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Photobleaching Assays (FRAP &amp; FLIP) to Measure Chromatin Protein Dynamics in Living Embryonic Stem Cells

Fluorescence Recovery After Photobleaching (FRAP) and Fluorescence Loss In Photobleaching (FLIP) enable the study of protein dynamics in living cells with ...

The Hebrew University of Jerusalem

&#x7D99;&#x627F;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x75BE;&#x60A3;&#x907A;&#x4F1D;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x304F;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x6DF1;&#x9060;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x5909;&#x66F4;&#x3092; 1 &#x3064;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x304C;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0; &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30EC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30C8;&#x30EA;&#x30FC;&#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3002;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3067;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0; &#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x66F4;&#x901A;&#x5E38;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B; mRNA &#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x53EF;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x3001;&#x5F71;&#x97FF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x6A5F;&#x68B0;&#x75BE;&#x60A3;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x610F;&#x7FA9;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x89B3;&#x70B9;&#x304B;&#x3089;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3002;

Maladies h&eacute;r&eacute;ditaires sont associ&eacute;es &agrave; la variabilit&eacute; ph&eacute;notypique profonde, qui est fortement influenc&eacute;e par les modificateurs g&eacute;n&eacute;tiques. Le m&eacute;canisme d&#39;&eacute;pissage pourrait &ecirc;tre un de ces syst&egrave;mes modifiant, au moyen d&#39;un m&eacute;canisme impliquant l&#39;&eacute;pissage des motifs et leur interaction avec un r&eacute;pertoire complexe de facteurs de l&#39;&eacute;pissage. Mutations dans l&#39;&eacute;pissage des motifs et des changements dans les niveaux de facteurs &eacute;pissage peuvent entra&icirc;ner diff&eacute;rents sch&eacute;mas de raccordement. Changements dans le niveau de transcrits normales ou de la configuration relative des diff&eacute;rentes isoformes de l&#39;ARNm affectent l&#39;expression de la maladie, conduisant &agrave; la variabilit&eacute; ph&eacute;notypique. Ici, nous discutons de la machinerie d&#39;&eacute;pissage en fonction de son importance dans la s&eacute;v&eacute;rit&eacute; de la maladie et de son r&ocirc;le potentiel comme modificateur g&eacute;n&eacute;tique.

R&egrave;glement comme modificateur g&eacute;n&eacute;tique potentiel d&#39;&eacute;pissage.

Splei&#xDF;regulation als potenzieller genetischer Modifier.

Malattie ereditarie sono associate con profonda variabilit&agrave; fenotipica, che &egrave; influenzata fortemente da modificatori genetici. Le Macchine giuntatrici potrebbero essere uno tale sistema modificando, attraverso un meccanismo che coinvolge lo splicing motivi e la loro interazione con un repertorio complesso di fattori di splicing. Mutazioni splicing motivi ed i cambiamenti nei livelli dei fattori di splicing possono comportare diversi modelli di splicing. Cambiamenti nel livello di trascrizioni normale o nel relativo modello di diverse isoforme di mRNA possono influenzare l&#39;espressione di malattia, che conduce alla variabilit&agrave; fenotipica. Qui, discuteremo le Macchine giuntatrici in termini del suo significato nella gravit&agrave; della malattia e il suo ruolo potenziale come un modificatore di genetico.

Splicing regolamento come un modificatore potenziale genetico.

&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x662F;&#x6DF1;&#x523B;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x53D8;&#x5F02;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x70C8;&#x53D7;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x673A;&#x68B0;&#x53EF;&#x4EE5;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x6837;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6D89;&#x53CA;&#x62FC;&#x63A5;&#x56FE;&#x6848;&#x548C;&#x62FC;&#x63A5;&#x56E0;&#x7D20;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x66F2;&#x76EE;&#x4E0E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x4E92;&#x52A8;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x56FE;&#x6848;&#x548C;&#x62FC;&#x63A5;&#x56E0;&#x7D20;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x56FE;&#x6848;&#x3002;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x8A8A;&#x672C;&#x7EA7;&#x522B;&#x6216;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684; mRNA &#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x6A21;&#x5F0F;&#x4E2D;&#x7684;&#x66F4;&#x6539;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8868;&#x578B;&#x53D8;&#x5F02;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x53CA;&#x5176;&#x610F;&#x4E49;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x548C;&#x5176;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x673A;&#x68B0;&#x3002;

&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x89C4;&#x4F8B;&#x3002;

Inherited diseases are associated with profound phenotypic variability, which is affected strongly by genetic modifiers. The splicing machinery could be one such modifying system, through a mechanism involving splicing motifs and their interaction with a complex repertoire of splicing factors. Mutations in splicing motifs and changes in levels of splicing factors can result in different splicing patterns. Changes in the level of normal transcripts or in the relative pattern of different mRNA isoforms affect disease expression, leading to phenotypic variability. Here, we discuss the splicing machinery in terms of its significance in disease severity and its potential role as a genetic modifier.

Splicing regulation as a potential genetic modifier.

&#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xD558;&#xAC8C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC9C0;&#xB300;&#xD55C; phenotypic &#xB2E4;&#xC591;&#xC131;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC811;&#xD569; &#xAE30;&#xACC4; &#xC218;&#xC815; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC19;&#xC740; &#xD558;&#xB098;&#xC758; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xD504;&#xC640; &#xC811;&#xD569; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB808; &#xD37C; &#xD1A0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC811;&#xD569;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; &#xC811;&#xD569; &#xD328;&#xD134; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC640; &#xC811;&#xD569; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBC18; &#xB179;&#xCDE8; &#xB85D; &#xC218;&#xC900; &#xB610;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; mRNA isoforms &#xC0C1;&#xB300; &#xD328;&#xD134; &#xBCC0;&#xD654; phenotypic &#xBCC0;&#xD654; &#xC120;&#xB3C4; &#xBCD1; &#xC2DD;&#xC744; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xC11C;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560; &#xC811;&#xD569; &#xAE30;&#xACC4; &#xB17C;&#xC758;.

&#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC720;&#xC804; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; &#xC811;&#xD569;.

Enfermedades hereditarias se asocian con la variabilidad fenot&iacute;pica profunda, que es afectada fuertemente por modificadores gen&eacute;ticos. La maquinaria que empalma podr&iacute;a ser un tal sistema modificar, a trav&eacute;s de un mecanismo que implica el empalme motivos y su interacci&oacute;n con un complejo repertorio de factores que empalma. Mutaciones en empalme motivos y cambios en los niveles de los factores que empalma pueden ocasionar diversos patrones de empalmes. Cambios en el nivel de las transcripciones normales o en el patr&oacute;n relativo de las diferentes isoformas de mRNA afectan la expresi&oacute;n de la enfermedad, llevando a la variabilidad fenot&iacute;pica. Aqu&iacute; discutimos la maquinaria que empalma en cuanto a su importancia en la severidad de la enfermedad y su papel potencial como un modificador gen&eacute;tico.

Empalmar el Reglamento como un modificador gen&eacute;tico potencial.

&#x76F8;&#x5F53;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F71;&#x54CD;&#x524D; mRNA &#x526A;&#x63A5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x751F;&#x6210;&#x5F02;&#x5E38;&#x548C;&#x6B63;&#x786E;&#x7684;&#x8A8A;&#x672C;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x60A3;&#x8005;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x9006;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x627E;&#x4E4B;&#x95F4;&#x8FD9;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x62FC;&#x63A5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x589E;&#x52A0;&#x6B63;&#x786E;&#x62FC;&#x63A5; RNA&#xFF0C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4ECE;&#x643A;&#x5E26;&#x81F4;&#x75C5;&#x7684;&#x526A;&#x63A5;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; minigenes &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x79CD;&#x589E;&#x52A0;&#x662F;&#x5426;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8FD8;&#x539F;&#x86CB;&#x767D;&#x529F;&#x80FD;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#x8BE5;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Htra2 beta1 &#x548C; SC35 &#x63D0;&#x9AD8;&#x6B63;&#x5E38;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x8DE8;&#x819C;&#x7535;&#x5BFC;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; (CFTR) &#x8A8A;&#x672C;&#x6E90;&#x6027;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x643A;&#x5E26; 3849 + 10 kb C--&gt; T &#x62FC;&#x63A5;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EA7;&#x522B;&#x3002;&#x8FD9;&#x5BFC;&#x81F4; CFTR &#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;&#x4E01;&#x9178;&#x94A0;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7684;&#x957F;&#x671F;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x8FD8;&#x83B7;&#x5F97;&#x6062;&#x590D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x62FC;&#x63A5;&#x8C03;&#x5236;&#x7531;&#x62FC;&#x63A5;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x901A;&#x8FC7;&#x62FC;&#x63A5;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x8DE8;&#x819C;&#x7535;&#x5BFC;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;

A significant fraction of disease-causing mutations affects pre-mRNA splicing. These mutations can generate both aberrant and correct transcripts, the level of which varies among different patients. An inverse correlation was found between this level and disease severity, suggesting a role for splicing regulation as a genetic modifier. Overexpression of splicing factors increased the level of correctly spliced RNA, transcribed from minigenes carrying disease-causing splicing mutations. However, whether this increase could restore the protein function was unknown. Here, we demonstrate that overexpression of Htra2-beta1 and SC35 increases the level of normal cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) transcripts in cystic-fibrosis-derived epithelial cells carrying the 3849+10 kb C --> T splicing mutation. This led to activation of the CFTR channel and restoration of its function. Restoration was also obtained by sodium butyrate, a histone deacetylase inhibitor, known to upregulate the expression of splicing factors. These results highlight the therapeutic potential of splicing modulation for genetic diseases caused by splicing mutations.

Restoration of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function by splicing modulation.

Une fraction importante des pathog&egrave;nes mutations affecte l&#39;&eacute;pissage de l&#39;ARN pr&eacute;-messager. Ces mutations peuvent g&eacute;n&eacute;rer des transcriptions aberrantes et correctes, dont le niveau varie selon les diff&eacute;rents patients. Une corr&eacute;lation inverse entre ce niveau et la maladie de la s&eacute;v&eacute;rit&eacute;, sugg&eacute;rant un r&ocirc;le pour l&#39;&eacute;pissure de r&egrave;glement comme un modificateur de la g&eacute;n&eacute;tique. La surexpression des facteurs d&#39;&eacute;pissage a augment&eacute; le niveau de l&#39;ARN &eacute;piss&eacute; correctement, transcrit &agrave; partir minig&egrave;nes porteuses de mutations &eacute;pissage qui causent des maladies. Toutefois, si cette augmentation pourrait restaurer la fonction des prot&eacute;ines &eacute;tait inconnue. Ici, nous d&eacute;montrons que la surexpression de Htra2-beta1 et SC35 augmente le niveau de mucoviscidose normal conductance transmembranaire r&eacute;gulateur (CFTR) transcriptions dans la fibrose kystique-d&eacute;riv&eacute;s des cellules &eacute;pith&eacute;liales transportant le Ko 3849++ 10 C--&gt; T mutation d&#39;&eacute;pissage. Cela a conduit &agrave; l&#39;activation du canal CFTR et la restauration de sa fonction. Restauration a &eacute;galement obtenue par le butyrate de sodium, un inhibiteur d&#39;histone d&eacute;sac&eacute;tylase, connu pour augmenter l&#39;expression des facteurs d&#39;&eacute;pissage. Ces r&eacute;sultats mettent en &eacute;vidence le potentiel th&eacute;rapeutique de l&#39;&eacute;pissage modulation pour les maladies g&eacute;n&eacute;tiques caus&eacute;es par des mutations d&#39;&eacute;pissage.

Restauration de la fonction de r&eacute;gulateur de la conductance transmembranaire mucoviscidose par &eacute;pissage modulation.

Restaurierung der Mukoviszidose Transmembran Regulator Funktion durch Splei&#xDF;en Modulation.

Una frazione significativa di malattia-causare mutazioni colpisce lo splicing pre-mRNA. Queste mutazioni possono generare trascrizioni aberrante e corrette, il cui livello varia tra i diversi pazienti. Tra questa malattia e livello di gravit&agrave;, suggerendo un ruolo per impiombare regolamento come un modificatore di genetico &egrave; stata trovata una correlazione inversa. Sovraespressione di fattori di splicing aumentato il livello di RNA correttamente impiombato, trascritto da minigenes che trasportano le mutazioni di splicing malattia-causante. Tuttavia, se questo aumento potrebbe ripristinare la funzione della proteina era sconosciuto. Qui, ci dimostrano che sovraespressione di Htra2-beta1 e SC35 aumenta il livello di trascrizioni di regolatore (CFTR) normale fibrosi cistica conduttanza transmembrana nelle cellule epiteliali derivato da fibrosi cistica che trasportano il kb 3849++ 10 C--&gt; T mutazione di splicing. Ci&ograve; ha condotto all&#39;attivazione del canale CFTR e ripristino della sua funzione. Restauro &egrave; stato ottenuto anche da butirrato di sodio, un inibitore di deacetylase dell&#39;istone, noto di potenziamento l&#39;espressione di fattori di splicing. Questi risultati evidenziano il potenziale terapeutico di splicing modulazione per malattie genetiche causate da mutazioni di splicing.

Restauro della funzione fibrosi cistica conduttanza transmembrana regolatore di splicing modulazione.

&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x306E;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B; Pre-mrna &#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x5225;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x3068;&#x6B63;&#x3057;&#x3044;&#x306E;&#x6210;&#x7E3E;&#x8A3C;&#x660E;&#x66F8;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9006;&#x76F8;&#x95A2;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#xFF0C; &#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x75C5;&#x6C17;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3059;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076; minigenes &#x304B;&#x3089;&#x8EE2;&#x5199;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x6B63;&#x3057;&#x304F; RNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; Htra2 beta1 &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3068; SC35 &#x901A;&#x5E38;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x819C;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9; &#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF; (CFTR&#xFF09; &#x6210;&#x7E3E;&#x8A3C;&#x660E;&#x66F8;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x5909;&#x7570; T--&gt; 3849++ 10 kb C &#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F; CFTR &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x4EA2;&#x9032;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x916A;&#x306F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3082;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x819C;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9; &#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x8ABF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x5FA9;&#x5143;&#x3002;

&#xC9C8;&#xBCD1; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC77C;&#xBD80; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC911; mRNA &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xD658;&#xC790; &#xB9C8;&#xB2E4; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD0C8; &#xC120; &#xD558; &#xACE0; &#xC62C;&#xBC14;&#xB978; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5ED; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC774; &#xC811;&#xD569; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB85C; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xC218;&#xC900;&#xACFC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC811;&#xD569;&#xC758; overexpression minigenes &#xC811;&#xD569; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xC6B4;&#xBC18;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xD560; &#xC62C;&#xBC14;&#xB974;&#xAC8C; spliced RNA &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC99D;&#xAC00; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC740; &#xC54C;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xADF8; overexpression Htra2 beta1&#xC758; SC35 3849 + 10 kb C T &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC811;&#xD569;--&gt;&#xB97C; &#xB4E4;&#xACE0;&#xB294; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; (CFTR) &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; CFTR &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xAE30;&#xB2A5;. &#xBCF5;&#xC6D0;&#xB3C4; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xC0B0;, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; upregulate &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC811;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC2DD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC5BB;&#xC740;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCC0;&#xC870; &#xC811;&#xD569;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBCC0;&#xC870; &#xC811;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCF5;&#xC6D0;.

Una fracci&oacute;n significativa de la enfermedad-causar mutaciones afecta a empalmar pre-mRNA. Estas mutaciones pueden generar transcripciones tanto aberrantes y correctas, el nivel de que var&iacute;a entre los diferentes pacientes. Se encontr&oacute; una correlaci&oacute;n inversa entre este nivel y enfermedad severidad, sugiriendo un papel para empalmar el Reglamento como un modificador gen&eacute;tico. Sobreexpresi&oacute;n de empalme factores aument&oacute; el nivel de ARN correctamente empalmado, transcrito de minigenes que portan mutaciones que causan enfermedades de empalmes. Sin embargo, si este aumento podr&iacute;a restablecer la funci&oacute;n de la prote&iacute;na era desconocido. Aqu&iacute;, demostramos que la sobreexpresi&oacute;n de Htra2-beta1 y SC35 aumenta el nivel de las transcripciones de regulador (CFTR) de conductancia transmembrana normal la fibrosis qu&iacute;stica en c&eacute;lulas epiteliales derivadas de la fibrosis qu&iacute;stica, llevando el 3849 + 10 kb C--&gt; T empalme mutaci&oacute;n. Esto condujo a la activaci&oacute;n del canal CFTR y restauraci&oacute;n de su funci&oacute;n. Restauraci&oacute;n tambi&eacute;n obtuvo butirato de sodio, un inhibidor de la histona deacetilasa, conocido que regular al alza la expresi&oacute;n de factores de splicing. Estos resultados destacan el potencial terap&eacute;utico de empalme modulaci&oacute;n para enfermedades gen&eacute;ticas causadas por mutaciones de empalme.

Restauraci&oacute;n de la funci&oacute;n de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qu&iacute;stica empalmando modulaci&oacute;n.

Gravit&eacute; de la maladie est corr&eacute;l&eacute;e avec le niveau d&#39;&eacute;pissage correctement ARN transcrit des g&egrave;nes porteurs des mutations &eacute;pissage et le ratio des isoformes alternativement &eacute;piss&eacute;. Par cons&eacute;quent, un r&ocirc;le pour l&#39;&eacute;pissage de r&egrave;glement comme un modificateur g&eacute;n&eacute;tique a &eacute;t&eacute; sugg&eacute;r&eacute;. Ici, nous discutons des exp&eacute;riences r&eacute;centes qui fournissent une preuve directe que les variations du niveau de l&#39;&eacute;pissage des facteurs modulent le mod&egrave;le &eacute;pissage des g&egrave;nes associ&eacute;s &agrave; la maladie. Ce qui est important, modulation du mod&egrave;le d&#39;&eacute;pissage conduit &agrave; la r&eacute;gulation de la fonction de la prot&eacute;ine et de la modification de la gravit&eacute; de la maladie.

La machinerie d&#39;&eacute;pissage est un modificateur g&eacute;n&eacute;tique de la gravit&eacute; de la maladie.

Das Splei&#xDF;en Maschinen ist eine genetische Modifikator von der Schwere der Erkrankung.

Gravit&agrave; della malattia correla con il livello di RNA impiombato correttamente trascritta dai geni che trasportano le mutazioni splicing e con il rapporto di isoforme impiombato alternativamente. Quindi, &egrave; stato suggerito un ruolo per impiombare regolamento come un modificatore di genetico. Qui discutiamo gli esperimenti recenti che forniscono prove dirette che cambiamenti nel livello di fattori di splicing modulano il pattern di splicing dei geni associati a malattie. Soprattutto, modulazione del pattern splicing port&ograve; alla regolazione della funzione della proteina e la modifica di gravit&agrave; della malattia.

Il meccanismo di splicing &egrave; un modificatore genetico della gravit&agrave; della malattia.

&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x6B63;&#x3057;&#x304F;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0; rna &#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304B;&#x3089;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3067;&#x3068;&#x307E;&#x305F;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x6BD4;&#x7387;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x75BE;&#x60A3;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3092;&#x8A71;&#x3057;&#x5408;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x5909;&#x8ABF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6A5F;&#x68B0;&#x306F;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x6B63;&#x786E;&#x62FC;&#x63A5; RNA &#x4ECE;&#x643A;&#x5E26;&#x62FC;&#x63A5;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0E;&#x526A;&#x63A5;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x6BD4;&#x7387;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6709;&#x4EBA;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x62FC;&#x63A5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x6700;&#x8FD1;&#x63D0;&#x4F9B;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BC1;&#x636E;&#x7684;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x62FC;&#x63A5;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x6A21;&#x5F0F;&#x5BFC;&#x81F4;&#x8C03;&#x8282;&#x86CB;&#x767D;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x3002;

&#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x673A;&#x68B0;&#x662F;&#x9057;&#x4F20;&#x75BE;&#x75C5;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x7684;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x3002;

Disease severity correlates with the level of correctly spliced RNA transcribed from genes carrying splicing mutations and with the ratio of alternatively spliced isoforms. Hence, a role for splicing regulation as a genetic modifier has been suggested. Here we discuss recent experiments that provide direct evidence that changes in the level of splicing factors modulate the splicing pattern of disease-associated genes. Importantly, modulation of the splicing pattern led to regulation of the protein function and modification of disease severity.

The splicing machinery is a genetic modifier of disease severity.

&#xC9C8;&#xBCD1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xB610;&#xB294; &#xC811;&#xD569;&#xB41C; isoforms &#xBE44;&#xC728;&#xC640; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC811;&#xD569;&#xB41C; RNA &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC774; &#xB4E4;&#xACE0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xD560; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xD568;&#xAED8; &#xC5F0;&#xAD00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC811;&#xD569; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB85C; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCC0;&#xD654; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC811;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC811;&#xD569; &#xD328;&#xD134;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xCD5C;&#xADFC; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xB17C;&#xC758;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xBCC0;&#xC870; &#xC811;&#xD569; &#xD328;&#xD134; &#xC870;&#xC808; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xB2A5; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xC218;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC811;&#xD569; &#xAE30;&#xACC4; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC758; &#xC720;&#xC804; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Severidad de la enfermedad se correlaciona con el nivel de ARN correctamente empalmado transcripci&oacute;n de genes que portan mutaciones de empalmes y la relaci&oacute;n de las isoformas alternativamente empalmado. Por lo tanto, ha sugerido un papel para empalmar el Reglamento como un modificador gen&eacute;tico. Aqu&iacute; discutimos los experimentos recientes que proporcionan evidencia directa que cambios en el nivel de empalme factores modulan el patr&oacute;n empalme de genes asociada a la enfermedad. Lo importante, modulaci&oacute;n del patr&oacute;n que empalma a la regulaci&oacute;n de la funci&oacute;n de la prote&iacute;na y la modificaci&oacute;n de la severidad de la enfermedad.

La maquinaria que empalma es un modificador gen&eacute;tico de severidad de la enfermedad.

&#x76F8;&#x5F53;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x7684; CF &#x5BFC;&#x81F4;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F71;&#x54CD;&#x524D; mRNA &#x526A;&#x63A5;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7A81;&#x53D8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x751F;&#x6210;&#x5F02;&#x5E38;&#x548C;&#x6B63;&#x786E;&#x7684;&#x8A8A;&#x672C;&#xFF0C;&#x5728;&#x4E0D;&#x540C;&#x60A3;&#x8005;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x9006;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x627E;&#x4E4B;&#x95F4;&#x8FD9;&#x6C34;&#x5E73;&#x4E0E;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7A0B;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x62FC;&#x63A5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8BE5;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x8C03;&#x5236;&#x7684;&#x6B63;&#x786E;&#x62FC;&#x63A5; RNA&#xFF0C;&#x643A;&#x5E26;&#x5BFC;&#x81F4; CF &#x7684;&#x526A;&#x63A5;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; minigenes &#x4ECE;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E5F;&#x8C03;&#x5236;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684; CFTR &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x8FDB;&#x884C;&#x62FC;&#x63A5;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;CF-&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; CFTR &#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x82E5;&#x5E72;&#x56E0;&#x7D20;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x6B63;&#x786E; CFTR &#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x7684;&#x66F4;&#x9AD8;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6B63;&#x5E38;&#x8A8A;&#x672C;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4; CFTR &#x901A;&#x9053;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x63D0;&#x9AD8;&#x3002;&#x4E01;&#x9178;&#x94A0;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x77E5;&#x5411;&#x4E0A;&#x8C03;&#x8282;&#x526A;&#x63A5;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x8FD8;&#x83B7;&#x5F97;&#x6062;&#x590D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x7A81;&#x51FA;&#x7684;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8FDB;&#x884C;&#x526A;&#x63A5;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x60A3;&#x8005;&#x75C5;&#x60C5;&#x7684;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x62FC;&#x63A5;&#x673A;&#x68B0;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x65B0;&#x7EBF;&#x7D22;&#x62FC;&#x63A5;&#x8C03;&#x5236;&#x7531;&#x62FC;&#x63A5;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x6F5C;&#x529B;&#x3002;

&#x62FC;&#x63A5; CFTR &#x529F;&#x80FD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x8C03;&#x5236;&#x3002;

A significant fraction of CF-causing mutations affects pre-mRNA splicing. These mutations can generate both aberrant and correct transcripts, the level of which varies among different patients. An inverse correlation was found between this level and disease severity, suggesting a role for splicing regulation as a genetic modifier. Subsequent studies showed that overexpression of splicing factors modulated the level of correctly spliced RNA, transcribed from minigenes carrying CF-causing splicing mutations. Overexpression of splicing factors also modulated the level of normal CFTR transcripts, transcribed from the endogenous CFTR allele carrying splicing mutations, in CF-derived epithelial cells. Several of the factors promoted higher level of correct CFTR transcripts. The increased level of normal transcripts led to activation of the CFTR channel and restoration of its function. Restoration was also obtained by sodium butyrate, a histone deacetylase inhibitor, known to up-regulate the expression of splicing factors. These results highlight the role of the splicing machinery as a modifier of disease severity in patients carrying splicing mutations and shed a new light on the therapeutic potential of splicing modulation for genetic diseases caused by splicing mutations.

Splicing modulation as a modifier of the CFTR function.

Une fraction importante des mutations qui causent CF affecte l&#39;&eacute;pissage de l&#39;ARN pr&eacute;-messager. Ces mutations peuvent g&eacute;n&eacute;rer des transcriptions fois aberrantes et correctes, dont le niveau varie selon les diff&eacute;rents patients. Une corr&eacute;lation inverse entre la gravit&eacute; de ce niveau et maladie, sugg&eacute;rant un r&ocirc;le pour l&#39;&eacute;pissage r&egrave;glement modificateurs g&eacute;n&eacute;tiques. Des &eacute;tudes ult&eacute;rieures ont montr&eacute; que la surexpression des facteurs d&#39;&eacute;pissage modul&eacute;e au niveau de l&#39;ARN correctement &eacute;piss&eacute;, transcrit &agrave; partir de minig&egrave;nes portant des mutations causant le CF &eacute;pissage. La surexpression des facteurs d&#39;&eacute;pissage &eacute;galement modul&eacute; au niveau des transcriptions CFTR normales, transcrit &agrave; partir de l&#39;all&egrave;le CFTR endog&egrave;ne, porteuses de mutations &eacute;pissage, CF d&eacute;riv&eacute;es des cellules &eacute;pith&eacute;liales. Plusieurs des facteurs promu &agrave; un niveau plus &eacute;lev&eacute; de transcriptions CFTR corrects. L&#39;augmentation du niveau de transcrits normales a conduit &agrave; l&#39;activation du canal CFTR et la restauration de sa fonction. Restauration a &eacute;galement obtenue le butyrate de sodium, un inhibiteur de deacetylase d&#39;histone, connu pour up-r&eacute;guler l&#39;expression des facteurs de l&#39;&eacute;pissage. Ces r&eacute;sultats soulignent le r&ocirc;le de la machinerie d&#39;&eacute;pissage comme modificateur de gravit&eacute; de la maladie chez les patients porteurs des mutations &eacute;pissage et apporte un &eacute;clairage nouveau sur le potentiel th&eacute;rapeutique de l&#39;&eacute;pissage modulation pour les maladies g&eacute;n&eacute;tiques caus&eacute;es par des mutations d&#39;&eacute;pissage.

&Eacute;pissage modulation comme modificateur de la fonction CFTR.

Ein betr&auml;chtlicher Anteil der CF-verursachenden Mutationen betrifft Pre-mRNA-Splei&szlig;en. Diese Mutationen k&ouml;nnen sowohl korrekte als auch abweichende Abschriften, generieren, die unter verschiedenen Patienten variiert. Eine inverse Korrelation wurde zwischen dieser Ebene und Krankheit schwere, schl&auml;gt eine Rolle f&uuml;r das Splei&szlig;en der Verordnung als genetische Modifizierer gefunden. Sp&auml;tere Untersuchungen zeigten, dass eine &Uuml;berexpression von Splei&szlig;en Faktoren moduliert das Niveau der korrekt gesplei&szlig;te RNA transkribiert von Minigenes mit CF-verursachen-Splei&szlig;en-Mutationen. Eine &Uuml;berexpression von Splei&szlig;en Faktoren moduliert auch das Niveau der normalen CFTR-Transkripte, transkribiert aus der endogenen CFTR-Allel mit Splice-Mutationen, CF-abgeleitet Epithelzellen. Mehrere Faktoren gef&ouml;rdert h&ouml;heres Niveau der richtigen CFTR-Transkripte. Das h&ouml;here Niveau der normalen Transkripte f&uuml;hrte zur Aktivierung des CFTR-Kanal und Wiederherstellung ihrer Funktion. Restaurierung bekam auch von Natrium-Butyrat, ein Histon Deacetylase Inhibitor bekannt, bis den Ausdruck Splei&szlig;en Faktoren zu regulieren. Diese Ergebnisse unterstreichen die Rolle der Splice Maschinen als Modifizierer der Krankheit bei Patienten mit Splice-Mutationen und werfen ein neues Licht auf das therapeutische Potenzial von Splei&szlig;en Modulation f&uuml;r genetische Erkrankungen durch Splei&szlig;en Mutationen.

Splei&szlig;en Modulation als Modifizierer der CFTR-Funktion.

Una frazione significativa di mutazioni che causano CF colpisce lo splicing pre-mRNA. Queste mutazioni possono generare trascrizioni aberrante e corrette, il cui livello varia tra i diversi pazienti. Tra questa malattia e livello di gravit&agrave;, suggerendo un ruolo per impiombare regolamento come un modificatore di genetico &egrave; stata trovata una correlazione inversa. Studi successivi hanno mostrato che sovraespressione di fattori di splicing modulato il livello di RNA correttamente impiombato, trascritto da minigenes che trasportano le mutazioni di splicing causando CF. Sovraespressione di fattori di splicing modulata anche il livello delle trascrizioni CFTR normale, trascritto dall&#39;allele CFTR endogeno che trasportano le mutazioni splicing, nelle cellule epiteliali derivate da CF. Molti dei fattori promosso maggiore livello di trascrizioni CFTR corrette. L&#39;aumento del livello delle trascrizioni normale ha condotto all&#39;attivazione del canale CFTR e ripristino della sua funzione. Restauro &egrave; stato ottenuto anche da butirrato di sodio, un inibitore di deacetylase dell&#39;istone, noto per up-regolare l&#39;espressione dei fattori di splicing. Questi risultati evidenziano il ruolo delle Macchine giuntatrici come un modificatore di gravit&agrave; della malattia in pazienti portatori di mutazioni splicing e gettano una nuova luce sul potenziale terapeutico di splicing modulazione per malattie genetiche causate da mutazioni di splicing.

Splicing modulazione come un modificatore della funzione CFTR.

CF &#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x306E;&#x90E8;&#x5206;&#x306E; Pre-mrna &#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x5225;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x3068;&#x6B63;&#x3057;&#x3044;&#x306E;&#x6210;&#x7E3E;&#x8A3C;&#x660E;&#x66F8;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x9006;&#x76F8;&#x95A2;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#xFF0C; &#x91CD;&#x75C7;&#x5EA6;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x5909;&#x8ABF; CF &#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x3066;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076; minigenes &#x304B;&#x3089;&#x8EE2;&#x5199;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F;&#x6B63;&#x3057;&#x304F; RNA &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3002;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB; CF &#x7531;&#x6765;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; CFTR &#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304B;&#x3089;&#x8EE2;&#x5199;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E; CFTR &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x5909;&#x8ABF;&#x3002;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x6B63;&#x3057;&#x3044; CFTR &#x6210;&#x7E3E;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6607;&#x683C;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306F; CFTR &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x4FEE;&#x5FA9;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3059;&#x308B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30CA;&#x30C8;&#x30EA;&#x30A6;&#x30E0;&#x916A;&#x306F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3082;&#x5F97;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x6A5F;&#x68B0;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B9;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x91CD;&#x75C7;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3001;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x5909;&#x8ABF;&#x5909;&#x7570;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x75C5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5149;&#x3092;&#x5F53;&#x3066;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x300C;CFTR &#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x5B50;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5909;&#x8ABF;&#x30B9;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

CF&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xBD80;&#xBD84; &#xC911; mRNA &#xC811;&#xD569;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xB2E4;&#xB978; &#xD658;&#xC790; &#xB9C8;&#xB2E4; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xD0C8; &#xC120; &#xD558; &#xACE0; &#xC62C;&#xBC14;&#xB978; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5ED; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC774; &#xC811;&#xD569; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB85C; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xC218;&#xC900;&#xACFC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4;&#xC774; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB410;&#xB2E4;. &#xD6C4;&#xC18D; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xADF8; overexpression&#xC758; minigenes &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC774; CF&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xC6B4;&#xBC18;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xD560; &#xC62C;&#xBC14;&#xB974;&#xAC8C; spliced RNA &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBCC0;&#xC870; &#xC811;&#xD569; &#xC694;&#xC778;. &#xC694;&#xC778; &#xC811;&#xD569;&#xC758; overexpression&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; CFTR &#xC0AC;&#xBCF8;, CF &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC774; &#xB4E4;&#xACE0; &#xC0DD; CFTR &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xD560; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xBCC0;&#xC870;. &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xC62C;&#xBC14;&#xB978; CFTR &#xC131;&#xC801; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC2B9;&#xC9C4;. CFTR &#xCC44;&#xB110;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218;&#xC900;. &#xBCF5;&#xC6D0;&#xB3C4; &#xB098;&#xD2B8;&#xB968; &#xC0B0;, &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC811;&#xD569; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5BB;&#xC740; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC2EC;&#xAC01;&#xB3C4; &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC774; &#xC6B4;&#xBC18; &#xD558;&#xB294; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB85C; &#xC811;&#xD569; &#xAE30;&#xACC4; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD558; &#xACE0; &#xC811;&#xD569; &#xBCC0;&#xC870; &#xBCC0;&#xC774; &#xC811;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xC778; &#xD55C; &#xC720;&#xC804; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBE5B;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0B0;.

CFTR &#xD568;&#xC218; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB85C; &#xBCC0;&#xC870; &#xC811;&#xD569;.

Una fracci&oacute;n significativa de las mutaciones que causan CF afecta a empalmar pre-mRNA. Estas mutaciones pueden generar transcripciones tanto aberrantes y correctas, el nivel de que var&iacute;a entre los diferentes pacientes. Se encontr&oacute; una correlaci&oacute;n inversa entre este nivel y enfermedad severidad, sugiriendo un papel para empalmar el Reglamento como un modificador gen&eacute;tico. Estudios posteriores demostraron que la sobreexpresi&oacute;n de empalme factores modula el nivel de ARN correctamente empalmado, transcrito de minigenes que portan mutaciones causantes de CF de empalmes. Sobreexpresi&oacute;n de empalme factores modulada tambi&eacute;n el nivel de las transcripciones CFTR normales, transcrito del alelo CFTR end&oacute;geno que portan mutaciones que empalma, en c&eacute;lulas epiteliales CF. Varios de los factores promueven mayor nivel de transcripciones correctas de CFTR. El nivel creciente de transcripciones normales condujo a la activaci&oacute;n del canal CFTR y restauraci&oacute;n de su funci&oacute;n. Restauraci&oacute;n tambi&eacute;n obtuvo butirato de sodio, un inhibidor de la histona deacetilasa, conocido para arriba-para regular la expresi&oacute;n de factores que empalma. Estos resultados destacan el papel de la maquinaria que empalma como modificador de la severidad de la enfermedad en pacientes portadores de mutaciones que empalma y arrojan una nueva luz sobre el potencial terap&eacute;utico de modulaci&oacute;n que empalma para enfermedades gen&eacute;ticas causadas por mutaciones de empalme.

Empalme de modulaci&oacute;n como modificador de la funci&oacute;n CFTR.

&#x6C28;&#x57FA;&#x7CD6;&#x82F7;&#x7C7B;&#x53EF;&#x4EE5; gav &#x682A;&#x7CFB;&#x901A;&#x8BFB;&#x8FC7;&#x65E9;&#x7EC8;&#x6B62;&#x5BC6;&#x7801;&#x5B50; (&#x76F8;&#x8F6C;&#x79FB;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x5168;&#x957F;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0; gav &#x682A;&#x7CFB;&#x901A;&#x8BFB;&#x7684;&#x53D8;&#x91CF;&#x6548;&#x7387;&#x56DE;&#x5E94;&#x6C28;&#x57FA;&#x7CD6;&#x82F7;&#x7C7B;&#x5E86;&#x5927;&#x9709;&#x7D20;&#x95F4;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316; (CF) &#x60A3;&#x8005;&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x643A;&#x5E26;&#x7684; W1282X &#x5E9F;&#x8BDD;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x6709;&#x8C01; CF &#x8DE8;&#x819C;&#x7535;&#x5BFC;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; (CFTR) &#x5E9F;&#x8BDD;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x660E;&#x663E;&#x4E0B;&#x964D;&#xFF0C;&#x5728;&#x5176;&#x4ED6;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5374;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x3002;&#x5E86;&#x5927;&#x9709;&#x7D20;&#x56DE;&#x5E94;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x53EA;&#x6709;&#x60A3;&#x8005;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x7EA7;&#x522B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x8C03;&#x67E5;&#x5E9F;&#x8BDD;&#x4ECB;&#x5BFC; mRNA &#x8870;&#x53D8; &#xFF08;NMD&#xFF09; &#x5728;&#x5404;&#x5355;&#x5143;&#x4E4B;&#x95F4;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x6240;&#x4E0D;&#x540C;&#x548C;&#x56E0;&#x6B64;&#x7BA1;&#x8F96;&#x5E9F;&#x8BDD;&#x8A8A;&#x672C;&#x4F9B; gav &#x682A;&#x7CFB;&#x901A;&#x8BFB;&#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5BFC;&#x5F39;&#x9632;&#x5FA1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6548;&#x7387;&#x7684; CFTR &#x8A8A;&#x672C;&#x643A;&#x5E26; W1282X &#x7A81;&#x53D8;&#x6765;&#x81EA;&#x540C;&#x4E00;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E0D;&#x540C;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x53D8;&#x5F02;&#x6027;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0; 5 &#x751F;&#x7406; NMD &#x886C;&#x5E95;&#x3001; RPL3&#x3001; SC35 1.6 kb&#x3001; SC35 1.7 kb&#x3001; ASNS&#xFF0C;&#x548C;&#x6C7D;&#x8F66;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5B58;&#x5728;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5BFC;&#x5F39;&#x9632;&#x5FA1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x6210;&#x7EE9;&#x5355;&#x5728;&#x9AD8;&#x6548;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x7684;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5BFC;&#x5F39;&#x9632;&#x5FA1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x662F;&#x6548;&#x7387;&#x8F83;&#x4F4E;&#x3002;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5BFC;&#x5F39;&#x9632;&#x5FA1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x643A;&#x5E26; W1282X &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0B;&#x8C03;&#x589E;&#x52A0; CFTR &#x5E9F;&#x8BDD;&#x8A8A;&#x672C;&#x7EA7;&#x522B;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x5E86;&#x5927;&#x9709;&#x7D20;&#x56DE;&#x5E94; CFTR &#x6C2F;&#x79BB;&#x5B50;&#x901A;&#x9053;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x56FD;&#x5BB6;&#x5BFC;&#x5F39;&#x9632;&#x5FA1;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x6548;&#x7387;&#x53EF;&#x80FD;&#x5404;&#x4E0D;&#x76F8;&#x540C;&#xFF0C;&#x6240;&#x4EE5;&#x6CBB;&#x7406;&#x5230;&#x65E8;&#x5728;&#x4FC3;&#x8FDB; gav &#x682A;&#x7CFB;&#x901A;&#x8BFB;&#x76F8;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x591A;&#x57FA;&#x56E0;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x4E00;&#x6D3E;&#x80E1;&#x8A00;&#x4ECB;&#x5BFC; mRNA &#x8870;&#x51CF;&#x5F71;&#x54CD;&#x5E9F;&#x8BDD;&#x8A8A;&#x672C;&#x7EA7;&#x522B;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x63A7;&#x5236;&#x5BF9;&#x5E86;&#x5927;&#x9709;&#x7D20;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x60A3;&#x8005;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Aminoglycosides can readthrough premature termination codons (PTCs), permitting translation of full-length proteins. Previously we have found variable efficiency of readthrough in response to the aminoglycoside gentamicin among cystic fibrosis (CF) patients, all carrying the W1282X nonsense mutation. Here we demonstrate that there are patients in whom the level of CF transmembrane conductance regulator (CFTR) nonsense transcripts is markedly reduced, while in others it is significantly higher. Response to gentamicin was found only in patients with the higher level. We further investigated the possibility that the nonsense-mediated mRNA decay (NMD) might vary among cells and hence governs the level of nonsense transcripts available for readthrough. Our results demonstrate differences in NMD efficiency of CFTR transcripts carrying the W1282X mutation among different epithelial cell lines derived from the same tissue. Variability was also found for 5 physiologic NMD substrates, RPL3, SC35 1.6 kb, SC35 1.7 kb, ASNS, and CARS. Importantly, our results demonstrate the existence of cells in which NMD of all transcripts was efficient and others in which the NMD was less efficient. Downregulation of NMD in cells carrying the W1282X mutation increased the level of CFTR nonsense transcripts and enhanced the CFTR chloride channel activity in response to gentamicin. Together our results suggest that the efficiency of NMD might vary and hence have an important role in governing the response to treatments aiming to promote readthrough of PTCs in many genetic diseases.

Nonsense-mediated mRNA decay affects nonsense transcript levels and governs response of cystic fibrosis patients to gentamicin.

Aminoglycosides peuvent indissoluble codons de terminaison pr&eacute;matur&eacute;e (PTC), permettant la traduction des prot&eacute;ines pleine longueur. Pr&eacute;c&eacute;demment nous avons trouv&eacute; une efficacit&eacute; variable du ph&eacute;nom&egrave;ne en r&eacute;ponse &agrave; la gentamicine d&#39;aminosides parmi la fibrose kystique patients (FK), tous les porteurs de la mutation de non-sens de W1282X. Nous d&eacute;montrons qu&#39;il y a des patients chez lesquels le niveau des CF transmembrane conductance regulator (CFTR) non-sens transcriptions est consid&eacute;rablement r&eacute;duit, tandis que dans d&#39;autres, il est nettement plus &eacute;lev&eacute;. On a d&eacute;couvert la r&eacute;ponse &agrave; la gentamicine uniquement chez les patients avec le niveau sup&eacute;rieur. Nous avons examin&eacute; la possibilit&eacute; que la d&eacute;sint&eacute;gration des ARNm non-sens m&eacute;diation (NMD) peut varier entre les cellules et donc r&eacute;git le niveau des non-sens transcriptions disponibles pour indissoluble. Nos r&eacute;sultats d&eacute;montrent des diff&eacute;rences dans l&#39;efficacit&eacute; NMD des transcriptions CFTR porteurs de la mutation W1282X parmi les lign&eacute;es cellulaires &eacute;pith&eacute;liales provenant du m&ecirc;me tissu. Variabilit&eacute; a aussi &eacute;t&eacute; &eacute;tablie 5 physiologique NMD substrats, RPL3, SC35 1,6 Ko, SC35 1,7 kb, ASN et voitures. Ce qui est important, nos r&eacute;sultats d&eacute;montrent l&#39;existence de cellules dans lesquelles NMD de tous les relev&eacute;s de notes a &eacute;t&eacute; efficace et d&#39;autres o&ugrave; le NMD &eacute;tait moins efficace. Downregulation de NMD dans les cellules porteuses de la mutation W1282X accrue au niveau des transcriptions de non-sens CFTR et l&#39;activit&eacute; du canal chlorure CFTR en r&eacute;ponse &agrave; la gentamicine. Ensemble, nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;efficacit&eacute; du NMD pourrait varier et ont donc un r&ocirc;le important dans l&#39;administration la r&eacute;ponse aux traitements visant &agrave; promouvoir l&#39;indissoluble de PTC dans de nombreuses maladies g&eacute;n&eacute;tiques.

D&eacute;sint&eacute;gration d&#39;ARNm non-sens-mediated affecte les niveaux de transcription de non-sens et r&eacute;git la r&eacute;ponse des patients atteints de fibrose kystique &agrave; la gentamicine.

Aminoglykoside k&ouml;nnen Readthrough vorzeitige Beendigung Codons (PTCs), sch&ouml;nem &Uuml;bersetzung in Proteine. Zuvor haben wir Variable Effizienz der Readthrough als Reaktion auf die Aminoglykoside Gentamicin unter Mukoviszidose (CF) Patienten, alle mit die W1282X-Unsinn-Mutation gefunden. Hier zeigen wir, dass es Patienten, die in denen die CF transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Unsinn Abschriften deutlich verringert wird gibt, w&auml;hrend in anderen deutlich h&ouml;her ist. Reaktion auf Gentamicin wurde nur bei Patienten mit der h&ouml;heren Ebene gefunden. Wir untersuchten weiter die M&ouml;glichkeit, dass die Nonsense-mediated mRNA Decay (NMD) zwischen den Zellen variieren kann und somit die H&ouml;he der Unsinn Abschriften f&uuml;r Readthrough zur Verf&uuml;gung regelt. Unsere Ergebnisse zeigen NMD Leistungsunterschiede der CFTR-Transkripte, die Durchf&uuml;hrung der W1282X-Mutation unter verschiedenen epithelialen Zelllinien, die aus dem gleichen Gewebe abgeleitet. Variabilit&auml;t wurde auch f&uuml;r 5 physiologische NMD Substrate, RPL3 SC35 1.6 kb, SC35 1.7 kb, ASNS und Autos gefunden. Unsere Ergebnisse zeigen vor allem die Existenz von Zellen in denen NMD der alle Transkripte effizient war und andere in denen NMD weniger effizient war. Heraufregulation des NMD in Zellen, die Durchf&uuml;hrung der W1282X-Mutation erh&ouml;ht das Niveau des CFTR-Unsinn-Transkripte und verbessert die CFTR-Chlorid-Channel-Aktivit&auml;ten als Reaktion auf Gentamicin. Zusammen unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Effizienz der NMD kann variieren und daher eine wichtige Rolle haben bei der Regelung der Reaktion auf Behandlungen zur F&ouml;rderung der Readthrough von PTCs in viele Erbkrankheiten.

Nonsense-mediated mRNA Decay betrifft Unsinn Abschrift Ebenen und Reaktion der Mukoviszidose-Patienten auf Gentamicin regelt.

Gli aminoglicosidi possono readthrough codoni di terminazione prematura (PTC), permettendo la traduzione delle proteine full-length. In precedenza abbiamo trovato efficienza variabile di readthrough in risposta alla gentamicina aminoglicoside tra fibrosi cistica pazienti (CF), tutti i portatori della mutazione di assurdit&agrave; W1282X. Qui dimostriamo che ci sono pazienti in cui il livello delle trascrizioni di sciocchezze CF conduttanza transmembrana (CFTR) regolatore notevolmente &egrave; ridotto, mentre in altri &egrave; significativamente pi&ugrave; alto. Risposta a gentamicina &egrave; stato trovato solo in pazienti con il livello pi&ugrave; alto. Abbiamo studiato ulteriormente la possibilit&agrave; che il deperimento di nonsense-mediated mRNA (NMD) potrebbe variare tra le cellule e quindi regola il livello delle trascrizioni di sciocchezze disponibile per readthrough. I nostri risultati dimostrano le differenze in termini di efficienza NMD delle trascrizioni CFTR portatori della mutazione W1282X tra linee differenti delle cellule epiteliali derivate dal tessuto stesso. Variabilit&agrave; &egrave; stato anche trovato per 5 fisiologica NMD substrati, RPL3, SC35 1.6 kb, SC35 1.7 kb, ASN e automobili. Cosa importante, i nostri risultati dimostrano l&#39;esistenza di cellule in cui era efficiente NMD di tutte le trascrizioni e altri in cui il NMD era meno efficiente. Downregulation di NMD nelle cellule che trasportano la mutazione W1282X aumentato il livello di trascrizioni di sciocchezze CFTR e rafforzata l&#39;attivit&agrave; del canale cloruro CFTR in risposta alla gentamicina. Insieme i nostri risultati suggeriscono che l&#39;efficienza di NMD potrebbe variare e quindi hanno un ruolo importante nel governare la risposta ai trattamenti con l&#39;obiettivo di promuovere la readthrough di PTC in molte malattie genetiche.

Nonsense mediated decay mRNA influisce su livelli di trascrizione di sciocchezze e governa la risposta dei pazienti di fibrosi cistica alla gentamicina.

&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30C9;&#x7CFB;&#x6297;&#x751F;&#x7269;&#x8CEA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x672A;&#x5B8C;&#x719F;&#x7D42;&#x4E86;&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3; (PTCs) &#x30D5;&#x30EB;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B0;&#x30B9; &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x3092;&#x8A31;&#x53EF;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x6211;&#x3005; &#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x306E;&#x53EF;&#x5909;&#x52B9;&#x7387;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x30B0;&#x30EA;&#x30B3;&#x30B7;&#x30C9; &#x30B2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306E;&#x9593;&#x3067;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x904B;&#x3076; W1282X &#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570; (CF) &#x60A3;&#x8005;&#x3001;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x8AB0;&#x306B; CF &#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x4F1D;&#x5C0E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; (CFTR) &#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x524A;&#x6E1B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x60A3;&#x8005;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x307F;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306B;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; mRNA &#x5D29;&#x58CA; (NMD) &#x7D30;&#x80DE;&#x9593;&#x3067;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3086;&#x3048;&#x306E;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x306E;&#x5229;&#x7528;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3089;&#x540C;&#x3058;&#x7D44;&#x7E54;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x9593;&#x3067; W1282X &#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x904B;&#x3076; CFTR &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E; NMD &#x52B9;&#x7387;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5909;&#x52D5;&#x3082; 5 &#x751F;&#x7406;&#x7684; NMD &#x57FA;&#x677F;&#x3001;RPL3&#x3001;SC35 1.6 kb&#x3001;SC35 1.7 kb&#x3001;as &#x756A;&#x53F7;&#x3068;&#x8ECA;&#x306B;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E; NMD &#x304C;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3068; NMD &#x304C;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x4ED6;&#x306E;&#x4EBA;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306E; NMD W1282X &#x5909;&#x7570;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067; CFTR &#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x30B2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306B;&#x5FDC;&#x3048;&#x3066; CFTR &#x306E;&#x5869;&#x5316;&#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x306E;&#x5229;&#x7528;&#x72B6;&#x6CC1;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B; NMD &#x306E;&#x52B9;&#x7387;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x5909;&#x5316;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x3086;&#x3048; PTCs &#x306E;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x30B9;&#x30EB;&#x30FC;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x76EE;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x6CBB;&#x7642;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F; mrna &#x306F;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3057;&#x3001;&#x30B2;&#x30F3;&#x30BF;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x652F;&#x914D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Aminoglycosides &#xC4F0;&#xB8E8;&#xAC00; &#xC870;&#xAE30; &#xC885;&#xB8CC; codons&#xB97C; (PTCs) &#xC804;&#xCCB4; &#xAE38;&#xC774; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBC88;&#xC5ED;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC; &#xC4F0;&#xB8E8;&#xAC00;&#xC758; &#xAC00;&#xBCC0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xC0AC;&#xC774; aminoglycoside &#xACE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; (CF) &#xD658;&#xC790;, &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC6B4;&#xBC18; W1282X &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xB204;&#xAD6C; CF &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; (CFTR) &#xB9D0;&#xB3C4; &#xC131;&#xC801; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C;, &#xB2E4;&#xB978; &#xC0AC;&#xB78C;&#xC5D0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xBC18;&#xBA74; &#xD658;&#xC790;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xD658;&#xC790;&#xC5D0;&#xB9CC; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB354; &#xB9D0;&#xB3C4; &#xC911;&#xC7AC; mRNA &#xAC10;&#xD1F4; (NMD) &#xC140; &#xB9C8;&#xB2E4; &#xB2E4;&#xB97C; &#xC218; &#xBC0F; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xC131;&#xC801;&#xD45C; &#xC4F0;&#xB8E8;&#xAC00;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC81C;&#xC5B4; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; CFTR &#xC131;&#xC801;&#xD45C; &#xB4E4;&#xACE0; &#xAC19;&#xC740; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C; &#xB2E4;&#xB978; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC120; &#xC911; W1282X &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; NMD &#xD6A8;&#xC728;&#xC758; &#xCC28;&#xC774; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCC0;&#xD654; &#xB610;&#xD55C; 5 physiologic NMD &#xAE30;&#xD310;, RPL3, SC35 1.6 kb, SC35 1.7 kb, ASN, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC790;&#xB3D9;&#xCC28;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC131;&#xC801; &#xC99D;&#xBA85;&#xC11C; NMD&#xB294; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xC140; &#xB4F1; NMD&#xB294; &#xBE44;&#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xC785;&#xC99D;. &#xC140; W1282X &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB4E4;&#xACE0; NMD Downregulation CFTR &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xC131;&#xC801;&#xD45C;&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; CFTR &#xC5FC;&#xD654; &#xCC44;&#xB110; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC15;&#xD654;. &#xD568;&#xAED8; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548; NMD&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC131; &#xC218; &#xB2E4;&#xB97C; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC804; &#xC9C8;&#xD658; Ptcs&#xC758; &#xC4F0;&#xB8E8;&#xAC00; &#xC99D;&#xC9C4;&#xC744; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD1B5;&#xCE58;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB9D0;&#xB3C4; &#xC911;&#xC7AC; mRNA &#xAC10;&#xD1F4; &#xB9D0;&#xB3C4; &#xB300; &#xBCF8; &#xC218;&#xC900;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC751;&#xB2F5; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xACE0;&#xB97C; &#xC9C0;&#xBC30;.

Aminogluc&oacute;sidos pueden readthrough codones de terminaci&oacute;n prematura (CCP), que permite la traducci&oacute;n de las prote&iacute;nas de larga duraci&oacute;n. Previamente hemos encontrado eficacia variable de readthrough en respuesta a la aminogluc&oacute;sido gentamicina entre fibrosis qu&iacute;stica (CF) patients, todas portadoras de la mutaci&oacute;n de absurdo de W1282X. Aqu&iacute; demostramos que hay pacientes en quienes el nivel de transcripciones de absurdo CF conductancia transmembrana regulador (CFTR) marcado es reducido, mientras que en otros es significativamente mayor. Respuesta a la gentamicina se encontr&oacute; solamente en pacientes con el m&aacute;s alto nivel. Estamos investigando la posibilidad de que el decaimiento absurdo-mediado de mRNA (NMD) puede variar entre las c&eacute;lulas y por lo tanto, regula el nivel de las transcripciones del absurdo disponibles para readthrough. Nuestros resultados demuestran diferencias en eficiencia NMD de transcripciones CFTR portadoras de la mutaci&oacute;n W1282X entre l&iacute;neas de diferentes c&eacute;lulas epiteliales derivadas del mismo tejido. Tambi&eacute;n se encontr&oacute; la variabilidad para 5 fisiol&oacute;gica NMD sustratos, RPL3, SC35 1.6 kb, SC35 1.7 kb, ASN y coches. Lo importante, nuestros resultados demuestran la existencia de c&eacute;lulas en el que fue eficiente NMD de todas las transcripciones y otros en los cuales la NMD era menos eficiente. Downregulation de NMD en c&eacute;lulas portadoras de la mutaci&oacute;n W1282X aument&oacute; el nivel de las transcripciones de absurdo CFTR y hab&iacute;a mejorado la actividad de canal de cloruro CFTR en respuesta a la gentamicina. Juntos, nuestros resultados sugieren que la eficacia de NMD puede variar y por lo tanto tienen un papel importante en el gobierno la respuesta a tratamientos con el objetivo de promover readthrough de PTCs en muchas enfermedades gen&eacute;ticas.

Decaimiento absurdo-mediado del mRNA afecta los niveles de transcripci&oacute;n de absurdo y regula la respuesta de los pacientes con fibrosis qu&iacute;stica a la gentamicina.

Dans environ 10 % des patients du monde entier et plus de 50 % des patients en Isra&euml;l, la fibrose kystique r&eacute;sulte de mutations de non-sens (codons stop pr&eacute;matur&eacute;s) dans l&#39;ARN messager (ARNm) pour la cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). PTC124 est un oralement biodisponible petite mol&eacute;cule qui vise &agrave; induire des ribosomes pour lire s&eacute;lectivement les codons stop pr&eacute;matur&eacute;s au cours de la traduction de l&#39;ARNm, pour produire le CFTR fonctionnel.

Efficacit&eacute; du traitement PTC124 de fibrose kystique, due &agrave; des mutations non-sens : un &eacute;ventuel essai de phase II.

In etwa 10 % der Patienten weltweit und mehr als 50 % der Patienten in Israel Ergebnis Mukoviszidose Unsinn Mutationen (vorzeitige Stopp-Codons) in der Boten-RNA (mRNA) f&uuml;r die Cystic Fibrosis transmembrane Conductance Regulator (CFTR). PTC124 ist ein oral bioverf&uuml;gbar kleines Molek&uuml;l, das entworfen ist, um Ribosomen selektiv durch vorzeitiges Stop-Codons w&auml;hrend der mRNA &Uuml;bersetzung, funktionelle CFTR produzieren lesen induzieren.

Wirksamkeit der PTC124 Behandlung der zystischen Fibrose Unsinn Mutationen: eine prospektive Phase II-Studie.

In circa il 10% dei pazienti in tutto il mondo e oltre il 50% dei pazienti in Israele, la fibrosi cistica deriva da mutazioni nonsenso (codoni di stop prematuro) il RNA messaggero (mRNA) per il regolatore di conduttanza del transmembrane di fibrosi cistica (CFTR). PTC124 &egrave; un biodisponibile per via orale piccola molecola che &egrave; stato progettato per indurre i ribosomi per leggere in modo selettivo attraverso i codoni di stop prematuro durante la traduzione di mRNA, per la produzione di CFTR funzionale.

L&#39;efficacia del PTC124 trattamento della fibrosi cistica causata da mutazioni di assurdit&agrave;: una potenziale fase II trial.

&#x5728;&#x5927;&#x7EA6; 10%&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x5168;&#x4E16;&#x754C;&#x548C;&#x8D85;&#x8FC7; 50%&#x7684;&#x75C5;&#x4EBA;&#x5728;&#x4EE5;&#x8272;&#x5217;&#xFF0C;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x7ED3;&#x679C;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x8DE8;&#x819C;&#x7535;&#x5BFC;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; (CFTR) &#x4FE1;&#x4F7F; RNA &#xFF08;mRNA&#xFF09; &#x7684;&#x7A81;&#x53D8; (&#x63D0;&#x524D;&#x7EC8;&#x6B62;&#x5BC6;&#x7801;&#x5B50;&#xFF09; &#x4E00;&#x6D3E;&#x80E1;&#x8A00;&#x3002;PTC124 &#x662F;&#x53E3;&#x5934;&#x751F;&#x7269;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x6838;&#x7CD6;&#x4F53;&#x5728; mRNA &#x7FFB;&#x8BD1;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4EA7;&#x751F;&#x529F;&#x80FD;&#x6027; CFTR &#x671F;&#x95F4;&#x6709;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x5730;&#x901A;&#x8BFB;&#x63D0;&#x524D;&#x7EC8;&#x6B62;&#x5BC6;&#x7801;&#x5B50;&#x3002;

PTC124 &#x6CBB;&#x7597;&#x56CA;&#x6027;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x81F4;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x6709;&#x6548;&#x6027;&#xFF1A; &#x4E00;&#x4E2A;&#x51C6;&#x9636;&#x6BB5; II &#x8BD5;&#x9A8C;&#x3002;

In about 10% of patients worldwide and more than 50% of patients in Israel, cystic fibrosis results from nonsense mutations (premature stop codons) in the messenger RNA (mRNA) for the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). PTC124 is an orally bioavailable small molecule that is designed to induce ribosomes to selectively read through premature stop codons during mRNA translation, to produce functional CFTR.

Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial.

&#x4E16;&#x754C;&#x4E2D;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x7D04; 10 &#xFF05; &#x3068;&#x30A4;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A8;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x60A3;&#x8005;&#x306E; 50 &#xFF05; &#x4EE5;&#x4E0A;&#x3067;&#x3001;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x819C;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30F3;&#x30B9;&#x5236;&#x5FA1;&#x56E0;&#x5B50; (CFTR) &#x306E;&#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC; RNA &#xFF08;mRNA&#xFF09; &#x306E;&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570; (&#x65E9;&#x671F;&#x505C;&#x6B62;&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3;) &#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PTC124 &#x306F;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306B;&#x65E9;&#x671F;&#x505C;&#x6B62;&#x30B3;&#x30C9;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; mRNA &#x306E;&#x7FFB;&#x8A33;&#x4E2D;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684; CFTR &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8AAD;&#x3080;&#x30EA;&#x30DC;&#x30BE;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x7D4C;&#x53E3;&#x3092; bioavailable&#x3002;

&#x30CA;&#x30F3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B9;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x56A2;&#x80DE;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x306E; PTC124 &#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;: &#x5C06;&#x6765;&#x6BB5;&#x968E; II &#x306E;&#x8A66;&#x7528;&#x7248;&#x3002;

&#xC804;&#xC138;&#xACC4; &#xD658;&#xC790;&#xC758; &#xC57D; 10%&#xC640; &#xC774;&#xC2A4;&#xB77C;&#xC5D8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD658;&#xC790;&#xC758; 50% &#xC774;&#xC0C1;, &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xC804;&#xB3C4;&#xB3C4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; (CFTR) &#xBA54;&#xC2E0;&#xC800; RNA (mRNA)&#xC5D0; &#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; (&#xC870; &#xC815;&#xC9C0; codons)&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB798;&#xD55C; &#xB2E4;. Ptc124&#xC740; &#xD55C; &#xAD6C;&#xB450;&#xB85C; bioavailable &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC778; CFTR &#xC0DD;&#xC0B0; mRNA &#xBC88;&#xC5ED; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC870; &#xC815;&#xC9C0; codons &#xD1B5;&#xD574; &#xC77D;&#xAE30; &#xB9AC;&#xBCF4;&#xC19C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB10C;&#xC13C;&#xC2A4; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB0AD; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D;&#xC758; PTC124 &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;: &#xC608;&#xBE44; &#xB2E8;&#xACC4; II &#xD3C9;&#xAC00;&#xD310;.

En cerca del 10% de pacientes en todo el mundo y m&aacute;s del 50% de los pacientes en Israel, la fibrosis qu&iacute;stica resulta de mutaciones de absurdo (codones de parada prematuro) en el ARN mensajero (ARNm) para el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qu&iacute;stica (CFTR). PTC124 es una mol&eacute;cula peque&ntilde;a oral biodisponible que est&aacute; dise&ntilde;ado para inducir a los ribosomas para leer selectivamente codones de parada prematuro durante la traducci&oacute;n de ARNm, para producir CFTR funcional.

Efectividad del PTC124 tratamiento de la fibrosis qu&iacute;stica causada por mutaciones de absurdo: un prospectivo ensayo fase II.

&#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x666E;&#x904D;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8F93;&#x51FA;&#x663E;&#x793A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x591A;&#x4E2A;&#x540C;&#x65F6;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56FD;&#x5BB6;&#x57AB;&#x591A;&#x6F5C;&#x80FD;&#x3002;

&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x505A;&#x73A9;&#x9AB0;&#x5B50;&#xFF1A; &#x8F6C;&#x5F55;&#x7EDF;&#x8BA1;&#x7269;&#x7406;&#x89C6;&#x56FE;&#x3002;

Embryonic stem cells display wide-spread pervasive transcriptional output. Here, we propose that multiple simultaneous transcriptional states underlay pluripotency.

Stem cells do play with dice: a statistical physics view of transcription.

Les cellules souches embryonnaires afficher r&#xE9;pandue omnipr&#xE9;sente de sortie de la transcription. Ici, nous proposons que les multiples et simultan&#xE9;es &#xE9;tats transcriptionnels sous-pluripotence.

Les cellules souches ne jouer avec des d&#xE9;s: une vue physique statistique de la transcription

Embryonaler Stammzellen wird weit verbreitet durchdringende transkriptionelle Ausgabe angezeigt. Hier schlagen wir vor, dass mehrere gleichzeitige transkriptionelle Status Pluripotenz unterlegen.

Stammzellen spielen mit W&uuml;rfeln: eine statistische Physik-Ansicht der Transkription.

Le cellule staminali embrionali visualizzare l&#39;output di transcriptional pervasivo diffuso. Qui, noi proponiamo che pi&ugrave; Stati simultanei transcriptional underlay pluripotenza.

Cellule staminali gioca con dadi: una vista di fisica statistica della trascrizione.

&#x80DA;&#x6027;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x5E83;&#x304F;&#x666E;&#x53CA;&#x6D78;&#x900F;&#x3057;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x51FA;&#x529B;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x72B6;&#x614B;&#x306F;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C0;&#x30FC;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30B3;&#x30ED;&#x3067;&#x904A;&#x3076;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#xFF1A;&#x8EE2;&#x5199;&#x306E;&#x7D71;&#x8A08;&#x7269;&#x7406;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x3092;

&#xBBF8; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xB113;&#xC740; &#xD655;&#xC0B0; &#xBCF4;&#xAE09; transcriptional &#xCD9C;&#xB825;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB3D9;&#xC2DC; transcriptional &#xC0C1;&#xD0DC; pluripotency &#xC5B8;&#xB354;&#xB808;&#xC774; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC774; &#xC2A4;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xD50C;&#xB808;&#xC774; &#xD560;: &#xC804;&#xC0AC;&#xC758; &#xD1B5;&#xACC4; &#xBB3C;&#xB9AC;&#xD559; &#xBCF4;&#xAE30;.

Las c&#xE9;lulas madre embrionarias mostrar la salida de la transcripci&#xF3;n de gran difusi&#xF3;n generalizada. En este sentido, proponemos que los m&#xFA;ltiples estados de la transcripci&#xF3;n simult&#xE1;nea subyacente pluripotencia.

Las c&#xE9;lulas madre juegan con los dados: una visi&#xF3;n de F&#xED;sica Estad&#xED;stica de la transcripci&#xF3;n

&#x6838;&#x7684;&#x53F6;&#x7247;&#x662F;&#x5904;&#x4E8E;&#x4E0B;&#x65B9;&#x5185;&#x90E8;&#x6838;&#x819C; (&#x79FB;&#x6C11;)&#xFF0C;&#x5C06;&#x4E0E;&#x5468;&#x8FB9;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x5728;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;&#x5B83;&#x5305;&#x542B; lamins &#x548C;&#x62C9;&#x660E; &middot; &#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8BB8;&#x591A;&#x79EF;&#x5206;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x58A8;&#x897F;&#x54E5;&#x79FB;&#x6C11;&#x534F;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x8F6C;&#x5F55; repressors &#x53CA;&#x7ED3;&#x6784;&#x86CB;&#x767D;&#x4FEE;&#x6539;&#x3002;Lamins &#x7684;&#x4E00;&#x5C0F;&#x90E8;&#x5206;&#x4E5F;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5728;&#x63D0;&#x53CA;&#x6838;&#x6D46;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5B83;&#x5F62;&#x6210;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0E;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684; nucleoplasmic &#x86CB;&#x767D;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x3002;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x7684;&#x6838;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x4E2D;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x4E3B;&#x8981;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7F51;&#x7EDC;&#x94FE;&#x63A5;&#x63D0;&#x53CA;&#x6838;&#x6D46;&#x7684;&#x9700;&#x8981; lamins &#x548C;&#x5176;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x4E2D;&#x6838; lamins &#x548C;&#x5176;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7EA6; 20 &#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x7EDF;&#x79F0; laminopathies&#x3002;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E3B;&#x8981;&#x96C6;&#x4E2D;&#x4E8E; lamins&#xFF0C;&#x5176;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x5979;&#x4EEC;&#x5728; DNA &#x590D;&#x5236;&#x3001; &#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x3001; &#x6210;&#x4EBA;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x3001; &#x8870;&#x8001;&#x3001; &#x4E59;&#x9170;&#x548C; laminopathic &#x75BE;&#x75C5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x5587;&#x561B;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x6838; lamins&#xFF1A; &#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x6838;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x6D3B;&#x52A8;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x3002;

The nuclear lamina is a proteinaceous structure located underneath the inner nuclear membrane (INM), where it associates with the peripheral chromatin. It contains lamins and lamin-associated proteins, including many integral proteins of the INM, chromatin modifying proteins, transcriptional repressors and structural proteins. A fraction of lamins is also present in the nucleoplasm, where it forms stable complexes and is associated with specific nucleoplasmic proteins. The lamins and their associated proteins are required for most nuclear activities, mitosis and for linking the nucleoplasm to all major cytoskeletal networks in the cytoplasm. Mutations in nuclear lamins and their associated proteins cause about 20 different diseases that are collectively called laminopathies'. This review concentrates mainly on lamins, their structure and their roles in DNA replication, chromatin organization, adult stem cell differentiation, aging, tumorogenesis and the lamin mutations leading to laminopathic diseases.

Nuclear lamins: key regulators of nuclear structure and activities.

La lamina nucl&#xE9;aire est une structure prot&#xE9;ique situ&#xE9; sous la membrane nucl&#xE9;aire interne (INM), o&#xF9; il s&#x26;#39;associe avec la chromatine p&#xE9;riph&#xE9;rique. Il contient lamines et lamine prot&#xE9;ines associ&#xE9;es, y compris de nombreuses prot&#xE9;ines int&#xE9;grales de l&#x26;#39;INM, la chromatine des prot&#xE9;ines, des modificateurs de r&#xE9;presseurs de la transcription et des prot&#xE9;ines structurales. Une fraction d&#x26;#39;lamines est &#xE9;galement pr&#xE9;sent dans le nucl&#xE9;oplasme, o&#xF9; il forme des complexes stables et est associ&#xE9; &#xE0; des prot&#xE9;ines sp&#xE9;cifiques nucl&#xE9;oplasmique. Les lamines et de leurs prot&#xE9;ines associ&#xE9;es sont n&#xE9;cessaires pour la plupart des activit&#xE9;s nucl&#xE9;aires, la mitose et de relier le nucl&#xE9;oplasme &#xE0; tous les grands r&#xE9;seaux du cytosquelette dans le cytoplasme. Des mutations dans lamines nucl&#xE9;aires et de leurs prot&#xE9;ines associ&#xE9;es provoquer environ 20 maladies diff&#xE9;rentes qui sont collectivement appel&#xE9;s laminopathies &#xBB;. Cette &#xE9;tude se concentre principalement sur les lamines, leur structure et leurs r&#xF4;les dans la r&#xE9;plication d&#x26;#39;ADN, organisation de la chromatine, la diff&#xE9;renciation des cellules souches adultes, le vieillissement, tumorogen&#xE8;se et les mutations conduisant &#xE0; lamine laminopathic maladies.

Lamines nucl&#xE9;aires: des r&#xE9;gulateurs cl&#xE9;s de la structure nucl&#xE9;aire et les activit&#xE9;s

Die Lamina ist eine proteinogene Struktur befindet sich unterhalb der innere Kernmembrane (INM), wo es die peripheren Chromatin zuordnet. Es enth&auml;lt Lamins und lamin-assoziierte Proteine, einschlie&szlig;lich viele integrale Proteine von der INM, Chromatin Proteine, transkriptionelle Repressoren und Strukturproteine &auml;ndern. Ein Bruchteil der Lamins ist auch in das Karyoplasma, wo es bildet stabile komplexe und spezifische nucleoplasmic Proteine zugeordnet ist. Die Lamins und deren assoziierten Proteinen sind erforderlich f&uuml;r die meisten Nuklearaktivit&auml;ten, Mitose und verkn&uuml;pfen die Karyoplasma mit allen gro&szlig;en Zytoskelett Netze im Zytoplasma. Mutationen im nuklearen Lamins und ihre assoziierten Proteinen f&uuml;hren etwa 20 verschiedene Krankheiten, die zusammen Laminopathies bezeichnet werden. Diesen Bericht konzentriert sich haupts&auml;chlich auf Lamins, ihre Struktur und ihre Rollen in DNA Replikation, Chromatin Organisation, adulte Stammzelle Differenzierung, Alterung, Tumorogenesis und die lamin Mutationen f&uuml;hren zur Laminopathic Krankheiten.

Nukleare Lamins: wichtige Regulatoren der Kernstruktur und Aktivit&auml;ten.

La lamina nucleare &egrave; una struttura proteinico situata sotto la membrana nucleare interna (INM), dove associa con la cromatina periferica. Contiene lamins e lamina-associated proteins, tra cui molte proteine integrali di INM, modificando le proteine, repressori trascrizionali e proteine strutturali della cromatina. Una frazione di lamins &egrave; anche presente nel nucleoplasma, dove forma complessi stabili ed &egrave; associato con specifiche proteine nucleoplasmic. Il lamins e loro proteine associate sono richieste per la maggior parte delle attivit&agrave; nucleari, mitosi e per collegare il nucleoplasma per tutte le principali reti del citoscheletro nel citoplasma. Lamins nucleari e loro proteine associate alle mutazioni causano circa 20 diverse malattie che sono collettivamente chiamate laminopatie. Questa recensione si concentra principalmente sui loro ruoli nel DNA replica, organizzazione della cromatina, differenziazione delle cellule staminali adulte, invecchiamento, tumorogenesis e la lamina mutazioni che portano a malattie laminopathic, loro struttura e lamins.

Lamins nucleari: chiave regolatori dell&#39;attivit&agrave; e della struttura nucleare.

&#x6838;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CA;&#x306F;&#x3001;&#x5468;&#x8FBA;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x6838;&#x306E;&#x5185;&#x819C;&#xFF08;INM&#xFF09;&#x3001;&#x4E0B;&#x306B;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3066;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306F;INM&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x6291;&#x5236;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001;&#x69CB;&#x9020;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306A;&#x932F;&#x4F53;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;nucleoplasmic&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x6838;&#x8CEA;&#x5185;&#x306B;&#x3082;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x6838;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x5185;&#x306B;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306B;&#x6838;&#x8CEA;&#x3092;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3002;&#x6838;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x3001;&#x7DCF;&#x79F0;&#x3057;&#x3066; &#x26;quot;laminopathies&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x7D04;20&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EC;&#x30D3;&#x30E5;&#x30FC;&#x306F;&#x4E3B;&#x306B;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;DNA&#x8907;&#x88FD;&#x3001;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x7D44;&#x7E54;&#x3001;&#x6210;&#x4F53;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x3001;tumorogenesis&#x3068;laminopathic&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x96C6;&#x4E2D;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6838;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#xFF1A;&#x6838;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;

&#xD575; lamina &#xC5B4;&#xB514; &#xC8FC;&#xBCC0; chromatin &#xC5F0;&#xACB0; &#xB0B4;&#xBD80; &#xD575; &#xB9C9; (INM), &#xC544;&#xB798;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; proteinaceous &#xAD6C;&#xC870;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lamins &#xBC0F; lamin &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, INM chromatin &#xC218;&#xC815; transcriptional repressors &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xACFC; &#xAD6C;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB9CE;&#xC740; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lamins &#xBD84;&#xC218;&#xC5D0; nucleoplasm, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC548;&#xC815; &#xB41C; &#xBCF5;&#xD569;&#xBB3C;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD558; &#xACE0; &#xD2B9;&#xC815; nucleoplasmic &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xC774;&#xAE30;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Lamins &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xD575; &#xD65C;&#xB3D9;, &#xC720;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC5F4; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC8FC;&#xC694; cytoskeletal &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xB294; nucleoplasm &#xC5F0;&#xACB0;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;. &#xD575; lamins &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xBCC0;&#xC774; laminopathies&#39; &#xB77C;&#xACE0; &#xCD1D;&#xCE6D; &#xD558;&#xB294; &#xC57D; 20 &#xB2E4;&#xB978; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0AC;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xB294; lamins, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; DNA &#xBCF5;&#xC81C;, chromatin &#xC870;&#xC9C1;, &#xC131;&#xC778; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;, &#xB178;&#xD654;, tumorogenesis &#xBC0F; laminopathic &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; lamin &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC9D1;&#xC911; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xD575; lamins: &#xD575; &#xAD6C;&#xC870;&#xC640; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB97C; &#xD0A4;.

La l&#xE1;mina nuclear es una estructura proteica encuentra debajo de la membrana nuclear interna (INM), donde se asocia con la cromatina perif&#xE9;rica. Contiene laminas y las prote&#xED;nas asociadas a la lamina, incluyendo muchas prote&#xED;nas integrales de la INM, la cromatina prote&#xED;nas modificaci&#xF3;n, represores de la transcripci&#xF3;n y las prote&#xED;nas estructurales. Una fracci&#xF3;n de las laminas tambi&#xE9;n est&#xE1; presente en el nucleoplasma, donde forma complejos estables y se asocia con prote&#xED;nas espec&#xED;ficas nucleoplasmic. Las laminas y sus prote&#xED;nas asociadas se requieren para la mayor&#xED;a de las actividades nucleares, mitosis y para vincular el nucleoplasma a todas las redes principales del citoesqueleto en el citoplasma. Las mutaciones en las laminas nucleares y sus prote&#xED;nas asociadas causan cerca de 20 enfermedades diferentes que se conocen colectivamente como laminopathies &#x26;#39;. Esta revisi&#xF3;n se concentra principalmente en las laminas, su estructura y sus funciones en la replicaci&#xF3;n del ADN, organizaci&#xF3;n de la cromatina, la diferenciaci&#xF3;n de c&#xE9;lulas madre adulta, el envejecimiento, tumorog&#xE9;nesis y las mutaciones que conducen a Lamin laminopathic enfermedades.

Laminas nucleares: los reguladores clave de la estructura nuclear y las actividades

&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x529F;&#x80FD;&#x4E0E; decondensed &#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#x6784;&#x8C61;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x591A;&#x80FD;&#x5E72;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0E;&#x6F5C;&#x80FD;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x4E0D;&#x662F;&#x5B8C;&#x5168;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684; MEF/ESC &#x878D;&#x5408;&#x534F;&#x8BAE;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83;&#x7684;&#x7F16;&#x7A0B;&#x7684;&#x6548;&#x80FD;&#x548C;&#x4E0D;&#x540C;&#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE; (ESC) &#x7684;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4FEE;&#x9970;&#x7EBF;&#x6761; &#xFF08;R1&#x3001; J1&#x3001; E14&#x3001; C57BL/6&#xFF09;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0; E14 &#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x4E0D;&#x90A3;&#x4E48;&#x5F3A;&#x5927;&#xFF0C;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11; H3K9ac &#x6C34;&#x5E73;&#x3002;E14 &#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6CBB;&#x7597;&#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x53BB;&#x4E59;&#x9170;&#x9176; (HDAC) &#x6291;&#x5236;&#x5242; (HDACi) &#x589E;&#x52A0;&#x4E86; H3K9ac &#x548C;&#x6062;&#x590D;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x7684;&#x7F16;&#x7A0B;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x82AF;&#x7247;&#x548C; H3K9ac &#x82AF;&#x7247; seq &#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x57FA;&#x8D28; (ECM) HDACi E14 &#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5728;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; H3K9ac &#x53EF;&#x80FD;&#x7531; H3K9ac &#x63D0;&#x9AD8;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x53C2;&#x4E0E; ECM &#x751F;&#x4EA7;&#x652F;&#x6301;&#x8BC4;&#x9009;&#x6D3B;&#x52A8;&#x901A;&#x8FC7; HDAC &#x6291;&#x5236;&#x884C;&#x4E3A;&#x9884;&#x6D4B;&#x6F5C;&#x80FD;&#x548C;&#x90A3;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x6F5C;&#x80FD;&#x3002;

H3K9 &#x7EC4;&#x86CB;&#x767D;&#x4E59;&#x9170;&#x5316;&#x9884;&#x6D4B;&#x591A;&#x6F5C;&#x80FD;&#x548C;&#x7F16;&#x7A0B;&#x80FD;&#x529B;&#x7684;&#x80DA;&#x80CE;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;

The pluripotent genome is characterized by unique epigenetic features and a decondensed chromatin conformation. However, the relationship between epigenetic regulation and pluripotency is not altogether clear. Here, using an enhanced MEF/ESC fusion protocol, we compared the reprogramming potency and histone modifications of different embryonic stem cell (ESC) lines (R1, J1, E14, C57BL/6) and found that E14 ESCs are significantly less potent, with significantly reduced H3K9ac levels. Treatment of E14 ESCs with histone deacetylase (HDAC) inhibitors (HDACi) increased H3K9ac levels and restored their reprogramming capacity. Microarray and H3K9ac ChIP-seq analyses, suggested increased extracellular matrix (ECM) activity following HDACi treatment in E14 ESCs. These data suggest that H3K9ac may predict pluripotency and that increasing pluripotency by HDAC inhibition acts through H3K9ac to enhance the activity of target genes involved in ECM production to support pluripotency.

H3K9 histone acetylation predicts pluripotency and reprogramming capacity of ES cells.

Le g&#xE9;nome pluripotentes est caract&#xE9;ris&#xE9;e par des caract&#xE9;ristiques uniques &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tiques et une conformation de chromatine d&#xE9;condens&#xE9;e. Cependant, la relation entre la r&#xE9;gulation &#xE9;pig&#xE9;n&#xE9;tique et de pluripotence n&#x26;#39;est pas tout &#xE0; fait clair. Ici, utilisant un MEF / ESC de fusion protocole, nous avons compar&#xE9; la puissance et la reprogrammation des modifications des histones de cellules souches embryonnaires diff&#xE9;rente (ESC) de lignes (R1, J1, E14, C57BL / 6) et a constat&#xE9; que E14 CES sont beaucoup moins puissant, avec r&#xE9;duit significativement les niveaux H3K9ac. Traitement de E14 CES avec histone d&#xE9;ac&#xE9;tylase (HDAC) (HDACi) a augment&#xE9; les niveaux H3K9ac et restaur&#xE9; leur capacit&#xE9; de reprogrammation. Microarray et H3K9ac ChIP-seq analyses, a sugg&#xE9;r&#xE9; augment&#xE9; la matrice extracellulaire (ECM) d&#x26;#39;activit&#xE9; suite &#xE0; un traitement dans HDACi E14 CES. Ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que H3K9ac peut pr&#xE9;dire la pluripotence et que l&#x26;#39;augmentation de la pluripotence par des actes d&#x26;#39;inhibition d&#x26;#39;HDAC par H3K9ac pour am&#xE9;liorer l&#x26;#39;activit&#xE9; des g&#xE8;nes cibles impliqu&#xE9;s dans la production ECM pour soutenir la pluripotence.

H3K9 ac&#xE9;tylation des histones Pr&#xE9;dit Capacit&#xE9; pluripotence et de la reprogrammation de cellules ES

Das Genom von pluripotenten zeichnet sich durch einzigartige epigenetischen Eigenschaften und eine decondensed Chromatin-Konformation. Die Beziehung zwischen epigenetischen Regulation und Pluripotenz ist jedoch nicht ganz klar. Hier, unter Verwendung eines erweiterten MEF/ESC-Fusion-Protokolls, verglichen wir die Neuprogrammierung Potenz und Histon-Modifikationen der verschiedenen embryonalen Stammzellen (ESC) Linien (R1, J1, E14, C57BL/6) und festgestellt, dass E14 WSR deutlich weniger m&auml;chtig, mit einem deutlich reduzierten H3K9ac ist. Behandlung von E14 WSR mit Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren (HDACi) h&ouml;here H3K9ac und ihre Neuprogrammierung Kapazit&auml;t wiederhergestellt. Microarray und H3K9ac ChIP-Seq-Analysen, schlug erh&ouml;hte extrazellul&auml;re Matrix (ECM) T&auml;tigkeit nach HDACi Behandlung in E14 WSR. Diese Daten legen nahe, dass H3K9ac Pluripotenz und die zunehmende Pluripotenz von HDAC Hemmung Handlungen durch H3K9ac zu verbessern, die Aktivit&auml;t Zielgene in ECM-Produktion zur Pluripotenz Unterst&uuml;tzung Vorhersagen kann.

H3K9-Histon-Acetylierung prognostiziert Pluripotenz und Neuprogrammierung Kapazit&auml;t von ES-Zellen.

Il genoma pluripotenti &egrave; caratterizzato da caratteristiche epigenetiche uniche e una conformazione della cromatina decondensed. Tuttavia, il rapporto tra regolazione epigenetica e pluripotenza non &egrave; tutto chiaro. Qui, utilizzando un avanzato protocollo di fusione MEF/ESC, abbiamo confrontato la riprogrammazione potenza e modifiche dell&#39;istone di diverse cellule staminali embrionali (ESC) linee (R1, J1, E14, C57BL/6) e ha trovato che E14 CES sono significativamente meno potente, con livelli significativamente ridotti di H3K9ac. Trattamento di CES E14 con inibitori di istone deacetylase (HDAC) (notizie) ha aumentato i livelli di H3K9ac e ripristinata la loro capacit&agrave; di riprogrammazione. Analisi microarray e H3K9ac ChIP-seq, suggerito attivit&agrave; aumentata matrice extracellulare (ECM) dopo il trattamento di notizie in E14 CES. Questi dati suggeriscono che H3K9ac pu&ograve; prevedere pluripotenza e quello pluripotenza crescente da atti di inibizione di HDAC attraverso H3K9ac per migliorare l&#39;attivit&agrave; dei geni bersaglio coinvolti nella produzione di ECM per sostenere la pluripotenza.

Acetilazione dell&#39;istone H3K9 predice pluripotenza e capacit&agrave; di riprogrammazione di cellule ES.

&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x8131;&#x51DD;&#x7E2E;&#x3057;&#x305F;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x7ACB;&#x4F53;&#x69CB;&#x9020;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x5236;&#x5FA1;&#x3068;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x660E;&#x78BA;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;MEF / ESC&#x878D;&#x5408;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5225;&#x306E;&#x80DA;&#x6027;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;ESC&#xFF09;&#x306E;&#x884C;&#xFF08;R1&#x3001;J1&#x3001;E14&#x3001;C57BL / 6&#xFF09;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x529B;&#x3068;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3092;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;E14&#x306E;ESC&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x5F37;&#x529B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304B;&#x306A;&#x308A;H3K9ac&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x8131;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x9175;&#x7D20;&#xFF08;HDAC&#xFF09;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#xFF08;HDACi&#xFF09;&#x3068;E14 ESC&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306F;H3K9ac&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x3068;H3K9ac&#x306E;ChIP-seq&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;E14 ESC&#x306E;&#x3067;HDACi&#x51E6;&#x7406;&#x5F8C;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#xFF08;ECM&#xFF09;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;H3K9ac&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;ECM&#x7523;&#x751F;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x5F37;&#x3059;&#x308B;H3K9ac&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;HDAC&#x963B;&#x5BB3;&#x884C;&#x70BA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3002;

H3K9&#x30D2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30F3;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x3001;ES&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x591A;&#x80FD;&#x6027;&#x3068;&#x30EA;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30DF;&#x30F3;&#x30B0;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3059;&#x308B;

&#xB9CC;&#xB2A5; &#xAC8C;&#xB188; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; epigenetic &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; decondensed chromatin &#xAD6C;&#xC870;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, epigenetic &#xADDC;&#xC815;&#xACFC; pluripotency&#xC758; &#xAD00;&#xACC4;&#xB294; &#xBAA8;&#xB450; &#xCDE8;&#xC18C;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xB9CC;&#xB4E4; &#xD798;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; MEF/ESC &#xD4E8;&#xC804; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xBC30;&#xC544; &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC; (ESC)&#xC758; &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; &#xC218;&#xC815; (R1, J1, E14, C57BL/6) &#xACE0; E14 ESCs &#xD06C;&#xAC8C; &#xB35C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C;, &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; H3K9ac &#xC218;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD788;&#xC2A4;&#xD1A4; deacetylase (HDAC) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; (HDACi)&#xC640; E14 Escs&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC; H3K9ac &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xB9CC;&#xB4E4; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0;. Microarray &#xBC0F; H3K9ac &#xCE69; seq &#xBD84;&#xC11D; E14 ESCs HDACi &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xAE30;&#xC9C8; (ECM) &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; H3K9ac pluripotency &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; ECM &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xAC15;&#xD654; &#xD558;&#xB294; H3K9ac &#xD1B5;&#xD574; HDAC &#xC800;&#xD574; &#xD589;&#xC704;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; pluripotency&#xC640; &#xADF8; &#xC99D;&#xAC00; pluripotency&#xC744; &#xC608;&#xCE21;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

H3K9 histone acetylation pluripotency&#xC640; ES &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xB9CC;&#xB4E4; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xC608;&#xCE21; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;.

El genoma pluripotentes se caracteriza por las caracter&#xED;sticas &#xFA;nicas de epigen&#xE9;ticas de la cromatina y una conformaci&#xF3;n decondensed. Sin embargo, la relaci&#xF3;n entre la regulaci&#xF3;n epigen&#xE9;tica y pluripotencia no es del todo clara. En este caso, se utilice un MEF / ESC fusi&#xF3;n de protocolo, se compar&#xF3; la potencia de la reprogramaci&#xF3;n y modificaciones de las histonas de diferentes c&#xE9;lulas madre embrionarias (ESC) l&#xED;neas (R1, J1, E14, C57BL / 6) y encontr&#xF3; que los CES E14 son significativamente menos potente, con redujo significativamente los niveles H3K9ac. Tratamiento de la E14 CES con la histona deacetilasa (HDAC) (HDACi) aumento de los niveles H3K9ac y restaurado su capacidad de reprogramaci&#xF3;n. Microarray y an&#xE1;lisis H3K9ac chip-ss, sugiri&#xF3; aumento de la matriz extracelular (MEC) la actividad despu&#xE9;s del tratamiento en HDACi E14 CES. Estos datos sugieren que H3K9ac puede predecir la pluripotencia y que el aumento de la pluripotencia por actos de inhibici&#xF3;n de HDAC a trav&#xE9;s H3K9ac para mejorar la actividad de los genes diana implicados en la producci&#xF3;n de MEC para apoyar la pluripotencia.

Article	Year
Splicing regulation as a potential genetic modifier. Trends in genetics : TIG\| PubMed ID: 11858835	2002
Restoration of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function by splicing modulation. EMBO reports\| PubMed ID: 15472711	2004
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Nonsense-mediated mRNA decay affects nonsense transcript levels and governs response of cystic fibrosis patients to gentamicin. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 17290305	2007
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Malka Nissim-Rafinia

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