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<em>Ex Vivo</em> Culture of Primary Human Fallopian Tube Epithelial Cells

Epithelial ovarian cancer is a leading cause of female cancer mortality in the United States. In contrast to other women-specific cancers, like breast and ...

Dana-Farber Cancer Institute

Boston, MA

Chaim Sheba Medical Center

&#x6297;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x76EE;&#x524D;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7F3A;&#x70B9;&#x662F;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x7684;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#x5F15;&#x53D1;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3001; &#x4F7F;&#x7528;&#x6539;&#x6027;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5F02;&#x6027; pre-proendothelin-1 (PPE-1&#xFF09; &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6765;&#x81EA;&#x5D4C;&#x5408;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x4F20;&#x9012;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6784;&#x9020;&#x57FA;&#x4E8E;&#x817A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x80BF;&#x7624;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x3002;&#x8F6C;&#x5F55;&#x63A7;&#x5236;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x4F7F;&#x7528;&#x4FEE;&#x6539;&#x540E;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x6765;&#x5B9E;&#x73B0;&#x7684;&#x3002;&#x5D4C;&#x5408;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x7EC4;&#x6210;&#x7684; Fas &#x548C;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53; 1&#xFF0C;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BF9;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x7279;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5BA3;&#x4F20;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6D46;&#x6DB2;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8F7D;&#x4F53;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6D3B;&#x6027;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x4E24;&#x79CD;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x5728; B16 &#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x7624;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5411;&#x5C3E;&#x90E8;&#x9759;&#x8109;&#x5355;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6027;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5F15;&#x8D77;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x751F;&#x957F;&#x8FDF;&#x7F13;&#x548C;&#x51CF;&#x5C11;&#x80BF;&#x7624;&#x5927;&#x4F17;&#x4E0E;&#x4E2D;&#x592E;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x3002;Lewis &#x80BA;&#x764C;&#x764C;&#x80BA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6A21;&#x578B;&#x5E94;&#x7528;&#x65F6;&#xFF0C;&#x77E2;&#x91CF;&#x7684;&#x9759;&#x8109;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5BFC;&#x81F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x80BA;&#x8F6C;&#x79FB;&#x5927;&#x4F17;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E00;&#x79CD;&#x53CD;&#x8840;&#x7BA1;&#x589E;&#x751F;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7531;&#x57FA;&#x4E8E; PPE-1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x63A7;&#x5236;&#x7684;&#x5E94;&#x7528;&#xFF0C;&#x907F;&#x514D;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F53;&#x6DB2;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x96C6;&#x4F53;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x8BC1;&#x636E;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x53D7;&#x63A7;&#x3001; &#x9488;&#x5BF9;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x662F;&#x53EF;&#x884C;&#x7684;&#x3002;

&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x63A7;&#x5236;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;

A major drawback of current approaches to antiangiogenic gene therapy is the lack of tissue-specific targeting. The aim of this work was to trigger endothelial cell-specific apoptosis, using adenoviral vector-mediated delivery of a chimeric death receptor derived from the modified endothelium-specific pre-proendothelin-1 (PPE-1) promoter. In the present study, we constructed an adenovirus-based vector that targets tumor angiogenesis. Transcriptional control was achieved by use of a modified endothelium-specific promoter. Expression of a chimeric death receptor, composed of Fas and TNF receptor 1, resulted in specific apoptosis of endothelial cells in vitro and sensitization of cells to the proapoptotic effect of TNF-alpha. The antitumoral activity of the vectors was assayed in two mouse models. In the model of B16 melanoma, a single systemic injection of virus to the tail vein caused growth retardation of tumor and reduction of tumor mass with central tumor necrosis. When the Lewis lung carcinoma lung-metastasis model was applied, i.v. injection of vector resulted in reduction of lung-metastasis mass, via an antiangiogenic mechanism. Moreover, by application of the PPE-1-based transcriptional control, a humoral immune response against the transgene was avoided. Collectively, these data provide evidence that transcriptionally controlled, angiogenesis-targeted gene therapy is feasible.

Transcription-controlled gene therapy against tumor angiogenesis.

Un inconv&eacute;nient majeur des approches actuelles &agrave; la th&eacute;rapie g&eacute;nique antiangiog&eacute;nique est le manque de ciblage sp&eacute;cifique des tissus. L&#39;objectif de ce travail &eacute;tait de d&eacute;clencher l&#39;apoptose de la sp&eacute;cificit&eacute; cellulaire endoth&eacute;liale, en utilisant ad&eacute;noviraux livraison vecteur par l&#39;interm&eacute;diaire d&#39;un r&eacute;cepteur de mort chim&eacute;rique d&eacute;riv&eacute; du promoteur de (EPI-1) modifi&eacute; endoth&eacute;lium sp&eacute;cifiques pr&eacute;-proendothelin-1. Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, nous avons construit un vecteur d&#39;ad&eacute;novirus que l&#39;angiogen&egrave;se tumorale cibles. R&eacute;gulation transcriptionnelle a &eacute;t&eacute; obtenue par l&#39;utilisation d&#39;un promoteur sp&eacute;cifique &agrave; l&#39;endoth&eacute;lium modifi&eacute;. Expression d&#39;un r&eacute;cepteur de mort chim&eacute;rique, compos&eacute; du SAF et r&eacute;cepteurs TNF 1, sold&eacute;e par apoptose sp&eacute;cifiques des cellules endoth&eacute;liales in vitro et de sensibilisation des cellules de l&#39;effet pro-apoptotique du TNF-alpha. L&#39;activit&eacute; antitumorale des vecteurs a &eacute;t&eacute; test&eacute;e dans deux mod&egrave;les de souris. Dans le mod&egrave;le de m&eacute;lanome B16, une seule injection syst&eacute;mique de virus &agrave; la veine de la queue a provoqu&eacute; un retard de croissance de la tumeur et la r&eacute;duction de la masse de la tumeur avec n&eacute;crose de tumeur centrale. Lorsque le mod&egrave;le de m&eacute;tastases pulmonaires de carcinome pulmonaire Lewis a &eacute;t&eacute; appliqu&eacute;, injection i.v. de vecteur sold&eacute;e par r&eacute;duction de la masse de m&eacute;tastases pulmonaires, via un m&eacute;canisme anti-angiog&eacute;niques. En outre, en application de la r&eacute;gulation transcriptionnelle EPI dot&eacute;s de 1, une r&eacute;ponse immunitaire humorale contre le transg&egrave;ne a &eacute;t&eacute; &eacute;vit&eacute;e. Collectivement, ces donn&eacute;es d&eacute;montrent que la th&eacute;rapie g&eacute;nique transcriptionally contr&ocirc;l&eacute;e et cibl&eacute;e de l&#39;angiogen&egrave;se est r&eacute;alisable.

Th&eacute;rapie g&eacute;nique de transcription contr&ocirc;l&eacute;e contre l&#39;angiogen&egrave;se tumorale.

&#x817A;&#x82F7;&#x5BF9;&#x808C;&#x82F7; (A-&#x5230;-I) RNA &#x7F16;&#x8F91;&#x589E;&#x52A0;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x590D;&#x6742;&#x6027;&#xFF0C;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x4E3A;&#x7EF4;&#x6301;&#x6B63;&#x5E38;&#x751F;&#x6D3B;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x5927;&#x591A;&#x6570; A-&#x5230;-&#x6211;&#x66FF;&#x6362;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x590D;&#x5143;&#x7D20;&#x5185;&#x4E3B;&#x8981;&#x5728; Alu &#x91CD;&#x590D;&#x3002;A-&#x5230;-&#x6211;&#x7F16;&#x8F91;&#x7684;&#x73B0;&#x8C61;&#x662F;&#x8FDC;&#x4E0D;&#x5982;&#x4E30;&#x5BCC;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3001; &#x5927;&#x9F20;&#x3001; &#x9E21;&#x548C;&#x98DE;&#x6BD4;&#x5BF9;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x6765;&#x8BF4;&#xFF0C;&#x54EA;&#x4E9B;&#x76F8;&#x5173;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E0E;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x7684; Alu &#x91CD;&#x590D;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x975E;&#x7075;&#x957F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x8BA8;&#x6700;&#x8FD1;&#x7ED3;&#x679C;&#xFF0C;&#x751F;&#x7269;&#x4FE1;&#x606F;&#x5B66;&#x548C;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x5BA4;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x7F16;&#x8F91;&#x73B0;&#x8C61;&#x7684;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x4F5C;&#x51FA;&#x4E86;&#x4F30;&#x8BA1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x7F16;&#x8F91;&#x7684;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x5176;&#x53EF;&#x80FD;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x56DE;&#x5E94;&#x53CC;&#x94FE; RNA &#x548C;&#x4E92;&#x52A8;&#x53CA;&#x5176;&#x52A0;&#x901F;&#x8FDB;&#x5316;&#x5230;&#x7075;&#x957F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F5C;&#x51FA;&#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x53EF;&#x80FD;&#x751F;&#x7269;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x3002;

&#x4ECE;&#x7F16;&#x8F91;&#x5668;&#x4E2D;&#x4FE1;&#xFF1A; &#x817A;&#x82F7;&#x5BF9;&#x808C;&#x82F7; RNA &#x7F16;&#x8F91;&#x5728;&#x94DD;&#x4E2D;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E2D;&#x91CD;&#x590D;&#x3002;

Adenosine-to-inosine (A-to-I) RNA editing increases the complexity of the human transcriptome and is essential for maintenance of normal life in mammals. Most A-to-I substitutions occur within repetitive elements in the genome, mainly in Alu repeats. The phenomenon of A-to-I editing is far less abundant in mice, rats, chickens and flies than in humans, which correlates with the relative under-representation of Alu repeats in these non-primate genomes. Here, we review the recent results of bioinformatic and laboratory approaches that have estimated the extent of the editing phenomenon. We discuss the possible biological relevance of the editing pathway, its possible interaction with other cellular pathways that respond to double-stranded RNA and its possible contribution to the accelerated evolution of primates.

Letter from the editor: Adenosine-to-inosine RNA editing in Alu repeats in the human genome.

&Eacute;dition de l&#39;ad&eacute;nosine-&agrave;-inosine RNA (A-&agrave;-I) augmente la complexit&eacute; de la transcriptome humain et est essentielle pour le maintien d&#39;une vie normale chez les mammif&egrave;res. La plupart des substitutions A-&agrave;-I se produisent au sein des &eacute;l&eacute;ments r&eacute;p&eacute;titifs dans le g&eacute;nome, principalement en Alu se r&eacute;p&egrave;te. Le ph&eacute;nom&egrave;ne de A-&agrave;-I &eacute;dition est beaucoup moins nombreuses chez les souris, les rats, poulets et vole que chez l&#39;homme, qui est en corr&eacute;lation avec la sous-repr&eacute;sentation relative d&#39;Alu se r&eacute;p&egrave;te dans les g&eacute;nomes de ces non-primat. Ici, nous passons en revue les r&eacute;cents r&eacute;sultats des approches bioinformatiques et de laboratoire qui ont &eacute;valu&eacute; l&#39;ampleur de ce ph&eacute;nom&egrave;ne d&#39;&eacute;dition. Nous discutons de la pertinence biologique possible du parcours &eacute;dition, son interaction possible avec les autres voies cellulaires qui r&eacute;pondent &agrave; l&#39;ARN double-brin et sa contribution possible &agrave; l&#39;&eacute;volution acc&eacute;l&eacute;r&eacute;e des primates.

Lettre de l&#39;&eacute;diteur : ad&eacute;nosine-&agrave;-inosine RNA &eacute;dition en Alu se r&eacute;p&egrave;te dans le g&eacute;nome humain.

Schreiben der Redaktion: Adenosin-zu-Inosin RNA-Editing in Alu-Wiederholungen im menschlichen Genom.

L&#39;adenosina in inosina (A-a-I) RNA editing aumenta la complessit&agrave; del transcriptome umano ed &egrave; essenziale per il mantenimento della normale vita nei mammiferi. La maggior parte delle sostituzioni di A-a-I si verificano all&#39;interno di elementi ripetuti nel genoma, principalmente in Alu si ripete. Il fenomeno dell&#39;A-a-I editing &egrave; molto meno abbondante in topi, ratti, polli e vola pi&ugrave; in esseri umani, che correla con la relativa sottorappresentanza delle Alu si ripete in questi genomi non-primate. Qui, si rassegna i recenti risultati di laboratorio e bioinformatiche approcci che hanno valutato l&#39;entit&agrave; del fenomeno modifica. Discutere la possibile rilevanza biologica del percorso editing, sua possibile interazione con altre vie cellulari che rispondono a RNA double-stranded e suo possibile contributo all&#39;evoluzione accelerata dei primati.

Lettera dall&#39;editor: adenosina in inosina RNA editing in Alu ripete nel genoma umano.

&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3;-&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3; (A-&#x306B;-&#x79C1;&#x306F;&#xFF09; RNA &#x7DE8;&#x96C6;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x3055;&#x304C;&#x5897;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C6;&#x30CA;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x666E;&#x901A;&#x306E;&#x751F;&#x6D3B;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x7F6E;&#x63DB; A-&#x79C1;&#x306F;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x53CD;&#x5FA9;&#x8981;&#x7D20;&#x5185;&#x4E3B;&#x306B; Alu &#x3092;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3057;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;A-&#x79C1;&#x306E;&#x7DE8;&#x96C6;&#x306E;&#x73FE;&#x8C61;&#x306F;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3001;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x3001;&#x9D8F;&#x306F;&#x308B;&#x304B;&#x306B;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x3067;&#x3059;&#x3088;&#x308A;&#x4E0B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;Alu &#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x8868;&#x73FE;&#x3069;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x975E;&#x970A;&#x9577;&#x985E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EBA;&#x9593;&#x3067;&#x98DB;&#x3076;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7DE8;&#x96C6;&#x306E;&#x73FE;&#x8C61;&#x306E;&#x7A0B;&#x5EA6;&#x3092;&#x63A8;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x60C5;&#x5831;&#x3068;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x306E;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x751F;&#x7269;&#x95A2;&#x9023;&#x7DE8;&#x96C6;&#x306E;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x4E8C;&#x672C;&#x9396; RNA &#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x7D30;&#x80DE;&#x30D1;&#x30B9;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3068;&#x970A;&#x9577;&#x985E;&#x306E;&#x52A0;&#x901F;&#x9032;&#x5316;&#x3078;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x3092;&#x8B70;&#x8AD6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A8;&#x30C7;&#x30A3;&#x30BF;&#x30FC;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x624B;&#x7D19;: &#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3; &#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3; RNA &#x7DE8;&#x96C6; Alu &#x306E;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306B;&#x7E70;&#x308A;&#x8FD4;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC544;&#xB370;&#xB178;&#xC2E0;&#xC5D0; inosine (A-&#xC5D0;-&#xB09C;) RNA &#xD3B8;&#xC9D1; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; transcriptome &#xBCF5;&#xC7A1;&#xC131; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958;&#xC5D0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC0DD;&#xD65C;&#xC758; &#xC720;&#xC9C0; &#xAD00;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; A-&#xC5D0;-&#xB09C; &#xB300;&#xCCB4; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC2DC;&#xB0B4; Alu &#xBC18;&#xBCF5; &#xAC8C;&#xB188;, &#xBC18;&#xBCF5;&#xC801;&#xC778; &#xC694;&#xC18C; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. A-&#xC5D0;-&#xB09C; &#xD3B8;&#xC9D1;&#xC758; &#xD604;&#xC0C1; &#xC0DD;&#xC950;, &#xC950;, &#xB2ED;&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB35C; &#xD48D;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC778;&#xAC04;, Alu&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xC2DC;&#xC120;&#xC73C;&#xB85C;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD00; &#xBC18;&#xBCF5;&#xC774; &#xC544;&#xB2CC; &#xC601;&#xC7A5;&#xB958; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xD30C;&#xB9AC;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD3B8;&#xC9D1; &#xD604;&#xC0C1;&#xC758; &#xC815;&#xB3C4; &#xCD94;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC2E4; &#xC811;&#xADFC; bioinformatic &#xCD5C;&#xADFC; &#xACB0;&#xACFC; &#xAC80;&#xD1A0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB17C;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC0C1;&#xD638; &#xC774;&#xC911; &#xAC00;&#xB2E5; RNA&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC; &#xACBD;&#xB85C; &#xC601;&#xC7A5;&#xB958;&#xC758; &#xAC00;&#xC18D;&#xD654; &#xB41C; &#xBC1C;&#xC804;&#xC5D0; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD3B8;&#xC9D1; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xAD00;&#xB828;&#xC131;.

&#xD3B8;&#xC9C0; &#xD3B8;&#xC9D1;&#xAE30;&#xC5D0;&#xC11C;: &#xC778;&#xAC04; &#xAC8C;&#xB188;&#xC5D0; &#xBC18;&#xBCF5; &#xC544;&#xB370;&#xB178;&#xC2E0;-inosine RNA Alu&#xC5D0;&#xC11C; &#xD3B8;&#xC9D1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Adenosina-a-inosina RNA (A-a-I) edici&oacute;n aumenta la complejidad de la transcriptoma humano y es esencial para el mantenimiento de la vida normal en los mam&iacute;feros. Sustituciones de A-a-I la mayor&iacute;a ocurren dentro de elementos repetitivos en el genoma, principalmente en Alu se repite. El fen&oacute;meno de A-a-I edici&oacute;n es mucho menos abundante en ratones, ratas, pollos y moscas que en los seres humanos, que se correlaciona con la relativa infrarrepresentaci&oacute;n de Alu se repite en estos genomas no primates. Aqu&iacute;, repasamos los recientes resultados de laboratorio de Bioinform&aacute;tica y de enfoques que han estimado la magnitud del fen&oacute;meno edici&oacute;n. Se discute la posible importancia biol&oacute;gica de la v&iacute;a de edici&oacute;n, su posible interacci&oacute;n con otras v&iacute;as celulares que responden al ARN bicatenario y su posible contribuci&oacute;n a la acelerada evoluci&oacute;n de los primates.

Carta del editor: edici&oacute;n de adenosina-a-inosina RNA en Alu se repite en el genoma humano.

&#x6C27;&#x662F;&#x4E00;&#x5BB6;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x9176;&#xFF0C;dioxygenate &#x4E0D;&#x9971;&#x548C;&#x7684;&#x8102;&#x80AA;&#x9178;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x53D1;&#x8D77;&#x819C;&#x6C27;&#x5316;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x5206;&#x5B50;&#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x8C46;&#x5236;&#x54C1; (LOs)&#xFF0C;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x4E00;&#x4E9B;&#x75C5;&#x7406;&#x751F;&#x7406;&#x6761;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x4EE3;&#x8C22;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x8102;&#x8D28; peroxidizing &#x9176;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x5C5E;&#x4E8E;&#x6C27;&#x5316;&#x9176;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x3002;&#x6B64;&#x7C7B;&#x7684;&#x9176;&#x6709;&#x51E0;&#x4E2A;&#x5206;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x547D;&#x540D;&#x4E3A; 5-8-&#x3001; 12 &#x548C; 15 &#x6D1B;&#x6749;&#x77F6;&#xFF0C;&#x4E14;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7F57;&#x6E56;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x80FD;&#x5145;&#x6C27;&#x82B1;&#x751F;&#x56DB;&#x70EF;&#x9178;&#x548C;&#x4E9A;&#x6CB9;&#x9178;&#x3002;15-&#x6D1B;&#x6749;&#x77F6;&#x636E;&#x62A5;&#x5728;&#x80BF;&#x7624;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x548C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x4ECE;&#x800C;&#x51CF;&#x7F13;&#x764C;&#x53D8;&#x3002;&#x6709;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x5176;&#x9632;&#x764C;&#x6548;&#x679C;&#x6240;&#x8D4B;&#x4E88;&#x7684;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5206;&#x5316;&#x548C;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; 15 &#x7F57;&#x6E56; 1 &#x800C;&#x5728;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20; preproendothelin-1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0B;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x7814;&#x7A76;&#x5176;&#x5BF9;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;15-&#x5362;-1 &#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x548C;&#x8F6C;&#x79FB;&#x589E;&#x957F;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5728;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x540C;&#x578B;&#x53F7;&#x7684;&#x764C;&#x75C7; &#xFF08;&#x4E73;&#x817A;&#x548C; Lewis &#x80BA;&#x764C;&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x6291;&#x5236;&#x4E86;&#x540C;&#x65F6;&#x5177;&#x6709;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6027;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C;&#x590D;&#x6742;&#x7F51;&#x7EDC;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E3A;&#x76EE;&#x6807; 15-&#x5362;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x6CBB;&#x7597;&#x764C;&#x53D8;&#x3002;

&#x8FC7;&#x91CF;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20; preproendothelin-1 &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x8840;&#x7BA1;&#x58C1; 15-&#x8102;&#x6C27;&#x5408;&#x9176;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x764C;&#x53D8;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Oxygenases are a family of enzymes that dioxygenate unsaturated fatty acids, thus initiating membrane oxidation and signaling molecule synthesis. The lipoxygenases (LOs), a family of lipid-peroxidizing enzymes that induce structural and metabolic changes in the cell in a number of pathophysiological conditions, belong to the oxygenases family. This class of enzymes has several subgroups, named 5-, 8-, 12- and 15-LOs, and these LO-isoforms are capable of oxygenating arachidonic and linoleic acid. 15-LOs were reported to play an inhibitory role in tumor angiogenesis and, consequently, they slow down carcinogenesis. It has been suggested that its anti-carcinogenic effect is conferred by promoting cell differentiation and apoptosis. Using transgenic mice that over-express 15-LO-1 in endothelial cells under the regulation of the murine preproendothelin-1 promoter, we studied its effect on tumor and metastasis growth. We found that 15-LO-1 inhibited tumor and metastasis growth in the transgenic mice in two different models of cancer (mammary gland and Lewis lung carcinoma). This inhibition was concomitant with a higher number of apoptotic cells in the metastases of the transgenic mice and with a complicated network of multiple small blood vessels. This finding targets 15-LO as a new candidate in the treatment of carcinogenesis.

Inhibition of carcinogenesis in transgenic mouse models over-expressing 15-lipoxygenase in the vascular wall under the control of murine preproendothelin-1 promoter.

Oxyg&eacute;nases est une famille d&#39;enzymes qui dioxygenate des acides gras insatur&eacute;s, donc amorcer l&#39;oxydation de la membrane et synth&egrave;se de la mol&eacute;cule de signalisation. Les lipoxyg&eacute;nases (LOs), une famille d&#39;enzymes de peroxydation de lipide qui induisent des changements structurels et m&eacute;taboliques dans les cellules dans un certain nombre de conditions physiopathologiques, appartiennent &agrave; la famille des oxyg&eacute;nases. Cette classe d&#39;enzymes a plusieurs sous-groupes, nomm&eacute;es 5-, 8-, 12-15-LOs, et ces isoformes-LO sont capables d&#39;oxyg&eacute;nant arachidonique et l&#39;acide linol&eacute;ique. 15-LOs ont &eacute;t&eacute; signal&eacute;s &agrave; jouer un r&ocirc;le inhibiteur de l&#39;angiogen&egrave;se tumorale et, par cons&eacute;quent, ils ralentissent la carcinogen&egrave;se. Il a &eacute;t&eacute; sugg&eacute;r&eacute; que son effet anti-canc&eacute;rog&egrave;ne est conf&eacute;r&eacute;e par la promotion de l&#39;apoptose et la diff&eacute;renciation cellulaire. &Agrave; l&#39;aide de souris transg&eacute;niques qui surexpriment 15-LO-1 dans les cellules endoth&eacute;liales en vertu du r&egrave;glement du promoteur preproendothelin-1 murin, nous avons &eacute;tudi&eacute; son effet sur la croissance tumorale et les m&eacute;tastases. Nous avons trouv&eacute; que 15-LO-1 inhib&eacute;e la croissance tumorale et les m&eacute;tastases chez les souris transg&eacute;niques dans deux mod&egrave;les diff&eacute;rents de cancer (carcinome pulmonaire de Lewis et de glande mammaire). Cette inhibition est concomitante avec un plus grand nombre de cellules apoptotiques dans les m&eacute;tastases des souris transg&eacute;niques et avec un r&eacute;seau complexe de plusieurs petits vaisseaux sanguins. Cette constatation cible 15-LO comme un nouveau candidat pour le traitement de la canc&eacute;rogen&egrave;se.

Inhibition de la canc&eacute;rogen&egrave;se dans des mod&egrave;les de souris transg&eacute;niques surexprimant 15-lipoxyg&eacute;nase dans la paroi vasculaire sous le contr&ocirc;le du promoteur de preproendothelin-1 murin.

Oxygenasen sind eine Familie von Enzymen, dass Dioxygenate unges&auml;ttigte Fetts&auml;uren, so Initiierung Membrane Oxydation und signalisieren Molek&uuml;l-Synthese. Die Lipoxygenases (LOs), eine Familie von Lipid-peroxidizing Enzyme, die strukturelle und metabolische Ver&auml;nderungen in der Zelle in eine Reihe von pathophysiologischen Bedingungen herbeif&uuml;hren geh&ouml;ren zur Familie Oxygenasen. Diese Klasse von Enzymen verf&uuml;gt &uuml;ber mehrere Untergruppen, die mit dem Namen 5-, 8-12 und 15-LOs, und diese LO-Isoformen sind Sauerstoff Arachidonische und Linols&auml;ure. 15-LOs wurde berichtet, dass eine hemmende Rolle Tumorangiogenese und folglich sie verlangsamen die Karzinogenese. Es wurde vermutet, dass seine krebshemmende Wirkung verliehen wird, durch die F&ouml;rderung der Zelldifferenzierung und Apoptose. Mit Transgene M&auml;usen, die 15-min-1 in Endothelzellen gem&auml;&szlig; der Verordnung des Projekttr&auml;gers murinen Preproendothelin-1 over-express, studierte wir seine Wirkung auf das Wachstum Tumor und Metastasen. Wir fanden, dass 15-LO-1 gehemmt-Tumor und Metastasen-Wachstum in den transgenic M&auml;use in zwei verschiedenen Ausf&uuml;hrungen von Krebs (Brustdr&uuml;se und Lewis Lunge Karzinom). Diese Hemmung wurde damit einhergehende mit einer h&ouml;heren Anzahl von apoptotischen Zellen in die Metastasen der transgene M&auml;use und mit einem komplizierten Netz von mehrere kleine Blutgef&auml;&szlig;e. Diese Feststellung richtet sich an 15-LO als neuer Kandidat bei der Behandlung von Karzinogenese.

Hemmung der Karzinogenese in transgenen Maus Modelle ausdr&uuml;ckende 15-Lipoxygenase in der Gef&auml;&szlig;wand unter der Kontrolle des murinen Preproendothelin-1-Promotor.

Ossigenasi &egrave; una famiglia di enzimi che dioxygenate gli acidi grassi insaturi, quindi avviare l&#39;ossidazione di membrana e sintesi della molecola di segnalazione. Lipoxygenases (LOs), una famiglia di enzimi peroxidizing dei lipidi che inducono cambiamenti strutturali e metabolici nella cellula in un certo numero di condizioni patofisiologiche, appartengono alla famiglia delle ossigenasi. Questa classe di enzimi ha diversi sottogruppi, denominati 5-8-12 e 15-LOs, e questi LO isoforme sono capaci di ossigenante arachidonico e acido linoleico. 15-LOs sono stati segnalati a svolgere un ruolo inibitorio nell&#39;angiogenesi tumorale e, di conseguenza, rallentano la cancerogenesi. &Egrave; stato suggerito che il suo effetto anti-carcinogenic &egrave; conferito dal promuovere l&#39;apoptosi e differenziazione delle cellule. Utilizzo di topi transgenici che intra 15-LO-1 nelle cellule endoteliali, ai sensi del regolamento del promotore della murino preproendothelin-1, abbiamo studiato l&#39;effetto sulla crescita tumorale e le metastasi. Abbiamo trovato che 15-LO-1 inibita la crescita tumorale e le metastasi in topi transgenici in due modelli differenti di cancro (ghiandola mammaria e carcinoma polmonare di Lewis). Questa inibizione &egrave; stata concomitante con un numero maggiore di cellule apoptotic in metastasi dei topi transgenici e con una rete complessa di pi&ugrave; piccoli vasi sanguigni. Questa constatazione &egrave; destinato 15-LO come un nuovo candidato per il trattamento della cancerogenesi.

Inibizione della carcinogenesi in modelli murini transgenici momento 15-lipossigenasi nella parete vascolare sotto il controllo del promotore murino di preproendothelin-1.

&#x9175;&#x7D20;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x304C; dioxygenate &#x3044;&#x308B;&#x4E0D;&#x98FD;&#x548C;&#x8102;&#x80AA;&#x9178;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x819C;&#x306E;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3002;&#x30EA;&#x30DD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (LOs) &#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x6570;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x69CB;&#x9020;&#x3068;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x8102;&#x8CEA;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9175;&#x7D20;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x9175;&#x7D20;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306B;&#x5C5E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9; 5 - &#x540D;&#x524D;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059; 8-12 15 &#x30ED;&#x30B5;&#x30F3;&#x30BC;&#x30EB;&#x30B9;&#x3068;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E; LO &#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x304C;&#x30EA;&#x30CE;&#x30FC;&#x30EB;&#x9178;&#x3068;&#x30A2;&#x30E9;&#x30AD;&#x30C9;&#x30F3; &#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CD;&#x30A4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3067;&#x3059;&#x3002;15 &#x30ED;&#x30B5;&#x30F3;&#x30BC;&#x30EB;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x816B;&#x760D;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x518D;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x767A;&#x764C;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x9045;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6297;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x304C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x5316;&#x3068;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4E0E;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;15-LO-1 &#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x4E0B;&#x3067;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x52C9;&#x5F37;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x764C; &#xFF08;&#x4E73;&#x817A;&#x3068;&#x30EB;&#x30A4;&#x30B9;&#x80BA;&#x764C;&#xFF09; &#x306E; 2 &#x3064;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x305D;&#x306E; 15-LO - &#x6291;&#x5236; 1 &#x816B;&#x760D;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x4F75;&#x7528;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8EE2;&#x79FB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D30;&#x80DE;&#x6570;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x307B;&#x3069;&#x3068;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x5C0F;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x767A;&#x898B; 15 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;-LO &#x767A;&#x764C;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5019;&#x88DC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3002;

15-&#x30EA;&#x30DD;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B2;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30BB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x8840;&#x7BA1;&#x58C1;&#x3092;&#x8D8A;&#x3048;&#x305F;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x767A;&#x304C;&#x3093;&#x6291;&#x5236;&#x3002;

Oxygenases&#xB294; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xAC00;&#xC871;&#xC744; dioxygenate &#xBD88;&#xD3EC;&#xD654; &#xC9C0;&#xBC29;&#xC0B0;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xB9C9; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2DC;&#xC791; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; &#xD569;&#xC131;. Lipoxygenases (LOs) &#xC218; pathophysiological &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC140;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xB300;&#xC0AC; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xC9C0;&#xC9C8; peroxidizing &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xAC00;&#xC871; oxygenases &#xAC00;&#xC871;&#xC5D0; &#xC18D;&#xD55C;&#xB2E4;. &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758;&#xC774; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD558;&#xC704; &#xB77C;&#xB294; 5-8-12&#xACFC; 15 &#xB85C;&#xC2A4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; LO isoforms &#xC21C;&#xD658;&#xAE30; arachidonic&#xC640; linoleic &#xC0B0; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. 15-&#xB85C;&#xC2A4; &#xC885;&#xC591; &#xD608;&#xAD00; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD560; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC84C;&#xB2E4; &#xACE0; &#xACB0;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBC1C;&#xC554; &#xCC9C;&#xCC9C;&#xD788;. Anti-carcinogenic&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD84;&#xD654;&#xC640; apoptosis&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218; &#xC5EC;&#xC73C;&#xB85C; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 15-&#xC18C;&#xD638;-1 murine preproendothelin 1 &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC758; &#xADDC;&#xC815; &#xC544;&#xB798; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; over-express &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC554; (&#xC720;&#xC120; &#xBC0F; &#xB8E8;&#xC774;&#xC2A4; &#xD3D0; &#xC554;)&#xC758; &#xB450; &#xAC00;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950; 15-&#xC18C;&#xD638;-1 &#xC800;&#xD574; &#xC885;&#xC591; &#xBC0F; &#xC804;&#xC774; &#xC131;&#xC7A5;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC774; &#xC800;&#xD574;&#xB294; &#xBD80;&#xC218;&#xC801;&#xC778; apoptotic &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xC804;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB192;&#xC740; &#xBC88;&#xD638;&#xC640; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC1C;&#xC758; &#xC791;&#xC740; &#xD608;&#xAD00;&#xC758; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;. &#xC774; &#xCC3E;&#xB294; &#xB300;&#xC0C1; 15-LO &#xBC1C;&#xC554;&#xC758; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD6C4;&#xBCF4;&#xB85C;.

15-Lipoxygenase murine preproendothelin-1 &#xBAA8;&#xD130;&#xC758; &#xC81C;&#xC5B4;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xD608;&#xAD00; &#xBCBD;&#xC5D0; over-expressing &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC554; &#xC5B5;&#xC81C;.

Oxigenasas son una familia de enzimas que dioxygenate &aacute;cidos grasos no saturados, as&iacute; iniciando la oxidaci&oacute;n de la membrana y s&iacute;ntesis de la mol&eacute;cula de se&ntilde;alizaci&oacute;n. Las lipoxigenasas (LOs), una familia de enzimas peroxidizing de l&iacute;pidos que inducen cambios estructurales y metab&oacute;licos en la c&eacute;lula en un n&uacute;mero de condiciones patofisiol&oacute;gicas, pertenecen a la familia de Oxigenasas. Esta clase de enzimas tiene varios subgrupos, llamados 5-, 8-, LOs 12 y 15, y estas LO-isoformas son capaces de oxigenaci&oacute;n araquid&oacute;nico y &aacute;cido linoleico. 15-LOs notificaron un papel inhibitorio en la angiog&eacute;nesis tumoral y, en consecuencia, ralentizar la carcinog&eacute;nesis. Se ha sugerido que su efecto anticancer&iacute;genos se confiere al promover la diferenciaci&oacute;n celular y la apoptosis. Usando ratones transg&eacute;nicos que sobreexpresan 15-LO-1 en c&eacute;lulas endoteliales en la regulaci&oacute;n del promotor preproendothelin-1 murino, estudiamos su efecto sobre el crecimiento tumoral y la met&aacute;stasis. Encontramos que 15-LO-1 inhibidas el crecimiento tumoral y la met&aacute;stasis en los ratones transg&eacute;nicos en dos modelos diferentes de c&aacute;ncer (gl&aacute;ndula mamaria y carcinoma de pulm&oacute;n de Lewis). Esta inhibici&oacute;n fue concomitante con un mayor n&uacute;mero de c&eacute;lulas apopt&oacute;ticas en las met&aacute;stasis de los ratones transg&eacute;nicos y con una complicada red de m&uacute;ltiples peque&ntilde;os vasos sangu&iacute;neos. Este hallazgo apunta 15-LO como un nuevo candidato en el tratamiento de la carcinog&eacute;nesis.

Inhibici&oacute;n de la carcinog&eacute;nesis en modelos de rat&oacute;n transg&eacute;nico sobreexpresi&oacute;n sistema est&aacute; da&ntilde;ado 15-lipoxigenasa en la pared vascular bajo el control del promotor de preproendothelin-1 murino.

&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x8A3A;&#x7642;&#x6240;&#x3067;&#x306E;&#x5B9F;&#x65BD;&#x306F;&#x3001;&#x6CBB;&#x7642;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x306F;&#x304B;&#x306A;&#x3055;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x59A8;&#x3052;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8840;&#x7BA1;&#x58C1;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306F; &#39;&#x6210;&#x719F;&#39; &#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x3001;&#x65B0;&#x3057;&#x304F;&#x5F62;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1;&#x3092;&#x5B89;&#x5B9A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x8840;&#x7BA1;&#x58C1;&#x306E;&#x6210;&#x719F;&#x3068;&#x5185;&#x76AE;&#x56FA;&#x6709;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x7531;&#x6765;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x9577;&#x671F;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x52B9;&#x679C;&#x3002;

Angiogenic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD074;&#xB9AC;&#xB2C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD6C;&#xD604; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xC758;&#xD574; &#xBC29;&#xD574; &#xC788;&#xB2E4;. &#xD608;&#xAD00; &#xBCBD; &#xD3C9;&#xD65C; &#xADFC; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBAA8;&#xC9D1;, &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB97C; &#39;&#xC644;&#xC131;&#39; &#xB418; &#xB098;, &#xC0C8;&#xB85C; &#xD615;&#xC131;&#xB41C; &#xB41C; &#xD608;&#xAD00;&#xC744; &#xC548;&#xC815; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD608;&#xAD00; &#xBCBD; &#xC131;&#xC219;&#xACFC; &#xB0B4; &#xD53C; &#xAD00;&#xB828; &#xD608;&#xC18C;&#xD310; &#xC720;&#xB798; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xC7A5;&#xAE30;&#xAC04;&#xB41C; angiogenic &#xD6A8;&#xACFC;.

La aplicaci&oacute;n de la terapia g&eacute;nica angiog&eacute;nica en cl&iacute;nicas es obstaculizada por la fugacidad del efecto terap&eacute;utico. Reclutamiento de c&eacute;lulas de m&uacute;sculo liso de la pared vascular, un proceso denominado &#39;maduraci&oacute;n&#39;, puede estabilizar los vasos reci&eacute;n formados.

Maduraci&oacute;n de la pared vascular y efecto angiog&eacute;nico prolongada por la expresi&oacute;n del factor de crecimiento derivado de plaquetas endoteliales espec&iacute;ficos.

&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x57FA;&#x56E0;&#x6CBB;&#x7597;&#x8BCA;&#x6240;&#x7684;&#x6267;&#x884C;&#x88AB;&#x53D7;&#x5230;&#x963B;&#x788D;&#x7684;&#x7597;&#x6548;&#x7684;&#x8FC7;&#x5BA2;&#x3002;&#x62DB;&#x8058;&#x8840;&#x7BA1;&#x58C1;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x79F0;&#x4E3A;&#x6210;&#x719F;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7A33;&#x5B9A;&#x65B0;&#x6210;&#x7ACB;&#x7684;&#x8239;&#x53EA;&#x3002;

&#x8840;&#x7BA1;&#x58C1;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x957F;&#x671F;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5B9A;&#x8840;&#x5C0F;&#x677F;&#x884D;&#x751F;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

The implementation of angiogenic gene therapy at clinics is hindered by the transience of the therapeutic effect. Recruiting vascular wall smooth muscle cells, a process termed 'maturation', can stabilize newly formed vessels.

Vascular wall maturation and prolonged angiogenic effect by endothelial-specific platelet-derived growth factor expression.

La mise en oeuvre de la th&eacute;rapie g&eacute;nique angiog&eacute;nique dans les dispensaires est entrav&eacute;e par le caract&egrave;re &eacute;ph&eacute;m&egrave;re de l&#39;effet th&eacute;rapeutique. Recrutement des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire, un processus appel&eacute; &laquo; maturation &raquo;, peuvent stabiliser les vaisseaux n&eacute;oform&eacute;s.

Maturation de la paroi vasculaire et effet angiog&eacute;nique prolong&eacute;e par l&#39;expression du facteur de croissance d&eacute;riv&eacute; des plaquettes endoth&eacute;liales sp&eacute;cifiques.

Die Umsetzung der Angiogenese Gentherapie an Kliniken wird durch die Verg&auml;nglichkeit der therapeutischen Wirkung behindert. Rekrutierung Gef&auml;&szlig;wand glatten Muskelzellen, ein Prozess &#39;Reifung&#39; genannt, k&ouml;nnen neu gebildeten Gef&auml;&szlig;e stabilisieren.

Gef&auml;&szlig;wand Reifung und verl&auml;ngerte angiogenen Effekt durch endothelial-spezifische Platelet-derived Growth Factor Expression.

L&#39;implementazione di angiogenic gene therapy presso le cliniche &egrave; ostacolato dalla caducit&agrave; dell&#39;effetto terapeutico. Reclutamento di cellule muscolari lisce vascolari della parete, un processo definito &#39;maturazione&#39;, pu&ograve; stabilizzare i vasi neonate.

Maturazione della parete vascolare e angiogenic prolungato effetto di espressione del fattore di crescita derivato dalle piastrine endoteliali specifici.

&#x6709;&#x5173;&#x4E8E;&#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x764C;&#x53D8;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6982;&#x5FF5;&#xFF0C;&#x76EE;&#x524D;&#x662F;&#x4E0D;&#x5BB9;&#x4E89;&#x8BAE;&#x7684;&#x5C48;&#x6307;&#x53EF;&#x6570;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6559;&#x6761;&#x662F;&#x817A;&#x7624;&#x764C;&#x5E8F;&#x5217;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x591A;&#x6B65;&#x79EF;&#x7D2F;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x4ECE;&#x826F;&#x6027;&#x5230;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684;&#x8F6C;&#x53D8;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6CD5;&#x5219;&#x4E0D;&#x53EF;&#x907F;&#x514D;&#x5BFC;&#x6570;&#x7B49;&#x4E8E;&#x6BCF;&#x6D78;&#x6DA6;&#x764C;&#x5176;&#x5B9E;&#x662F;&#x9519;&#x8FC7;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5185;&#x7624;&#x548C;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x5316;&#x540E;&#x671F;&#x4ECE;&#x524D;&#x9A71;&#x75C5;&#x53D8;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x5E8F;&#x5217;&#x4E2D;&#x3002;&#x76F4;&#x5230;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x6863;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6982;&#x5FF5;&#x7684;&#x552F;&#x4E00;&#x5DF2;&#x77E5;&#x8D8A;&#x8F68;&#x8005;&#x4E4B;&#x4E00;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x6587;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x4F1E;&#x7684;&#x51FA;&#x73B0;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x9AD8;&#x6863;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#x8D77;&#x6E90;&#x7684;&#x5B57;&#x6BB5;&#x548C;&#x76EE;&#x524D;&#x4E8C;&#x8FDB;&#x5236;&#x6A21;&#x578B;&#x8003;&#x8651;&#x5230;&#x5BA1;&#x8BAE;&#x5148;&#x524D;&#x7684;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x3001; &#x5F62;&#x6001;&#x5B66;&#x3001; &#x548C;&#x9057;&#x4F20;&#x6570;&#x636E;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x4E0E;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x5206;&#x6CCC;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#x9AD8;&#x6863;&#x76C6;&#x8154;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#x7684;&#x5174;&#x8D77;&#xFF0C;&#x662F;&#x8BA4;&#x8BC6;&#x5230;&#x6709;&#x5FC5;&#x8981;&#x5236;&#x5B9A;&#x5DE5;&#x5177;&#x548C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x6A21;&#x578B;&#x6765;&#x63CF;&#x8FF0;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x548C;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x6B64;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;

&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x53CA;&#x5176;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x65B0;&#x89C1;&#x89E3;&#x3002;

There are only a handful of concepts concerning cancer and carcinogenesis that are currently beyond dispute. One such dogma is the adenoma-carcinoma sequence and that a multistep accumulation of genetic alterations is required for transformation from a benign to a neoplastic tissue. The inevitable derivative of this dogma is that every invasive carcinoma is in fact a missed intraepithelial tumor, and furthermore, a late evolutionary stage in the sequence of development from a precursor lesion. Until fairly recently, high-grade serous ovarian carcinoma seemed to be one of the only known deviants of these concepts. In this article, we discuss the emergence of the fallopian tube fimbria as a field of origin for high-grade serous carcinomas and present a binary model of ovarian cancer pathogenesis that takes into consideration prior epidemiologic, morphologic, and genetic data. With the rise of the fallopian tube secretory epithelial cell as a cell of origin for high-grade pelvic serous carcinomas, the need to develop tools and model systems to characterize the biology and physiology of this cell is recognized.

New insights into the pathogenesis of serous ovarian cancer and its clinical impact.

Il ya seulement une poign&#xE9;e de concepts concernant le cancer et la canc&#xE9;rogen&#xE8;se qui sont actuellement au-del&#xE0; des diff&#xE9;rends. Un dogme tel est le s&#xE9;quence ad&#xE9;nome-cancer et que l&#x26;#39;accumulation d&#x26;#39;alt&#xE9;rations g&#xE9;n&#xE9;tiques en plusieurs &#xE9;tapes est n&#xE9;cessaire pour la transformation d&#x26;#39;une b&#xE9;nigne &#xE0; un tissu n&#xE9;oplasique. Le d&#xE9;riv&#xE9; in&#xE9;vitable de ce dogme, c&#x26;#39;est que chaque cancer invasif est en fait une tumeur intra-&#xE9;pith&#xE9;liale manqu&#xE9;, et, en outre, un stade tardif de l&#x26;#39;&#xE9;volution dans la s&#xE9;quence du d&#xE9;veloppement d&#x26;#39;une l&#xE9;sion pr&#xE9;curseur. Jusqu&#x26;#39;&#xE0; tout r&#xE9;cemment, de haute qualit&#xE9; carcinome ovarien s&#xE9;reux semblait &#xEA;tre l&#x26;#39;un des d&#xE9;viants seulement connues de ces concepts. Dans cet article, nous discutons de l&#x26;#39;&#xE9;mergence de la frange la trompe de Fallope comme un champ d&#x26;#39;origine de haut grade carcinomes s&#xE9;reux et de pr&#xE9;senter un mod&#xE8;le binaire de la pathogen&#xE8;se de cancer de l&#x26;#39;ovaire qui prend en consid&#xE9;ration avant &#xE9;pid&#xE9;miologiques, morphologiques, et les donn&#xE9;es g&#xE9;n&#xE9;tiques. Avec la mont&#xE9;e de la cellule s&#xE9;cr&#xE9;trice &#xE9;pith&#xE9;liale trompe de Fallope comme une cellule d&#x26;#39;origine de haut grade du bassin carcinomes s&#xE9;reux, la n&#xE9;cessit&#xE9; de d&#xE9;velopper des outils et des syst&#xE8;mes mod&#xE8;les pour caract&#xE9;riser la biologie et la physiologie de cette cellule est reconnu.

Nouvelles donn&#xE9;es sur la pathogen&#xE8;se du cancer de l&#x26;#39;ovaire s&#xE9;reux et son impact clinique

Es gibt nur eine Handvoll Konzepte &uuml;ber Krebs und Karzinogenese, die unbestritten sind. Einer solchen Dogma der Adenom-Karzinom-Sequenz ist und dass eine multistep Anh&auml;ufung von genetischen Ver&auml;nderungen f&uuml;r die Umwandlung von einer gutartigen eine neoplastische Gewebe erforderlich ist. Die unvermeidliche Ableitung dieses Dogma ist, dass jede invasive Karzinom in der Tat eine verpasste intraepitheliale Tumor, und dar&uuml;ber hinaus eine sp&auml;te Evolutionsstufe in der Reihenfolge der Entwicklung von einer Vorstufe L&auml;sion. Bis ziemlich vor kurzem hochwertige ser&ouml;se Eierstock Karzinom schien man die einzigen bekannten Diktatoren dieser Konzepte. In diesem Artikel haben wir die Entstehung der Eileiter Fimbria als Feld Ursprungs f&uuml;r hochwertige ser&ouml;se Karzinome zu diskutieren und pr&auml;sentieren ein bin&auml;res Modell des Eierstockkrebs-Pathogenese, die &Uuml;berlegung vorherige epidemiologische, morphologische und genetische Daten ber&uuml;cksichtigt. Mit dem Aufstieg der Eileiter sekretorische Epithelzellen als Zelle Ursprungs f&uuml;r hochwertige Becken-ser&ouml;se Karzinome wird die Notwendigkeit der Entwicklung von Tools und Modellsysteme, die Biologie und Physiologie dieser Zelle zu charakterisieren erkannt.

Neue Einblicke in die Pathogenese der ser&ouml;sen Ovarialkarzinom und ihre klinischen Auswirkungen.

Ci sono solo una manciata di concetti riguardanti il cancro e carcinogenesi che attualmente sono fuori discussione. Un tale dogma &egrave; la sequenza adenoma-carcinoma e che un accumulo di alterazioni genetiche multistep &egrave; necessario per la trasformazione da una benigna ad un tessuto neoplastico. Il derivato inevitabile di questo dogma &egrave; che ogni carcinoma invasivo &egrave; in realt&agrave; un tumore intraepiteliale mancato e inoltre, una fase evolutiva avanzata nella sequenza di sviluppo da una lesione precursore. Fino ad abbastanza recentemente, carcinoma ovarico sieroso alta qualit&agrave; sembrava essere uno dei devianti conosciuti soli di questi concetti. In questo articolo, noi discutere l&#39;emergere di fimbria della tuba di Falloppio come un campo di origine per alta qualit&agrave; carcinomi sieroso e presentare un modello binario della patogenesi di cancro ovarico che tenga dei dati epidemiologici, morfologici e genetici previo esame. Con l&#39;aumento della tuba di Falloppio secretori delle cellule epiteliali come una cellula di origine di alta qualit&agrave; pelvici carcinomi sieroso, &egrave; riconosciuta la necessit&agrave; di sviluppare strumenti e sistemi modello per caratterizzare la biologia e la fisiologia di questa cella.

New insights into la patogenesi di cancro ovarico sieroso e il suo impatto clinico.

&#x73FE;&#x5728;&#x7D1B;&#x4E89;&#x3092;&#x8D85;&#x3048;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x304C;&#x3093;&#x306B;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x6982;&#x5FF5;&#x306E;&#x4E00;&#x63E1;&#x308A;&#x3068;&#x767A;&#x764C;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6559;&#x7FA9;&#x306F;&#x817A;&#x816B;&#x764C;&#x306E;&#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x591A;&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x306F;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x7D44;&#x7E54;&#x3078;&#x306E;&#x826F;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x6559;&#x7FA9;&#x306E;&#x5FC5;&#x7136;&#x7684;&#x306A;&#x8A98;&#x5C0E;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x764C;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x524D;&#x99C6;&#x75C5;&#x5909;&#x304B;&#x3089;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x4E00;&#x9023;&#x306E;&#x5F8C;&#x671F;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x6BB5;&#x968E;&#x3001;&#x5B9F;&#x969B;&#x306B;&#x9003;&#x3057;&#x305F;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5185;&#x816B;&#x760D;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x304B;&#x306A;&#x308A;&#x6700;&#x8FD1;&#x307E;&#x3067;&#x3001;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6982;&#x5FF5;&#x306E;&#x552F;&#x4E00;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x9038;&#x8131;&#x306E;&#x4E00;&#x3064;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7A3F;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#x306E;&#x8D77;&#x6E90;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5375;&#x7BA1;&#x91C7;&#x306E;&#x51FA;&#x73FE;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3001;&#x8003;&#x616E;&#x524D;&#x306E;&#x75AB;&#x5B66;&#x7684;&#x3001;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x53D6;&#x308A;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30CF;&#x30A4;&#x30B0;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x9AA8;&#x76E4;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#x306E;&#x8D77;&#x6E90;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5375;&#x7BA1;&#x5206;&#x6CCC;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x53F0;&#x982D;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3068;&#x751F;&#x7406;&#x5B66;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x4ED8;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3084;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x304C;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x75C5;&#x614B;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6D1E;&#x5BDF;

&#xAC70;&#xAE30;&#xC5D0; &#xBD84;&#xC7C1;&#xC744; &#xB118;&#xC5B4; &#xD604;&#xC7AC;&#xB294; &#xC554; &#xBC0F; &#xBC1C;&#xC554;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD55C; &#xAC1C;&#xB150;&#xC5D0; &#xBD88;&#xACFC;&#xD558;&#xB2E4;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD558;&#xB098;&#xB294; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD50;&#xB9AC;&#xB294; adenoma &#xC554; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xACE0; &#xC720;&#xC804; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC758; &#xB2E4;&#xB2E8;&#xACC4; &#xCD95;&#xC801; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xB294; &#xC591;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;. &#xC774; &#xAD50;&#xB9AC;&#xC758; &#xD53C;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xD30C;&#xC0DD;&#xC740; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xCE68; &#xC724; &#xC131; &#xC554;&#xC740; &#xC0AC;&#xC2E4; &#xB193;&#xCE5C;&#xB41C; intraepithelial &#xC885;&#xC591; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xB610;&#xD55C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xC120;&#xAD6C;&#xC790; &#xBCD1; &#xBCC0;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC21C;&#xC11C;&#xB85C; &#xB2A6;&#xAC8C; &#xC9C4;&#xD654; &#xB2E8;&#xACC4;. &#xB54C;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xCD5C;&#xADFC; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC7A5; &#xC561; &#xC885; &#xACE0;&#xAE09;&#xC774; &#xAC1C;&#xB150;&#xC758; &#xC720;&#xC77C;&#xD55C; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xBCC0; &#xD0DC; &#xC911; &#xD558;&#xB098;&#xC77C; &#xB4EF;. &#xC774; &#xBB38;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xACE0;&#xAE09; &#xC561; carcinomas &#xC6D0;&#xBCF8; &#xD544;&#xB4DC;&#xC640; &#xB098; &#xD314; &#xAD00; fimbria&#xC758; &#xCD9C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC124;&#xBA85; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xB824; &#xC774;&#xC804;, &#xD615;&#xD0DC; &#xB860; &#xC801;, &#xC5ED;&#xD559;&#xC801; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB97C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; pathogenesis&#xC758; &#xC774;&#xC9C4; &#xBAA8;&#xB378; &#xC81C;&#xC2DC;. &#xACE0;&#xAE09; &#xACE8;&#xBC18; &#xC561; carcinomas &#xC6D0;&#xBCF8; &#xC140;&#xACFC; &#xB098; &#xD314; &#xBD84; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD568;&#xAED8; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xC640; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xACFC; &#xC0DD;&#xB9AC;&#xD559;&#xC774;&#xC774; &#xC140;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD544;&#xC694;&#xC131; &#xC778;&#xC2DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC561; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC0F; &#xC784;&#xC0C1; &#xC601;&#xD5A5;&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;

Hay s&#xF3;lo un pu&#xF1;ado de conceptos acerca del c&#xE1;ncer y la carcinog&#xE9;nesis que se encuentran actualmente fuera de toda duda. Un dogma tal es la secuencia adenoma-carcinoma, y &#x200B;&#x200B;que una acumulaci&#xF3;n de varios pasos de alteraciones gen&#xE9;ticas se requiere para la transformaci&#xF3;n de una benigna a un tejido neopl&#xE1;sico. El derivado inevitable de este dogma es que cada carcinoma invasivo es de hecho un tumor intraepitelial perdido y, adem&#xE1;s, una etapa tard&#xED;a de la evoluci&#xF3;n en la secuencia del desarrollo de una lesi&#xF3;n precursora. Hasta hace muy poco, alto grado de carcinoma de ovario seroso parec&#xED;a ser uno de los desviados s&#xF3;lo se conoce de estos conceptos. En este art&#xED;culo, se discute la aparici&#xF3;n de la fimbria las trompas de Falopio como un campo de origen de los carcinomas de alto grado serosas y presentar un modelo binario de la patog&#xE9;nesis del c&#xE1;ncer de ovario que tenga en cuenta antes epidemiol&#xF3;gica, morfol&#xF3;gica, y los datos gen&#xE9;ticos. Con el auge de la c&#xE9;lula del epitelio secretor tubo de Falopio como una c&#xE9;lula de origen de los carcinomas de alto grado serosas la pelvis, la necesidad de desarrollar herramientas y sistemas modelo para caracterizar la biolog&#xED;a y la fisiolog&#xED;a de esta c&#xE9;lula se reconoce.

Nuevos conocimientos sobre la patog&#xE9;nesis de c&#xE1;ncer de ovario seroso y sus implicaciones m&#xE9;dicas

&#x9AD8;&#x6863;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C; &#xFF08;HGSOC&#xFF09; &#x662F;&#x6218;&#x7565;&#x8FEB;&#x5207;&#x9700;&#x8981;&#x54EA;&#x4E9B;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x68C0;&#x67E5;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x81F4;&#x547D;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x9886;&#x57DF;&#x53D6;&#x5F97;&#x8FDB;&#x5C55;&#x88AB;&#x963B;&#x788D;&#x4E86;&#x6211;&#x4EEC;&#x7A77;&#x4EBA;&#x7684;&#x7406;&#x89E3; HGSOC &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5927;&#x591A;&#x6570;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7814;&#x7A76;&#x57FA;&#x4E8E; HGSOC &#x6765;&#x81EA;&#x5375;&#x5DE2;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&gt; &#x4ECE;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51FA;&#x73B0;&#x6D89;&#x53CA;&#x53EF;&#x80FD;&#x5375;&#x5DE2;&#x7684;&#x9AD8;&#x6863;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#x7684; 50%&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x9650;&#x5236; HGSOC &#x5411;&#x5375;&#x5DE2;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EC5;&#x57FA;&#x4E8E;&#x5EFA;&#x6A21;&#x7814;&#x7A76;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x6EE1;&#x8DB3;&#x57FA;&#x4E8E;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x7684; HGSOC &#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x9700;&#x8981;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5236;&#x8BA2;&#x4E86;&#x5B66;&#x4E60;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x5206;&#x6CCC;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE; &#xFF08;FTSEC&#xFF09; &#x8F6C;&#x6362;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x57FA;&#x4E8E; (i) &#x7684;&#x6C38;&#x751F;&#x5316;&#x5206;&#x79BB;&#x4E3B;&#x8981;&#x6837;&#x672C;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x3001; nondiseased &#x4EBA;&#x7C7B;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#xFF0C;FTSECs (&#x4E8C;) FTSECs &#x7684;&#x8F6C;&#x578B;&#x4E0E;&#x5DF2;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x5143;&#x7D20;&#x548C; (iii) &#x57FA;&#x4E8E;&#x5F02;&#x79CD;&#x79FB;&#x690D;&#x7684;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x7684;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x663E;&#x793A;&#xFF0C;FTSECs &#x4E0E;&#x7AEF;&#x7C92;&#x9176;&#x9006;&#x8F6C;&#x5F55;&#x9176; (hTERT) &#x6C38;&#x751F;&#x52A0; SV40 &#x5927; T &#x548C;&#x5C0F; T &#x6297;&#x539F;&#x88AB;&#x8F6C;&#x6362;&#x7684;&#x4EFB;&#x4E00;&#x7624; Ras (H-Ras(V12)) &#x6216; C-myc &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x3001; clonogenicity &#x548C;&#x7887;&#x6CCA;&#x5904;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x589E;&#x957F;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E; FTSECs &#x4ECD;&#x7136;&#x5BB9;&#x6613;&#x53D7;&#x5230; c-Myc &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7F3A;&#x5E2D;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x53D6;&#x4EE3; SV40 &#x5927; T &#x548C;&#x5C0F; T &#x6297;&#x539F; sh-p53&#xFF0C;&#x7A81;&#x53D8; CDK4 &#xFF08;CDK4(R24C)) &#x548C; sh-PP2A-B56&gamma;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6240;&#x6709;&#x8F6C;&#x6362;&#x7684; FTSECs &#x5F15;&#x8D77;&#x4E86;&#x4E25;&#x91CD;&#x3001; &#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x7684;&#x9AD8;&#x6863; M&uuml;llerian &#x764C;&#x3001; immunophenotypically &#x548C; genomically &#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684; HGSOC&#x3002;&#x4F7F;&#x7528;&#x6B64;&#x6A21;&#x578B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x5C06;&#x80FD;&#x591F;&#x8BC4;&#x4F30;&#x7279;&#x5B9A;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5728; FTSECs &#x4E0A;&#x7684;&#x53D8;&#x9769;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x63CF;&#x8FF0; HGSOC &#x53D1;&#x5C55;&#x5404;&#x81EA;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5EFA;&#x6A21;&#x4ECE;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x9AD8;&#x6863;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x53D8;&#x3002;

High-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) is a lethal disease for which improved screening and treatment strategies are urgently needed. Progress in these areas is impeded by our poor understanding of HGSOC pathogenesis. Most ovarian cancer research is based on the hypothesis that HGSOC arises from ovarian surface epithelial cells. However, recent studies suggest that >50% of high-grade serous carcinomas involving the ovary likely arise from fallopian tube epithelium. Therefore, limiting HGSOC research to modeling based on ovarian surface epithelium alone is inadequate. To address the need for a fallopian tube-based model of HGSOC, we have developed a system for studying human fallopian tube secretory epithelial cell (FTSEC) transformation. Our model is based on (i) immortalization of FTSECs isolated from primary samples of normal, nondiseased human fallopian tubes, (ii) transformation of FTSECs with defined genetic elements, and (iii) xenograft-based tumorigenic assays. We use our model to show that FTSECs immortalized with human telomerase reverse transcriptase (hTERT) plus SV40 large T and small T antigens are transformed by either oncogenic Ras (H-Ras(V12)) or c-Myc expression, leading to increased proliferation, clonogenicity, and anchorage-independent growth. Additionally, we demonstrate that FTSECs remain susceptible to c-Myc-mediated transformation in the absence of viral oncoproteins, by replacing SV40 large T and small T antigens with sh-p53, mutant CDK4 (CDK4(R24C)), and sh-PP2A-B56Î³. Importantly, all transformed FTSECs gave rise to high-grade MÃ¼llerian carcinomas that were grossly, histologically, immunophenotypically, and genomically similar to human HGSOC. With this model, we will now be able to assess the transformative effects of specific genetic alterations on FTSECs in order to characterize their respective roles in HGSOC development.

Modeling high-grade serous ovarian carcinogenesis from the fallopian tube.

De haute qualit&#xE9; carcinome ovarien s&#xE9;reux (HGSOC) est une maladie mortelle pour laquelle l&#x26;#39;am&#xE9;lioration du d&#xE9;pistage et les strat&#xE9;gies de traitement sont n&#xE9;cessaires d&#x26;#39;urgence. Les progr&#xE8;s dans ces domaines est entrav&#xE9;e par notre mauvaise compr&#xE9;hension de la pathogen&#xE8;se HGSOC. La plupart des recherches cancer de l&#x26;#39;ovaire est bas&#xE9; sur l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que HGSOC se pose &#xE0; partir de cellules &#xE9;pith&#xE9;liales de l&#x26;#39;ovaire de surface. Cependant, des &#xE9;tudes r&#xE9;centes sugg&#xE8;rent que&#x26;gt; 50% des carcinomes de haut grade s&#xE9;reuses impliquant l&#x26;#39;ovaire d&#xE9;coulent probablement de l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium des trompes de Fallope. Par cons&#xE9;quent, limiter la recherche &#xE0; HGSOC mod&#xE9;lisation bas&#xE9;e sur l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium de surface de l&#x26;#39;ovaire seule ne suffit pas. Pour r&#xE9;pondre &#xE0; la n&#xE9;cessit&#xE9; d&#x26;#39;une trompe de Fallope mod&#xE8;le bas&#xE9; sur des HGSOC, nous avons d&#xE9;velopp&#xE9; un syst&#xE8;me pour l&#x26;#39;&#xE9;tude de l&#x26;#39;homme s&#xE9;cr&#xE9;toire trompe de Fallope cellules &#xE9;pith&#xE9;liales (FTSEC) la transformation. Notre mod&#xE8;le est bas&#xE9; sur (i) l&#x26;#39;immortalisation de FTSECs isol&#xE9;es &#xE0; partir d&#x26;#39;&#xE9;chantillons primaires de normales, non malades de l&#x26;#39;homme trompes de Fallope, (ii) la transformation de FTSECs avec les &#xE9;l&#xE9;ments d&#xE9;finis g&#xE9;n&#xE9;tiques, et (iii) x&#xE9;nogreffe analyses bas&#xE9;es sur tumorig&#xE8;nes. Nous utilisons notre mod&#xE8;le pour montrer que les FTSECs immortalis&#xE9;es avec l&#x26;#39;homme de la transcriptase inverse de la t&#xE9;lom&#xE9;rase (hTERT) ainsi antig&#xE8;ne T de SV40 et de petits antig&#xE8;nes T sont transform&#xE9;es par Ras oncog&#xE9;nique soit (H-Ras (V12)) ou c-Myc expression, conduisant &#xE0; une prolif&#xE9;ration accrue, clonog&#xE9;nicit&#xE9;, et ind&#xE9;pendante de l&#x26;#39;ancrage de la croissance. En outre, nous d&#xE9;montrons que FTSECs restent sensibles &#xE0; c-Myc transformation m&#xE9;di&#xE9;e en l&#x26;#39;absence de oncoprot&#xE9;ines virales, en rempla&#xE7;ant antig&#xE8;ne T de SV40 et petits antig&#xE8;nes T avec sh-p53, mutant CDK4 (CDK4 (R24C)), et sh-PP2A- B56&#x3B3;. Fait important, toutes transform&#xE9;es FTSECs a donn&#xE9; lieu &#xE0; haute teneur carcinomes M&#xFC;ller qui &#xE9;taient manifestement, histologiquement, immunophenotypically et g&#xE9;nomique similaire &#xE0; HGSOC humaine. Avec ce mod&#xE8;le, nous allons maintenant &#xEA;tre en mesure d&#x26;#39;&#xE9;valuer les effets de transformation de certains des alt&#xE9;rations g&#xE9;n&#xE9;tiques sur FTSECs afin de caract&#xE9;riser leurs r&#xF4;les respectifs dans le d&#xE9;veloppement HGSOC.

Mod&#xE9;lisation de haut grade de l&#x26;#39;ovaire s&#xE9;reux Carcinogen&#xE8;se de la trompe de Fallope

Hochwertige ser&ouml;se Eierstock-Karzinom (HGSOC) ist eine t&ouml;dliche Krankheit, die f&uuml;r die verbesserte Fr&uuml;herkennung, die und Behandlung Strategien dringend gebraucht werden. Fortschritte in diesen Bereichen ist durch unsere Arme Verst&auml;ndnis der Pathogenese der HGSOC behindert. Die meisten Eierstockkrebs-Forschung basiert auf der Hypothese, da&szlig; HGSOC aus ovarielle Oberfl&auml;che Epithelzellen ergibt. Neuere Studien legen jedoch nahe, die &gt; 50 % der hochwertigen ser&ouml;se Karzinome, die mit dem Eierst&ouml;cke wahrscheinlich ergeben sich aus der Eileiter Epithel. Deshalb begrenzen HGSOC Forschung zur Modellierung basierend auf ovarielle Oberfl&auml;che Epithel allein nicht ausreichend. Um die Notwendigkeit f&uuml;r ein Eileiter basierendes Modell des HGSOC zu begegnen, haben wir ein System f&uuml;r das Studium der menschlichen Eileiter sekretorische Epithelzellen (FTSEC) Transformation entwickelt. Unser Modell basiert auf a Immortalization des FTSECs von Prim&auml;rproben normal, nondiseased menschlichen Eileiter, isoliert (Ii) die Umwandlung der FTSECs mit definierten genetische Elemente und (Iii) Xenograft--basierte tumorigenic Assays. Wir nutzen unser Modell um zu zeigen, dass FTSECs verewigt mit menschlichen Telomerase Reverse Transkriptase (hTERT) zuz&uuml;glich SV40 gro&szlig;en T und kleine T-Antigene werden transformiert von beiden Onkogene Ras (H-Ras(V12)) oder c-Myc Ausdruck, zu Verbreitung, Clonogenicity und Ankerplatz-unabh&auml;ngigen Wachstum f&uuml;hrt. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass FTSECs anf&auml;llig f&uuml;r c-Myc-vermittelten Transformation in Ermangelung des viralen Oncoproteinen bleiben, durch das Ersetzen SV40 gro&szlig;en T und kleine T-Antigene mit sh-p53, Mutant CDK4 (CDK4(R24C)) und sh-PP2A-B56&gamma;. Wichtig ist, f&uuml;hrte alle transformierten FTSECs zu hochwertigen M&uuml;ller-Karzinome, die waren grob, histologisch, Immunophenotypically und genomically &auml;hnlich dem menschlichen HGSOC. Bei diesem Modell werden wir nun in der Lage, die Transformationswirkung des spezifischen genetischen Ver&auml;nderungen auf FTSECs zu beurteilen, um ihre jeweilige Rolle in der Entwicklung der HGSOC zu charakterisieren.

Modellierung von hochwertigen ser&ouml;se ovariellen Karzinogenese aus der Eileiter.

Carcinoma ovarico sieroso alta qualit&agrave; (HGSOC) &egrave; una malattia letale per cui migliorato lo screening e il trattamento sono urgentemente necessarie strategie. Progressi in queste zone sono ostacolato dalla nostra scarsa comprensione della patogenesi HGSOC. La maggior parte delle ricerche di cancro ovarico si basa sull&#39;ipotesi che HGSOC nasce dalle cellule epiteliali superficiali ovariche. Tuttavia, studi recenti suggeriscono che &amp;gt; 50% di alta qualit&agrave; carcinomi sieroso che coinvolgono l&#39;ovaio probabilmente derivano dall&#39;epitelio della tuba di Falloppio. Pertanto, limitando HGSOC ricerca di modellazione basata su epitelio di superficie ovarica da solo &egrave; insufficiente. Per soddisfare l&#39;esigenza di un modello basato su tuba di Falloppio di HGSOC, abbiamo sviluppato un sistema per lo studio della trasformazione delle cellule epiteliali secretorie (FTSEC) umano tuba di Falloppio. Il nostro modello si basa su (i) immortalization delle FTSECs isolati da campioni primari dei tubi fallopian umani normale, nondiseased, (ii) la trasformazione di FTSECs con elementi genetici definiti e (iii) basato su xenoinnesto tumorigeno dosaggi. Usiamo il nostro modello per dimostrare che FTSECs immortalati con human telomerase reverse transcriptase (hTERT) plus SV40 T grandi e piccoli antigeni T vengono trasformati da sia oncogeni Ras (H-Ras(V12)) o espressione di c-Myc, che porta a proliferazione aumentata, clonogenicity e crescita ancoraggio-indipendente. Inoltre, abbiamo dimostrato che FTSECs rimangono suscettibili di c-Myc-mediata trasformazione in assenza di oncoproteins virale, sostituendo SV40 T grandi e piccoli antigeni T con sh-p53, mutante CDK4 (CDK4(R24C)) e sh-PP2A-B56&gamma;. Importante, tutti i FTSECs trasformato ha dato luogo a carcinomi M&uuml;lleriani alta qualit&agrave; che sono stati grossolanamente, istologicamente, immunophenotypically e HGSOC genomically simile all&#39;essere umano. Con questo modello, ora saremo in grado di valutare gli effetti di trasformatrice di specifiche alterazioni genetiche su FTSECs al fine di caratterizzare i rispettivi ruoli nello sviluppo di HGSOC.

Modellazione di alta qualit&agrave; carcinogenesi ovarica sierosa dalla tuba di Falloppio.

&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#xFF08;HGSOC&#xFF09;&#x304C;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3068;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x304C;&#x7DCA;&#x6025;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x81F4;&#x547D;&#x7684;&#x306A;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5206;&#x91CE;&#x3067;&#x9032;&#x5C55;&#x304C;HGSOC&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x59A8;&#x3052;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;HGSOC&#x306F;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#x306E;&#x26;gt; 50&#xFF05;&#x306F;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x5375;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;&#x5375;&#x5DE3;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;HGSOC&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x4E0D;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; HGSOC&#x306E;&#x5375;&#x7BA1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x51E6;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5375;&#x7BA1;&#x5206;&#x6CCC;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;FTSEC&#xFF09;&#x5909;&#x63DB;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#xFF08;i&#xFF09;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;nondiseased&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5375;&#x7BA1;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x5206;&#x96E2;FTSECs&#x306E;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x3001;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8981;&#x7D20;&#x3092;&#x6301;&#x3064;FTSECs&#xFF08;&#x2171;&#xFF09;&#x5909;&#x63DB;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#xFF08;iii&#xFF09;&#x7570;&#x7A2E;&#x79FB;&#x690D;&#x7247;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x30A2;&#x30C3;&#x30BB;&#x30A4;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x3044;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x9006;&#x8EE2;&#x5199;&#x9175;&#x7D20;&#xFF08;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF09;&#x3068;SV40&#x30E9;&#x30FC;&#x30B8;T&#x3068;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;T&#x6297;&#x539F;&#x3068;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x305D;&#x306E;FTSECs&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;Ras&#xFF08;H-RAS&#xFF08;V12&#xFF09;&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;c-Myc&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x3044;&#x305A;&#x308C;&#x304B;&#x306E;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3067;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002; clonogenicity&#x3068;&#x3001;&#x8DB3;&#x5834;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x5897;&#x6B96;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;SV40&#x30E9;&#x30FC;&#x30B8;T&#x3068;SH-p53&#x3068;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;T&#x6297;&#x539F;&#x3092;&#x7F6E;&#x304D;&#x63DB;&#x3048;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;FTSECs&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;c-Myc&#x306E;&#x5A92;&#x4ECB;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x307E;&#x307E;&#x305D;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;CDK4&#xFF08;CDK4&#xFF08;R24C&#xFF09;&#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5B9F;&#x8A3C;SH-PP2A&#x3092;B56&#x3B3;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;FTSECs&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;HGSOC&#x306B;&#x8089;&#x773C;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x3001;immunophenotypically&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x30CF;&#x30A4;&#x30B0;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7BA1;&#x764C;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4ECA;HGSOC&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;FTSECs&#x4E0A;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5909;&#x9769;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5375;&#x7BA1;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x304C;&#x3093;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;

&#xACE0;&#xAE09; &#xC561; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC885; (HGSOC)&#xB294; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC804;&#xB7B5; &#xC2DC;&#xAE09;&#xD788; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xCE58;&#xBA85;&#xC801;&#xC778; &#xC9C8;&#xD658;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBD84;&#xC57C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC9C4;&#xD589; HGSOC pathogenesis&#xC758; &#xBD88; &#xC30D; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00;. &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC5F0;&#xAD6C; HGSOC &#xB09C;&#xC18C; &#xD45C;&#xBA74; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC81C;&#xC548; &amp;gt; &#xB098; &#xD314; &#xAD00; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB09C;&#xC18C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xACE0;&#xAE09; &#xC561; carcinomas&#xC758; 50%. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, HGSOC &#xC81C;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xB09C;&#xC18C; &#xD45C;&#xBA74; &#xC0C1;&#xD53C;&#xB9CC;&#xC744; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC801;&#xD569; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. HGSOC&#xC758; &#xB098; &#xD314; &#xAD00;-&#xAE30;&#xBC18; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xB97C; &#xD574;&#xACB0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB098; &#xD314; &#xBD84; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; (FTSEC) &#xBCC0;&#xD658; &#xACF5;&#xBD80;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378;&#xC740; (i) immortalization &#xC815;&#xC0C1;, nondiseased &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB098; &#xD314; &#xAD00;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xB9AC; &#xB41C; Ftsecs&#xC758; (ii) &#xC815;&#xC758; &#xB41C; &#xC720;&#xC804; &#xC694;&#xC18C;&#xC640; tumorigenic &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8; (iii) &#xB1CC;&#xC885;&#xC591; &#xAE30;&#xBC18; Ftsecs&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xAE30;&#xBC18;&#xC73C;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. SV40 &#xD070; T &#xD50C;&#xB7EC;&#xC2A4; FTSECs &#xC778;&#xAC04;&#xC758; telomerase &#xC5ED;&#xC804;&#xC0AC; (hTERT)&#xC640; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xC791;&#xC740; T &#xD56D; &#xC6D0; &#xC911; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; Ras (H-Ras(V12)) &#xB610;&#xB294; c-Myc &#xC2DD;, &#xC99D;&#xAC00; &#xD655;&#xC0B0;, clonogenicity, &#xBC0F; &#xC575;&#xCEE4;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBCC0;&#xD658; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; FTSECs SV40 &#xD070; T&#xC640; (CDK4(R24C)), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; sh-PP2A-B56&gamma; sh-p53, &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; cdk4&#xC640; &#xC791;&#xC740; T &#xD56D;&#xC744; &#xB300;&#xCCB4; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; oncoproteins&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; c Myc &#xC911;&#xC7AC; &#xBCC0;&#xD658;&#xC5D0; &#xCDE8;&#xC57D; &#xB0A8;&#xC544; &#xBCF4;&#xC5EC;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; FTSECs &#xC870;&#xC7A1; &#xD55C;, &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xACE0;&#xAE09; M&uuml;llerian carcinomas, immunophenotypically, &#xBC0F; genomically &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; HGSOC &#xC0C1;&#xC2B9;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBAA8;&#xB378; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC9C0;&#xAE08; HGSOC &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC01;&#xAC01; &#xC5ED;&#xD560;&#xC758; &#xC131;&#xACA9;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xAE30; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; Ftsecs&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC720;&#xC804; &#xBCC0;&#xACBD;&#xC758; transformative &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3C9;&#xAC00;&#xD560; &#xC218; &#xAC83;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB098; &#xD314; &#xAD00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACE0;&#xAE09; &#xC561; &#xB09C;&#xC18C; &#xBC1C;&#xC554;&#xC744; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Alto grado de carcinoma de ovario seroso (HGSOC) es una enfermedad mortal para el que es urgente mejorar la detecci&#xF3;n y estrategias de tratamiento necesario. El progreso en estas &#xE1;reas se ve impedida por nuestro pobre entendimiento de la patog&#xE9;nesis de HGSOC. La mayor&#xED;a de la investigaci&#xF3;n del c&#xE1;ncer de ovario se basa en la hip&#xF3;tesis de que HGSOC surge de las c&#xE9;lulas superficiales epiteliales de ovario. Sin embargo, estudios recientes sugieren que&#x26;gt; 50% de los carcinomas de alto grado que implican el ovario seroso probable es que surjan a partir del epitelio del tubo de Falopio. Por lo tanto, limitar la investigaci&#xF3;n HGSOC para el modelado basado en el epitelio ov&#xE1;rico superficie por s&#xED; sola es insuficiente. Para hacer frente a la necesidad de una trompa de falopio basado en el modelo de HGSOC, hemos desarrollado un sistema para el estudio de las trompas de Falopio humana secretora de c&#xE9;lulas epiteliales (FTSEC) de transformaci&#xF3;n. Nuestro modelo se basa en (i) inmortalizaci&#xF3;n de FTSECs aisladas de muestras primarias normales, no enfermas de las trompas de Falopio humanos, (ii) la transformaci&#xF3;n de FTSECs definidos con elementos gen&#xE9;ticos, y (iii) xenoinjertos tumorales basados &#x200B;&#x200B;en ensayos. Usamos nuestro modelo para demostrar que FTSECs inmortalizadas con telomerasa transcriptasa inversa humana (hTERT), adem&#xE1;s de SV40 T grandes y peque&#xF1;os ant&#xED;genos T se transforman por cualquiera de Ras oncog&#xE9;nico (H-Ras (V12)) o la expresi&#xF3;n de c-Myc, que conduce a una mayor proliferaci&#xF3;n, clonogenicidad y anclaje independiente de crecimiento. Adem&#xE1;s, nos demuestran que siguen siendo susceptibles a FTSECs c-Myc la transformaci&#xF3;n mediada por la ausencia de las oncoprote&#xED;nas virales, mediante la sustituci&#xF3;n de SV40 T grandes y peque&#xF1;as de ant&#xED;genos T con sh-p53, CDK4 mutante (CDK4 (R24C)), y-sh-PP2A B56&#x3B3;. Es importante destacar que todos los FTSECs transformadas dio lugar a carcinomas de alto grado de M&#xFC;ller, burdamente, histol&#xF3;gicamente, inmune, y gen&#xF3;micamente similar a HGSOC humana. Con este modelo, ahora vamos a ser capaces de evaluar los efectos transformadores de alteraciones gen&#xE9;ticas espec&#xED;ficas en FTSECs con el fin de caracterizar sus respectivos papeles en el desarrollo HGSOC.

Modelado de alto grado de ovario seroso Carcinog&#xE9;nesis de la trompa de Falopio

&#x6700;&#x9AD8;&#x6863;&#x76C6;&#x8154;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C; &#xFF08;HGPSCs&#xFF09; &#x5F15;&#x8D77;&#x8F93;&#x5375;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE; &#xFF08;FTE&#xFF09;&#x3002;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x663E;&#x793A;&#x51E0;&#x4E2A;&#x6807;&#x8BB0;&#x6765;&#x63CF;&#x8FF0; FTE &#x8F6C;&#x578B;&#x3002;Stathmin 1 (STMN1) &#x662F;&#x5176;&#x6D3B;&#x52A8;&#x53D7; p53&#xFF0C;p27Kip1 &#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0; (p27) &#x548C;&#x808C;&#x9187;/Akt &#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x86CB;&#x767D;&#x7834;&#x574F;&#x7A33;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A; STMN1 &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x6709;&#x4E1D;&#x5206;&#x88C2;&#xFF0C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86; STMN1 &#x548C;&#x6CBF;&#x7740;&#x5F62;&#x6001;&#x4ECE;&#x6B63;&#x5E38; FTE &#x7684;&#x6D78;&#x6DA6;&#x764C;&#x5176;&#x8D1F;&#x8C03;&#x8282;&#x5668; p27 &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

Stathmin 1&#x3001; &#x808C;&#x9187;&#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6807;&#x5FD7;&#x548C;&#x7A33;&#x538B;&#x5668;&#x7684;&#x5FAE;&#x7BA1;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#xFF0C;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x76C6;&#x8154;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#x4E2D;&#x8868;&#x793A;&#x3002;

Most high-grade pelvic serous carcinomas (HGPSCs) arise from fallopian tube epithelium (FTE). To date, few markers have been shown to characterize FTE transformation. Stathmin 1 (STMN1) is a candidate oncogene whose activity is influenced by p53, p27Kip1 (p27), and PI3K/Akt pathway activation. As a microtubule destabilizing protein, STMN1 regulates cytoskeletal dynamics, cell cycle progression, mitosis, and cell migration. This study examines the expression of STMN1 and its negative regulator p27 along the morphologic continuum from normal FTE to invasive carcinoma.

Stathmin 1, a marker of PI3K pathway activation and regulator of microtubule dynamics, is expressed in early pelvic serous carcinomas.

La plupart des haut de gamme du bassin carcinomes s&#xE9;reux (HGPSCs) proviennent de l&#x26;#39;&#xE9;pith&#xE9;lium des trompes de Fallope (ETP). &#xC0; ce jour, peu de marqueurs ont &#xE9;t&#xE9; repr&#xE9;sent&#xE9;es pour caract&#xE9;riser la transformation ETP. Stathmine 1 (STMN1) est un oncog&#xE8;ne candidat dont l&#x26;#39;activit&#xE9; est influenc&#xE9;e par p53, p27Kip1 (p27), et activation de la voie PI3K/Akt. Comme une prot&#xE9;ine des microtubules d&#xE9;stabilisant, STMN1 r&#xE9;glemente la dynamique du cytosquelette, la progression du cycle cellulaire, la mitose, et la migration cellulaire. Cette &#xE9;tude examine l&#x26;#39;expression de p27 et de ses STMN1 r&#xE9;gulateur n&#xE9;gatif le long du continuum morphologique de ETP normale vers un carcinome invasif.

Stathmine 1, un marqueur de l&#x26;#39;activation PI3K et le r&#xE9;gulateur de la dynamique des microtubules, est exprim&#xE9; au d&#xE9;but de carcinomes s&#xE9;reux pelvien

Die meisten hochwertigen Becken ser&ouml;se Karzinome (HGPSCs) ergeben sich aus der Eileiter Epithel (FTE). Bis heute wurden einige Marker gezeigt, um FTE Transformation zu charakterisieren. Stathmin 1 (STMN1) ist ein Kandidat-Onkogen, deren T&auml;tigkeit von p53, p27Kip1 beeinflusst (p27), und PI3K/Akt-Signalweg-Aktivierung. Als eine Microtubule Protein zu destabilisieren regelt STMN1 Zytoskelett Dynamik, Zellzyklusprogression, Mitose und Zellmigration. Diese Studie untersucht den Ausdruck des STMN1 und seiner negativen Regulator p27 entlang der morphologische Kontinuum von normalen FTE zu invasiven Karzinom.

Stathmin 1, eine Markierung der PI3K Stoffwechselweg Aktivierung und Regulator des Microtubule-Dynamik, dr&uuml;ckt sich in fr&uuml;hen Becken-ser&ouml;se Karzinome.

Carcinomi sieroso pelvici pi&ugrave; alta qualit&agrave; (HGPSCs) derivano dall&#39;epitelio della tuba di Falloppio (FTE). Fino ad oggi, hanno dimostrati alcuni marcatori per caratterizzare la trasformazione FTE. 1 Stathmin (STMN1) &egrave; un oncogene candidato cui attivit&agrave; &egrave; influenzata da p53, p27Kip1 (p27) e l&#39;attivazione di pathway PI3K/Akt. Come un microtubulo destabilizzante della proteina, STMN1 regola la dinamica del citoscheletro, la progressione del ciclo cellulare, mitosi e migrazione cellulare. Questo studio esamina l&#39;espressione di STMN1 e relativo regolatore negativo p27 lungo il continuum morfologico da FTE normali al carcinoma invasivo.

Stathmin 1, un marker dell&#39;attivazione di pathway PI3K e regolatore della dinamica dei microtubuli, &egrave; espressa in primi pelvici carcinomi sieroso.

&#x6700;&#x3082;&#x30CF;&#x30A4;&#x30B0;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x9AA8;&#x76E4;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x764C;&#xFF08;HGPSCs&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5375;&#x7BA1;&#x4E0A;&#x76AE;&#xFF08;FTE&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x3002;&#x73FE;&#x5728;&#x307E;&#x3067;&#x306B;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;FTE&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x30B9;&#x30BF;&#x30B9;&#x30DF;&#x30F3;1&#xFF08;STMN1&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;p53&#x306E;&#x3001;p27Kip1&#xFF08;P27&#xFF09;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;PI3K/Akt&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5019;&#x88DC;&#x764C;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x306A;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306F;&#x3001;STMN1&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x306E;&#x52D5;&#x614B;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3001;&#x6709;&#x7CF8;&#x5206;&#x88C2;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D30;&#x80DE;&#x904A;&#x8D70;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;FTE&#x304B;&#x200B;&#x200B;&#x3089;&#x6D78;&#x6F64;&#x764C;&#x3078;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x9023;&#x7D9A;&#x4F53;&#x306B;&#x6CBF;&#x3063;&#x3066;STMN1&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;p27&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B9;&#x30BF;&#x30B9;&#x30DF;&#x30F3;1&#x3001;&#x5FAE;&#x5C0F;&#x7BA1;&#x30C0;&#x30A4;&#x30CA;&#x30DF;&#x30AF;&#x30B9;&#x306E;PI3K&#x7D4C;&#x8DEF;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306F;&#x3001;&#x65E9;&#x671F;&#x9AA8;&#x76E4;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x764C;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x308B;

&#xAC00;&#xC7A5; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xACE8;&#xBC18; &#xC561; carcinomas (HGPSCs) &#xB098; &#xD314; &#xAD00; &#xC0C1;&#xD53C; (FTE)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC9C0;&#xAE08;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xB9C8;&#xCEE4; FTE &#xBCC0;&#xD658;&#xC758; &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Stathmin 1 (STMN1)&#xB294; &#xADF8; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; p53, p27kip1&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD6C4;&#xBCF4; oncogene (p27) &#xBC0F; PI3K/Akt &#xACBD;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBD88;&#xC548;&#xC815; microtubule&#xB85C; STMN1 cytoskeletal &#xC5ED;&#xD559;, &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FC;&#xAE30; &#xC9C4;&#xD589;, &#xC720;&#xC0AC; &#xBD84;&#xC5F4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC140; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xC870;&#xC808;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; STMN1 &#xBC0F; &#xCE68; &#xC724; &#xC131; &#xC554; &#xC885;&#xC5D0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; FTE&#xC5D0;&#xC11C; &#xD615;&#xD0DC; &#xB860; &#xC801; &#xC5F0;&#xC18D;&#xCCB4;&#xB97C; &#xB530;&#xB77C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; p27 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xAC80;&#xC0AC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Stathmin 1, PI3K &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xB9C8;&#xCEE4; &#xBC0F; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; microtubule &#xC5ED;&#xD559;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xACE8;&#xBC18; &#xC561; carcinomas &#xD45C;&#xD604; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La mayor&#xED;a de los carcinomas de alto grado p&#xE9;lvicos serosas (HGPSCs), del epitelio trompa de Falopio (FTE). Hasta la fecha, los marcadores pocos se han mostrado para caracterizar la transformaci&#xF3;n ETC. Estatmina 1 (STMN1) es un oncog&#xE9;n candidato cuya actividad se ve influenciada por la p53, p27Kip1 (p27), y la activaci&#xF3;n de la v&#xED;a PI3K/Akt. Como una prote&#xED;na de microt&#xFA;bulos desestabilizadora, STMN1 regula la din&#xE1;mica del citoesqueleto, la progresi&#xF3;n del ciclo celular, la mitosis y la migraci&#xF3;n celular. Este estudio analiza la expresi&#xF3;n de p27 y sus STMN1 regulador negativo a lo largo de la continuidad morfol&#xF3;gica de la FTE normal al carcinoma invasor.

Estatmina 1, un marcador de activaci&#xF3;n de la v&#xED;a PI3K y regulador de la din&#xE1;mica de los microt&#xFA;bulos, se expresa en los carcinomas serosos primeros p&#xE9;lvico

Article	Year
Transcription-controlled gene therapy against tumor angiogenesis. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 15057308	2004
Letter from the editor: Adenosine-to-inosine RNA editing in Alu repeats in the human genome. EMBO reports\| PubMed ID: 16138094	2005
Inhibition of carcinogenesis in transgenic mouse models over-expressing 15-lipoxygenase in the vascular wall under the control of murine preproendothelin-1 promoter. Cancer letters\| PubMed ID: 16157225	2005
Vascular wall maturation and prolonged angiogenic effect by endothelial-specific platelet-derived growth factor expression. Pathobiology : journal of immunopathology, molecular and cellular biology\| PubMed ID: 17085959	2006
New insights into the pathogenesis of serous ovarian cancer and its clinical impact. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology\| PubMed ID: 18854563	2008
Modeling high-grade serous ovarian carcinogenesis from the fallopian tube. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 21502498	2011
Stathmin 1, a marker of PI3K pathway activation and regulator of microtubule dynamics, is expressed in early pelvic serous carcinomas. Gynecologic oncology\| PubMed ID: 21683992	2011

Keren Levanon

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