4; prepulse &#xC800;&#xD574; &#xBC0F; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC801;&#xC790; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xACFC;&#xB2E4;&#xB97C; &#xC815;&#xC0C1;&#xD654;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21;&#xC5D0; &#xBCD1;&#xB82C;&#xB85C; disc1&#xACFC; GSK 3&alpha; &beta;&#xB294; &#xC0C1;&#xD638;&#xC791;&#xC6A9; Disc1-L100P &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBCD1;&#xB9AC;&#xD559;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD558;&#xC5EC; DISC1, GSK 3 &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xB9C1;&#xD06C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC801;, &#xC0DD;&#xD654;&#xD559;, &#xBC0F; &#xD589;&#xB3D9; &#xC99D;&#xAC70; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD574; &#xBD80;&#xC5D0; missense &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xAC00;&#xCE58;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870;.

GSK 3 Disc1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC99D;&#xBA85; &#xC815;&#xBCF4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Estudios recientes han identificado interrumpida en la esquizofrenia-1 (DISC1) como un fuerte factor de riesgo gen&#xE9;tico asociado con la esquizofrenia. Anteriormente, se han informado de que una mutaci&#xF3;n en el segundo ex&#xF3;n del gen DISC1 [leucina a prolina en la posici&#xF3;n del amino&#xE1;cido 100, L100P] conduce al desarrollo de relacionados con la esquizofrenia comportamientos en ratones. El gluc&#xF3;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina / treonina quinasa prote&#xED;na que interact&#xFA;a con la regi&#xF3;n N-terminal de DISC1 (aa 1-220) y se ha implicado como un componente importante aguas abajo en la etiolog&#xED;a de la esquizofrenia. Aqu&#xED;, por primera vez, nos muestran que la inactivaci&#xF3;n farmacol&#xF3;gica y gen&#xE9;tica de la GSK-3 inversa prepulso d&#xE9;ficits de inhibici&#xF3;n latente y de inhibici&#xF3;n, as&#xED; como la normalizaci&#xF3;n de la hiperactividad de Disc1-L100P mutantes. En paralelo a estas observaciones, la interacci&#xF3;n entre DISC1 y GSK-3&#x3B1; y &#x3B2; se reduce en Disc1-L100P mutantes. Nuestros datos proporcionan la evidencia gen&#xE9;tica, bioqu&#xED;mica y comportamiento de un v&#xED;nculo molecular entre DISC1 y GSK-3 en relaci&#xF3;n con la psicopatolog&#xED;a y destaca el valor de las mutaciones sin sentido en la disecci&#xF3;n de los mecanismos moleculares subyacentes y complejos de los des&#xF3;rdenes neurol&#xF3;gicos.

La evidencia gen&#xE9;tica y farmacol&#xF3;gica para la esquizofrenia relacionada con la interacci&#xF3;n Disc1 con GSK-3

&#x4E2D;&#x65AD;-&#x4E2D;-&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;-1 (DISC1) &#x662F;&#x5F88;&#x5F3A;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x5916;&#x663E;&#x5B50;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; DISC1 &#xFF08;Q31L &#x548C; L100P&#xFF09; &#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6216;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7;&#x6216;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7B49;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x78F7;&#x9178;&#x4E8C;&#x916F;&#x9176;-4B (PDE4B) &#x548C;&#x7CD6;&#x539F;&#x5408;&#x9176;&#x6FC0;&#x9176;-3 (GSK-3) DISC1 &#x7684; N-&#x672B;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x4E0A;&#x6709;&#x5171;&#x540C;&#x7684;&#x7ED3;&#x5408;&#x70B9;&#x548C;&#x88AB;&#x7275;&#x8FDE;&#x5230;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x548C;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7;&#x7684;&#x75C5;&#x56E0;&#x3002;&#x4E0D;&#x662F;&#x5982;&#x679C; PDE4B &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x53EF;&#x4EE5;&#x5728;&#x540C;&#x4E00;&#x65F6;&#x95F4;&#x8854;&#x63A5;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7; DISC1 &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x662F;&#x5426;&#x54AF;&#x5229;&#x666E;&#x5170; (PDE4 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF09; &#x53EF;&#x80FD;&#x4E0E; TDZD-8 (&#x963B;&#x6EDE;&#x5242;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3) &#x4EA4;&#x51FA; DISC1 L100P &#x9057;&#x4F20;&#x6A21;&#x578B;&#x5BF9;&#x4F4E;&#x5242;&#x91CF;&#x7684;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x5F71;&#x54CD;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x534F;&#x540C;&#x6548;&#x5E94;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;DISC1 L100P &#x5C0F;&#x9F20;&#x6CBB;&#x7597;&#x7ED3;&#x5408;&#x54AF;&#x5229;&#x666E;&#x5170; (0.1 mg/kg) &#x548C; TDZD-8 (2.5 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF09; sub-threshold &#x5242;&#x91CF;&#x7EA0;&#x6B63;&#x5176;&#x9884;-&#x6291;&#x5236; (PPI) &#x7F3A;&#x9677;&#x548C;&#x591A;&#x52A8;&#x75C7;&#xFF0C;&#x65E0;&#x4EFB;&#x4F55;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5242;&#x91CF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x54AF;&#x5229;&#x666E;&#x5170;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x589E;&#x52A0; cAMP &#x6C34;&#x5E73;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F71;&#x54CD;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64; TDZD 8 &#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x4E2A;&#x76EE;&#x6807;&#x662F;&#x4F30;&#x8BA1; DISC1-Q31L &#x4E0E;&#x5982;&#x4F55;&#x51CF;&#x5C11; PDE4B &#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x6A21;&#x4EFF;&#x54AF;&#x5229;&#x666E;&#x5170;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6539;&#x53D8;&#x836F;&#x7406;&#x54CD;&#x5E94; TDZD 8&#x3001; &#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x4E0E; DISC1 &#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;DISC1 Q31L &#x7A81;&#x53D8;&#x8868;&#x660E;&#x5BF9; DISC1 L100P &#x5C0F;&#x9F20;&#x5BF9;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6BD4;&#x8F83;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;TDZD-8 (2.5 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF09; &#x80FD;&#x591F;&#x6B63;&#x786E; PPI &#x8D64;&#x5B57;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x9759;&#x6B62;&#x5728;&#x5F3A;&#x8FEB;&#x7684;&#x6E38;&#x6CF3;&#x8BD5;&#x9A8C; (FST) &#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x793E;&#x4F1A;&#x52A8;&#x673A;/&#x65B0;&#x5947;&#x3002;&#x5E76;&#x884C;&#xFF0C;&#x751F;&#x5316;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x5230;&#x7A81;&#x53D8; DISC1-Q31L &#x7ED1;&#x5B9A;&#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x589E;&#x52A0;&#x9176;&#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;DISC1 &#x5F71;&#x54CD;&#x5F62;&#x6210;&#x7684;&#x751F;&#x5316; PDE4 &#x548C;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B; 3 &#x4E0E;&#x5F3A;&#x5EA6;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x53D8;&#x5F02;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x534F;&#x540C;&#x589E;&#x6548;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x7BC7;&#x6587;&#x7AE0;&#x662F;&#x95EE;&#x9898;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7279;&#x522B;&#xFF0C;&#x9898;&#x4E3A;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

PDE4B &#x4E0E;&#x845B;&#x5170;&#x7D20;&#x53F2;&#x514B;-3 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x534F;&#x540C;&#x589E;&#x6548;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF1A; DISC1 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1) is a strong genetic risk factor associated with psychiatric disorders. Two distinct mutations in the second exon of the DISC1 gene (Q31L and L100P) lead to either depression- or schizophrenia-like behavior in mice. Both phosphodiesterase-4B (PDE4B) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) have common binding sites on N-terminal region of DISC1 and are implicated into etiology of schizophrenia and depression. It is not known if PDE4B and GSK-3 could converge signals in the cell via DISC1 at the same time. The purpose of the present study was to assess whether rolipram (PDE4 inhibitor) might synergize with TDZD-8 (GSK-3 blocker) to produce antipsychotic effects at low doses on the DISC1-L100P genetic model. Indeed, combined treatment of DISC1-L100P mice with rolipram (0.1Â mg/kg) and TDZD-8 (2.5Â mg/kg) in sub-threshold doses corrected their Pre-Pulse Inhibition (PPI) deficit and hyperactivity, without any side effects at these doses. We have suggested that rolipram-induced increase of cAMP level might influence GSK-3 function and, hence the efficacy of TDZD-8. Our second goal was to estimate how DISC1-Q31L with reduced PDE4B activity, and therefore mimicking rolipram-induced conditions, could alter pharmacological response to TDZD-8, GSK-3 activity and its interaction with DISC1. DISC1-Q31L mutants showed increased sensitivity to GSK-3 inhibitor compare to DISC1-L100P mice. TDZD-8 (2.5Â mg/kg) was able to correct PPI deficit, reduce immobility in the forced swim test (FST) and increased social motivation/novelty. In parallel, biochemical analysis revealed significantly reduced binding of GSK-3 to the mutated DISC1-Q31L and increased enzymatic activity of GSK-3. Taken together, genetic variations in DISC1 influence formation of biochemical complex with PDE4 and GSK-3 and strength the possibility of synergistic interactions between these proteins. This article is part of a Special Issue entitled 'Schizophrenia'.

Synergistic interactions between PDE4B and GSK-3: DISC1 mutant mice.

Perturb&eacute; en schizophr&eacute;nie-1 (DISC1) est un important facteur de risque g&eacute;n&eacute;tique associ&eacute; &agrave; des troubles psychiatriques. Deux mutations distinctes du second exon du g&egrave;ne DISC1 (Q31L et L100P) conduisent &agrave; un comportement d&eacute;pression ou la schizophr&eacute;nie-comme chez les souris. Fois de phosphodiest&eacute;rase-4 b (PDE4B) et de glycog&egrave;ne synthase kinase-3 (GSK-3) ont des sites de liaison commun sur la r&eacute;gion N-terminale de DISC1 et sont impliqu&eacute;s dans l&#39;&eacute;tiologie de la schizophr&eacute;nie et la d&eacute;pression. On ne sait pas si PDE4B et GSK-3 pourraient converger les signaux dans la cellule par l&#39;interm&eacute;diaire de DISC1 en m&ecirc;me temps. Le but de cette &eacute;tude &eacute;tait d&#39;&eacute;valuer si le rolipram (inhibiteur PDE4) pourrait agir en synergie avec TDZD-8 (inhibiteur de GSK-3) pour produire des effets antipsychotiques &agrave; des faibles doses sur le mod&egrave;le g&eacute;n&eacute;tique DISC1-L100P. En effet, associ&eacute;e traitement de souris DISC1-L100P rolipram (0,1 mg/kg) et TDZD-8 (2,5 mg/kg) en doses sub-cliniques corrig&eacute; leur d&eacute;ficit ultraviolette Inhibition (PPI) et l&#39;hyperactivit&eacute;, sans effets secondaires &agrave; ces doses. Nous avons sugg&eacute;r&eacute; que rolipram induite par l&#39;augmentation de niveau cAMP pourrait influencer la fonction de GSK-3 et, par cons&eacute;quent l&#39;efficacit&eacute; de le TDZD-8. Notre deuxi&egrave;me objectif &eacute;tait d&#39;estimer DISC1-Q31L avec PDE4B activit&eacute; r&eacute;duite et donc imitant des conditions induite par le rolipram, pourrait alt&eacute;rer la r&eacute;ponse pharmacologique &agrave; TDZD-8, activit&eacute; de GSK-3 et son interaction avec DISC1. Disc1-Q31L mutants ont montr&eacute; une sensibilit&eacute; accrue &agrave; comparer inhibiteur de GSK-3 DISC1-L100P chez la souris. TDZD-8 (2,5 mg/kg) a permis de corriger le d&eacute;ficit de la PPI, r&eacute;duire l&#39;immobilit&eacute; dans le test de nage forc&eacute;e (FST) et a augment&eacute; la motivation sociale/nouveaut&eacute;. En parall&egrave;le, une analyse biochimique r&eacute;v&eacute;l&eacute;e significativement r&eacute;duit liaison de GSK-3 &agrave; la Q31L-DISC1 mut&eacute; et augmentation de l&#39;activit&eacute; enzymatique de GSK-3. Pris ensemble, les variations g&eacute;n&eacute;tiques DISC1 influence la formation du complexe biochimique avec PDE4 et GSK-3 et la force, la possibilit&eacute; d&#39;interactions synergiques entre ces prot&eacute;ines. Cet article fait partie d&#39;un num&eacute;ro sp&eacute;cial intitul&eacute; &laquo; Schizophr&eacute;nie &raquo;.

Des interactions synergiques entre PDE4B et GSK-3: DISC1 souris mutantes.

Unterbrochen-Schizophrenie-in1 (DISC1) ist eine starke genetische Risikofaktor mit psychiatrischen St&ouml;rungen verbunden. Zwei unterschiedliche Mutationen in der zweiten Exon im DISC1 gen (Q31L und L100P) dazu f&uuml;hren, dass entweder Depression oder Schizophrenie-&auml;hnliche Verhalten bei M&auml;usen. Phosphodiesterase-4B (PDE4B) und Glykogen-Synthase Kinase-3 (GSK-3) haben gemeinsame Bindungsstellen am N-terminalen Region DISC1 und sind in der &Auml;tiologie von Schizophrenie und Depression beteiligt. Es ist nicht bekannt, ob PDE4B und GSK-3 Signale in die Zelle &uuml;ber DISC1 gleichzeitig zusammenlaufen konnte. Ziel der vorliegenden Studie war zu pr&uuml;fen, ob Rolipram (PDE4-Hemmer) mit TDZD-8 (GSK-3-Blocker), Neuroleptika Effekte bei niedrigen Dosen auf dem genetischen DISC1-L100P-Modell zu produzieren synergize k&ouml;nnte. In der Tat zusammen Behandlung DISC1-L100P-M&auml;use mit Rolipram (0,1 mg/kg), und TDZD-8 (2,5 mg/kg) in Unterschwelle Dosen korrigiert ihre Pre-Pulse Hemmung (PPI) Defizit und Hyperaktivit&auml;t, ohne irgendwelche Nebenwirkungen bei diesen Dosen. Wir haben vorgeschlagen, dass Rolipram-induzierten Anstieg der cAMP-Ebene GSK-3 Funktion beeinflussen k&ouml;nnten und damit die Wirksamkeit der TDZD-8. Unser zweite Ziel war zu sch&auml;tzen wie DISC1-Q31L mit reduzierter PDE4B Aktivit&auml;t, und daher imitiert Rolipram-induzierten Bedingungen, pharmakologische Reaktion auf TDZD-8, GSK-3 Aktivit&auml;t und seine Interaktion mit DISC1 ver&auml;ndern k&ouml;nnte. Disc1-Q31L-Mutanten zeigte erh&ouml;hte Sensibilit&auml;t f&uuml;r GSK-3-Hemmer vergleichen DISC1-L100P M&auml;use. TDZD-8 (2,5 mg/kg) konnte PPI-Defizit zu beheben, verringern Unbeweglichkeit in der erzwungenen Schwimmen-Test (FST) und erh&ouml;hte soziale Motivation/Neuheit. Gleichzeitig reduziert biochemische Analyse offenbart deutlich Bindung von GSK-3 zu den mutierten DISC1-Q31L und erh&ouml;hte enzymatische Aktivit&auml;t von GSK-3. Zusammengenommen, genetischen Variationen in DISC1 Einfluss Bildung von biochemischen Anlage mit PDE4 und GSK-3 und St&auml;rke die M&ouml;glichkeit synergistische Wechselwirkungen zwischen dieser Proteine. Dieser Artikel ist Teil einer Spezial-Ausgabe mit dem Titel &#39;Schizophrenie&#39;.

Synergistische Wechselwirkungen zwischen PDE4B und GSK-3: DISC1 Mutante M&auml;use.

Interrotto-In-schizofrenia-1 (DISC1) &egrave; un forte fattore di rischio genetico associato a disturbi psichiatrici. Due distinte mutazioni nel secondo esone del gene DISC1 (Q31L e L100P) portano a una depressione o schizofrenia-come comportamento nei topi. Sia della fosfodiesterasi-4B (PDE4B) e glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) sono comuni siti di legame sulla regione N-terminale di DISC1 e sono implicati nell&#39;eziologia della schizofrenia e depressione. Non &egrave; noto se PDE4B e GSK-3 potrebbe convergono segnali nella cella via DISC1 allo stesso tempo. Lo scopo del presente studio &egrave; stato valutare se rolipram (inibitore PDE4) potrebbe sinergizzare con TDZD-8 (GSK-3 blocker) per produrre effetti antipsicotici a basse dosi sul modello genetico DISC1-L100P. Infatti, abbinata trattamento di topi DISC1-L100P rolipram (0.1 mg/kg) e TDZD-8 (2,5 mg/kg) in dosi di sottogruppo corretti loro Pre-Pulse inibizione (PPI) deficit e iperattivit&agrave;, senza effetti collaterali a queste dosi. Abbiamo suggerito che rolipram indotta aumento del livello di campo potrebbe influenzare GSK-3 funzione e quindi l&#39;efficacia di TDZD-8. Il nostro secondo obiettivo &egrave; stato di stimare come DISC1-Q31L con ridotta attivit&agrave; PDE4B e mimando quindi rolipram indotta da condizioni, potrebbero alterare la risposta farmacologica a TDZD-8, la GSK-3 attivit&agrave; e la sua interazione con DISC1. Disco1-Q31L mutanti ha mostrati maggiore sensibilit&agrave; alla GSK-3 confronta inibitore a topi DISC1-L100P. TDZD-8 (2,5 mg/kg) &egrave; stato in grado di correggere il deficit di PPI, ridurre l&#39;immobilit&agrave; nel test di nuoto forzato (FST) e aumentato la motivazione sociale/novit&agrave;. In parallelo, l&#39;analisi biochimica ha rivelato significativamente ridotto binding di GSK-3 per il mutato DISC1-Q31L e aumento dell&#39;attivit&agrave; enzimatica della GSK-3. Presi insieme, variazioni genetiche nella formazione influenza DISC1 biochimico complesso con PDE4 e GSK-3 e forza la possibilit&agrave; di interazioni sinergiche fra queste proteine. Questo articolo fa parte di un numero speciale intitolato &#39;Schizofrenia&#39;.

Interazioni sinergiche tra PDE4B e GSK-3: DISC1 topi mutanti.

&#x4E2D;&#x65AD;-&#x306B;-&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;-1 &#xFF08;DISC1&#xFF09; &#x7CBE;&#x795E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x5F37;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7B2C; 2 &#x30A8;&#x30AD;&#x30BD;&#x30F3; DISC1 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (Q31L &#x304A;&#x3088;&#x3073; L100P) &#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3069;&#x3061;&#x3089;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x3084;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x306B; &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30B8;&#x30A8;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;-4B (PDE4B) &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3;&#x306E;&#x30B7;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; 3 (GSK 3) DISC1 &#x306E; N &#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x3068;&#x3046;&#x3064;&#x75C5;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PDE4B &#x3068; GSK 3 DISC1 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3092;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x53CE;&#x675F;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306F;&#x3001;&#x7D50;&#x679C; &#xFF08;PDE4 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#xFF09; TDZD - 8 &#xFF08;GSK 3 &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AB;&#x30FC;) DISC1 L100P &#x907A;&#x4F1D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x4F4E;&#x7528;&#x91CF;&#x3067;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x85AC;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x751F;&#x307F;&#x51FA;&#x3059;&#x76F8;&#x4E57;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642; DISC1 L100P &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x7D50;&#x679C; (0.1 mg/kg) &#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x30D7;&#x30EC;&#x30D1;&#x30EB;&#x30B9;&#x6291;&#x5236; &#xFF08;PPI&#xFF09; &#x8D64;&#x5B57;&#x3068;&#x591A;&#x52D5;&#x6027;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x3067;&#x4EFB;&#x610F;&#x306E;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306A;&#x3057;&#x30B5;&#x30D6;&#x30B9;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30EB;&#x30C9;&#x7528;&#x91CF;&#x3067; TDZD 8 (2.5 mg/kg) &#x3092;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30AD;&#x30E3;&#x30F3;&#x30D7;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x8A98;&#x8D77; GSK 3 &#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3086;&#x3048; TDZD 8 &#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x306E;&#x76EE;&#x6A19;&#x306F; DISC1-Q31L &#x3068;&#x306E; PDE4B &#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x7D50;&#x679C;&#x8A98;&#x8D77;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x6A21;&#x5023; TDZD 8&#x3001;GSK 3 &#x6D3B;&#x52D5;&#x3001;DISC1 &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x5909;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x63A8;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;DISC1 Q31L &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;DISC1 L100P &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B; GSK 3 &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x6BD4;&#x8F03;&#x306B;&#x611F;&#x5EA6;&#x306E;&#x5411;&#x4E0A;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TDZD-8 &#xFF08;2.5 mg/kg&#xFF09; PPI &#x8D64;&#x5B57;&#x3092;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x5F37;&#x5236;&#x6C34;&#x6CF3;&#x306E;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8; (FST) &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E0D;&#x52D5;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x793E;&#x4F1A;&#x7684;&#x52D5;&#x6A5F;/&#x30CE;&#x30D9;&#x30EB;&#x30C6;&#x30A3;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E26;&#x5217;&#x3067;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790; GSK-3 &#x5909;&#x7570; DISC1-Q31L &#x3078;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027; GSK 3 &#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B; DISC1 &#x5F71;&#x97FF;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x30B3;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; PDE4 &#x3068; GSK 3 &#x3068;&#x5F37;&#x5EA6;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x5DEE;&#x7570;&#x306F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x64AE;&#x5F71;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8A18;&#x4E8B;&#x306F;&#x3001;&#39;&#x7D71;&#x5408;&#x5931;&#x8ABF;&#x75C7;&#x300D;&#x3068;&#x984C;&#x3057;&#x305F;&#x7279;&#x96C6;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

PDE4B &#x3068; GSK 3 &#x9593;&#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x4F5C;&#x7528;: DISC1 &#x5909;&#x7570;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;

&#xC911;&#xB2E8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;-1 (DISC1) &#xC815;&#xC2E0; &#xC7A5;&#xC560;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC15;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;. DISC1 &#xC720;&#xC804;&#xC790; (Q31L &#xBC0F; L100P)&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xC5D1;&#xC190;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5B4;&#xB290; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xC774;&#xB098; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D; &#xAC19;&#xC740; &#xB3D9;&#xC791;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560;. &#xD3EC;&#xC2A4;-4B (PDE4B) &#xBC0F; glycogen synthase &#xB2C8;-3 (GSK-3) DISC1 N &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC640; &#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#xACFC; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8;. PDE4B, GSK 3 &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; DISC1 &#xD1B5;&#xD574; &#xC140;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xC218;&#xB834; &#xC218;&#xB294; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xBAA9;&#xC801;&#xC740; rolipram (PDE4 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;) TDZD-8 (GSK 3 &#xCC28;&#xB2E8;) DISC1-L100P &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB0AE;&#xC740; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC57D; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC0B0; synergize &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. TDZD-8 (2.5 mg/kg) &#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xC815;&#xC815; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; Pre-Pulse &#xC5B5;&#xC81C; (PPI) &#xC801;&#xC790; &#xBC0F; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBCF5;&#xC6A9; &#xC2DC; &#xC5B4;&#xB5A4; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9;&#xB3C4; &#xC5C6;&#xC774; &#xACFC;&#xB2E4; &#xBC0F; &#xC2E4;&#xC81C;&#xB85C;, rolipram (0.1 mg/kg) DISC1-L100P &#xC950;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xCEA0;&#xD504; &#xB808;&#xBCA8;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; rolipram &#xC720;&#xB3C4; GSK 3 &#xAE30;&#xB2A5; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC904; &#xAC83;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; TDZD-8&#xC758; &#xD6A8;&#xB2A5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB294; DISC1-q31l&#xC640; PDE4B &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xACFC; TDZD-8, GSK 3 &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; disc1&#xACFC;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; rolipram &#xC720;&#xB3C4; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xD749;&#xB0B4; &#xB0B8; &#xCD94;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. DISC1-Q31L &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; DISC1-L100P &#xC950; &#xC99D;&#xAC00; &#xAC10;&#xB3C4; GSK-3 &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xBE44;&#xAD50;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. TDZD-8 (2.5 mg/kg) PPI &#xC801;&#xC790; &#xD574;&#xACB0;, &#xAC15;&#xC81C; &#xC218;&#xC601; &#xC2DC;&#xD5D8; (FST) &#xBD80;&#xB3D9;&#xC131;&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC0AC;&#xD68C;&#xC801; &#xB3D9;&#xAE30; &#xBD80;&#xC5EC;/&#xCC38;&#xC2E0; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC0DD; &#xD654; &#xD655; &#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC11D; &#xD06C;&#xAC8C; &#xBC1D;&#xD600; GSK-3 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; DISC1-q31l&#xB97C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xACFC; GSK 3&#xC758; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xAC10;&#xC18C;. &#xCD2C;&#xC601;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xD568;&#xAED8; DISC1 &#xC601;&#xD5A5;&#xB825; &#xD615;&#xC131; pde4&#xC640; GSK-3 &#xD798;&#xACFC; &#xC0DD; &#xD654; &#xD655; &#xC801;&#xC778; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xB294; &#xD2B9;&#xC9D1; &#39;&#xC815;&#xC2E0; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC99D;&#39;&#xC744; &#xBC1B;&#xC744; &#xC218;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Pde4b&#xC640; GSK 3 &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xC791;&#xC6A9;: DISC1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC0DD;&#xC950;.

Interrumpido en esquizofrenia-1 (DISC1) es un fuerte factor de riesgo gen&eacute;tico asociado con trastornos psiqui&aacute;tricos. Dos mutaciones distintas en el segundo ex&oacute;n del gen DISC1 (Q31L y L100P) conducen a cualquier depresi&oacute;n o esquizofrenia-comportamiento en ratones. Fosfodiesterasa-4B (PDE4B) tanto gluc&oacute;geno sintasa quinasa-3 (GSK-3) tienen sitios de uni&oacute;n com&uacute;n en la regi&oacute;n N-terminal de DISC1 y est&aacute;n implicados en la etiolog&iacute;a de la esquizofrenia y la depresi&oacute;n. No se sabe si las se&ntilde;ales en la c&eacute;lula v&iacute;a DISC1 podr&iacute;an convergen al mismo tiempo por PDE4B y GSK-3. El prop&oacute;sito del presente estudio fue evaluar si puede sinergizar rolipram (inhibidor de PDE4) con TDZD-8 (bloqueador de GSK-3) para producir efectos antipsic&oacute;ticos a dosis bajas en el modelo gen&eacute;tico DISC1-L100P. Tratamiento de ratones DISC1-L100P hecho, combinado con el rolipram (0.1 mg/kg) y TDZD-8 (2,5 mg/kg) en dosis subumbrales corregir su d&eacute;ficit de inhibici&oacute;n prepulso (PPI) y la hiperactividad, sin efectos secundarios en estas dosis. Hemos sugerido que rolipram inducida por aumento de nivel de campo puede influir en la funci&oacute;n de GSK-3 y, por tanto la eficacia de la TDZD-8. Nuestro segundo objetivo fue estimar c&oacute;mo DISC1-Q31L con disminuci&oacute;n de la actividad PDE4B y m&iacute;mico por lo tanto condiciones rolipram-inducida, podr&iacute;a alterar la respuesta farmacol&oacute;gica al TDZD-8, actividad GSK-3 y su interacci&oacute;n con DISC1. Disc1-Q31L mutantes mostraron mayor sensibilidad a la comparaci&oacute;n de inhibidores de GSK-3 a los ratones DISC1-L100P. TDZD-8 (2,5 mg/kg) fue capaz de corregir el d&eacute;ficit PPI, reducir la inmovilidad en la prueba de nataci&oacute;n forzada (FST) y mayor motivaci&oacute;n social/novedad. Paralelamente, el an&aacute;lisis bioqu&iacute;mico revelado significativamente reducido de GSK-3 a los mutados DISC1-Q31L y aumento de la actividad enzim&aacute;tico de GSK-3. Tomados en conjunto, las variaciones gen&eacute;ticas en DISC1 influencia formaci&oacute;n del bioqu&iacute;mico complejo con PDE4 y GSK-3 y fuerza la posibilidad de interacciones sin&eacute;rgicas entre estas prote&iacute;nas. Este art&iacute;culo es parte de una edici&oacute;n especial titulada &quot;Esquizofrenia&quot;.

Interacciones sin&eacute;rgicas entre PDE4B y GSK-3: DISC1 ratones mutantes.

&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236; (LI) &#x662F;&#x8DE8;&#x7269;&#x79CD;&#x7684;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6CE8;&#x610F;&#x73B0;&#x8C61;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x6253;&#x4E71;&#x4E86;&#x82EF;&#x4E19;&#x80FA;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x836F;&#x7269; &#xFF08;&#x8BC4;&#x5BA1;&#xFF09;&#x3002;&#x674E;&#x57FA;&#x56E0;&#x4FEE;&#x9970;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4EE5;&#x53CA;&#x5728;&#x8FD1;&#x4EA4;&#x7CFB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x54C1;&#x7CFB;&#x7684;&#x79EF;&#x7D2F;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x674E;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x7EC4;&#x6210;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x674E;&#x81EA;&#x4EA4;&#x7CFB;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x54C1;&#x7CFB;&#x4E0E;&#x81EA;&#x53D1;&#x5730;&#x4E2D;&#x65AD;&#x674E;&#x4E2D;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x836F;&#x7406;&#x6CBB;&#x7597;&#x6297;&#x7CBE;&#x795E;&#x75C5;&#x836F;&#x548C; NMDA &#x8C03;&#x5236;&#x5668;&#xFF0C;D-&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x548C;&#x53C2;&#x6570;&#x5316;&#x64CD;&#x4F5C; &#xFF08;pre-exposures &#x548C;&#x7A7A;&#x8C03;&#x5BA1;&#x5224;&#x7684;&#x6570;&#x76EE;&#xFF09;&#x3002;C3H / &#x4ED6;&#x548C; CBA/J &#x8FD1;&#x4EA4;&#x7CFB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5206;&#x522B;&#x663E;&#x793A;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x674E; 40 pre-exposures (PE) &#x4E0E;&#x6761;&#x4EF6;&#x523A;&#x6FC0;&#x65E0;&#x6761;&#x4EF6;&#x523A;&#x6FC0; &#xFF08;CS-&#x7F8E;&#x56FD;&#xFF09; &#x4F5C;&#x6548;&#x679C;&#x7684;&#x4EFB;&#x4F55;&#x635F;&#x5931;&#x6216;&#x5929;&#x82B1;&#x677F;&#x5B66;&#x4E60;&#x6548;&#x679C;&#x7684;&#x7A77;&#x4EBA;&#xFF0C;2 &#x5BA1;&#x5224;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3002;Pre-exposures &#x7684;&#x6570;&#x91CF;&#x589E;&#x52A0;&#x548C;/&#x6216;&#x7A7A;&#x8C03;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x6B21;&#x6570;&#x66F4;&#x6B63;&#x674E;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8FD1;&#x4EA4;&#x7CFB;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7684;&#x674E;&#x4E5F;&#x88AB;&#x626D;&#x8F6C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FD1;&#x4EA4;&#x7CFB;&#x5728; 1.2 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80FD;&#x5728; 0.4 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF0C;&#x6C1F;&#x54CC;&#x5576;&#x9187;&#xFF0C;&#x6C2F;&#x6C2E;&#x5E73; (&#x5728; C3H 3 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4; / &#x4ED6;&#x5728; CBA/J &#x5C0F;&#x9F20; 9 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4;)&#x3002;D-&#x4E1D;&#x6C28;&#x9178;&#x5F3A;&#x5316;&#x674E;&#x5728; C3H / &#x4ED6;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5728; 600 &#x6BEB;&#x514B;/&#x516C;&#x65A4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80FD;&#x5728; CBA/J &#x4E24;&#x4E2A;&#x7814;&#x7A76;&#x5242;&#x91CF; (600 &#x548C; 1800 mg/kg)&#x3002;&#x5730;&#x6614;&#x5E15;&#x660E; &#xFF08;10 &#x6BEB;&#x514B;/&#x5343;&#x514B;&#xFF09; &#x5DF2;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x8FD1;&#x4EA4;&#x7CFB;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x54C1;&#x7CFB;&#x5BF9;&#x674E;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x4E9B;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7684;&#x53C2;&#x6570;&#x5316;&#x548C;&#x836F;&#x7406;&#x63A8;&#x62FF;&#x5BF9;&#x674E;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8131;&#x58F3;&#x4E00;&#x8D77;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x5927;&#x8111;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x73AF;&#x5883;&#x523A;&#x6FC0;&#x7269;&#x674E;&#x5F66;&#x5B8F;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3001; &#x674E;&#x53EF;&#x80FD;&#x63D0;&#x4F9B;&#x5141;&#x8BB8;&#x7CBE;&#x795E;&#x5206;&#x88C2;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x8BA4;&#x77E5;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x836F;&#x7269;&#x7597;&#x6548;&#x9884;&#x6D4B;&#x7684;&#x5E73;&#x79FB;&#x6218;&#x7565;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x53C2;&#x6570;&#x5316;&#x548C;&#x836F;&#x7406;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x6291;&#x5236;&#x5C0F;&#x9F20;&#x54C1;&#x7CFB;&#x3002;

Latent inhibition (LI) is a cross species selective attention phenomenon, which is disrupted by amphetamine and enhanced by antipsychotic drugs (APDs). Accumulating data of LI in gene-modified mice as well as in mouse inbred strains suggest genetic component of LI. Here we study modulation of LI in mouse inbred strains with spontaneously disrupted LI by parametric manipulations (number of pre-exposures and conditioning trials) and pharmacological treatments with antipsychotics and NMDA modulator, D-serine. C3H/He and CBA/J inbred mice showed disrupted LI under conditions with 40 pre-exposures (PE) and 2 trials of the conditioned stimulus-unconditioned stimulus (CS-US) due to either loss of the pre-exposure effect or a ceiling effect of poor learning, respectively. The increased number of pre-exposures and/or number of conditioning trials corrected expression of LI in these inbred mice. The disrupted LI was also reversed by haloperidol in both inbred strains at 1.2 mg/kg but not at 0.4 mg/kg, as well as by clozapine (at 3 mg/kg in C3H/He and at 9 mg/kg in CBA/J mice). D-serine potentiated LI in C3H/He mice at 600 mg/kg, but not in the CBA/J at both studied doses (600 and 1800 mg/kg). Desipramine (10 mg/kg) had no effect on LI in both inbred mouse strains. Our findings demonstrated some resemblance between the effects of parametric and pharmacological manipulations on LI, suggesting that APDs may affect the capacity of the brain processes environmental stimuli in LI. Taken together, LI may offer a translational strategy that allows prediction of drug efficacy for cognitive impairments in schizophrenia.

Parametric and pharmacological modulations of latent inhibition in mouse inbred strains.

L&#39;inhibition latente (LI) est un ph&eacute;nom&egrave;ne d&#39;attention s&eacute;lective des esp&egrave;ces crois&eacute;es, qui est perturb&eacute; par l&#39;amph&eacute;tamine et renforc&eacute; par les m&eacute;dicaments antipsychotiques (APDs). Accumulation de LI chez les souris modifi&eacute;es ainsi que dans des souches de souris consanguine sugg&egrave;rent une composante g&eacute;n&eacute;tique de LI. Ici, nous &eacute;tudions la modulation de la LI dans les souches de souris consanguine avec LI spontan&eacute;ment perturb&eacute; par des manipulations param&eacute;triques (nombre de pre-exposures et d&#39;essais) et les traitements pharmacologiques avec des antipsychotiques et modulateur NMDA, la D-s&eacute;rine. C3H / il et CBA/J consanguines de souris a perturb&eacute; LI sous conditions avec 40 pre-exposures (PE) et deux essais du stimulus conditionn&eacute; stimulus inconditionn&eacute; (CS-US) en raison de soit perte de l&#39;effet de pr&eacute;-exposition ou un effet de plafond d&#39;apprentissage pauvre, respectivement. L&#39;augmentation du nombre de pre-exposures et/ou le nombre d&#39;essais de correction expression de LI chez ces souris consanguines. La LI perturb&eacute;e a &eacute;t&eacute; renvers&eacute;e aussi par l&#39;halop&eacute;ridol dans les deux lign&eacute;es consanguines &agrave; 1,2 mg/kg, mais non &agrave; 0,4 mg/kg, ainsi que par la clozapine (3 mg/kg en C3H / il et 9 mg/kg chez les souris CBA/J). D-s&eacute;rine potentialis&eacute;e LI dans C3H / &eacute;tudie la souris He &agrave; 600 mg/kg, mais pas dans le CBA/J aux deux doses (600 et 1 800 mg/kg). D&eacute;sipramine (10 mg/kg) a eu aucun effet sur la LI dans les deux souches de souris consanguines. Nos conclusions montrent une ressemblance entre les effets des manipulations pharmacologiques et non param&eacute;triques sur LI, sugg&eacute;rant que l&#39;APDs peuvent affecter la capacit&eacute; des stimuli environnementaux processus cerveau dans Li. Taken ensemble, LI peut offrir une strat&eacute;gie de traduction qui permet de pr&eacute;dire l&#39;efficacit&eacute; des m&eacute;dicaments pour des troubles cognitifs dans la schizophr&eacute;nie.

Article	Year
Modulators of the glycine site on NMDA receptors, D-serine and ALX 5407, display similar beneficial effects to clozapine in mouse models of schizophrenia. Psychopharmacology\| PubMed ID: 15759151	2005
In vivo magnetic resonance imaging and semiautomated image analysis extend the brain phenotype for cdf/cdf mice. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 16641223	2006
Methods to rapidly and accurately screen a large number of ENU mutagenized mice for abnormal motor phenotypes. Amyotrophic lateral sclerosis : official publication of the World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases\| PubMed ID: 16753976	2006
The ampakine CX546 restores the prepulse inhibition and latent inhibition deficits in mGluR5-deficient mice. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology\| PubMed ID: 16936708	2007
Absence of the proapoptotic Bax protein extends fertility and alleviates age-related health complications in female mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 17360389	2007
Behavioral phenotypes of Disc1 missense mutations in mice. Neuron\| PubMed ID: 17481393	2007
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Neto1 is a novel CUB-domain NMDA receptor-interacting protein required for synaptic plasticity and learning. PLoS biology\| PubMed ID: 19243221	2009
Abnormalities in brain structure and behavior in GSK-3alpha mutant mice. Molecular brain\| PubMed ID: 19925672	2009
A new model of the disrupted latent inhibition in C57BL/6J mice after bupropion treatment. Psychopharmacology\| PubMed ID: 20013111	2010
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Tatiana Lipina

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