solid-plate-based-dietary-restriction-in-caenorhabditis-elegans

Solid Plate-based Dietary Restriction in <em>Caenorhabditis elegans</em>

Reduction of food intake without malnutrition or starvation is known to increase lifespan and delay the onset of various age-related diseases in a wide ...

University of Michigan

5-&#x7532;&#x57FA;&#x80DE;&#x5627;&#x5576;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x51CF;&#x5C11;&#x662F;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x9057;&#x4F20;&#x6807;&#x5FD7;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#xFF0C;&#x4EA6;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x542F;&#x52A8;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x5168;&#x7403;&#x7532;&#x57FA;&#x662F;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x521D;&#x7EA7;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80F6;&#x8D28; [&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; (GBM) &#x591A;&#x5F62;&#x6027;] &#x548C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x5230;&#x4F30;&#x8BA1; 1000 &#x4E07;&#x4E2D;&#x592E;&#x4EBA;&#x6C11;&#x653F;&#x5E9C; dinucleotides &#x6BCF;&#x5355;&#x500D;&#x4F53;&#x80BF;&#x7624;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x3002;&#x53BB;&#x7532;&#x57FA;&#x6D89;&#x53CA;&#x536B;&#x661F; 2 &#xFF08;Sat2) pericentromeric DNA &#x5728;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 1 &#x548C; 16&#xFF0C;&#x6742;&#x4EA4;&#x91CD;&#x590D;&#x5E8F;&#x5217; D4Z4 &#x5728;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 4q &#x548C; 10q&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x7A7F;&#x63D2;&#x7684;&#x94DD;&#x5143;&#x7D20;&#x3002;Sat2 &#x5E8F;&#x5217;&#x7684;&#x4E25;&#x91CD;&#x7532;&#x57FA;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x590D;&#x5236;&#x7F16;&#x53F7;&#x6539;&#x5EFA;&#x7684;&#x76F8;&#x90BB;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x8D28;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x8BE5;&#x7532;&#x57FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x8BF1;&#x53D1;&#x7279;&#x5B9A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x901A;&#x5E38;&#x53D1;&#x751F;&#x5728; GBMs &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x5168;&#x7403;&#x7532;&#x57FA;&#x989D;&#x5916;&#x660E;&#x663E;&#x540E;&#x679C;&#x662F;&#xFF0C;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;-&#x777E;&#x4E38;&#x6297;&#x539F; MAGEA1 &#x901A;&#x8FC7;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x533A;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#xFF0C;&#x4F46;&#x53EA;&#x5728; GBMs &#x548C;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x5C55;&#x793A; 5-&#x7532;&#x57FA;&#x80DE;&#x5627;&#x5576;&#x542B;&#x91CF;&#x4F4E;&#x4E8E;&#x9608;&#x503C;&#x7684;&#x5927;&#x7EA6; 50%&#x3002;&#x4E3B; GBMs &#x4E0E;&#x91CD;&#x5927;&#x7532;&#x57FA;&#x503E;&#x5411;&#x4E8E;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x6216;&#x7EAF;&#x5408;&#x4E3A;&#x4F4E;&#x8FD0;&#x4F5C; Val &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x901F;&#x7387;&#x9650;&#x5236;&#x7532;&#x57FA;&#x7EC4;&#x4EE3;&#x8C22;&#x57FA;&#x56E0;&#x7532;&#x57FA;&#x56DB;&#x6C22;&#x53F6;&#x9178;&#x8FD8;&#x539F; (MTHFR)&#xFF0C;&#x6216;&#x5DF2;&#x5220;&#x9664;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x8FD9;&#x79CD;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728; 1 p 36&#x3002;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7532;&#x57FA;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x4E5F;&#x6709;&#x9AD8;&#x67B6;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x6307;&#x6570;&#x548C; MTHFR &#x57FA;&#x56E0;&#x5220;&#x9664;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x6A21;&#x578B;&#x5373;&#x4ECE; MTHFR &#x865A;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x7532;&#x57FA;&#x6350;&#x52A9;&#x751F;&#x4EA7;&#x8303;&#x56F4;&#x5185;&#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7532;&#x57FA;&#x548C;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x6216;&#x8BE5; MTHFR &#x7F3A;&#x76F8;&#x5173;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5F15;&#x8D77;&#x5927;&#x7D2B;&#x8346;&#x52CB;&#x8D24;&#x589E;&#x6B96;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6709;&#x6240;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;

&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7532;&#x57FA;&#x4E0E;&#x7279;&#x5B9A;&#x526F;&#x672C;&#x6570;&#x6539;&#x5EFA;&#x3001; &#x7532;&#x57FA;&#x56DB;&#x6C22;&#x53F6;&#x9178;&#x8FD8;&#x539F;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x72B6;&#x6001;&#x548C;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x80F6;&#x8D28;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624;&#x3002;

Genome-wide reduction in 5-methylcytosine is an epigenetic hallmark of human tumorigenesis. Experimentally induced hypomethylation in mice promotes genomic instability and is sufficient to initiate tumorigenesis. Here, we report that global hypomethylation is common in primary human glioblastomas [glioblastoma multiforme (GBM)] and can affect up to an estimated 10 million CpG dinucleotides per haploid tumor genome. Demethylation involves satellite 2 (Sat2) pericentromeric DNA at chromosomes 1 and 16, the subtelomeric repeat sequence D4Z4 at chromosomes 4q and 10q, and interspersed Alu elements. Severe hypomethylation of Sat2 sequences is associated with copy number alterations of the adjacent euchromatin, suggesting that hypomethylation may be one factor predisposing to specific genetic alterations commonly occurring in GBMs. An additional apparent consequence of global hypomethylation is reactivation of the cancer-testis antigen MAGEA1 via promoter demethylation, but only in GBMs and GBM cell lines exhibiting a 5-methylcytosine content below a threshold of approximately 50%. Primary GBMs with significant hypomethylation tended to be heterozygous or homozygous for the low-functioning Val allele of the rate-limiting methyl group metabolism gene methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), or had a deletion encompassing this gene at 1p36. Tumors with severe genomic hypomethylation also had an elevated proliferation index and deletion of the MTHFR gene. These data suggest a model whereby either excessive cell proliferation in the context of inadequate methyl donor production from MTHFR deficiency promotes genomic hypomethylation and further genomic instability, or that MTHFR deficiency-associated demethylation leads to increased proliferative activity in GBM.

Genome-wide hypomethylation in human glioblastomas associated with specific copy number alteration, methylenetetrahydrofolate reductase allele status, and increased proliferation.

R&eacute;duction du g&eacute;nome en 5-m&eacute;thylcytosine est une marque &eacute;pig&eacute;n&eacute;tique de la tumorigen&egrave;se humaine. L&#39;hypom&eacute;thylation exp&eacute;rimentalement induite chez les souris favorise l&#39;instabilit&eacute; g&eacute;nomique et est suffisante pour amorcer la tumorigen&egrave;se. Nous rapportons ici que l&#39;hypom&eacute;thylation globale est fr&eacute;quente chez les glioblastomes humains primaires [glioblastome multiforme (GBM)] et peut affecter jusqu&#39;&agrave; un dinucl&eacute;otides 10 millions estim&eacute;s par g&eacute;nome haplo&iuml;de de tumeur. Objet de la d&eacute;m&eacute;thylation satellite 2 (Sat2) p&eacute;ricentrom&eacute;rique ADN dans les chromosomes 1 et 16, la subt&eacute;lom&eacute;riques r&eacute;p&eacute;ter la s&eacute;quence D4Z4 de chromosomes 4 q et 10 q et des &eacute;l&eacute;ments Alu intercal&eacute;s. S&eacute;v&egrave;re hypom&eacute;thylation de s&eacute;quences Sat2 est associ&eacute;e &agrave; des alt&eacute;rations num&eacute;ros exemplaire de l&#39;euchromatine adjacente, ce qui sugg&egrave;re que l&#39;hypom&eacute;thylation peut &ecirc;tre un facteur pr&eacute;disposant &agrave; des alt&eacute;rations g&eacute;n&eacute;tiques sp&eacute;cifiques fr&eacute;quents dans GBM. Une autre cons&eacute;quence apparente des hypom&eacute;thylation globale est la r&eacute;activation de l&#39;antig&egrave;ne de cancer du testicule MAGEA1 par l&#39;interm&eacute;diaire de d&eacute;m&eacute;thylation de promoteur, mais seulement &agrave; GBM et GBM des lign&eacute;es pr&eacute;sentant une teneur en 5-m&eacute;thylcytosine au-dessous d&#39;un seuil d&#39;environ 50 % de cellules. GBM primaire avec l&#39;hypom&eacute;thylation significative tendait &agrave; &ecirc;tre h&eacute;t&eacute;rozygotes ou homozygotes pour l&#39;all&egrave;le de Val basse-fonctionnement de la limitante m&eacute;thyle groupe m&eacute;tabolisme g&egrave;ne m&eacute;thyl&egrave;net&eacute;trahydrofolate r&eacute;ductase (MTHFR), ou avait une d&eacute;l&eacute;tion qui englobe ce g&egrave;ne &agrave; 1 p 36. Tumeurs avec s&eacute;v&egrave;re hypom&eacute;thylation g&eacute;nomique a &eacute;galement eu un indice &eacute;lev&eacute; de prolif&eacute;ration et la d&eacute;l&eacute;tion du g&egrave;ne MTHFR. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent un mod&egrave;le selon lequel favorise la prolif&eacute;ration excessive de cellules dans le contexte de production donneur m&eacute;thyle inad&eacute;quate du d&eacute;ficit en MTHFR hypom&eacute;thylation g&eacute;nomique et davantage d&#39;instabilit&eacute; g&eacute;nomique ou la d&eacute;m&eacute;thylation de MTHFR associ&eacute;e &agrave; une carence en conduit &agrave; l&#39;augmentation de l&#39;activit&eacute; prolif&eacute;rative dans GBM.

Hypom&eacute;thylation de g&eacute;nome en les glioblastomes humaines associ&eacute;es &agrave; la modification num&eacute;ro de copie sp&eacute;cifique, statut d&#39;all&egrave;le m&eacute;thyl&egrave;net&eacute;trahydrofolate r&eacute;ductase et une augmentation de la prolif&eacute;ration.

Genomweiten Verringerung 5-Methylcytosine ist eine epigenetische Markenzeichen der menschlichen Tumorentstehung. Experimentell induzierten Hypomethylierung bei M&auml;usen f&ouml;rdert genomische Instabilit&auml;t und reicht, Tumorentstehung zu initiieren. Hier berichten wir, dass globale Hypomethylierung h&auml;ufig in prim&auml;ren menschliche Glioblastome [Glioblastoma Multiforme (GBM)] und kann bis zu einem gesch&auml;tzten 10 Millionen CpG-Dinucleotides pro haploiden Tumor-Genoms beeinflussen. Demethylierung beinhaltet Sat-2 (Sat2) perizentromerische DNA auf den Chromosomen 1 und 16, die dei wiederholen Sie die Sequenz D4Z4 Chromosomen 4q 10q und eingestreuten Alu-Elemente. Schwere Hypomethylierung von Sat2 Sequenzen ist Kopie Zahl Ver&auml;nderungen der angrenzenden Euchromatin, was darauf hindeutet, dass die Hypomethylierung m&ouml;glicherweise ein Faktor, der zu bestimmten genetischen Ver&auml;nderungen, die h&auml;ufig vorkommenden in GBMs pr&auml;disponierenden zugeordnet. Eine weitere offensichtliche Folge der globalen Hypomethylierung ist eine Reaktivierung des Krebs-Hoden Antigens MAGEA1 &uuml;ber Projekttr&auml;ger Demethylierung, aber nur in GBMs und GBM-Zell-Linien pr&auml;sentiert einen 5-Methylcytosine-Gehalt unter einen Schwellenwert von ca. 50 %. Prim&auml;re GBMs mit erheblichen Hypomethylierung tendenziell heterozygot oder homozygot f&uuml;r die niedrigen funktionsf&auml;higen Val-Allel des der geschwindigkeitsbestimmende Methyl Gruppe Stoffwechsel-gen Tetrahydrofolat Reduktase (MTHFR), oder hatte eine L&ouml;schung umfasst dieses Gen 1 1p36. Tumoren mit schweren genomische Hypomethylierung hatte auch eine erh&ouml;hte Vermehrung Index und L&ouml;schung im MTHFR-Gen. Diese Daten legen nahe, ein Modell, bei dem &uuml;berm&auml;&szlig;igen Zellproliferation im Zusammenhang mit der unzureichenden Methyl-Spender Produktion von Homocystein&auml;mie f&ouml;rdert genomische Hypomethylierung und weitere genomische Instabilit&auml;t oder dieses MTHFR-Mangel-assoziierte Demethylierung f&uuml;hrt zu erh&ouml;hten proliferative Aktivit&auml;t in GBM.

Genomweiten Hypomethylierung in menschliche Glioblastome bestimmte Kopie Zahl Ver&auml;nderung, Tetrahydrofolat Reduktase Allel Status und Verbreitung zugeordnet.

Genome-wide riduzione in 5-metilcitosina &egrave; un segno distintivo epigenetica della tumorigenesi umana. Ipometilazione indotta sperimentalmente in topi promuove instabilit&agrave; genomica ed &egrave; sufficiente per avviare la tumorigenesi. Qui, segnaliamo che ipometilazione globale &egrave; comune nei glioblastomi umani primari [glioblastoma multiforme (GBM)] e pu&ograve; interessare fino a un stimato dinucleotidi 10 milioni per genoma aploide tumore. Demetilazione coinvolge il subtelomerica satellitare 2 (Sat2) pericentromerica del DNA in cromosomi 1 e 16, ripetere la sequenza D4Z4 cromosomi 4q e 10q e sparpagliati gli elementi Alu. Grave ipometilazione del Sat2 sequenze &egrave; associato con alterazioni numeri copia del euchromatin adiacente, suggerendo che ipometilazione pu&ograve; essere uno dei fattori che predispongono a specifiche alterazioni genetiche che si verificano comunemente in GBMs. Un&#39;ulteriore conseguenza apparente di ipometilazione globale &egrave; la riattivazione dell&#39;antigene cancro testicolo MAGEA1 tramite demetilazione del promotore, ma solo a GBMs e GBM cell lines esibendo un contenuto di 5-metilcitosina di sotto di una soglia di circa il 50%. Primaria GBMs con significativi ipometilazione tendevano ad essere eterozigoti o omozigoti per l&#39;allele Val funzionamento basso della limitazione della velocit&agrave; metil gruppo metabolismo gene Metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR), o avevano una delezione che comprende questo gene a 1 p 36. I tumori con grave ipometilazione genomica ha avuto anche un indice di proliferazione elevato e la delezione del gene MTHFR. Questi dati suggeriscono un modello per cui promuove la proliferazione cellulare eccessiva nel contesto della produzione donatore metilico inadeguato da deficit di MTHFR ipometilazione genomica e ulteriore instabilit&agrave; genomica o quello demetilazione associato al deficit MTHFR porta a maggiore attivit&agrave; proliferativa nel GBM.

Hypomethylation genome-wide in glioblastomi umani associati a specifiche copia numero alterazione, lo status di metilene-tetraidrofolato reduttasi allele e aumentata proliferazione.

5-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B7;&#x30C8;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5E83;&#x3044;&#x524A;&#x6E1B;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306F;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x306E;&#x3072;&#x3068;&#x81A0; [&#x81A0; &#xFF08;GBM&#xFF09;] &#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x3067;&#x3059;&#x3001;&#x63A8;&#x5B9A; 1000 &#x4E07; CpG &#x306E;&#x30B8;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x534A;&#x6570;&#x4F53;&#x816B;&#x760D;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3042;&#x305F;&#x308A;&#x307E;&#x3067;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3002;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059; 2 (Sat2) pericentromeric DNA &#x306F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 1 &#x3068; 16&#x3001;&#x885B;&#x661F;&#x3001;subtelomeric &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9; D4Z4 &#x3067;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x7B2C; 4 &#x56DB;&#x534A;&#x671F;&#x3068; 10 q&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6563;&#x5728; Alu &#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316; Sat2 &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x6570;&#x5909;&#x5316;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x7D20;&#x56E0;&#x4E00;&#x822C;&#x7684; GBMs &#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306B; 1 &#x3064;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3001;&#x96A3;&#x63A5;&#x30E6;&#x30FC;&#x30AF;&#x30ED;&#x30DE;&#x30C1;&#x30F3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306A;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x8FFD;&#x52A0;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x764C;&#x7CBE;&#x5DE3;&#x6297;&#x539F; MAGEA1 &#x306E;&#x518D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x5185;&#x306E; GBMs &#x304A;&#x3088;&#x3073; GBM 5-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x30B7;&#x30C8;&#x30B7;&#x30F3; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30F3;&#x30C4;&#x7D04; 50 &#xFF05; &#x306E;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x3092;&#x4E0B;&#x56DE;&#x308B;&#x51FA;&#x5C55;&#x7D30;&#x80DE;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; GBMs &#x50BE;&#x5411;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30DB;&#x30E2;&#x4F4E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30F4;&#x30A1;&#x30EB; &#x30A2;&#x30EC;&#x30EB;&#x3001;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x5236;&#x9650;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB; &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x8449;&#x9178;&#x30EC;&#x30C0;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; (MTHFR) &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3053;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5305;&#x62EC;&#x7684;&#x306A; 1 &#x3067;&#x524A;&#x9664;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; p 36&#x3002;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x816B;&#x760D;&#x3082;&#x9AD8;&#x67B6;&#x5897;&#x6B96;&#x6307;&#x6570;&#x3068; MTHFR &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x524A;&#x9664;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3068;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306E;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB; &#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x751F;&#x7523; MTHFR &#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x904E;&#x5EA6;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B; whereby&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x305D;&#x306E; MTHFR &#x6B20;&#x4E4F;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x8131;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316; GBM &#x306E;&#x9AD8;&#x3081;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x80FD;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x3072;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x81A0;&#x82BD;&#x816B;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x4F4E;&#x3044;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30B3;&#x30D4;&#x30FC;&#x756A;&#x53F7;&#x6539;&#x3056;&#x3093;&#x3001;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x8449;&#x9178;&#x9084;&#x5143;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30BF;&#x30B9;&#x3001;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

5 Methylcytosine&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC8C;&#xB188; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC778;&#xAC04; tumorigenesis&#xC758; epigenetic &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; hypomethylation genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; tumorigenesis&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xADF8; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; hypomethylation &#xAE30;&#xBCF8; &#xC778;&#xAC04; glioblastomas [glioblastoma &#xB2D8; (GBM)]&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801; &#xC774;&#xBA70; haploid &#xC885;&#xC591; &#xAC8C;&#xB188; &#xB2F9; &#xC57D;&#xB41C; 10&#xB9CC; &#xD3EC;&#xC7A5; &#xC18C;&#xBE44;&#xC7AC; &#xADF8;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Demethylation &#xD3EC;&#xD568;&#xB294; subtelomeric&#xB294; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 4 &#xBD84;&#xAE30; &#xBC0F; 10q&#xC640; interspersed Alu &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; D4Z4 &#xC21C;&#xC11C;&#xB97C; &#xBC18;&#xBCF5; 2 (Sat2) pericentromeric DNA &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 1&#xACFC; 16 &#xB144;&#xC5D0; &#xC704;&#xC131;. Sat2 &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4;&#xC758; &#xC2EC;&#xD55C; hypomethylation&#xB294; hypomethylation Gbms&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xC815; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xACBD; predisposing &#xC694;&#xC18C; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC5D0; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; euchromatin&#xC758; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xBC88;&#xD638; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; hypomethylation&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xACE0;&#xD658; &#xC554; &#xD56D; &#xC6D0; MAGEA1 &#xBAA8;&#xD130; demethylation &#xD1B5;&#xD574; &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC2DC;&#xB0B4; GBMs &#xBC0F; GBM &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xC57D; 50%&#xC758; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12; &#xC544;&#xB798; 5-methylcytosine &#xCF58;&#xD150;&#xCE20;&#xB97C; &#xC804;&#xC2DC;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; hypomethylation&#xC640; &#xAE30;&#xBCF8; GBMs heterozygous &#xB610;&#xB294; homozygous&#xB294; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC81C;&#xD55C; &#xBA54; &#xD2F8; &#xADF8;&#xB8F9; &#xB300;&#xC0AC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xC791;&#xB3D9; &#xBC1C; &#xB300;&#xB9BD; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACBD;&#xD5A5;&#xC774; &#xB610;&#xB294; 1&#xC5D0;&#xC11C;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC0AD;&#xC81C; &#xD588;&#xB2E4; p 36. &#xC2EC;&#xD55C; &#xAC8C;&#xB188; hypomethylation&#xC640; &#xC885;&#xC591;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xB192;&#xC740; &#xD655;&#xC0B0; &#xC778;&#xB371;&#xC2A4; &#xBC0F; MTHFR &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC0AD;&#xC81C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xBA74; &#xC911; MTHFR &#xACB0;&#xD54D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xC801; &#xC808; &#xD55C; &#xBA54; &#xD2F8; &#xAE30;&#xC99D;&#xC790; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC758; &#xB9E5;&#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACFC;&#xB3C4; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xC2DD; &#xCD09;&#xC9C4; &#xAC8C;&#xB188; hypomethylation &#xBC0F; &#xCD94;&#xAC00; genomic &#xBD88;&#xC548;&#xC815;&#xC131; &#xB610;&#xB294; &#xADF8; MTHFR &#xACB0;&#xD54D; &#xAD00;&#xB828; demethylation &#xB9AC;&#xB4DC; GBM&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xC2DD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD2B9;&#xC815; &#xBCF5;&#xC0AC;&#xBCF8; &#xBC88;&#xD638; &#xBCC0;&#xACBD;, methylenetetrahydrofolate reductase &#xB300;&#xB9BD; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xBC0F; &#xC99D;&#xAC00; &#xD655;&#xC0B0;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; glioblastomas&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC8C;&#xB188; &#xC804;&#xCCB4; hypomethylation

Reducci&oacute;n del genoma en la 5-METILCITOSINA es un sello epigen&eacute;tico de tumorig&eacute;nesis humana. La hipometilaci&oacute;n inducida experimentalmente en ratones promueve la inestabilidad gen&oacute;mica y es suficiente para iniciar la tumorig&eacute;nesis. Aqu&iacute;, divulgamos hipometilaci&oacute;n global es com&uacute;n en glioblastomas humanos primarios [glioblastoma multiforme (GBM)] y puede afectar hasta un estimado dinucle&oacute;tidos de CpG 10 millones por genoma haploide del tumor. Desmetilaci&oacute;n implica sat&eacute;lite 2 (Sat2) pericentromeric ADN en los cromosomas 1 y 16, el subtelom&eacute;ricas repetir secuencia D4Z4 en cromosomas 4q y 10q y entremezclados elementos Alu. Severa hipometilaci&oacute;n del Sat2 secuencias se asocia con alteraciones n&uacute;meros de copia de la eucromatina adyacente, lo que sugiere que la hipometilaci&oacute;n puede ser un factor que predispone a alteraciones gen&eacute;ticas espec&iacute;ficas que ocurren com&uacute;nmente en GBMs. Una consecuencia aparente adicional de hipometilaci&oacute;n global es la reactivaci&oacute;n del ant&iacute;geno c&aacute;ncer-test&iacute;culo MAGEA1 trav&eacute;s de desmetilaci&oacute;n del promotor, pero s&oacute;lo en GBMs y GBM de c&eacute;lulas que exhibe un contenido de 5-METILCITOSINA debajo de un umbral de aproximadamente 50%. GBMs primarios con hipometilaci&oacute;n importante sol&iacute;an ser heterozig&oacute;tico u homocig&oacute;tica para el alelo de Val de funcionamiento bajo de la tarifa-limitaci&oacute;n metil grupo metabolismo gene Metilenotetrahidrofolato Reductasa (MTHFR), o ten&iacute;a una canceladura que abarca este gen en 1 p 36. Tumores con severa hipometilaci&oacute;n gen&oacute;mica tambi&eacute;n ten&iacute;an un &iacute;ndice de proliferaci&oacute;n elevada y la supresi&oacute;n del gen MTHFR. Estos datos sugieren un modelo por el que promueve la proliferaci&oacute;n excesiva de c&eacute;lulas en el contexto de la producci&oacute;n de donantes de metilo inadecuada de deficiencia de la MTHFR hipometilaci&oacute;n gen&oacute;mica y m&aacute;s inestabilidad gen&oacute;mica o eso desmetilaci&oacute;n asociada a deficiencia de la MTHFR conduce al aumento de la actividad proliferativo en GBM.

Hipometilaci&oacute;n del genoma en glioblastomas humanas asociadas a alteraci&oacute;n n&uacute;mero espec&iacute;fico de la copia, Metilenotetrahidrofolato Reductasa alelo estado y aumento de la proliferaci&oacute;n.

&#x81B3;&#x98DF;&#x9650;&#x5236; (DR) &#x5BFC;&#x81F4;&#x5BFF;&#x547D;&#x540C;&#x65F6;&#x4FDD;&#x6301;&#x751F;&#x7406;&#x5E74;&#x8F7B;&#x5F97;&#x591A;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#xFF0C;&#x5728;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x7269;&#x79CD;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F3A;&#x52B2;&#x589E;&#x957F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x67E5; drr-2&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x957F;&#x5BFF;&#x535A;&#x58EB;&#x53CD;&#x5E94;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;Drr-2 &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5EF6;&#x957F;&#x5BFF;&#x547D;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; drr 2 &#x5F71;&#x54CD;&#x957F;&#x5BFF;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x4ECD;&#x672A;&#x77E5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6765;&#x8FD9;&#x91CC;&#x62A5;&#x5230;&#xFF0C;drr 2 &#x7F16;&#x7801; ortholog &#x4EBA;&#x7C7B;&#x771F;&#x6838;&#x7FFB;&#x8BD1;&#x8D77;&#x59CB;&#x56E0;&#x5B50; 4 H &#xFF08;eIF4H&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x662F;&#x8C03;&#x89E3; mRNA &#x7FFB;&#x8BD1;&#x7684;&#x8D77;&#x59CB;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;DRR 2 &#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x529F;&#x80FD;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x4E0E;&#x8F6C;&#x5934; DRR 2 &#x7684;&#x5173;&#x8054;&#xFF0C;drr 2 &#x51FB;&#x5012;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x5408;&#x6210;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x7387;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x4EA6;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x533B;&#x751F;&#x53EF;&#x80FD;&#x89E6;&#x53D1; drr-2 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x542F;&#x52A8;&#x5176;&#x957F;&#x5BFF;&#x54CD;&#x5E94;&#x76D1;&#x7BA1;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x68C0;&#x67E5;&#x589E;&#x52A0;&#x535A;&#x58EB;&#x52A8;&#x7269; drr-2 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;drr 2 &#x662F;&#x5BF9;&#x535A;&#x58EB;&#x7684;&#x957F;&#x5BFF;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5F88;&#x5927;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x5FC5;&#x8981;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x96F7;&#x5E15;&#x9709;&#x7D20; &#xFF08;TOR&#xFF09; &#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x517B;&#x5206;&#x9065;&#x611F;&#x76EE;&#x6807;&#x8868;&#x660E;&#x8C03;&#x89E3;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;&#x535A;&#x58EB;&#x7684;&#x957F;&#x5BFF;&#x7597;&#x6548;&#x3002;&#x4ECE;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5206;&#x6790;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;eIF4H/DRR-2 &#x529F;&#x80FD;&#x4E0B;&#x6E38;&#x7684; TOR&#xFF0C;&#x4F46;&#x5728; S6K/PHA-4 &#x901A;&#x8DEF;&#x6765;&#x8C03;&#x89E3;&#x7684;&#x535A;&#x58EB;&#x4E00;&#x8D77;&#x4F7F;&#x7528;&#x5BFF;&#x547D;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; eIF4H/drr-2 &#x535A;&#x58EB;&#x7684; TOR &#x4ECB;&#x5BFC;&#x957F;&#x5BFF;&#x56DE;&#x590D;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

drr 2 &#x5BF9;&#x4E0B;&#x6E38;&#x884C;&#x4E3A;&#x7684; eIF4H &#x8FDB;&#x884C;&#x7F16;&#x7801;&#x7684; TOR &#x5728;&#x996E;&#x98DF;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x9650;&#x5236;&#x957F;&#x5BFF;&#x7684;&#x7EBF;&#x866B;&#x3002;

Dietary restriction (DR) results in a robust increase in lifespan while maintaining the physiology of much younger animals in a wide range of species. Here, we examine the role of drr-2, a DR-responsive gene recently identified, in determining the longevity of Caenorhabditis elegans. Inhibition of drr-2 has been shown to increase longevity. However, the molecular mechanisms by which drr-2 influences longevity remain unknown. We report here that drr-2 encodes an ortholog of human eukaryotic translation initiation factor 4H (eIF4H), whose function is to mediate the initiation step of mRNA translation. The molecular function of DRR-2 is validated by the association of DRR-2 with polysomes and by the decreased rate of protein synthesis observed in drr-2 knockdown animals. Previous studies have also suggested that DR might trigger a regulated reduction in drr-2 expression to initiate its longevity response. By examining the effect of increasing drr-2 expression on DR animals, we find that drr-2 is essential for a large portion of the longevity response to DR. The nutrient-sensing target of rapamycin (TOR) pathway has been shown to mediate the longevity effects of DR in C. elegans. Results from our genetic analyses suggest that eIF4H/DRR-2 functions downstream of TOR, but in parallel to the S6K/PHA-4 pathway to mediate the lifespan effects of DR. Together, our findings reveal an important role for eIF4H/drr-2 in the TOR-mediated longevity responses to DR.

drr-2 encodes an eIF4H that acts downstream of TOR in diet-restriction-induced longevity of C. elegans.

Alimentaires de restriction (DR) se traduit par une forte augmentation des dur&#xE9;e de vie tout en maintenant la physiologie des animaux beaucoup plus jeunes dans un large &#xE9;ventail d&#x26;#39;esp&#xE8;ces. Ici, nous examinons le r&#xF4;le de la RRC-2, un g&#xE8;ne DR-sensible r&#xE9;cemment identifi&#xE9;, dans la d&#xE9;termination de la long&#xE9;vit&#xE9; de Caenorhabditis elegans. L&#x26;#39;inhibition de la RRC-2 a &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; pour augmenter la long&#xE9;vit&#xE9;. Cependant, les m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires par lesquels la RRC-2 influences long&#xE9;vit&#xE9; restent inconnus. Nous rapportons ici que la RRC-2 code pour une orthologue humain eucaryote initiation de la traduction facteur de 4H (eIF4H), dont la fonction est de servir de m&#xE9;diateur l&#x26;#39;&#xE9;tape d&#x26;#39;initiation de la traduction de l&#x26;#39;ARNm. La fonction mol&#xE9;culaire de la RRC-2 est valid&#xE9;e par l&#x26;#39;association de la RRC-2 avec les polysomes et par la diminution du taux de la synth&#xE8;se des prot&#xE9;ines observ&#xE9;es dans DRR-2 animaux knock-down. Des &#xE9;tudes ant&#xE9;rieures ont &#xE9;galement sugg&#xE9;r&#xE9; que la RD pourrait d&#xE9;clencher une r&#xE9;duction r&#xE9;glement&#xE9; en mati&#xE8;re de RRC-2 expression de lancer sa r&#xE9;ponse long&#xE9;vit&#xE9;. En examinant l&#x26;#39;effet d&#x26;#39;augmenter la RRC-2 expression sur les animaux DR, nous constatons que la RRC-2 est essentiel pour une grande partie de la r&#xE9;ponse de long&#xE9;vit&#xE9; &#xE0; la RD. L&#x26;#39;objectif des &#xE9;l&#xE9;ments nutritifs de d&#xE9;tection de la rapamycine (TOR) voie a &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;montr&#xE9; que la m&#xE9;diation des effets de la long&#xE9;vit&#xE9; de la RD chez C. elegans. Les r&#xE9;sultats de nos analyses g&#xE9;n&#xE9;tiques sugg&#xE8;rent que eIF4H/DRR-2 fonctions en aval de TOR, mais en parall&#xE8;le &#xE0; la voie S6K/PHA-4 la m&#xE9;diation des effets de la dur&#xE9;e de vie DR. Ensemble, nos conclusions r&#xE9;v&#xE8;lent un r&#xF4;le important pour eIF4H/drr-2 dans les r&#xE9;ponses de la long&#xE9;vit&#xE9; TOR-m&#xE9;diation &#xE0; DR.

Drr-2 Convertit une EIF4H Cela agit en aval de TOR dans le r&#xE9;gime alimentaire de restriction induite par la long&#xE9;vit&#xE9; de C. elegans

Di&auml;tetische Einschr&auml;nkung (DR) ergibt einen robusten Anstieg der Lebensdauer unter Beibehaltung der Physiologie der viel j&uuml;ngeren Tieren in einer Vielzahl von Arten. Hier untersuchen wir die Rolle der Drr-2, ein DR-responsive gen vor kurzem festgestellt, bei der Bestimmung der Langlebigkeit der Fadenwurm Caenorhabditis Elegans. Hemmung der Drr-2 wurde gezeigt, um Langlebigkeit zu erh&ouml;hen. Die molekularen Mechanismen, mit denen Drr-2 Langlebigkeit Einfl&uuml;sse, bleiben jedoch unbekannt. Wir berichten, dass Drr-2 kodiert ein Ortholog der eukaryotischen &Uuml;bersetzern Initiation Faktor 4 H (eIF4H), deren Aufgabe es ist, den Schritt der Einleitung der mRNA &Uuml;bersetzung zu vermitteln. Die molekulare Funktion der DRR-2 wird durch die Assoziation der DRR-2 mit Polysomes und durch die verringerte Rate der Proteinsynthese in Drr-2 Niederschlag Tiere beobachtet validiert. Fr&uuml;here Studien haben auch vorgeschlagen, dass DR eine geregelte Senkung Drr-2 Ausdruck ihrer Langlebigkeit Reaktion einzuleiten ausl&ouml;sen k&ouml;nnte. Durch den Effekt der Erh&ouml;hung Drr-2 Ausdruck auf DR Tiere untersuchen, finden wir, dass Drr-2 ist f&uuml;r einen gro&szlig;en Teil der Langlebigkeit Antwort auf DR wichtig. Von angiomiolipomas (TOR) Weg vorbei N&auml;hrstoff-Sensorik hat sich gezeigt, die Langlebigkeit Effekte von DR in C. Elegans zu vermitteln. Ergebnisse aus unseren genetischen Analysen legen nahe, dass eIF4H/DRR-2 Funktionen stromabw&auml;rts von TOR, aber parallel zu den S6K/PHA-4-Weg, die Lebensdauer-Effekte von DR. Together zu vermitteln, legen unsere Ergebnisse eine wichtige Rolle f&uuml;r eIF4H/Drr-2 in den TOR-vermittelte Langlebigkeit Antworten auf DR.

DRR-2 kodiert eine eIF4H, die stromabw&auml;rts fungiert Tor in Di&auml;t-Beschr&auml;nkung-induzierte Langlebigkeit von C. Elegans.

Restrizione dietetica (DR) si traduce in un aumento robusto durata mantenendo la fisiologia degli animali molto pi&ugrave; giovane in una vasta gamma di specie. Qui, si esamina il ruolo di drr-2, un gene DR-reattiva recentemente identificato, nel determinare la longevit&agrave; dei elegans di Caenorhabditis. Inibizione di drr-2 ha dimostrato di aumentare la longevit&agrave;. Tuttavia, i meccanismi molecolari che drr-2 influenze longevit&agrave; rimangono sconosciuti. Riportiamo qui che quella drr-2 codifica un ortholog del fattore di iniziazione umana traduzione negli eucarioti 4 H (eIF4H), cui funzione &egrave; quella di mediare la fase di inizio della traduzione del mRNA. La funzione molecolare di DRR-2 &egrave; convalidata dall&#39;associazione di DRR-2 con polysomes e dal tasso di diminuzione della sintesi proteica osservati negli animali atterramento drr-2. Precedenti studi hanno suggerito che la DR potrebbe innescare una riduzione regolata drr-2 espressione di avviare la sua risposta di longevit&agrave;. Esaminando l&#39;effetto di aumentare l&#39;espressione drr-2 su animali DR, troviamo che drr-2 &egrave; essenziale per una larga porzione della risposta longevit&agrave; al DR. Il bersaglio della rapamicina (TOR) via nutrienti-sensing ha dimostrato di mediare gli effetti di longevit&agrave; di DR in c. elegans. Risultati dalle nostre analisi genetiche suggeriscono che eIF4H/DRR-2 funzioni a valle di TOR, ma in parallelo con il percorso S6K/PHA-4 per mediare gli effetti di durata di vita del Dr. Together, i nostri risultati rivelano un ruolo importante per eIF4H/drr-2 nelle risposte TOR-mediata longevit&agrave; al DR.

DRR-2 codifica per una eIF4H che agisce a valle del TOR in longevit&agrave; indotta da dieta-restrizione di c. elegans.

&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x5805;&#x7262;&#x306A;&#x5897;&#x52A0;&#x306B;&#x98DF;&#x4E8B;&#x5236;&#x9650;&#xFF08;DR&#xFF09;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x7A2E;&#x306E;&#x5E83;&#x3044;&#x7BC4;&#x56F2;&#x3067;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x82E5;&#x3044;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x751F;&#x7406;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DRR-2&#x3001;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x6700;&#x8FD1;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;DR-&#x5FDC;&#x7B54;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x307E;&#x3059;&#x3002; DRR-2&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x5EF6;&#x3070;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;DRR-2&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x304C;&#x4E0D;&#x660E;&#x306A;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;DRR-2&#x306F;&#x6A5F;&#x80FD;mRNA&#x7FFB;&#x8A33;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x6BB5;&#x968E;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x7FFB;&#x8A33;&#x958B;&#x59CB;&#x56E0;&#x5B50;4H&#xFF08;eIF4H&#xFF09;&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x3002; DRR-2&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;&#x30DD;&#x30EA;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;DRR-2&#x306E;&#x5354;&#x4F1A;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x304A;&#x3088;&#x3073;DRR-2&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x52D5;&#x7269;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x7387;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x691C;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;DR&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x9577;&#x5BFF;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;DRR-2&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; DR&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x306B;DRR-2&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;DRR-2&#x306F;DR&#x306B;&#x9577;&#x5BFF;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x5927;&#x90E8;&#x5206;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30E9;&#x30D1;&#x30DE;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#xFF08;TOR&#xFF09;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6804;&#x990A;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x304C;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306E;DR&#x306E;&#x9577;&#x5BFF;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x89E3;&#x6790;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x304B;&#x3089;&#x306F;&#x3001;TOR&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x304C;&#x3001;S6K/PHA-4&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x4E26;&#x5217;&#x306B;eIF4H/DRR-2&#x6A5F;&#x80FD;&#x306F;DR&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;DR&#x306B;TOR&#x5A92;&#x4ECB;&#x9577;&#x5BFF;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;eIF4H/drr-2&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

DRR-2&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306E;&#x30C0;&#x30A4;&#x30A8;&#x30C3;&#x30C8;&#xB7;&#x5236;&#x9650;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x9577;&#x5BFF;&#x306E;TOR&#x306E;&#x4E0B;&#x6D41;&#x884C;&#x70BA;EIF4H&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;

&#xC2DD;&#xC774; &#xC81C;&#xD55C; (DR) &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC885;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9CE;&#xC740; &#xC5B4;&#xB9B0; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xBA74;&#xC11C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC99D;&#xAC00; &#xC218;&#xBA85;&#xC5D0; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xBC15;&#xC0AC; &#xBC18;&#xC751; &#xC720;&#xC804;&#xC790; Caenorhabditis elegans&#xC758; &#xC7A5; &#xC218;&#xB97C; &#xACB0;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD5C;&#xADFC; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; drr 2 &#xC5ED;&#xD560; &#xAC80;&#xC0AC;. &#xC7A5; &#xC218; &#xC99D;&#xAC00; &#xC5B5;&#xC81C; drr 2&#xC758; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; drr 2&#xB294; &#xC7A5; &#xC218;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5; &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC5EC;&#xAE30; &#xADF8; drr 2 &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C4; &#xD575; &#xBC88;&#xC5ED; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC758; ortholog 4h (eIF4H), &#xADF8; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC740; mRNA &#xBC88;&#xC5ED;&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;. DRR 2&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xAE30;&#xB2A5; polysomes DRR 2 &#xC5F0;&#xAD00;&#xACFC; drr 2 &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xD558;&#xB294; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD569;&#xC131;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xC18D;&#xB3C4; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC774; &#xAC80;&#xC0AC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xBC15;&#xC0AC; &#xC7A5; &#xC218; &#xC751;&#xB2F5; &#xC2DC;&#xC791; drr 2 &#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218;&#xB3C4; &#xC81C;&#xC548; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC15;&#xC0AC; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; drr 2 &#xC2DD; &#xC99D;&#xAC00;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xCC3E;&#xC744; drr-2 &#xBC15;&#xC0AC; &#xC7A5; &#xC218; &#xC751;&#xB2F5;&#xC758; &#xD070; &#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. C. elegans&#xC5D0; DR&#xC758; &#xC7A5; &#xC218; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC911;&#xC7AC; rapamycin (TOR) &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC601;&#xC591;&#xC18C; &#xAC10;&#xC9C0; &#xB300;&#xC0C1; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBD84;&#xC11D; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; eIF4H/DRR-2 &#xAE30;&#xB2A5; &#xD558;&#xB958; &#xD1A0;&#xB974;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; S6K/PHA-4 &#xD1B5;&#xB85C; &#xBC15;&#xC0AC; &#xD568;&#xAED8; &#xC218;&#xBA85; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xACF5;&#xAC1C; eIF4H/drr-2 &#xCD08;&#xC744; &#xD558; &#xC5EC; &#xC7A5; &#xC218; &#xD1A0;&#xB974; &#xC911;&#xC7AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xBC15;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

drr 2 &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD558;&#xB958; &#xC5ED;&#xD560; eIF4H C. elegans&#xC758; &#xC7A5; &#xC218; &#xC2DD;&#xB2E8; &#xC81C;&#xD55C; &#xC720;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xD1A0;&#xB974;&#xC758;.

La dieta de restricci&#xF3;n (DR) se traduce en un fuerte incremento de la esperanza de vida, mientras que el mantenimiento de la fisiolog&#xED;a de los animales m&#xE1;s j&#xF3;venes en una amplia gama de especies. Aqu&#xED;, examinamos el papel de la RRD-2, un gen de respuesta del DR-recientemente identificado, en la determinaci&#xF3;n de la longevidad de Caenorhabditis elegans. La inhibici&#xF3;n de la RRD-2 se ha demostrado que aumenta la longevidad. Sin embargo, los mecanismos moleculares por los cuales la RRD-2 influye en la longevidad sigue siendo desconocido. Presentamos aqu&#xED; que la RRD-2 codifica una ortholog de iniciaci&#xF3;n de la traducci&#xF3;n humana eucari&#xF3;tica factor de 4H (eIF4H), cuya funci&#xF3;n es mediar en la etapa de iniciaci&#xF3;n de la traducci&#xF3;n del ARNm. La funci&#xF3;n molecular de la RRD-2 ha sido validado por la asociaci&#xF3;n de la RRD-2 con polisomas y por la disminuci&#xF3;n de la tasa de s&#xED;ntesis de prote&#xED;nas observado en DRR-2 animales desmontables. Estudios anteriores tambi&#xE9;n han sugerido que el DR podr&#xED;a provocar una reducci&#xF3;n regulada en la RRD-2 de expresi&#xF3;n para iniciar su respuesta longevidad. Al examinar el efecto de aumentar la RRD-2 expresi&#xF3;n en animales DR, nos encontramos con que la RRD-2 es esencial para una gran parte de la respuesta longevidad a DR. El objetivo de nutrientes de detecci&#xF3;n de la rapamicina (TOR) y la v&#xED;a se ha demostrado que mediar los efectos de la longevidad de la RD en C. elegans. Los resultados de nuestros an&#xE1;lisis gen&#xE9;ticos sugieren que eIF4H/DRR-2 funciones aguas abajo de la TOR, pero en paralelo a la v&#xED;a S6K/PHA-4 para mediar en la vida &#xFA;til de los efectos del DR. En conjunto, nuestros resultados revelan un papel importante para eIF4H/drr-2 en las respuestas mediadas por la longevidad de la TOR a RD.

RRD-2 codifica una EIF4H, que las leyes Aguas abajo de t&#xE9;rminos de referencia en la dieta de restricci&#xF3;n inducida por la longevidad de C. elegans

&#xB178;&#xD654; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; &#xD55C; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBAA9;&#xD45C; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xB178;&#xD654;&#xB97C; &#xB290;&#xB9AC;&#xAC8C; &#xD558;&#xB294; &#xAC1C;&#xC785;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;. &#xC218;&#xB9CE;&#xC740; &#xBCC0;&#xC774; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBAA8;&#xD615; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xAC83;&#xC744; &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xBE44;&#xB85D; &#xC18C;&#xC218;&#xC758; &#xD654;&#xD559; &#xB178;&#xD654; &#xC18D;&#xB3C4;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; celecoxib, &#xB110;&#xB9AC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD1B5;&#xC99D; &#xBC0F; &#xC5FC;&#xC99D;, &#xBE44; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xD56D; &#xC5FC;&#xC99D; &#xC81C; &#xB9C8;&#xC57D; Caenorhabditis elegans &#xC218;&#xBA85; &#xC5F0;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xBAA8;&#xD130; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C; &#xB4F1; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xC801; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC5F0;. Celecoxib&#xB294; &#xB610;&#xD55C; C. elegans&#xC5D0;&#xC11C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; proteotoxicity&#xC758; &#xC9C4;&#xD589;&#xC744; &#xC9C0;&#xC5F0;. Celecoxib&#xB294; &#xC6D0;&#xB798; cyclooxygenase-2 (-2)&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAD6C;&#xC870; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC218;&#xBA85;&#xC5D0; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558;&#xB294; &#xCF55;&#xC2A4; 2 &#xC5B5;&#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBD80;&#xC871; celecoxib&#xC758; &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4;&#xB85C; celecoxib antiaging &#xD6A8;&#xACFC; &#xCF55;&#xC2A4; 2 &#xC5B5;&#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; celecoxib 3&#39;-phosphoinositide-&#xC885;&#xC18D; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 1, &#xC218;&#xBA85; &#xC99D;&#xAC00; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;/IGF-1 &#xC2E0;&#xD638; &#xCE90;&#xC2A4;&#xCF00;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;.

Celecoxib C. elegans &#xC218;&#xBA85; &#xC800;&#xD574; &#xD558;&#xC9C0; cyclooxygenase 2 &#xD65C;&#xB3D9; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD655;&#xC7A5; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

One goal of aging research is to develop interventions that combat age-related illnesses and slow aging. Although numerous mutations have been shown to achieve this in various model organisms, only a handful of chemicals have been identified to slow aging. Here, we report that celecoxib, a nonsteroidal anti-inflammatory drug widely used to treat pain and inflammation, extends Caenorhabditis elegans lifespan and delays the age-associated physiological changes, such as motor activity decline. Celecoxib also delays the progression of age-related proteotoxicity as well as tumor growth in C. elegans. Celecoxib was originally developed as a potent cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor. However, the result from a structural-activity analysis demonstrated that the antiaging effect of celecoxib might be independent of its COX-2 inhibitory activity, as analogs of celecoxib that lack COX-2 inhibitory activity produce a similar effect on lifespan. Furthermore, we found that celecoxib acts directly on 3'-phosphoinositide-dependent kinase-1, a component of the insulin/IGF-1 signaling cascade to increase lifespan.

Celecoxib extends C.Â elegans lifespan via inhibition of insulin-like signaling but not cyclooxygenase-2 activity.

&#x8001;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x4E4B;&#x4E00;&#x662F;&#x5236;&#x5B9A;&#x6253;&#x51FB;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x548C;&#x5EF6;&#x7F13;&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x5E72;&#x9884;&#x63AA;&#x65BD;&#x3002;&#x5C3D;&#x7BA1;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x4E86;&#x65E0;&#x6570;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x8981;&#x5B9E;&#x73B0;&#x8FD9;&#x4E00;&#x76EE;&#x6807;&#x5728;&#x5404;&#x79CD;&#x6A21;&#x5F0F;&#x751F;&#x7269;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709;&#x5C11;&#x6570;&#x5316;&#x5B66;&#x54C1;&#x5DF2;&#x786E;&#x5B9A;&#x5EF6;&#x7F13;&#x8870;&#x8001;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x585E;&#x6765;&#x6614;&#x5E03;&#x3001; &#x975E;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x6297;&#x708E;&#x836F;&#xFF0C;&#x88AB;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7528;&#x4E8E;&#x6CBB;&#x7597;&#x75BC;&#x75DB;&#x548C;&#x708E;&#x75C7;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x5EF6;&#x957F;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x5BFF;&#x547D;&#x548C;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x751F;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x5982;&#x8FD0;&#x52A8;&#x80FD;&#x529B;&#x4E0B;&#x964D;&#x3002;&#x585E;&#x6765;&#x6614;&#x5E03;&#x8FD8;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x76F8;&#x5173;&#x7684; proteotoxicity&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x7EBF;&#x866B;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x585E;&#x6765;&#x6614;&#x5E03;&#x6700;&#x521D;&#x662F;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x70C8;&#x6027;&#x73AF;&#x6C27;&#x5408;&#x9176;-2 &#xFF08;COX-2&#xFF09; &#x6291;&#x5236;&#x5F00;&#x53D1;&#x7684;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x7ED3;&#x6784;&#x6D3B;&#x52A8;&#x5206;&#x6790;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x585E;&#x6765;&#x6614;&#x5E03;&#x7684;&#x6297;&#x8870;&#x8001;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x5176;&#x73AF;&#x6C27;&#x5408;&#x9176;-2 &#x6291;&#x5236;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x5982;&#x585E;&#x6765;&#x6614;&#x5E03;&#x7684;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x73AF;&#x6C27;&#x5316;&#x9176;-2 &#x6291;&#x5236;&#x6D3B;&#x6027;&#x4EA7;&#x751F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#xFF0C;&#x5728;&#x4F7F;&#x7528;&#x5BFF;&#x547D;&#x4E0A;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x585E;&#x6765;&#x6614;&#x5E03;&#x884C;&#x4E3A;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BF9; 3&#39;-&#x78F7;&#x9178;&#x808C;&#x9187;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;-1&#x3001; &#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;/&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x5BFF;&#x547D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

&#x585E;&#x6765;&#x6614;&#x5E03;&#x5EF6;&#x957F;&#x7EBF;&#x866B;&#x5BFF;&#x547D;&#x901A;&#x8FC7;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x73AF;&#x6C27;&#x5408;&#x9176;-2 &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Un des objectifs de recherche sur le vieillissement est de d&#xE9;velopper des interventions qui combat maladies li&#xE9;es au vieillissement et ralentissent le vieillissement. Bien que de nombreuses mutations ont &#xE9;t&#xE9; montr&#xE9; pour atteindre cet objectif dans divers organismes mod&#xE8;les, seule une poign&#xE9;e de produits chimiques ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s pour ralentir le vieillissement. Ici, nous d&#xE9;clarons que le c&#xE9;l&#xE9;coxib, un anti-inflammatoire non st&#xE9;ro&#xEF;dien largement utilis&#xE9; pour traiter la douleur et l&#x26;#39;inflammation, s&#x26;#39;&#xE9;tend Caenorhabditis elegans dur&#xE9;e de vie et retarde les changements physiologiques li&#xE9;s &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge, tels que: diminution de l&#x26;#39;activit&#xE9; motrice. Le c&#xE9;l&#xE9;coxib retarde &#xE9;galement la progression li&#xE9;e &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge proteotoxicity ainsi que la croissance tumorale chez C. elegans. Le c&#xE9;l&#xE9;coxib a &#xE9;t&#xE9; initialement d&#xE9;velopp&#xE9;e comme un inhibiteur puissant de la cyclooxyg&#xE9;nase-2 (COX-2). Toutefois, le r&#xE9;sultat d&#x26;#39;une analyse structurelle-activit&#xE9; a d&#xE9;montr&#xE9; que l&#x26;#39;effet anti-&#xE2;ge du c&#xE9;l&#xE9;coxib peut &#xEA;tre ind&#xE9;pendant de son activit&#xE9; COX-2 inhibiteurs, comme des analogues de c&#xE9;l&#xE9;coxib que l&#x26;#39;activit&#xE9; inhibitrice de COX-2 manque produisent un effet similaire sur la dur&#xE9;e de vie. En outre, on trouve que le c&#xE9;l&#xE9;coxib agit directement sur 3&#x26;#39;-phosphoinositide-kinase d&#xE9;pendante-1, un composant de la cascade de signalisation insulin/IGF-1 &#xE0; augmenter la dur&#xE9;e de vie.

Le c&#xE9;l&#xE9;coxib Prolonge C. Elegans Dur&#xE9;e de vie via l&#x26;#39;inhibition de la signalisation Insulin-like mais pas la cyclooxyg&#xE9;nase-2 Activit&#xE9;

Ein Ziel der Altern-Forschung ist Interventionen zu entwickeln, die altersbedingte Krankheiten zu bek&auml;mpfen und den Alterungsprozess zu verlangsamen. Obwohl zahlreiche Mutationen in verschiedenen Modellorganismen hierf&uuml;r erwiesen haben, nur eine Handvoll von Chemikalien wurden um das Altern zu verlangsamen. Hier berichten wir, dass Celecoxib, ein nicht-steroidale entz&Atilde;&frac14;ndungshemmende Arzneimittel zur Behandlung Schmerzen und Entz&uuml;ndungen, eingesetzt verl&auml;ngert Caenorhabditis Elegans Lebensdauer und verz&ouml;gert die Alters-assoziierten physiologischen &Auml;nderungen, z. B. R&uuml;ckgang der motorischen Aktivit&auml;t. Celecoxib verz&ouml;gert auch das Fortschreiten der altersbedingten Proteotoxicity sowie Tumorwachstum in C. Elegans. Celecoxib wurde urspr&uuml;nglich als ein potenter Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer entwickelt. Jedoch nachgewiesen das Ergebnis aus einer Analyse der strukturellen-Aktivit&auml;t, dass die Anti-Aging Wirkung von Celecoxib unabh&auml;ngig von dessen COX-2-hemmende Aktivit&auml;t, sein k&ouml;nnte, als Analoga von Celecoxib, die COX-2-hemmende Aktivit&auml;t fehlt eine &auml;hnliche Wirkung auf Lebensdauer produzieren. Dar&uuml;ber hinaus fanden wir, dass Celecoxib Handlungen direkt am 3&#39;-Phosphoinositid-abh&auml;ngigen Kinase-1, eine Komponente der Insulin/IGF-1 signalisierende Kaskade, Lebensdauer zu erh&ouml;hen.

Celecoxib erweitert C. Elegans Lebensdauer &uuml;ber Hemmung Insulin-&auml;hnliche aber nicht Cyclooxygenase-2-Aktivit&auml;t zu signalisieren.

Un obiettivo di ricerca di invecchiamento &egrave; quello di sviluppare interventi che combattere le malattie legate all&#39;et&agrave; e rallentano l&#39;invecchiamento. Sebbene numerose mutazioni hanno dimostrate di raggiungere questo obiettivo in vari organismi modello, solo una manciata di prodotti chimici sono stati identificati per rallentare l&#39;invecchiamento. Qui, segnaliamo che celecoxib, un farmaco anti-infiammatorio non steroidei ampiamente usato per trattare dolore e infiammazione, estende la durata della vita del Caenorhabditis elegans e ritarda le modifiche fisiologiche associate all&#39;et&agrave;, come il calo di attivit&agrave; motoria. Celecoxib inoltre ritarda la progressione della proteotoxicity et&agrave;-correlate, cos&igrave; come la crescita tumorale in c. elegans. Celecoxib &egrave; stato originariamente sviluppato come un inibitore potente cyclooxygenase-2 (COX-2). Tuttavia, il risultato da un&#39;analisi strutturale-attivit&agrave; hanno dimostrato che l&#39;effetto antiaging di celecoxib potrebbe essere indipendente dalla sua attivit&agrave; inibitoria COX-2, come analoghi di celecoxib che la mancanza di attivit&agrave; inibitoria COX-2 producono un effetto simile sulla durata della vita. Inoltre, abbiamo trovato che celecoxib agisce direttamente sui 3&#39;--fosfoinositide dipendente della chinasi-1, un componente della cascata di segnalazione della insulina/IGF-1 per aumentare la durata della vita.

Celecoxib estende la durata della vita di c. elegans tramite inibizione di insulino-simile di segnalazione ma non cyclooxygenase-2 attivit&agrave;.

&#x8001;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x306E;&#x76EE;&#x7684;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x6226;&#x95D8;&#x5E74;&#x9F62;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x75C5;&#x6C17;&#x3084;&#x8001;&#x5316;&#x304C;&#x9045;&#x304F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4ECB;&#x5165;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x591A;&#x6570;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x751F;&#x7269;&#x3067;&#x3053;&#x308C;&#x3092;&#x9054;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x307B;&#x3093;&#x306E;&#x4E00;&#x63E1;&#x308A;&#x306F;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x3092;&#x9045;&#x3089;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30BB;&#x30EC;&#x30B3;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D6;&#x3001;&#x975E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6027;&#x6297;&#x708E;&#x75C7;&#x85AC;&#x304C;&#x5E83;&#x304F;&#x3001;&#x75DB;&#x307F;&#x3084;&#x708E;&#x75C7;&#x3092;&#x6CBB;&#x7642;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3084;&#x9045;&#x5EF6;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306A;&#x3069;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x3001;&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BB;&#x30EC;&#x30B3;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D6;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;proteotoxicity&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x9045;&#x3089;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30BB;&#x30EC;&#x30B3;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D6;&#x306F;&#x3001;&#x3082;&#x3068;&#x3082;&#x3068;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30B7;&#x30AF;&#x30ED;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-2&#xFF08;COX-2&#xFF09;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x69CB;&#x9020;&#x6D3B;&#x6027;&#x89E3;&#x6790;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30BB;&#x30EC;&#x30B3;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D6;&#x306E;&#x6297;&#x8001;&#x5316;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x4E0D;&#x8DB3;COX-2&#x963B;&#x5BB3;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x5BFF;&#x547D;&#x306B;&#x3082;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x30BB;&#x30EC;&#x30B3;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D6;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x306E;COX-2&#x963B;&#x5BB3;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30BB;&#x30EC;&#x30B3;&#x30AD;&#x30B7;&#x30D6;&#x306F;&#x3001;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;insulin/IGF-1&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306E;&#x6210;&#x5206;&#x3001;3&#x26;#39;-&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C1;&#x30C9;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;-1&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

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Uno de los objetivos de la investigaci&#xF3;n sobre el envejecimiento es el desarrollo de las intervenciones que combate las enfermedades relacionadas con la edad y el envejecimiento lento. Aunque las mutaciones numerosos han demostrado para lograr esto en diversos organismos modelo, s&#xF3;lo un pu&#xF1;ado de productos qu&#xED;micos se han identificado para retardar el envejecimiento. En este caso, nos informan de que el celecoxib, un antiinflamatorio no esteroideo f&#xE1;rmaco ampliamente utilizado para tratar el dolor y la inflamaci&#xF3;n, se extiende la vida &#xFA;til Caenorhabditis elegans y los retrasos de los cambios fisiol&#xF3;gicos asociados con la edad, tales como la disminuci&#xF3;n de la actividad motora. Celecoxib tambi&#xE9;n retrasa la progresi&#xF3;n de la relacionada con la edad proteotoxicity, as&#xED; como el crecimiento del tumor en C. elegans. Celecoxib se desarroll&#xF3; originalmente como un potente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Sin embargo, el resultado de un an&#xE1;lisis estructural-la actividad demostr&#xF3; que el efecto antienvejecimiento de celecoxib podr&#xED;a ser independiente de su actividad COX-2 inhibidores, como an&#xE1;logos de celecoxib que la falta de COX-2 la actividad inhibitoria producen un efecto similar en la esperanza de vida. Adem&#xE1;s, hemos encontrado que el celecoxib act&#xFA;a directamente sobre 3&#x26;#39;-quinasa dependiente de fosfoinos&#xED;tidos-1, un componente de la cascada de insulina/IGF-1 se&#xF1;alizaci&#xF3;n para aumentar la vida &#xFA;til.

Celecoxib Extiende C. elegans Longevidad trav&#xE9;s de la inhibici&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n similar a la insulina, pero no la ciclooxigenasa-2 Actividad

Longevit&agrave; estesa &egrave; spesso correlata con la maggiore resistenza contro i vari fattori di stress. Insulina/IGF-1-come segnalazione (IIS) &egrave; noto per avere un ruolo conservato nei meccanismi di invecchiamento e cellulari contro lo stress. In c. elegans, studi genetici suggeriscono che fattore di trascrizione di scossa di calore HSF-1 &egrave; richiesto per IIS modulare la longevit&agrave;. Qui, segnaliamo che l&#39;attivit&agrave; di HSF-1 &egrave; regolata da IIS. Il presente regolamento si verifica un passaggio precoce di HSF-1 attivazione tramite due regolatori HSF-1, 1-DDL e DDL-2. Inibizione del DDL-1/2 aumenta la longevit&agrave; e thermotolerance in maniera hsf-1-dipendente. Inoltre, analisi biochimiche suggeriscono che DDL-1/2 regolare negativamente HSF-1 attivit&agrave; formando una proteina complessa con HSF-1. La formazione di questo complesso (DHIC) &egrave; influenzata dallo stato di fosforilazione del DDL-1. Sia la formazione di DHIC e la fosforilazione del DDL-1 sono controllati da IIS. I nostri risultati indicano DDL-1/2 come collegamento tra IIS e il pathway HSF-1.

Link di regolatori DDL-1/2 HSF-1 insulino-simile di segnalazione per risposte di scossa di calore e la modulazione della longevit&agrave;.

&#x62E1;&#x5F35;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5BFF;&#x547D;&#x306F;&#x3001;&#x3057;&#x3070;&#x3057;&#x3070;&#x69D8;&#x3005;&#x306A;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x62B5;&#x6297;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; Insulin/IGF-1-like&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#xFF08;IIS&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x8001;&#x5316;&#x3084;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;HSF-1&#x304C;&#x5BFF;&#x547D;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;IIS&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;HSF-1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;IIS&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;HSF-1&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3001;DDL-1&#x304A;&#x3088;&#x3073;DDL-2&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;HSF-1&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; HSF-1&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;DDL-1/2&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x5BFF;&#x547D;&#x3068;&#x8010;&#x71B1;&#x6027;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;DDL-1/2&#x306F;&#x8CA0;&#x306E;HSF-1&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;HSF-1&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306F;&#x3001;&#xFF08;DHIC&#xFF09;DDL-1&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; DHIC&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3068;DDL-1&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C;IIS&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;IIS&#x3068;HSF-1&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;DDL-1/2&#x3092;&#x6307;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

HSF-1&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;DDL-1/2&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x71B1;&#x30B7;&#x30E7;&#x30C3;&#x30AF;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3068;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;

&#xD655;&#xC7A5; &#xB41C; &#xC7A5; &#xC218;&#xB294; &#xC885;&#xC885; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC800;&#xD56D; &#xC99D;&#xAC00;&#xC640; &#xC0C1;&#xAD00; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;/IGF-1 &#xAC19;&#xC740; &#xC2E0;&#xD638; (IIS) &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC9D5; &#xBC0F; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC874; &#xC5ED;&#xD560;&#xC774; &#xB418;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. C. elegans&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; HSF-1&#xC740; IIS &#xC7A5; &#xC218;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0; HSF 1&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; IIS&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C;. &#xC774; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xC774; &#xC158; &#xB450; HSF 1 &#xADDC;&#xC81C;, DDL-1 &#xBC0F; DDL 2 &#xD1B5;&#xD574; HSF 1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. DDL-1/2&#xC758; &#xC800;&#xD574; hsf 1 &#xC885;&#xC18D; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7A5; &#xC218; &#xBC0F; thermotolerance&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC0DD; &#xD654; &#xD655; &#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC11D; DDL-1/2&#xB294; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; HSF 1 &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD558; &#xC5EC; HSF 1 &#xD65C;&#xB3D9; &#xADDC;&#xC81C; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xB300;&#xD615; &#xBCF5;&#xD569; (DHIC) DDL-1&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBAA8;&#xB450; DHIC &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; DDL-1&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB294; IIS&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; IIS&#xC640; HSF 1 &#xD1B5;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC774; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC73C;&#xB85C; DDL-1/2&#xB97C; &#xAC00;&#xB9AC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

HSF-1 &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; DDL-1/2 &#xB9C1;&#xD06C; &#xC5F4; &#xCDA9;&#xACA9; &#xC751;&#xB2F5; &#xBC0F; &#xC7A5; &#xC218;&#xC758; &#xBCC0;&#xC870; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC778;&#xC290;&#xB9B0;&#xACFC; &#xAC19;&#xC740;.

&#x5EF6;&#x957F;&#x7684;&#x5BFF;&#x547D;&#x5F80;&#x5F80;&#x662F;&#x4E0E;&#x589E;&#x52A0;&#x62B5;&#x6297;&#x5404;&#x79CD;&#x7D27;&#x5F20;&#x6027;&#x523A;&#x6FC0;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x3002;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;/&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;-1 &#x6837;&#x4FE1;&#x53F7; (IIS) &#x5DF2;&#x77E5;&#x5E94;&#x529B;&#x5BF9;&#x8001;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x6709;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;, &#x9057;&#x4F20;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E4B; 1 &#x662F;&#x9700;&#x8981; IIS &#x4EE5;&#x8C03;&#x5236;&#x957F;&#x5BFF;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A; HSF-1 &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x53D7; IIS&#x3002;&#x672C;&#x89C4;&#x4F8B;&#x53D1;&#x751F;&#x5728; HSF-1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E24;&#x4E2A; HSF 1 DDL 1 &#x53CA;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784; DDL 2 &#x65E9;&#x671F;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;DDL-1/2 &#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F9D;&#x8D56; 1-hsf &#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x589E;&#x52A0;&#x957F;&#x5BFF;&#x548C;&#x8010;&#x70ED;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x751F;&#x5316;&#x5206;&#x6790;&#x5EFA;&#x8BAE; DDL-1/2 &#x4E0D;&#x5229;&#x89C4;&#x8303;&#x4E4B; 1 &#x6D3B;&#x52A8;&#x7531;&#x5F62;&#x6210;&#x86CB;&#x767D;&#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x4E0E;&#x4E4B; 1&#x3002;&#x8FD9;&#x5F62;&#x6210;&#x590D;&#x6742; &#xFF08;DHIC&#xFF09; &#x53D7; DDL 1 &#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x3002;DHIC &#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x548C;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684; DDL 1 &#x90FD;&#x7531; IIS &#x63A7;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x4F5C;&#x4E3A; IIS &#x548C; HSF 1 &#x901A;&#x8DEF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x6307;&#x5411;&#x4E86; DDL-1/2&#x3002;

&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x4E4B; 1 DDL-1/2 &#x7684;&#x94FE;&#x63A5;&#x80F0;&#x5C9B;&#x7D20;&#x6837;&#x70ED;&#x4F11;&#x514B;&#x53CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x957F;&#x5BFF;&#x7684;&#x8C03;&#x5236;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Extended longevity is often correlated with increased resistance against various stressors. Insulin/IGF-1-like signaling (IIS) is known to have a conserved role in aging and cellular mechanisms against stress. In C.Â elegans, genetic studies suggest that heat-shock transcription factor HSF-1 is required for IIS to modulate longevity. Here, we report that the activity of HSF-1 is regulated by IIS. This regulation occurs at an early step of HSF-1 activation via two HSF-1 regulators, DDL-1 and DDL-2. Inhibition of DDL-1/2 increases longevity and thermotolerance in an hsf-1-dependent manner. Furthermore, biochemical analyses suggest that DDL-1/2 negatively regulate HSF-1 activity by forming a protein complex with HSF-1. The formation of this complex (DHIC) is affected by the phosphorylation status of DDL-1. Both the formation of DHIC and the phosphorylation of DDL-1 are controlled by IIS. Our findings point to DDL-1/2 as a link between IIS and the HSF-1 pathway.

HSF-1 Regulators DDL-1/2 Link Insulin-like Signaling to Heat-Shock Responses and Modulation of Longevity.

La long&#xE9;vit&#xE9; &#xE9;tendue est souvent corr&#xE9;l&#xE9;e &#xE0; une r&#xE9;sistance accrue contre les divers facteurs de stress. Insulin/IGF-1-like signalisation (IIS) est connu pour avoir conserv&#xE9; un r&#xF4;le dans les m&#xE9;canismes de vieillissement cellulaire et contre le stress. Chez C. elegans, les &#xE9;tudes g&#xE9;n&#xE9;tiques sugg&#xE8;rent que le facteur de transcription de choc thermique HSF-1 est requis pour IIS afin de moduler la long&#xE9;vit&#xE9;. Ici, nous d&#xE9;clarons que l&#x26;#39;activit&#xE9; de HSF-1 est r&#xE9;gul&#xE9;e par IIS. Ce r&#xE8;glement intervient &#xE0; une &#xE9;tape pr&#xE9;coce de HSF-1 activation par deux HSF-1 r&#xE9;gulateurs, DDL-1 et DDL-2. L&#x26;#39;inhibition de la DDL-1/2 augmente la long&#xE9;vit&#xE9; et thermotol&#xE9;rance d&#x26;#39;une mani&#xE8;re HSF-1-d&#xE9;pendante. En outre, des analyses biochimiques sugg&#xE8;rent que DDL-1/2 r&#xE9;guler n&#xE9;gativement l&#x26;#39;activit&#xE9; HSF-1 en formant un complexe prot&#xE9;ique avec la FMC-1. La formation de ce complexe (DHIC) est affect&#xE9;e par l&#x26;#39;&#xE9;tat de phosphorylation de la DDL-1. Tant la formation de DHIC et la phosphorylation de DDL-1 sont contr&#xF4;l&#xE9;es par IIS. Nos r&#xE9;sultats soulignent DDL-1/2 en tant que lien entre IIS et le HSF-1 voie.

HSF-1 r&#xE9;gulateurs DDL-1/2 Lien Insulin-like de signalisation &#xE0; choc thermique r&#xE9;ponses et de modulation de la long&#xE9;vit&#xE9;

Verl&auml;ngerten Lebenserwartung ist oft mit erh&ouml;hter Best&auml;ndigkeit gegen verschiedene Stressoren korreliert. Insulin/IGF-1-wie Signalisierung (IIS) ist bekannt, dass eine konservierte Rolle in alternden und zellul&auml;ren Mechanismen gegen Stress haben. In C. Elegans genetische Studien geht hervor, dass Hitze-Schock-&Uuml;bertragungfaktor HSF-1 ist nicht erforderlich f&uuml;r IIS, Langlebigkeit zu modulieren. Hier berichten wir, da&szlig; die T&auml;tigkeit der HSF-1 durch IIS geregelt ist. Diese Verordnung tritt am ein erster Schritt der HSF-1 Aktivierung &uuml;ber zwei HSF-1 Regler, DDL-1 und DDL-2. Hemmung der DDL-1/2 erh&ouml;ht die Langlebigkeit und Trehalose Hsf-1-abh&auml;ngigen Weise. Biochemische Analysen zufolge dar&uuml;ber hinaus die DDL-1/2 negativ HSF-1 Aktivit&auml;t regulieren, indem Sie bilden ein Proteinkomplex mit HSF-1. Die Bildung dieser Komplex (DHIC) richtet sich nach der Phosphorylierung-Status von DDL-1. Sowohl die Bildung von DHIC und die Phosphorylierung von DDL-1 werden durch IIS gesteuert. Unsere Ergebnisse zeigen auf DDL-1/2 als Bindeglied zwischen IIS und die HSF-1-Pathway.

HSF-1 Regler DDL-1/2 Link Insulin-&auml;hnlichen Signalisierung Hitze-Schock-Reaktionen und Modulation der Langlebigkeit.

Longevidad cada vez mayor frecuencia se correlaciona con una mayor resistencia contra los factores estresantes diferentes. Insulin/IGF-1-like se&#xF1;alizaci&#xF3;n (IIS) se sabe que tiene un papel conservado en los mecanismos de envejecimiento y celular contra el estr&#xE9;s. En C. elegans, los estudios gen&#xE9;ticos sugieren que el choque t&#xE9;rmico factor de transcripci&#xF3;n HSF-1 es necesaria para IIS para modular la longevidad. En este caso, nos informan de que la actividad del HSF-1 se regula por IIS. Esta regulaci&#xF3;n se produce en una etapa temprana de la HSF-1 de activaci&#xF3;n a trav&#xE9;s de dos HSF-1 reguladores, DDL-1 y DDL 2. La inhibici&#xF3;n de la DDL-1/2 aumenta la longevidad y termotolerancia en una forma HSF-1-dependiente. Adem&#xE1;s, los an&#xE1;lisis bioqu&#xED;micos sugieren que DDL-1/2 regulan negativamente HSF-1 actividad mediante la formaci&#xF3;n de un complejo de prote&#xED;na con el HSF-1. La formaci&#xF3;n de este complejo (DHIC) se ve afectado por el estado de fosforilaci&#xF3;n de DDL-1. Tanto la formaci&#xF3;n de DHIC y la fosforilaci&#xF3;n de DDL-1 son controlados por IIS. Nuestros hallazgos apuntan a DDL-1/2 como un enlace entre IIS y el camino HSF-1.

HSF-1 Reguladores DDL-1/2 Enlace de se&#xF1;alizaci&#xF3;n similar a la insulina a las respuestas de choque de calor y de modulaci&#xF3;n de la longevidad

&#x6574;&#x5408;&#x7D20; alpha3beta1 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x5230;&#x77E9;&#x9635;&#x914D;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5&#x3002;&#x5C3F;&#x6FC0;&#x9176;&#x53D7;&#x4F53; &#xFF08;uPAR&#xFF09;&#xFF0C;&#x7B2C;&#x4E8C;&#x6B21;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x914D;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x901A;&#x8FC7;&#x6697;&#x793A; uPAR &#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4EE5;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x53D1;&#x51FA;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4ECE;&#x77E9;&#x9635;&#x53C2;&#x4E0E;&#x66F2;&#x9762;&#x73AF;&#x5185; alpha3 &beta;-&#x87BA;&#x65CB;&#x6868; (&#x6B8B;&#x7559; 242-246&#xFF09; &#x4F46;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;&#x7ED3;&#x5408;&#x533A;&#x57DF;&#x5916;&#x7684; alpha3beta1&#x3002;&#x8981;&#x63A2;&#x7D22;&#x8FD9;&#xFF0C;alpha3-/-&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x88AB;&#x91CD;&#x7EC4;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (wt) alpha3 &#x6216; alpha3 &#x4E0E; Ala &#x7A81;&#x53D8; uPAR &#x4EA4;&#x4E92;&#x5FAA;&#x73AF; &#xFF08;H245A &#x6216; R244A&#xFF09; &#x5185;&#x3002;Wt &#x6216;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x8F74;&#x627F;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x663E;&#x793A;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x5C42;&#x7C98;&#x8FDE;&#x86CB;&#x767D;-5 &#x7684;&#x7C98;&#x9644;&#x3002;&#x8868;&#x793A; wt alpha3 &#x548C; uPAR &#x7EC6;&#x80DE;&#x6E38;&#x79BB;&#x5728;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4E0E; Src &#x6D3B;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x86DE;&#x8753;&#xFF0C;&#x4E0A;&#x8C03;&#x548C;&#x4E0B;&#x8C03;&#x7684; E-&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x7D20;&#x3002;Src &#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x6216;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; Src 1 251 &#x8FD8;&#x539F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x8868;&#x578B;&#x3002;H245A &#x548C; R244A &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E0D;&#x53D7; uPAR &#x7684;&#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF0C;alpha3beta1 &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x63A5;&#x89E6;&#x548C;&#x77E9;&#x9635;&#x7684;&#x9644;&#x7740;&#x529B;&#xFF0C;&#x4F46;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5185;&#x5176; beta &#x87BA;&#x65CB;&#x6868;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x7F51;&#x7AD9;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x86DE;&#x8753;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x95F4;&#x5145;&#x8D28;&#x8FC7;&#x6E21;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x548C; Src &#x7684;&#x901A;&#x8DEF;&#x3002;

&#x4E0D;&#x540C;&#x914D;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x6574;&#x5408;&#x7D20; alpha3beta1 &#x5728;&#x89C4;&#x7BA1;&#x77E9;&#x9635;&#x9ECF;&#x9644;&#x548C;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E0E;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;

The integrin alpha3beta1 mediates cellular adhesion to the matrix ligand laminin-5. A second integrin ligand, the urokinase receptor (uPAR), associates with alpha3beta1 via a surface loop within the alpha3 beta-propeller (residues 242-246) but outside the laminin binding region, suggesting that uPAR-integrin interactions could signal differently from matrix engagement. To explore this, alpha3-/- epithelial cells were reconstituted with wild-type (wt) alpha3 or alpha3 with Ala mutations within the uPAR-interacting loop (H245A or R244A). Wt or mutant-bearing cells showed comparable expression and adhesion to laminin-5. Cells expressing wt alpha3 and uPAR dissociated in culture, with increased Src activity, up-regulation of SLUG, and down-regulation of E-cadherin and gamma-catenin. Src kinase inhibition or expression of Src 1-251 restored the epithelial phenotype. The H245A and R244A mutants were unaffected by coexpression of uPAR. We conclude that alpha3beta1 regulates both cell-cell contact and matrix adhesion, but through distinct protein interaction sites within its beta-propeller. These studies reveal an integrin- and Src-dependent pathway for SLUG expression and mesenchymal transition.

Distinct ligand binding sites in integrin alpha3beta1 regulate matrix adhesion and cell-cell contact.

L&#39;int&eacute;grine alpha3beta1 intervient dans l&#39;adh&eacute;sion cellulaire &agrave; la matrice ligand laminin-5. Un second ligand int&eacute;grine, le r&eacute;cepteur de l&#39;urokinase (uPAR), associe avec alpha3beta1 via une boucle de surface dans la b&ecirc;ta alpha3-h&eacute;lice (r&eacute;sidus 242-246), mais &agrave; l&#39;ext&eacute;rieur de la r&eacute;gion de liaison de la laminine, ce qui sugg&egrave;re que des interactions int&eacute;grine uPAR pourrait &ecirc;tre le signe diff&eacute;remment de l&#39;engagement de la matrice. Pour explorer cette alpha3-/-les cellules &eacute;pith&eacute;liales ont &eacute;t&eacute; reconstitu&eacute;s avec alpha3 de type sauvage (wt) ou alpha3 pr&eacute;sentant des mutations Ala dans la boucle d&#39;interaction uPAR (H245A ou R244A). WT ou mutant des cellules ont montr&eacute; une expression comparable et l&#39;adh&eacute;sion &agrave; la laminine 5. Cellules exprimant uPAR et wt alpha3 dissoci&eacute;e en culture, avec la recrudescence de la Src, r&eacute;gulation de la LIMACE et vers le bas-r&egrave;glement de la E-cadh&eacute;rine et gamma-cat&eacute;nine. Inhibition de la kinase SRC ou expression de Src 1-251 restaur&eacute; le ph&eacute;notype &eacute;pith&eacute;lial. Les mutants H245A et R244A ne sont pas affect&eacute;s par la coexpression d&#39;uPAR. Nous concluons qu&#39;alpha3beta1 r&eacute;gule contact cellule-cellule et adh&eacute;rence de matrice, mais par le biais de sites d&#39;interaction de prot&eacute;ines distinctes au sein de sa b&ecirc;ta-h&eacute;lice. Ces &eacute;tudes r&eacute;v&egrave;lent une voie d&eacute;pendante d&#39;int&eacute;grine-Src pour expression SLUG et transition m&eacute;senchymateuse.

Sites de liaison du ligand distinctes dans l&#39;int&eacute;grine alpha3beta1 r&eacute;glementent l&#39;adh&eacute;rence de la matrice et des cellules contacter.

Deutliche Ligandenbindungsstellen in Integrin alpha3beta1 regulieren Matrix Adh&#xE4;sions-und Zell-Zell-Kontakt.

L&#39;integrina alpha3beta1 media l&#39;adesione cellulare alla matrice legante laminina-5. Un secondo integrina ligando, il recettore dell&#39;urochinasi (uPAR), si associa a alpha3beta1 tramite un anello superficie entro alpha3 beta-elica (residui 242-246), ma di fuori della regione di laminina associazione, suggerendo che le interazioni uPAR-integrina potrebbero segnalare diversamente dall&#39;impegno di matrice. Per esplorare questo, alpha3-/-cellule epiteliali sono state ricostituite con alpha3 wild-type (wt) o alpha3 con mutazioni Ala all&#39;interno del ciclo di interazione uPAR (H245A o R244A). WT o cellule mutanti-cuscinetto ha mostrato espressione paragonabile e adesione alla laminina-5. Le cellule che esprimono uPAR e wt alpha3 dissociano in cultura, con aumento dell&#39;attivit&agrave; Src, up-regulation di lumaca e down-regulation della E-caderina e gamma-catenina. Inibizione della chinasi src o espressione di Src 1-251 ripristinato il fenotipo epiteliale. I mutanti di H245A e R244A sono stati influenzati da coexpression di uPAR. Concludiamo che alpha3beta1 regola sia contatto cellula-cellula e matrice adesione, ma attraverso i siti di interazione distinte proteine all&#39;interno della sua beta-elica. Questi studi rivelano un percorso di integrina e Src-dipendente per espressione SLUG e transizione mesenchimale.

Siti di legame del ligando distinti in integrina alpha3beta1 regolano adesione matrice e cellula-cellula di contattare.

&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; alpha3beta1 &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; &#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 5 &#x3078;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;2 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;&#x30A6;&#x30ED;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (uPAR) alpha3beta1 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; uPAR &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x5A5A;&#x7D04;&#x304B;&#x3089;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x30B5;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30B9; &#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3 &#x30FB; &beta; &#x30D7;&#x30ED;&#x30DA;&#x30E9; &#xFF08;&#x6B8B;&#x57FA; 242-246&#xFF09; &#x5185;&#x304C;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3;&#x7D50;&#x5408;&#x9818;&#x57DF;&#x306E;&#x5916;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3 &#x30FB; - &#x63A2;&#x308B;&#x306B;/-&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;wt&#xFF09; &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3 &#x30FB;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3 &#x30FB; Ala &#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570; (H245A &#x307E;&#x305F;&#x306F; R244A)&#x3001;uPAR &#x5BFE;&#x8A71;&#x306E;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x5185;&#x3067;&#x518D;&#x69CB;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Wt &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x4FDD;&#x6709;&#x7D30;&#x80DE;&#x5339;&#x6575;&#x3059;&#x308B;&#x5F0F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E9;&#x30DF;&#x30CB;&#x30F3; 5 &#x3078;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Wt &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 3 &#x30FB;&#x3068; uPAR &#x767A;&#x73FE;&#x7D30;&#x80DE;&#x6587;&#x5316;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; Src &#x6D3B;&#x52D5;&#x3068; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068;&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3; &#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x306E;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3068;&#x30CA;&#x30E1;&#x30AF;&#x30B8;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x898F;&#x5236;&#x89E3;&#x96E2;&#x3002;Src &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5F0F; Src 1 251 &#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;H245A &#x304A;&#x3088;&#x3073; R244A &#x5909;&#x7570;&#x4F53; uPAR &#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F71;&#x97FF;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E; alpha3beta1 &#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x89E6;&#x3068;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3001;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x306E; &beta; &#x30D7;&#x30ED;&#x30DA;&#x30E9; &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x30E1;&#x30BF;&#x30EB;&#x30B9;&#x30E9;&#x30C3;&#x30B0;&#x5F0F;&#x3068;&#x9593;&#x8449;&#x79FB;&#x884C;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3068; Src &#x4F9D;&#x5B58;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3; alpha3beta1 &#x3067;&#x898F;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;&#x63A5;&#x7740;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x554F;&#x3044;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x3002;

Integrin alpha3beta1 &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; laminin 5 &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29; &#xC911;&#xC7AC;. &#xB450; &#xBC88;&#xC9F8; integrin &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; urokinase &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (&#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC;) &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC; integrin &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xB2E4;&#xB974;&#xAC8C; &#xC2E0;&#xD638; &#xC218; &#xC81C;&#xC548; &#xC11C;&#xD53C;&#xC2A4; &#xB8E8;&#xD504; laminin &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC601;&#xC5ED; &#xC678;&#xBD80; alpha3 &#xBCA0;&#xD0C0; &#xCD94;&#xC9C4;&#xAE30; (&#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 242-246) &#xC548;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; alpha3beta1&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;, alpha3-&#xD0D0;&#xD5D8; /-&#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; (wt) alpha3 &#xB610;&#xB294; &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC; &#xC791;&#xC6A9; &#xB8E8;&#xD504; (H245A &#xB610;&#xB294; R244A) &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; Ala &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; alpha3&#xB85C; &#xC7AC;&#xAD6C;&#xC131; &#xD588;&#xB2E4;. Wt &#xB610;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xC140; &#xBE44;&#xAD50; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; laminin 5&#xC5D0; &#xC811;&#xCC29; &#xB825;&#xC744; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xC140; wt alpha3 &#xBC0F; &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC;&#xB97C; &#xD45C;&#xD604; &#xD65C;&#xB3D9;, Src &#xC99D;&#xAC00;&#xC640; &#xC2AC;&#xB7EC;&#xADF8;&#xC758; &#xC5C5; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; E cadherin &#xAC10;&#xB9C8;-catenin&#xC758; &#xBB38;&#xD654;, &#xD574;&#xB9AC;. Src kinase &#xC800;&#xD574; &#xB610;&#xB294; Src 1-251 &#xC2DD; &#xC0C1;&#xD53C; phenotype &#xBCF5;&#xC6D0;. H245A &#xBC0F; R244A &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC5C5;&#xB85C;&#xB4DC; coexpression&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xADF8; alpha3beta1 &#xC140; &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98; &#xBC0F; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC811;&#xCC29;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xD504;&#xB85C; &#xD3A0; &#xB7EC; &#xB0B4;&#xC758; &#xBCC4;&#xAC1C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xBBFC; &#xB2EC;&#xD33D;&#xC774; &#xC2DD; &#xBC0F; &#xC911;&#xAC04; &#xC5FD; &#xC804;&#xC774; integrin Src&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D; &#xD1B5;&#xB85C; &#xACF5;&#xAC1C;.

Integrin alpha3beta1&#xC5D0;&#xC11C; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xADDC;&#xC81C; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xC140; &#xBB38;&#xC758;.

La integrina alpha3beta1 media adhesi&oacute;n celular a la matriz ligando laminin-5. Un segundo integrina ligando, el receptor de uroquinasa (uPAR), se asocia con alpha3beta1 mediante un bucle superficial dentro la alpha3 beta-h&eacute;lice (residuos 242-246) pero fuera de la regi&oacute;n de laminina vinculante, lo que sugiere que las interacciones de uPAR-integrina podr&iacute;an indicar diferentemente de participaci&oacute;n de la matriz. Para explorar esto, alpha3-/-c&eacute;lulas epiteliales fueron reconstituidas con wild-type (wt) alpha3 o alpha3 con mutaciones de Ala en el bucle de interacci&oacute;n uPAR (H245A o R244A). Peso o c&eacute;lulas mutantes-cojinete mostraron expresi&oacute;n comparable y adhesi&oacute;n al laminin-5. Las c&eacute;lulas que expresan uPAR y wt alpha3 disociaron en cultura, con una mayor actividad de la fuente, para arriba-regulaci&oacute;n de SLUG y regulaci&oacute;n de la E-cadherina y gamma-catenina. Inhibici&oacute;n de la quinasa de fuente o expresi&oacute;n de fuente 1-251 hab&iacute;a restaurado el fenotipo epitelial. Los mutantes de H245A y R244A eran inafectados por la coexpresi&oacute;n de uPAR. Concluimos que alpha3beta1 regula el contacto de la c&eacute;lula y de la adherencia de la matriz, pero a trav&eacute;s de sitios de interacci&oacute;n de prote&iacute;nas distintas en su beta-h&eacute;lice. Estos estudios revelan un camino dependientes de la integrina y fuente para la expresi&oacute;n de SLUG y transici&oacute;n mesenquimal.

Sitios de uni&oacute;n del ligando distintas en integrina alpha3beta1 regulan la adherencia de la matriz y c&eacute;lula en contacto con.

CpG &#x5C9B;&#x4E2D;&#x4E00;&#x534A;&#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x57FA;&#x56E0;&#x5B58;&#x5728;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x901A;&#x5E38;&#x4E0E;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x8005;&#x6216;&#x7528;&#x91CD;&#x53E0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x6570;&#x7EC4;&#x7684; BAC &#x514B;&#x9686;&#x548C;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x9176; NotI &#x5F00;&#x53D1;&#x9AD8;&#x5206;&#x8FA8;&#x7387;&#x5206;&#x6790;&#x7684; CpG &#x5C9B;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x3001; &#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A;&#x7684;&#x51C6;&#x786E;&#x6027;&#x548C;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x901A;&#x8FC7;&#x8BA1;&#x7B97;&#x6620;&#x5C04; NotI &#x7684;&#x6240;&#x6709;&#x7AD9;&#x70B9;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4E0E;&#x6574;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x7CBE;&#x5EA6;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA;&#x6570;&#x7EC4;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x9650;&#x5236;&#x9176;&#xFF0C;BssHII &#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x53EF;&#x6269;&#x5C55;&#x6027;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5E76;&#x9A8C;&#x8BC1;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x7684;&#x65B0; CpG &#x5C9B;&#x8F68;&#x8FF9;&#x3002;CpG &#x5C9B;&#x7684;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x72B6;&#x6001;&#x662F;&#x4E0E;&#x51E0;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; SHANK3&#xFF0C;&#x5B83;&#x5C06;&#x7F16;&#x7801;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E2D;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x5728; SHANK3 &#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x9677;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x662F;&#x4EBA;&#x7C7B; 22q13 &#x5220;&#x9664;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6A21;&#x5F0F;&#x7684; SHANK3 &#x88AB;&#x5B88;&#x6052;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x548C;&#x5927;&#x9F20;&#x3002;

&#x4F7F;&#x7528; BAC &#x82AF;&#x7247;&#x7684;&#x8868;&#x89C2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5206;&#x6790;&#x786E;&#x5B9A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7532;&#x57FA;&#x5316; SHANK3 &#x8FDB;&#x5316;&#x7684;&#x517B;&#x62A4;&#x3002;

CpG islands are present in one-half of all human and mouse genes and typically overlap with promoters or exons. We developed a method for high-resolution analysis of the methylation status of CpG islands genome-wide, using arrays of BAC clones and the methylation-sensitive restriction enzyme NotI. Here we demonstrate the accuracy and specificity of the method. By computationally mapping all NotI sites, methylation events can be defined with single-nucleotide precision throughout the genome. We also demonstrate the unique expandability of the array method using a different methylation-sensitive restriction enzyme, BssHII. We identified and validated new CpG island loci that are methylated in a tissue-specific manner in normal human tissues. The methylation status of the CpG islands is associated with gene expression for several genes, including SHANK3, which encodes a structural protein in neuronal postsynaptic densities. Defects in SHANK3 seem to underlie human 22q13 deletion syndrome. Furthermore, these patterns for SHANK3 are conserved in mice and rats.

Epigenome analyses using BAC microarrays identify evolutionary conservation of tissue-specific methylation of SHANK3.

&Icirc;les de CpG sont pr&eacute;sents dans la moiti&eacute; de tous les humains et les g&egrave;nes de souris et g&eacute;n&eacute;ralement se chevauchent avec les promoteurs ou les exons. Nous avons d&eacute;velopp&eacute; une m&eacute;thode d&#39;analyse &agrave; haute r&eacute;solution de l&#39;&eacute;tat de m&eacute;thylation des &icirc;les de CpG G&eacute;nome-large, &agrave; l&#39;aide de tableaux de clones BAC et l&#39;enzyme de restriction sensibles &agrave; la m&eacute;thylation NotI. Nous d&eacute;montrons la pr&eacute;cision et la sp&eacute;cificit&eacute; de la m&eacute;thode. Par calcul cartographie tous les sites de NotI, &eacute;v&eacute;nements de m&eacute;thylation peuvent &ecirc;tre d&eacute;finis avec pr&eacute;cision mononucl&eacute;otidiques dans tout le g&eacute;nome. Nous d&eacute;montrons &eacute;galement l&#39;extensibilit&eacute; unique de la m&eacute;thode array &agrave; l&#39;aide d&#39;une enzyme de restriction diff&eacute;rente sensibles &agrave; la m&eacute;thylation, BssHII. Nous avons identifi&eacute; et valid&eacute; les nouveaux loci d&#39;&icirc;le de CpG qui est m&eacute;thyl&eacute;s de mani&egrave;re sp&eacute;cifique aux tissus dans les tissus humains normaux. L&#39;&eacute;tat de m&eacute;thylation de l&#39;&icirc;les de CpG est associ&eacute; &agrave; l&#39;expression g&eacute;nique de plusieurs g&egrave;nes, y compris SHANK3, qui code une prot&eacute;ine de structure neuronale densit&eacute; postsynaptique. D&eacute;fauts de SHANK3 semblent sous-tendent le syndrome de d&eacute;l&eacute;tion 22 humaine. En outre, ces mod&egrave;les pour SHANK3 sont conserv&eacute;es dans les souris et les rats.

&Eacute;pig&eacute;nome analyses utilisant des microarrays BAC identifient conservation &eacute;volutive de la m&eacute;thylation de tissu-sp&eacute;cifique de SHANK3.

Epigenome Analysen unter Verwendung von BAC-Microarrays zu identifizieren evolution&#xE4;re Konservierung der Gewebe-spezifische Methylierung von SHANK3.

Isole di CpG sono presenti in una met&agrave; del tutto umano e geni del mouse e in genere si sovrappongono con promotori o esoni. Abbiamo sviluppato un metodo per l&#39;analisi ad alta risoluzione dello stato di metilazione di CpG islands genome-wide, utilizzando matrici di cloni BAC e l&#39;enzima di restrizione metilazione-sensibili NotI. Qui mostriamo l&#39;accuratezza e la specificit&agrave; del metodo. Mappando informaticamente tutti NotI siti, eventi di metilazione possono essere definiti con precisione di singolo nucleotide in tutto il genoma. Abbiamo anche dimostrare l&#39;espandibilit&agrave; unica del metodo array utilizzando un enzima di restrizione metilazione-sensibile diverso, BssHII. Abbiamo identificato e validato nuovi loci isola CpG che sono metilati in maniera tessuto-specifica nei tessuti umani normali. Lo stato di metilazione delle isole CpG &egrave; associato all&#39;espressione del gene per diversi geni, tra cui SHANK3, che codifica per una proteina strutturale nella densit&agrave; postsinaptica neuronale. Difetti di SHANK3 sembrano sottendono alla sindrome da delezione 22q13 umana. Inoltre, questi modelli per SHANK3 sono conservati in topi e ratti.

Epigenoma analisi usando i microarrays BAC identificano conservazione evolutiva del tessuto-specifica metilazione di SHANK3.

CpG &#x306E;&#x5CF6;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x534A;&#x5206;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3084;&#x30A8;&#x30AF;&#x30BD;&#x30F3;&#x3068;&#x91CD;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5E83;&#x3044;&#x8AF8;&#x5CF6; CpG &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x306E;&#x9AD8;&#x5206;&#x89E3;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x6CD5; BAC &#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30F3;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x5236;&#x9650;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x30CE;&#x30C3;&#x30C6;&#x30A3;&#x306E;&#x914D;&#x5217;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x958B;&#x767A;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x7CBE;&#x5EA6;&#x3084;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306E;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8A08;&#x7B97;&#x4E0A;&#x6771;&#x5317;&#x5927;&#x5B66;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30D4;&#x30F3;&#x30B0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x5168;&#x4F53;&#x3001;&#x5358;&#x4E00;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30AA;&#x30C1;&#x30C9;&#x7CBE;&#x5EA6;&#x3067;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x30A4;&#x30D9;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x3001;BssHII &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x914D;&#x5217;&#x30E1;&#x30BD;&#x30C3;&#x30C9;&#x306E;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A;&#x62E1;&#x5F35;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x8B58;&#x5225;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x30D2;&#x30C8;&#x7D44;&#x7E54;&#x3067;&#x7D44;&#x7E54;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044; CpG &#x30A2;&#x30A4;&#x30E9;&#x30F3;&#x30C9;&#x8ECC;&#x8DE1;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CpG &#x306E;&#x5CF6;&#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x72B6;&#x614B;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F8C;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x69CB;&#x9020;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9; SHANK3 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;SHANK3 &#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x4EBA;&#x9593; 22q13 &#x6B20;&#x5931;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30D1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30F3; SHANK3 &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3067;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

BAC &#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30A8;&#x30D4;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x89E3;&#x6790; SHANK3 &#x306E;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316;&#x306E;&#x30C6;&#x30A3;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x4FDD;&#x5168;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

CpG &#xC12C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC808;&#xBC18; &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778; &#xB610;&#xB294; exons&#xC640; &#xC911;&#xBCF5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; BAC &#xD074;&#xB860;&#xACFC; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD6A8;&#xC18C; Noti&#xC758; &#xBC30;&#xC5F4;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACE0;&#xD574;&#xC0C1;&#xB3C4; &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; &#xC12C; Cpg&#xC758; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC;&#xB97C; &#xBD84;&#xC11D; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC815;&#xD655;&#xC131;&#xACFC; &#xBC29;&#xBC95;&#xC758; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACC4;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xBAA8;&#xB4E0; NotI &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB9E4;&#xD551;, &#xC5EC; &#xAC8C;&#xB188;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xB2E8;&#xC77C; &#xB274;&#xD074;&#xB808;&#xC624;&#xD2F0;&#xB4DC; &#xC815;&#xBC00; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xC815;&#xC758;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD6A8;&#xC18C;, Bsshii&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC30;&#xC5F4; &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC;&#xC758; &#xACE0;&#xC720; &#xD655;&#xC7A5;&#xC131;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xAD00;&#xB828; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC20; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; CpG &#xC12C; loci&#xC758; &#xC720;&#xD6A8;&#xC131;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CpG &#xC12C;&#xC758; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654; &#xC0C1;&#xD0DC; &#xC2E0;&#xACBD; postsynaptic &#xBC00;&#xB3C4; &#xAD6C;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD558;&#xB294; shank3&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xACB0;&#xD568; shank3&#xC5D0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; 22q13 &#xC0AD;&#xC81C; &#xC99D;&#xD6C4;&#xAD70;&#xC758; &#xAE30;&#xCD08;&#xAC00; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC778;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, shank3&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD328;&#xD134; &#xC950; &#xBC0F; &#xC950;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xC874; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD608; &#xC911; &#xC54C;&#xCF54;&#xC62C; &#xB18D;&#xB3C4;&#xAC00; microarrays Epigenome &#xBD84;&#xC11D; &#xC2DD;&#xBCC4; shank3&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; &#xAD00;&#xB828; &#xBA54; &#xD2F8; &#xD654;&#xC758; &#xC9C4;&#xD654; &#xBCF4;&#xC874;.

Las islas CpG est&aacute;n presentes en la mitad de todo humano y genes de rat&oacute;n y que por lo general coinciden con promotores o exones. Hemos desarrollado un m&eacute;todo para analizar el estatus de metilaci&oacute;n del genoma de islas CpG-ancha, alta resoluci&oacute;n utilizando matrices de clones BAC y la enzima de la restricci&oacute;n de metilaci&oacute;n-sensible NotI. Aqu&iacute; demostramos la precisi&oacute;n y especificidad del m&eacute;todo. Mediante la asignaci&oacute;n de c&oacute;mputo de todos los sitios conocidos, eventos de metilaci&oacute;n pueden definirse con precisi&oacute;n de nucle&oacute;tido por todo el genoma. Tambi&eacute;n demostramos la expansibilidad &uacute;nica del m&eacute;todo array utilizando una enzima de restricci&oacute;n sensible a la metilaci&oacute;n diferente, BssHII. Se identificaron y validaron loci de Isla CpG nuevos que est&aacute;n metilados en forma espec&iacute;fica de tejido en los tejidos humanos normales. El estado de metilaci&oacute;n de las islas CpG se asocia con expresi&oacute;n g&eacute;nica para varios genes, incluyendo SHANK3, que codifica una prote&iacute;na estructural en densidades postsin&aacute;pticas neuronales. Defectos en SHANK3 parecen subyacer el s&iacute;ndrome de la canceladura 22q13 humana. Adem&aacute;s, se conservan estos patrones para SHANK3 en ratones y ratas.

An&aacute;lisis de epigenoma utilizando microarrays de BAC identifican conservaci&oacute;n evolutiva de metilaci&oacute;n espec&iacute;fica de tejido de SHANK3.

Article	Year
Genome-wide hypomethylation in human glioblastomas associated with specific copy number alteration, methylenetetrahydrofolate reductase allele status, and increased proliferation. Cancer research\| PubMed ID: 16951158	2006
drr-2 encodes an eIF4H that acts downstream of TOR in diet-restriction-induced longevity of C. elegans. Aging cell\| PubMed ID: 20456299	2010
Celecoxib extends C.Â elegans lifespan via inhibition of insulin-like signaling but not cyclooxygenase-2 activity. Aging cell\| PubMed ID: 21348927	2011
HSF-1 Regulators DDL-1/2 Link Insulin-like Signaling to Heat-Shock Responses and Modulation of Longevity. Cell\| PubMed ID: 22265419	2012
Distinct ligand binding sites in integrin alpha3beta1 regulate matrix adhesion and cell-cell contact. The Journal of cell biology\| PubMed ID: 14557254	2003
Epigenome analyses using BAC microarrays identify evolutionary conservation of tissue-specific methylation of SHANK3. Nature genetics\| PubMed ID: 15895082	2005

Tsui-Ting Ching

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