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Visualization of the Interstitial Cells of Cajal (ICC) Network in Mice

The interstitial cells of Cajal (ICC) are mesenchymal derived "pacemaker cells" of the gastrointestinal (GI) tract that generate spontaneous slow waves ...

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

&#x80C3;&#x80A0;&#x9053;&#x95F4;&#x8D28;&#x80BF;&#x7624; (&#x5927;&#x610F;) &#x662F;&#x6700;&#x5E38;&#x89C1;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x8089;&#x7624;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x5B9A;&#x4E49;&#x901A;&#x8FC7;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x6216; PDGFRA &#x53D7;&#x4F53;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x662F;&#x5728; &#xFF08;&#x8BBE;&#x7F6E;&#xFF09;-&#x63A8;&#x5B9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#x638C;&#x63E1;&#x8981;&#x70B9;-&#x95F4;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x9020;&#x8840;&#x5E72;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x9ED1;&#x7D20;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x80A5;&#x5927;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x751F;&#x6B96;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7A9D;&#x85CF;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x7A81;&#x53D8;&#x548C;&#x6572;&#x5165;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x7A81;&#x53D8;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x751F;&#x6B96;&#x7684;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x5236;&#x5B9A; ICC &#x589E;&#x751F;&#x548C;&#x8981;&#x70B9;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x65B9;&#x9762;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x6765;&#x8C03;&#x89E3;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x9AD8;&#x5EA6; ETS &#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458; ETV1 &#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x6B63;&#x5BF9;&#x7624;&#x654F;&#x611F;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5316;&#xFF0C;&#x548C;&#x662F;&#x4E3A;&#x5176;&#x53D1;&#x5C55;&#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;ETV1 &#x666E;&#x904D;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;&#x8981;&#x70B9;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E14;&#x662F;&#x4F0A;&#x9A6C;&#x66FF;&#x5C3C;&#x654F;&#x611F;&#x548C;&#x8010;&#x5409;&#x65AF;&#x7279;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x751F;&#x957F;&#x7684;&#x9700;&#x8981;&#x3002;ETV1 &#x7ED3;&#x5408;&#x4F4D;&#x70B9;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7EC4;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x5168;&#x7403;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; ETV1 &#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x589E;&#x5F3A;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x7684;&#x56FD;&#x9645;&#x5211;&#x4E8B;&#x6CD5;&#x9662;&#x4F9D;&#x636E;&#x7279;&#x5B9A;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7F51;&#x7EDC;&#x4E3B;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x3002;&#x8F6C;&#x5F55;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x53D7; ETV1 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5EF6;&#x957F; ETV1 &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x548C; ETV1 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x4E0E;&#x5408;&#x4F5C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x8981;&#x70B9;&#x4ECE;&#x673A;&#x6784;&#x95F4;&#x534F;&#x8C03;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x4EA7;&#x751F;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; ETV1 &#x8868;&#x8FBE;&#x6C34;&#x5E73;&#x9AD8;&#x65F6;&#x52A0;&#x4E0A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6D3B;&#x5316;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x7624; ETS &#x8F6C;&#x5F55;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x5176;&#x4ED6;&#x7535;&#x5B50;&#x6295;&#x6807;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x4E8E;&#x80BF;&#x7624;&#x524D;&#x5217;&#x817A;&#x764C;&#x3001; &#x9ED1;&#x8272;&#x7D20;&#x7624;&#x7B49;&#x5C24;&#x6587;&#x8089;&#x7624;&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x79FB;&#x4F4D;&#x6216;&#x6269;&#x589E;&#x9A71;&#x52A8;&#x5668; ETS &#x7684;&#x5F02;&#x5E38;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5B83;&#x8FD8;&#x8868;&#x793A;&#x7624;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x65B0;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

ETV1 &#x662F;&#x6CBF;&#x88AD;&#x5B58;&#x6D3B;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x5728;&#x80C3;&#x80A0;&#x9053;&#x95F4;&#x8D28;&#x80BF;&#x7624;&#x5DE5;&#x5177;&#x5305;&#x4E0E;&#x5408;&#x4F5C;&#x3002;

Gastrointestinal stromal tumour (GIST) is the most common human sarcoma and is primarily defined by activating mutations in the KIT or PDGFRA receptor tyrosine kinases. KIT is highly expressed in interstitial cells of Cajal (ICCs)-the presumed cell of origin for GIST-as well as in haematopoietic stem cells, melanocytes, mast cells and germ cells. Yet, families harbouring germline activating KIT mutations and mice with knock-in Kit mutations almost exclusively develop ICC hyperplasia and GIST, suggesting that the cellular context is important for KIT to mediate oncogenesis. Here we show that the ETS family member ETV1 is highly expressed in the subtypes of ICCs sensitive to oncogenic KIT mediated transformation, and is required for their development. In addition, ETV1 is universally highly expressed in GISTs and is required for growth of imatinib-sensitive and resistant GIST cell lines. Transcriptome profiling and global analyses of ETV1-binding sites suggest that ETV1 is a master regulator of an ICC-GIST-specific transcription network mainly through enhancer binding. The ETV1 transcriptional program is further regulated by activated KIT, which prolongs ETV1 protein stability and cooperates with ETV1 to promote tumorigenesis. We propose that GIST arises from ICCs with high levels of endogenous ETV1 expression that, when coupled with an activating KIT mutation, drives an oncogenic ETS transcriptional program. This differs from other ETS-dependent tumours such as prostate cancer, melanoma and Ewing sarcoma where genomic translocation or amplification drives aberrant ETS expression. It also represents a novel mechanism of oncogenic transcription factor activation.

ETV1 is a lineage survival factor that cooperates with KIT in gastrointestinal stromal tumours.

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) est le sarcome le plus commun de l&#x26;#39;humanit&#xE9; et il est principalement d&#xE9;fini par des mutations activatrices dans le KIT ou PDGFRA r&#xE9;cepteurs tyrosine kinases. KIT est fortement exprim&#xE9;e dans les cellules interstitielles de Cajal (CIC), la cellule pr&#xE9;sum&#xE9;e d&#x26;#39;origine pour les GIST-ainsi que dans les cellules souches h&#xE9;matopo&#xEF;&#xE9;tiques, les m&#xE9;lanocytes, les mastocytes et les cellules germinales. Pourtant, les familles des mutations germinales activatrices KIT et les souris knock-in avec des mutations du kit presque exclusivement de d&#xE9;velopper une hyperplasie de la CPI et les GIST, ce qui sugg&#xE8;re que le contexte cellulaire est important pour KIT de m&#xE9;diation oncogen&#xE8;se. Ici, nous montrons que la ETV1 STE membre de la famille est fortement exprim&#xE9;e dans les sous-types des CCI sensibles &#xE0; la transformation KIT m&#xE9;diation oncog&#xE8;ne, et est n&#xE9;cessaire pour leur d&#xE9;veloppement. En outre, ETV1 est universellement fortement exprim&#xE9; dans les GIST et est n&#xE9;cessaire &#xE0; la croissance de l&#x26;#39;imatinib-sensibles et r&#xE9;sistantes des lign&#xE9;es cellulaires de GIST. Profils en transcriptomique et des analyses globales de ETV1 sites de liaison sugg&#xE8;rent que ETV1 est un ma&#xEE;tre r&#xE9;gulateur de la transcription d&#x26;#39;un r&#xE9;seau ICC-GIST sp&#xE9;cifique principalement par le biais liaison d &#x26;#39;amplificateur. Le programme ETV1 transcriptionnelle est &#xE9;galement r&#xE9;gie par actif KIT, qui prolonge ETV1 la stabilit&#xE9; des prot&#xE9;ines et coop&#xE8;re avec ETV1 &#xE0; promouvoir la tumorigen&#xE8;se. Nous proposons que le GIST se pose de CIP avec des niveaux &#xE9;lev&#xE9;s de endog&#xE8;nes ETV1 expression qui, lorsqu&#x26;#39;elle est associ&#xE9;e &#xE0; une mutation KIT activation, conduit un programme d&#x26;#39;ETS oncog&#xE9;nique de la transcription. Cela diff&#xE8;re des autres STE-d&#xE9;pendants tels que les tumeurs de la prostate, le m&#xE9;lanome et le sarcome d&#x26;#39;Ewing, o&#xF9; la translocation ou amplification g&#xE9;nomique conduit expression aberrante de STE. Il repr&#xE9;sente &#xE9;galement un nouveau m&#xE9;canisme d&#x26;#39;activation du facteur de transcription oncog&#xE9;nique.

ETV1 est un facteur de survie des Lineage qui coop&#xE8;re avec le KIT dans les tumeurs stromales gastro-intestinales

Gastro-intestinale stromal Tumor (GIST) ist die h&auml;ufigste menschliche Sarkom und ist in erster Linie durch die Aktivierung von Mutationen in der KIT oder PDGFRA-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen definiert. KIT wird hoch in den interstitiellen Zellen von Cajal (ICCs) - der mutma&szlig;liche Zelle Ursprungs f&uuml;r GIST - sowie in h&auml;matopoetische Stammzellen, Melanozyten, Mastzellen und Keimzellen ausgedr&uuml;ckt. Dennoch entwickeln Beherbergung Germline Aktivierung KIT-Mutationen und M&auml;use mit Knock-in-Kit-Mutationen fast ausschlie&szlig;lich Familien ICC Hyperplasie und GIST, darauf hindeutet, dass der zellul&auml;re Kontext wichtig f&uuml;r KIT Onkogenese zu vermitteln ist. Hier zeigen wir, dass das ETS-Familienmitglied ETV1 hoch in die Untertypen von ICCs ausgedr&uuml;ckt wird, empfindlich auf Onkogene KIT vermittelte Transformation und wird ben&ouml;tigt f&uuml;r ihre Entwicklung. Dar&uuml;ber hinaus ETV1 wird allgemein hoch in GISTs ausgedr&uuml;ckt und ist f&uuml;r Wachstum der Imatinib-Sensitive und best&auml;ndig GIST-Zelllinien. Transkriptom Profilerstellung und globale Analysen von ETV1-Bindungsstellen zufolge ETV1 ein master Regler eines ICC-GIST-spezifische-Transkription-Netzwerks vor allem durch Vergr&ouml;&szlig;erer verbindlich ist. Die ETV1, die transkriptionelle Programm weiter durch reguliert wird aktiviert-KIT, welches verl&auml;ngert ETV1 Protein Stabilit&auml;t und kooperiert mit ETV1 zur F&ouml;rderung der Tumorentstehung. Wir vorschlagen, da&szlig; GIST aus ICCs mit hohem endogenen ETV1 Ausdruck ergibt, die in Verbindung mit einer aktivierenden KIT-Mutation treibt ein Onkogene ETS transkriptionelle Programm. Dies unterscheidet sich von anderen ETS-abh&auml;ngige Tumoren wie Prostatakrebs, Melanom und Ewing-Sarkom, wo genomische Translokation oder Verst&auml;rkung aberrante Expression von ETS-Laufwerke. Es stellt auch einen neuen Mechanismus der Aktivierung der Onkogene Transkription-Faktor.

ETV1 ist ein Herkunfts-&uuml;berleben-Faktor, der in gastro-intestinale stromal Tumoren mit KIT zusammenarbeitet.

Tumore stromale gastrointestinale (GIST) &egrave; il pi&ugrave; comune sarcoma umano ed &egrave; principalmente definita attivando le mutazioni della chinasi di tirosina del recettore KIT o PDGFRA. KIT &egrave; altamente espresso in cellule interstiziali di Cajal (ICCs) - la presunta cellula di origine per i GIST - cos&igrave; come in cellule staminali ematopoietiche, melanociti, mastociti e cellule germinali. Ancora, le famiglie che ospita germline attivando le mutazioni KIT e topi knock-in mutazioni Kit quasi esclusivamente sviluppano iperplasia ICC e GIST, suggerendo che il contesto cellulare &egrave; importante per il KIT di mediare oncogenesi. Qui ci mostra che il membro della famiglia ETS ETV1 &egrave; altamente espresso in sottotipi di ICCs KIT sensibili a oncogenica mediata trasformazione ed &egrave; necessario per il loro sviluppo. Inoltre, ETV1 &egrave; universalmente altamente espresso nei GIST ed &egrave; necessaria per la crescita di linee di cellule GIST imatinib-sensibili e resistenti. Transcriptome analisi globale e profilatura di siti leganti ETV1 suggeriscono che ETV1 &egrave; un regolatore master di una rete di trascrizione ICC-GIST-specifici principalmente attraverso enhancer binding. ETV1 programma trascrizionale &egrave; ulteriormente regolata da attivato KIT, che prolunga la stabilit&agrave; proteica ETV1 e collabora con ETV1 per promuovere la tumorigenesi. Proponiamo che i GIST nasce dalla ICCs con alti livelli di espressione ETV1 endogena che, quando accoppiato con una mutazione attiva del KIT, spinge un programma di transcriptional ETS oncogenico. Questo differisce da altri tumori ETS-dipendente come il cancro alla prostata, melanoma e sarcoma di Ewing dove genomic traslocazione o amplificazione drives aberrante espressione di ETS. Esso rappresenta anche un nuovo meccanismo di attivazione di fattore di trascrizione oncogenica.

ETV1 &egrave; un fattore di sopravvivenza del lignaggio che collabora con il KIT nei tumori stromali gastrointestinali.

&#x6D88;&#x5316;&#x7BA1;&#x9593;&#x8CEA;&#x816B;&#x760D;&#xFF08;GIST&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x6700;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x8089;&#x816B;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;KIT&#x307E;&#x305F;&#x306F;PDGFRA&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002; KIT&#x306F;&#x3001;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x30AB;&#x30CF;&#x30FC;&#x30EB;&#x4ECB;&#x5728;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;ICCS&#xFF09;GIST-&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x9020;&#x8840;&#x5E79;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x30E1;&#x30E9;&#x30CE;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3001;&#x30DE;&#x30B9;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x8D77;&#x6E90;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x3067;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30AD;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067;&#x751F;&#x6B96;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3059;&#x308B;KIT&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3068;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x304B;&#x304F;&#x307E;&#x3063;&#x3066;&#x5BB6;&#x65CF;&#x304C;&#x307B;&#x307C;&#x72EC;&#x5360;&#x7684;&#x306B;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C6;&#x30AD;&#x30B9;&#x30C8;&#x304C;&#x767A;&#x764C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;KIT&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;ICC&#x306E;&#x904E;&#x5F62;&#x6210;&#x304A;&#x3088;&#x3073;GIST&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;ETS&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;ETV1&#x304C;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;KIT&#x5A92;&#x4ECB;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x306B;&#x654F;&#x611F;ICC&#x304C;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;ETV1&#x306F;&#x666E;&#x904D;&#x7684;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;GIST&#x3068;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30A4;&#x30DE;&#x30C1;&#x30CB;&#x30D6;&#x8010;&#x6027;GIST&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306E;&#x5897;&#x6B96;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30E0;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;ETV1&#x7D50;&#x5408;&#x90E8;&#x4F4D;&#x306E;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x306A;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;ETV1&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x7D50;&#x5408;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;ICC-GIST&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x8EE2;&#x5199;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x30DE;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; ETV1&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x3055;&#x3089;&#x306B;ETV1&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x3092;&#x5EF6;&#x9577;&#x3057;&#x3001;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;ETV1&#x3068;&#x5354;&#x50CD;&#x3057;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;KIT&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;GIST&#x304C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;KIT&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3068;&#x76F8;&#x307E;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;ETV1&#x767A;&#x73FE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;ICC&#x304C;&#x304B;&#x3089;&#x751F;&#x3058;&#x308B;&#x63D0;&#x6848;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;ETS&#x8EE2;&#x5199;&#x30D7;&#x30ED;&#x30B0;&#x30E9;&#x30E0;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x3084;&#x5897;&#x5E45;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;ETS&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x99C6;&#x52D5;&#x3059;&#x308B;&#x524D;&#x7ACB;&#x817A;&#x764C;&#x3001;&#x9ED2;&#x8272;&#x816B;&#x3068;&#x30E6;&#x30FC;&#x30A4;&#x30F3;&#x30B0;&#x8089;&#x816B;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x4ED6;&#x306E;ETS-&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

ETV1&#x306F;&#x3001;&#x6D88;&#x5316;&#x7BA1;&#x9593;&#x8CEA;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;KIT&#x3068;&#x5354;&#x50CD;&#x3057;&#x3066;&#x30EA;&#x30CD;&#x30FC;&#x30B8;&#x30E5;&#x751F;&#x5B58;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xC704;&#xC7A5; stromal &#xC885;&#xC591; (GIST) &#xAC00;&#xC7A5; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC721; &#xC885; &#xC774;&#xBA70; &#xC8FC;&#xB85C; &#xD0A4;&#xD2B8; &#xB610;&#xB294; PDGFRA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; tyrosine kinases&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xC815;&#xC758; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0A4;&#xD2B8;&#xB294; Cajal (Icc)&#xC758; &#xC694;&#xC810; &#xC6D0;&#xBCF8; &#xCD94;&#xC815;&#xB41C; &#xC140;&#xC758; &#xAC04; &#xC9C8; &#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; haematopoietic &#xC904;&#xAE30; &#xC138;&#xD3EC;, melanocytes, &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xC138;&#xD3EC; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB192;&#xAC8C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xAC00;&#xC871; &#xC624; &#xBC88;&#xC9F8; &#xD0A4;&#xD2B8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD0A4;&#xD2B8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC5D0; &#xB178;&#xD06C;&#xC640; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xAC70;&#xC758; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; ICC &#xC99D;&#xC2DD; &#xBC0F; GIST, &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xCEE8;&#xD14D;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xAC00; &#xD0A4;&#xD2B8; &#xBC1C;&#xC554;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC911;&#xC694; &#xC81C;&#xC548; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; ETS &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; etv1&#xC740; &#xB192;&#xC740; Icc &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xD0A4;&#xD2B8; &#xBCC0;&#xD658;, &#xC911;&#xC7AC; &#xBC0F; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xD558;&#xC704; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, etv1&#xC740; &#xC694;&#xC810;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xBCF4;&#xD3B8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xB418; &#xACE0; imatinib&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD558;&#xACE0; &#xAC15;&#xD55C; GIST &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; &#xC131;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;. ETV1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC758; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &#xBC0F; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xBD84;&#xC11D;&#xC740; Transcriptome ETV1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC99D;&#xAC15;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; ICC GIST &#xAD00;&#xB828; &#xC804;&#xC0AC; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; &#xB9C8;&#xC2A4;&#xD130; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8; &#xCD94;&#xAC00; &#xC758;&#xD574; &#xADDC;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; ETV1 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD0A4;&#xD2B8;, ETV1 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC744; &#xC5F0;&#xC7A5; ETV1 tumorigenesis&#xB97C; &#xD64D;&#xBCF4;&#xC5D0; &#xD611;&#xB825; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; GIST &#xB0B4; &#xC0DD; ETV1 &#xC2DD;&#xC758; &#xC0C1;&#xBD80;&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; Icc&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294;, &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD0A4;&#xD2B8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; ETS transcriptional &#xD504;&#xB85C;&#xADF8;&#xB7A8;. &#xC774; &#xC804;&#xB9BD;&#xC120; &#xC554;, &#xD751;&#xC0C9; &#xC885;, &#xC720; &#xC789; &#xC721; &#xC885; &#xAC8C;&#xB188; &#xC804; &#xB610;&#xB294; &#xC99D;&#xD3ED;&#xC774; &#xD0C8; &#xC120; ETS &#xC2DD; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C; &#xB4F1; &#xB2E4;&#xB978; ETS &#xC885;&#xC18D; &#xC885;&#xC591;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

ETV1 &#xD0A4;&#xD2B8;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xC704;&#xC7A5; stromal &#xC885;&#xC591;&#xC5D0; &#xD611;&#xC870; &#xD558;&#xB294; &#xB9AC;&#xB2C8;&#xC9C0; &#xC0DD;&#xC874; &#xC694;&#xC18C; &#xC774;&#xB2E4;.

Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma humano m&#xE1;s com&#xFA;n y est&#xE1; principalmente definida por la activaci&#xF3;n de mutaciones en el KIT o PDGFRA los receptores de tirosina quinasas. KIT es altamente expresado en c&#xE9;lulas intersticiales de Cajal (ICC)-la c&#xE9;lula supuesto de origen para los GIST, as&#xED; como en las c&#xE9;lulas madre hematopoy&#xE9;ticas, melanocitos, c&#xE9;lulas cebadas y c&#xE9;lulas germinales. Sin embargo, las familias que albergan mutaciones de l&#xED;nea germinal kit activa y ratones knock-in con mutaciones en KIT casi exclusivamente desarrollar hiperplasia Corte Penal Internacional y el GIST, lo que sugiere que el contexto celular es importante para el KIT para mediar en la oncog&#xE9;nesis. Aqu&#xED; nos muestran que la familia ETS ETV1 miembro est&#xE1; altamente expresada en los subtipos de los CCI sensibles a la transformaci&#xF3;n oncog&#xE9;nica mediada por KIT, y es necesario para su desarrollo. Adem&#xE1;s, es universalmente ETV1 altamente expresado en los GIST y es necesario para el crecimiento de l&#xED;neas celulares a imatinib sensibles y resistentes con GIST. Perfiles de transcriptoma y an&#xE1;lisis globales de ETV1 sitios de uni&#xF3;n sugieren que ETV1 es un regulador maestro de una red de la transcripci&#xF3;n de la CPI-GIST-espec&#xED;fica principalmente a trav&#xE9;s de potenciador de la aglutinaci&#xF3;n. El programa ETV1 transcripci&#xF3;n se ve regulado por KIT activado, lo que prolonga ETV1 estabilidad de las prote&#xED;nas y coopera con ETV1 para promover la formaci&#xF3;n del tumor. Proponemos que el GIST se deriva de los CCI con altos niveles de expresi&#xF3;n end&#xF3;gena ETV1 que, cuando se combina con una mutaci&#xF3;n kit activa, impulsa un programa de ETS de la transcripci&#xF3;n oncog&#xE9;nicos. Esto difiere de otros tumores dependientes de ETS, como el c&#xE1;ncer de pr&#xF3;stata, melanoma y sarcoma de Ewing en la translocaci&#xF3;n o la amplificaci&#xF3;n gen&#xF3;mica impulsa la expresi&#xF3;n aberrante de ETS. Tambi&#xE9;n representa un nuevo mecanismo de activaci&#xF3;n oncog&#xE9;nica factor de transcripci&#xF3;n.

Tambudzai Shamu

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