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Application of a C. elegans Dopamine Neuron Degeneration Assay for the Validation of Potential Parkinson's Disease Genes

Improvements to the diagnosis and treatment of Parkinson's disease (PD) are dependent upon knowledge about susceptibility factors that render populations ...

University of Alabama

&#x901A;&#x8FC7;&#x4F7F;&#x7528;&#x62EE;&#x6297;&#x5242; GC (RU486) &#x548C;&#x53CD; GC &#x53D7;&#x4F53;&#x6297;&#x4F53;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7531;&#x8517;&#x7CD6;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x68AF;&#x5EA6;&#x8D85;&#x901F;&#x79BB;&#x5FC3;&#x6CD5;&#x5206;&#x6790;&#x8FDB;&#x884C;&#x6D4B;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x901A;&#x8FC7;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20; (GC) &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x5F15;&#x8D77;&#x6FC0;&#x7D20;&#x6027;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;(1) &#x5728; 15 &#x65E5;&#x9F84;&#x9E21;&#x80DA;&#x88AB;&#x65F6;&#x5730;&#x585E;&#x7C73;&#x677E; &#xFF08;&#x654F;&#x6377;&#x3001; 0.025 &#x6469;&#x5C14;&#x6BCF;&#x86CB;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x955C;&#x5934;&#x5F00;&#x59CB;&#x540E;&#x7684; 12 &#x5C0F;&#x65F6; (&#x7B2C;&#x4E8C;&#x3001; &#x4E09;&#x9636;&#x6BB5;)&#xFF0C;&#x56F4;&#x6838;&#x533A;&#x57DF;&#x5468;&#x56F4;&#x5F62;&#x6210;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x900F;&#x660E;&#x7684;&#x73AF;&#x548C; 44 &#x5C0F;&#x65F6;&#x540E;&#x53D1;&#x5C55;&#x6210;&#x6838;&#x6837;&#x767D;&#x5185;&#x969C; &#xFF08;&#x9636;&#x6BB5; IV-V&#xFF09;&#x3002;44 &#x7684; hr &#x5728;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x5F62;&#x6210;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x9632;&#x6B62;&#x884C;&#x653F;&#x5F53;&#x5C40;&#x7684; RU486 (&#x86CB;&#x6BCF; 0.2 &#x6469;&#x5C14;) 2 &#x5C0F;&#x65F6;&#x540E;&#x654F;&#x6377;&#x7BA1;&#x7406;&#x81F3; 12 &#x5C0F;&#x65F6;&#x4E0D;&#x7B49;&#x3002;(2) GC &#x53D7;&#x4F53;&#x5B58;&#x5728;&#x4E8E;&#x809D;&#x810F;&#x3001; &#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x80FD;&#x4F7F;&#x7528;&#x53D7;&#x4F53;&#x6297; GC &#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x7684;&#x5370;&#x8FF9;&#x5206;&#x6790;&#x6CD5;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x955C;&#x5934;&#x4E2D;&#x3002;(3) &#x8517;&#x7CD6;&#x68AF;&#x5EA6;&#x8D85;&#x901F;&#x79BB;&#x5FC3;&#x6CD5;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; 0.4 M &#x6C2F;&#x5316;&#x94A0;&#x6CBB;&#x7597;&#x540E;&#x5230; 4S &#x7A97;&#x4F53;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x8F6C;&#x6362; &#xFF08;9S&#xFF09; &#x53D7;&#x4F53;&#x5728;&#x809D;&#x810F;&#x4E2D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E0E;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x7531; GC &#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x809D;&#x810F;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x540E;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x53EF;&#x80FD;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684; GC &#x7BA1;&#x7406;&#x3002;

&#x53C2;&#x4E0E;&#x809D;&#x810F;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6FC0;&#x7D20;&#x6027;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;

Determination of whether the steroid-induced cataract formation is caused through glucocorticoid (GC) receptor-mediated process was conducted by using GC antagonist (RU486) and anti-GC receptor antibody, and by sucrose density gradient ultracentrifugation analysis. (1) When 15 day-old chick embryos were treated with dexamethasone (DEX, 0.025 micromol per egg), their lenses started to form an opaque ring around the peri-nuclear region (stage II-III) after 12 hr and developed into nuclear-like cataract (stage IV-V) after 44 hr. The cataract formation examined at the 44 hr could be effectively prevented by administration of RU486 (0.2 micromol per egg) ranging from 2 hr before to 12 hr after the DEX administration. (2) GC receptor was present in liver, but could not be determined in lens by western blot analysis using monoclonal anti-GC receptor antibody. (3) Sucrose gradient ultracentrifugation analysis indicated that the receptor (9S) in the liver could be transformed to the 4S form after 0.4M NaCl treatment. Combined with our previous data, this suggests that changes in hepatic functions mediated by the GC receptor after the GC administration may be involved in the process of the cataract formation.

Involvement of hepatic glucocorticoid receptor-mediated functions in steroid-induced cataract formation.

D&eacute;termination de la question de savoir si la formation de la cataracte induite par les st&eacute;ro&iuml;des est caus&eacute;e par le biais de processus de m&eacute;di&eacute;e par les r&eacute;cepteurs des glucocortico&iuml;des (GC) a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e en utilisant l&#39;antagoniste GC (RU486) et les anticorps anti-GC et par analyse de gradient ultracentrifugation de densit&eacute; de saccharose. (1) Quand des embryons de poulets jour 15 sont trait&eacute;es avec la dexam&eacute;thasone (DEX, 0,025 micromol / oeuf), leurs lentilles ont commenc&eacute; &agrave; former un anneau opaque autour de la r&eacute;gion p&eacute;rie-nucl&eacute;aire (stade II-III) apr&egrave;s 12 heures et se d&eacute;veloppent en nucl&eacute;aire-comme la cataracte (stade IV-V) apr&egrave;s 44 heures. La formation de cataractes examin&eacute;e &agrave; l&#39;heure 44 pourrait &ecirc;tre &eacute;vit&eacute;e par l&#39;administration du RU486 (0,2 &micro;mol par oeuf) allant de 2 h avant l&#39;heure &agrave; 12 heures apr&egrave;s l&#39;administration de DEX. (2) R&eacute;cepteurs GC &eacute;tait pr&eacute;sent dans le foie, mais ne pouvait &ecirc;tre d&eacute;termin&eacute;e &agrave; lens par immunobuvardage &agrave; l&#39;aide d&#39;anticorps monoclonaux anti-GC. (3) Analyse de gradient ultracentrifugation de saccharose indique que le r&eacute;cepteur (9) dans le foie pourrait &ecirc;tre transform&eacute; au formulaire 4 s apr&egrave;s un traitement 0,4 M NaCl. Combin&eacute; avec nos donn&eacute;es ant&eacute;rieures, ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les changements des fonctions h&eacute;patiques m&eacute;di&eacute;e par les r&eacute;cepteurs GC apr&egrave;s que l&#39;administration de GC peut-&ecirc;tre &ecirc;tre impliqu&eacute;e dans le processus de la formation de cataractes.

Implication des fonctions de glucocortico&iuml;de h&eacute;patique induite par le r&eacute;cepteur dans la formation de cataractes induite par les st&eacute;ro&iuml;des.

Die Beteiligung der hepatischen Glukokortikoid-Rezeptor-vermittelten Funktionen in Steroid-induzierten Entstehung von grauem Star.

Determinazione di se la formazione della cataratta indotta da steroidi &egrave; causata tramite processo mediata da recettori glucocorticoidi (GC) &egrave; stato condotto utilizzando GC antagonista (RU486) e anticorpi anti-GC del recettore e analisi ultracentrifugazione gradiente di saccarosio densit&agrave;. (1) Quando 15 embrioni di pulcino giorno-vecchio sono stati trattati con desametasone (DEX, 0.025 micromol per uovo), loro lenti ha iniziato a formare un anello opaco attorno alla regione peri-nucleare (stadio II-III) dopo 12 ore e sviluppato nella cataratta nucleare-come (fase IV-V) dopo 44 ore. La formazione della cataratta esaminata presso l&#39;AR 44 potrebbe essere efficacemente prevenuta con la somministrazione di RU486 (0.2 micromol per uovo) che vanno da 2 ore prima a 12 ore dopo la somministrazione di DEX. (2) Recettore GC era presente nel fegato, ma non pu&ograve; essere determinata nell&#39;obiettivo di analisi western blot utilizzando anticorpi monoclonali anti-GC del recettore. (3) Analisi di ultracentrifugazione gradiente di saccarosio ha indicato che il recettore (9S) nel fegato potrebbe essere trasformato in forma 4S dopo trattamento di 0,4 M di NaCl. Combinato con i nostri dati precedenti, questo suggerisce che le modifiche nelle funzioni epatiche mediata dal recettore GC dopo la somministrazione di GC possa essere coinvolti nel processo di formazione della cataratta.

Coinvolgimento delle funzioni epatica glucocorticoide di recettore-mediata nella formazione della cataratta indotta da steroidi.

&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9; (GC) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3092;&#x901A;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x8A98;&#x767A;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306E;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30E7;&#x7CD6;&#x5BC6;&#x5EA6;&#x52FE;&#x914D;&#x9060;&#x5FC3;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308B; GC &#x62EE;&#x6297;&#x85AC; &#xFF08;RU486&#xFF09; &#x3068;&#x6297; GC &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#xFF08;1&#xFF09; 15 &#x65E5;&#x9F62;&#x9D8F;&#x80DA;&#x30C7;&#x30AD;&#x30B5;&#x30E1;&#x30BF;&#x30BE;&#x30F3; (DEX&#x3001;0.025 micromol 1 &#x5375;&#x5F53;&#x305F;&#x308A;)&#x3001;&#x4E0D;&#x900F;&#x660E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30DA;&#x30EA;&#x6838;&#x4E00;&#x5E2F; &#xFF08;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8; II-III&#xFF09; &#x5F62;&#x6210;&#x5F8C; 12 &#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x3001;&#x6838;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x767D;&#x5185;&#x969C; &#xFF08;&#x30B9;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8; IV V&#xFF09; &#x306B;&#x958B;&#x767A;&#x5F8C; 44 &#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x30EC;&#x30F3;&#x30BA;&#x306B;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;RU486 &#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x3088;&#x308A; 44 &#x306E; hr &#x3067;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x5F62;&#x6210;&#x304C;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306B;&#x9632;&#x3050;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B; &#xFF08;1 &#x5375;&#x5F53;&#x305F;&#x308A; 0.2 micromol) &#x304B;&#x3089; 2 &#x6642;&#x9593;&#x5F8C;&#x306B; 12 hr &#x306B; DEX &#x6295;&#x4E0E;&#x5F8C;&#x306B;&#x81F3;&#x308B;&#x307E;&#x3067;&#x3002;(GC 2) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x809D;&#x81D3;&#x306B;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304C;&#x30EC;&#x30F3;&#x30BA;&#x3067;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297; GC &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x30A6;&#x30A8;&#x30B9;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5B9A;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;(3) &#x30B7;&#x30E7;&#x7CD6;&#x52FE;&#x914D;&#x9060;&#x5FC3;&#x5206;&#x6790; 0.4 M NaCl &#x51E6;&#x7406;&#x5F8C; 4S &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x809D;&#x81D3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (9) &#x3092;&#x5909;&#x5F62;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x306F; GC &#x7BA1;&#x7406;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x5F62;&#x6210;&#x904E;&#x7A0B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x5F8C;&#x306B;&#x809D;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B; GC &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x8A98;&#x767A;&#x767D;&#x5185;&#x969C;&#x5F62;&#x6210;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x809D;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3002;

&#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC720;&#xBC1C; &#xBC31; &#xB0B4;&#xC7A5; &#xD615;&#xC131; (GC) glucocorticoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC5EC;&#xBD80;&#xC758; &#xACB0;&#xC815;&#xC740; GC &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; (RU486)&#xC640; &#xC548;&#xD2F0;-GC &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC0F; &#xC790;&#xB2F9; &#xBC00;&#xB3C4; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; ultracentrifugation &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. (1) &#xB54C; 12 &#xC2DC;&#xAC04; &#xD6C4; peri &#xD575; &#xC9C0;&#xC5ED; (&#xC2A4;&#xD14C;&#xC774;&#xC9C0; 2 &#xC138;-3 &#xC138;) &#xBD88;&#xD22C;&#xBA85; &#xD55C; &#xBC18;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xACE0; 44 &#xC2DC;&#xAC04; &#xD6C4; &#xAC19;&#xC740; &#xD575; &#xBC31; &#xB0B4;&#xC7A5; (&#xC2A4;&#xD14C;&#xC774;&#xC9C0; 4-V&#xB97C;)&#xC73C;&#xB85C; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB41C; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB80C;&#xC988; 15 &#xC77C; &#xB41C; &#xBCD1;&#xC544;&#xB9AC; &#xD0DC;&#xC544; dexamethasone (&#xACC4;&#xB780; &#xB2F9; 0.025 micromol &#xB371; &#xC2A4;)&#xB85C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD588;&#xB2E4;. 44 &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xAC80;&#xC0AC;&#xB294; &#xBC31; &#xB0B4;&#xC7A5; &#xD615;&#xC131; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; ru486&#xC758; &#xD589;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC29;&#xC9C0; &#xB420; &#xC218; (&#xACC4;&#xB780; &#xB2F9; 0.2 micromol) &#xC804;&#xC5D0; 2 &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; 12 &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; &#xB371; &#xC2A4; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD6C4; &#xBC30;&#xC5F4;. (2) GC &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB85C; &#xB110; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; GC &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB294; &#xC11C;&#xCABD; &#xC624; &#xC810; &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB80C;&#xC988;&#xC5D0; &#xD655;&#xC778;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. (3) &#xC790;&#xB2F9; &#xADF8;&#xB77C;&#xB370;&#xC774;&#xC158; ultracentrifugation &#xBD84;&#xC11D; 0.4 M NaCl &#xCC98;&#xB9AC; &#xD6C4; &#xAC04;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (9S) 4S &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD615; &#xB420; &#xC218; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;,&#xC774; &#xAC04;&#xC7A5; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD654; GC &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xD6C4; GC &#xAD00;&#xB9AC; &#xBC31; &#xB0B4;&#xC7A5; &#xD615;&#xC131; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC04;&#xC7A5; glucocorticoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;-&#xC911;&#xC7AC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC720;&#xBC1C; &#xBC31; &#xB0B4;&#xC7A5; &#xD615;&#xC131;&#xC5D0;&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;.

Determinaci&oacute;n de si la formaci&oacute;n de catarata inducida por esteroides es causada a trav&eacute;s de proceso de mediada por receptor de glucocorticoides (GC) se realiz&oacute; mediante GC antagonista (RU486) y anticuerpo anti-GC receptor y mediante an&aacute;lisis de ultracentrifugaci&oacute;n gradiente de densidad de sacarosa. (1) Cuando 15 embriones de pollitos fueron tratados con dexametasona (DEX, 0.025 micromol por huevo), sus lentes comenz&oacute; a formar un anillo opaco alrededor de la regi&oacute;n peri nuclear (fase II-III) despu&eacute;s de 12 horas y se convirti&oacute; en la catarata nuclear-como (etapa IV-V) despu&eacute;s de 44 horas. La formaci&oacute;n de cataratas, examinada en el hr 44 podr&iacute;a prevenirse efectivamente por la administraci&oacute;n de RU486 (0,2 micromol por huevo) desde 2 horas antes hasta 12 horas despu&eacute;s de la administraci&oacute;n de DEX. (2) Receptor GC estuvo presente en el h&iacute;gado, pero no se pudo determinar en lente por an&aacute;lisis de western blot con anticuerpo monoclonal anti-GC receptor. (3) An&aacute;lisis de ultracentrifugaci&oacute;n gradiente de sacarosa indican que el receptor (9S) en el h&iacute;gado podr&iacute;a transformarse a la forma de 4S 0,4 M NaCl postratamiento. En combinaci&oacute;n con nuestros datos anteriores, esto sugiere que los cambios en las funciones hep&aacute;ticas mediaci&oacute;n por el receptor GC despu&eacute;s de la administraci&oacute;n de GC puede estar involucrada en el proceso de la formaci&oacute;n de cataratas.

Participaci&oacute;n de funciones mediada por receptor de glucocorticoide hep&aacute;tica en la formaci&oacute;n de cataratas inducida por esteroides.

&alpha;-Synuclein (&alpha;-syn)&#xFF0C;&#x4E00;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x672A;&#x77E5;&#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;&#x662F;&#x6700;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5728;&#x6613;&#x6C0F;&#xFF0C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;&#x5728;&#x9175;&#x6BCD;&#x4E2D; &alpha;-syn-&#x5230;-&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA; (&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;--&gt; ER) &#x56CA;&#x6CE1;&#x8D29;&#x8FD0;&#xFF0C;&#x83B7;&#x6551;&#x4E86;&#x8C03;&#x8282; ER--&gt; &#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7684; Rab GTPase &#x7684;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x6291;&#x5236;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER)&#x3002;&#x540C;&#x6E90;&#x7684; Rab1 &#x62EF;&#x6551;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535; &alpha;-syn &#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x6B64;&#x5B88;&#x6052;&#x7684; &alpha;-syn &#x75C5;&#x539F;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x5177;&#x6709;&#x51C0;&#x5316;&#x8FD0;&#x8F93;&#x65E0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x56E0;&#x7D20; &alpha;-syn &#x6291;&#x5236; ER--&gt; &#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x8D29;&#x8FD0; &alpha;-syn &#x5242;&#x91CF;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x56CA;&#x6CE1;&#x82BD;&#x9AD8;&#x6548;&#x5730;&#x4ECE;&#x6025;&#x8BCA;&#x5BA4;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5176;&#x505C;&#x9760;&#x6216;&#x878D;&#x5408;&#x5728;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x819C;&#x88AB;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x8D29;&#x5356;&#x4EBA;&#x53E3;&#x95EE;&#x9898;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x8FD0;&#x8F93;&#x673A;&#x68B0;&#x7684; &alpha;-syn &#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7ED3;&#x6784;&#x5206;&#x6790;&#x6CD5;&#x7684;&#x6700;&#x65E9;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x7F3A;&#x9677;&#x662F;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x5F62;&#x6001;&#x4E0A;&#x63D2;&#x63A5;&#x56CA;&#x6CE1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x9644;&#x8FD1;&#x5F00;&#x59CB;&#xFF0C;&#x6210;&#x957F;&#x4E3A;&#x5927;&#x89C4;&#x6A21;&#x80DE;&#x5185;&#x6C34;&#x75B1;&#x96C6;&#x7FA4;&#x4EE5;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x8367;&#x5149;/&#x514D;&#x75AB;&#x7535;&#x955C;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7C07;&#x5927;&#x5C0F;&#x4E3A;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E; &alpha;-syn &#x548C;&#x591A;&#x6837;&#x7684;&#x56CA;&#x6CE1;&#x6807;&#x8BB0;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&alpha;-syn &#x53EF;&#x4EE5;&#x635F;&#x5BB3;&#x8D29;&#x5356;&#x591A;&#x4E2A;&#x6B65;&#x9AA4;&#x3002;&#x4E0D;&#x662F;&#x5176;&#x4ED6; Rabs &#x5E76;&#x672A;&#x6539;&#x5584;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF0C;&#x4F46; RAB3A&#xFF0C;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x4E3A;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x603B;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x548C; RAB8A&#xFF0C;&#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x5230;&#x90AE;&#x653F;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x5C0F;&#x4F53;&#xFF09;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#x6BD2;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535; &alpha;-syn &#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&alpha;-syn &#x5BFC;&#x81F4;&#x4E00;&#x822C;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8D29;&#x8FD0;&#x3001; &#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x7279;&#x522B;&#x654F;&#x611F;&#x3002;

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28; &alpha;-synuclein &#x6270;&#x4E71;&#x4E86;&#x8702;&#x7A9D; Rab &#x52A8;&#x6001;&#x5E73;&#x8861;&#x3002;

alpha-Synuclein (alpha-syn), a protein of unknown function, is the most abundant protein in Lewy bodies, the histological hallmark of Parkinson's disease (PD). In yeast alpha-syn inhibits endoplasmic reticulum (ER)-to-Golgi (ER-->Golgi) vesicle trafficking, which is rescued by overexpression of a Rab GTPase that regulates ER-->Golgi trafficking. The homologous Rab1 rescues alpha-syn toxicity in dopaminergic neuronal models of PD. Here we investigate this conserved feature of alpha-syn pathobiology. In a cell-free system with purified transport factors alpha-syn inhibited ER-->Golgi trafficking in an alpha-syn dose-dependent manner. Vesicles budded efficiently from the ER, but their docking or fusion to Golgi membranes was inhibited. Thus, the in vivo trafficking problem is due to a direct effect of alpha-syn on the transport machinery. By ultrastructural analysis the earliest in vivo defect was an accumulation of morphologically undocked vesicles, starting near the plasma membrane and growing into massive intracellular vesicular clusters in a dose-dependent manner. By immunofluorescence/immunoelectron microscopy, these clusters were associated both with alpha-syn and with diverse vesicle markers, suggesting that alpha-syn can impair multiple trafficking steps. Other Rabs did not ameliorate alpha-syn toxicity in yeast, but RAB3A, which is highly expressed in neurons and localized to presynaptic termini, and RAB8A, which is localized to post-Golgi vesicles, suppressed toxicity in neuronal models of PD. Thus, alpha-syn causes general defects in vesicle trafficking, to which dopaminergic neurons are especially sensitive.

The Parkinson's disease protein alpha-synuclein disrupts cellular Rab homeostasis.

l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine (alpha-syn), une prot&#xE9;ine de fonction inconnue, est la prot&#xE9;ine la plus abondante dans les corps de Lewy, la marque histologique de la maladie de Parkinson (PD). Chez la levure alpha-syn inhibe r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) &#xE0; Golgi (ER -&#x26;gt; Golgi) le trafic v&#xE9;siculaire, qui est sauv&#xE9; par la surexpression d&#x26;#39;une GTPase Rab qui r&#xE9;glemente ER -&#x26;gt; Golgi traite. Le Rab1 homologue sauvetages alpha-syn toxicit&#xE9; mod&#xE8;les neuronaux dopaminergiques de PD. Nous &#xE9;tudions ici cette fonction conserv&#xE9;e de l&#x26;#39;alpha-syn pathobiologie. Dans un syst&#xE8;me exempt de cellules avec des facteurs de transport purifi&#xE9;s alpha-syn inhib&#xE9;e ER -&#x26;gt; Golgi trafic d&#x26;#39;une alpha-syn mani&#xE8;re dose-d&#xE9;pendante. Des v&#xE9;sicules bourgeonn&#xE9; efficacement &#xE0; partir de l&#x26;#39;ER, mais leur accueil ou de fusion de membranes de Golgi a &#xE9;t&#xE9; inhib&#xE9;e. Ainsi, le probl&#xE8;me de la traite dans vivo est due &#xE0; un effet direct de l&#x26;#39;alpha-syn sur la machinerie de transport. Par l&#x26;#39;analyse ultrastructurale plus t&#xF4;t en d&#xE9;faut in vivo a &#xE9;t&#xE9; une accumulation de v&#xE9;sicules morphologiquement ancr&#xE9;, commen&#xE7;ant pr&#xE8;s de la membrane plasmique et de plus en plus massives en grappes intracellulaires v&#xE9;siculaires de mani&#xE8;re dose-d&#xE9;pendante. Par immunofluorescence / immuno microscopie, ces grappes &#xE9;taient associ&#xE9;es &#xE0; la fois avec l&#x26;#39;alpha-syn et avec des marqueurs de v&#xE9;sicules diverses, ce qui sugg&#xE8;re que l&#x26;#39;alpha-syn peut nuire &#xE0; &#xE9;tapes multiples de trafic. Rabs autres n&#x26;#39;a pas am&#xE9;lior&#xE9; l&#x26;#39;alpha-syn toxicit&#xE9; chez la levure, mais Rab3A, qui est fortement exprim&#xE9;e dans les neurones et localis&#xE9;e de la gare Termini pr&#xE9;synaptiques, et RAB8A, qui est localis&#xE9;e &#xE0; la post-Golgi v&#xE9;sicules, supprim&#xE9; la toxicit&#xE9; dans des mod&#xE8;les neuronaux de PD. Ainsi, l&#x26;#39;alpha-syn, les d&#xE9;fauts g&#xE9;n&#xE9;raux dans le trafic v&#xE9;siculaire, &#xE0; laquelle les neurones dopaminergiques sont particuli&#xE8;rement sensibles.

Prot&#xE9;ine de la maladie de Parkinson La alpha-synucl&#xE9;ine perturbe l&#x26;#39;hom&#xE9;ostasie cellulaire Rab

Alpha-Synuclein (Alpha-Syn), ein Protein unbekannter Funktion, ist das am h&auml;ufigsten vorkommende Protein in Lewy-K&ouml;rper, das histologische Kennzeichen der Parkinson-Krankheit (PD). In der Hefe hemmt Alpha-Syn Endoplasmatisches Reticulum (ER) - zu - Golgi (ER--&gt; Golgi) Vesikel, Menschenhandel, die durch eine &Uuml;berexpression von einer Rab GTPase gerettet wird, das ER--&gt; Golgi Menschenhandel reguliert. Die homologe Rab1 rettet Alpha-Syn-Toxizit&auml;t in dopaminergen neuronale Modelle der PD. Hier untersuchen wir diese konservierten Funktion von Alpha-Syn Pathobiologie. In einem zellfreien System mit gereinigtem Verkehr hemmte Faktoren Alpha-Syn ER--&gt; Golgi Menschenhandel in Alpha-Syn dosisabh&auml;ngiger Weise. Bl&auml;schen gekeimt effizient aus dem ER, aber ihre Andocken oder Fusion zum Golgi-Membranen wurde gehemmt. So ist das in-vivo-Menschenhandel-Problem aufgrund einer direkten Wirkung des Alpha-Syn auf die Transportmaschinen. Ultrastrukturelle Analyse war der fr&uuml;heste in-vivo-defekt eine Ansammlung von morphologisch nicht angedockte Vesikel, beginnend in der N&auml;he von der Plasmamembran und w&auml;chst in massive intrazellul&auml;re vesikul&auml;ren Cluster in einer Dosis-abh&auml;ngigen Weise. Durch Immunfluoreszenz/Immunoelectron Mikroskopie waren diese Cluster verbunden mit Alpha-Syn, aber auch mit vielf&auml;ltigen Vesikel Marker, was darauf hindeutet, dass die Alpha-Syn mehrfache Menschenhandel Schritte beeintr&auml;chtigen kann. Andere Rabs nicht mildern, Alpha-Syn-Toxizit&auml;t in Hefe, aber RAB3A, die hoch in Neuronen exprimiert und pr&auml;synaptischen Termini lokalisiert, und RAB8A, um Post-Golgi-Vesikeln lokalisiert wird, unterdr&uuml;ckte Toxizit&auml;t in neuronale Modelle der PD. So f&uuml;hrt Alpha-Syn allgemeine M&auml;ngel in Vesikel Menschenhandel, dopaminergen Neuronen, die besonders empfindlich sind.

Die Parkinson-Krankheit Protein Alpha-Synuclein st&ouml;rt die zellul&auml;re Hom&ouml;ostase in Rab.

alfa-sinucleina (alfa-syn), una proteina a funzione sconosciuta, &egrave; la proteina pi&ugrave; abbondante nei corpi di Lewy, la caratteristica istologica della malattia di Parkinson (MdP). Nel lievito alpha-syn inibisce il reticolo endoplasmatico (ER) - a - vescicola di Golgi (ER--&gt; Golgi) traffico, che viene salvata da sovraespressione di un Rab GTPase che regola ER--&gt; Golgi traffico. L&#39;omologo Rab1 Salva alfa-syn tossicit&agrave; in modelli neuronali dopaminergici del PD. Qui indaghiamo questa caratteristica conservata della British alfa-syn. In un sistema senza cellula con trasporto purificato fattori alfa-syn inibito ER--&gt; Golgi traffico in modo dose-dipendente di alfa-syn. Vescicole germogliato in modo efficiente da ER, ma loro alloggiamento o la fusione alle membrane del Golgi &egrave; stato inibito. Cos&igrave;, il problema traffico in vivo &egrave; dovuto ad un effetto diretto dell&#39;alfa-syn su trasporto macchinari. L&#39;analisi ultrastrutturale i primi difetti in vivo era un accumulo di vescicole morfologicamente sganciate, iniziando vicino la membrana plasmatica e crescere in ammassi vescicolari intracellulari massicce in modo dose-dipendente. Microscopia di immunofluorescenza/immunoelectron, questi cluster sono stati associati con alfa-syn e con marcatori diversi vescicola, suggerendo che alfa-syn pu&ograve; compromettere pi&ugrave; passaggi di traffici. Altri Rabs non ha fatto migliorare alfa-syn tossicit&agrave; nel lievito, ma RAB3A, che &egrave; altamente espresso nei neuroni e localizzato a termini presinaptiche, e RAB8A, che &egrave; localizzata alle vescicole post-Golgi, soppressa la tossicit&agrave; nei modelli neuronali di PD. Cos&igrave;, alfa-syn cause generali difetti nel traffico di vescicole, a cui i neuroni dopaminergici sono particolarmente sensibili.

Il morbo di Parkinson della proteina alfa-sinucleina perturba l&#39;omeostasi cellulare di Rab.

&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30D3;&#x30FC;&#x5C0F;&#x4F53;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x6700;&#x3082;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; ER&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30E9;&#x30D6;GTP&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x3001; - &#x26;gt;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x58F2;&#x8CB7; - &#x9175;&#x6BCD;&#x306E;&#x3B1;-SYN&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x304B;&#x3089;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F53;&#xFF08;&#x26;gt;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x4F53;ER&#xFF09;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x76F8;&#x540C;Rab1&#x306F;PD&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x3B1;-SYN&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x26;gt;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x58F2;&#x8CB7; - &#x7CBE;&#x88FD;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8F38;&#x9001;&#x56E0;&#x5B50;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x7121;&#x7D30;&#x80DE;&#x7CFB;&#x3067;ER&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x305F;&#x3002; ER&#x304B;&#x3089;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;&#x51FA;&#x82BD;&#x5C0F;&#x80DE;&#x304C;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x819C;&#x3092;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AD;&#x30F3;&#x30B0;&#x3084;&#x878D;&#x5408;&#x304C;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;in vivo&#x3067;&#x306E;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x306F;&#x3001;&#x8F38;&#x9001;&#x6A5F;&#x68B0;&#x3067;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x5408;&#x6210;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7D30;&#x69CB;&#x9020;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;in vivo&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3067;&#x6700;&#x53E4;&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x306E;&#x8FD1;&#x304F;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x3001;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;&#x5927;&#x898F;&#x6A21;&#x306A;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x6210;&#x9577;&#x3057;&#x3001;&#x5F62;&#x614B;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30C9;&#x30C3;&#x30AF;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;/&#x514D;&#x75AB;&#x86CD;&#x5149;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-SYN&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x624B;&#x9806;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3B1;-SYN&#x3067;&#x3001;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x5C0F;&#x80DE;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;Rabs&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x3001;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x524D;&#x672B;&#x7AEF;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3067;&#x8868;&#x3055;&#x308C;RAB3A&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DD;&#x30B9;&#x30C8;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x5C0F;&#x80DE;&#x306B;&#x5C40;&#x5728;&#x3059;&#x308B;RAB8A&#x306F;&#x3001;PD&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x3B1;-SYN&#x306F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x304C;&#x7279;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x306B;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x3067;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x643A;&#x5E2F;&#x30E9;&#x30D6;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x3092;&#x4E71;&#x3059;

&#xC54C;&#xD30C; Synuclein (&#xC54C;&#xD30C;-syn) &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xD568;&#xC218;, &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC758; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xAC01; &#xC778; Lewy &#xBAB8; &#xAC00;&#xC7A5; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC5D0; &#xC54C;&#xD30C;-syn&#xC5D0; Golgi (Golgi--&gt; ER) &#xAE30; &#xBC00;&#xB9E4;, &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; Golgi--&gt; ER&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xB7A9; Gtpase&#xC758; overexpression&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xB418;&#xB294; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;)&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB3D9;&#xC885; Rab1 PD dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xB3C5;&#xC131; &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC54C;&#xD30C; syn pathobiology&#xC758;&#xC774; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC21C;&#xD654; &#xB41C; &#xC804;&#xC1A1; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xACFC; &#xC140; &#xD504;&#xB9AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC694;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; syn Golgi &#xC54C;&#xD30C; syn &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;--&gt; ER &#xC800;&#xD574;. &#xC18C;&#xD3EC; &#xC5B8;&#xC57D;&#xADA4;&#xB294; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB3C4;&#xD0B9; &#xB610;&#xB294; Golgi &#xC138;&#xD3EC; &#xB9C9; &#xC735;&#xD569;&#xC744; &#xC800;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, in vivo &#xBC00;&#xB9E4; &#xBB38;&#xC81C; &#xC804;&#xC1A1; &#xAE30;&#xACC4;&#xC5D0; &#xC54C;&#xD30C; syn&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC601;&#xD5A5; &#xB54C;&#xBB38; &#xC774;&#xB2E4;. Ultrastructural &#xBD84;&#xC11D;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD08;&#xAE30; &#xACB0;&#xD568; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; &#xBD84;&#xB9AC; &#xC18C;&#xD3EC;, &#xC6D0;&#xD615;&#xC9C8; &#xB9C9; &#xAC00;&#xAE4C;&#xC774; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558; &#xACE0; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9; &#xC758;&#xC874; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB300;&#xADDC;&#xBAA8; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xAE30;&#xACF5;&#xC744; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130;&#xB85C; &#xC131;&#xC7A5; &#xCD95;&#xC801; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBA74;&#xC5ED; &#xD615;&#xAD11; &#xAC80;&#xC0AC;/immunoelectron &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD074;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xD130; &#xAD00;&#xB828; &#xC54C;&#xD30C;-syn&#xC640; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAE30; &#xB9C8;&#xCEE4;, &#xADF8; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC190;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xB2E4;&#xB978; Rabs &#xD6A8; &#xBAA8;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xD45C;&#xD604; &#xB41C; &#xACE0; presynaptic &#xD14C;&#xB974;&#xBBF8;&#xB2C8;&#xB85C; &#xB9E4;&#xC6B0;, RAB3A &#xBC0F; RAB8A, &#xAC8C;&#xC2DC;&#xBB3C; Golgi &#xC18C;&#xD3EC;&#xB97C; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xD558;&#xB294; PD&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB41C; &#xB3C5;&#xC131; &#xB3C5;&#xC131; &#xC54C;&#xD30C; syn&#xC744; &#xAC1C;&#xB7C9; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC54C;&#xD30C; syn dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xD2B9;&#xD788; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C;&#xB294; &#xAE30; &#xB9E4;&#xB9E4;, &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xACB0;&#xD568; &#xBC1C;&#xC0DD;.

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC54C;&#xD30C;-synuclein &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xB7A9; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xBC29;&#xD574;.

la alfa-sinucle&#xED;na (alpha-syn), una prote&#xED;na de funci&#xF3;n desconocida, es la prote&#xED;na m&#xE1;s abundante en los cuerpos de Lewy, la caracter&#xED;stica histol&#xF3;gica de la enfermedad de Parkinson (EP). En la levadura alpha-syn inhibe ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE)-a-Golgi (ER -&#x26;gt; Golgi) el tr&#xE1;fico de ves&#xED;culas, que es rescatado por la sobreexpresi&#xF3;n de una GTPasa Rab, que regula ER -&#x26;gt; tr&#xE1;fico de Golgi. El Rab1 hom&#xF3;loga rescata alpha-syn toxicidad en modelos neuronales dopamin&#xE9;rgicas de la EP. Aqu&#xED; se investiga esta caracter&#xED;stica conservada de alfa-syn patobiolog&#xED;a. En un sistema libre de c&#xE9;lulas con factores de transporte purificadas alfa-syn inhibida ER -&#x26;gt; trata de Golgi en un alfa-syn forma dosis-dependiente. Ves&#xED;culas floreci&#xF3; de manera eficiente de la sala de emergencia, pero su base o la fusi&#xF3;n de las membranas de Golgi se inhibi&#xF3;. As&#xED;, el problema del tr&#xE1;fico en vivo es debido a un efecto directo de la alfa-syn en la maquinaria de transporte. Mediante el an&#xE1;lisis ultraestructural los primeros en su defecto vivo fue una acumulaci&#xF3;n de ves&#xED;culas morfol&#xF3;gicamente flotantes, comenzando cerca de la membrana plasm&#xE1;tica y un crecimiento en enormes c&#xFA;mulos vesiculares intracelulares de una manera dosis-dependiente. Por inmunofluorescencia / immunoelectron microscopio, estos grupos se asociaron tanto con alfa-syn y con marcadores de ves&#xED;culas diversas, lo que sugiere que el alfa-syn puede poner en peligro el tr&#xE1;fico de m&#xFA;ltiples pasos. Rabs Otros no mejorar alpha-syn la toxicidad en la levadura, pero RAB3A, que est&#xE1; altamente expresada en las neuronas y localizado en terminales presin&#xE1;pticos, y RAB8A, que se localiza en ves&#xED;culas post-Golgi, suprime la toxicidad en modelos neuronales de la EP. Por lo tanto, la alfa-syn se provoca que los defectos generales en el tr&#xE1;fico de ves&#xED;culas, a la que las neuronas dopamin&#xE9;rgicas son especialmente sensibles.

Prote&#xED;na La Enfermedad de Parkinson alfa-sinucle&#xED;na Interrumpe la homeostasis celular Rab

&#x8F68;&#x8FF9;&#x7F16;&#x7801;&#x4EBA;&#x7C7B; &alpha;-synuclein (&alpha;-syn)&#xFF0C;&#x5411;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x6298;&#x53E0;&#xFF0C;&#x503E;&#x5411;&#x4E0E;&#x591A;&#x80BD;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x4E58;&#x6CD5;&#x7ED3;&#x679C;&#x5728;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; &#xFF08;PD&#xFF09;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8981;&#x4ECE;&#x8FD1; 900 &#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x9776;&#x5411;&#x73B0;&#x6709; PD &#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7; RNAi &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x751F;&#x7269;&#x4FE1;&#x606F;&#x5B66;&#x534F;&#x4F1A;&#x6309;&#x4F18;&#x5148;&#x7EA7;&#x8FDB;&#x884C;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x7B5B;&#x9009;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;&#x6D88;&#x8017; 20 &#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x7684;&#x53EF;&#x590D;&#x7528;&#x589E;&#x5F3A;&#x7684; &alpha;-syn &#x6298;&#x53E0;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x7EBF;&#x866B;&#x5728;&#x8001;&#x5316;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x4E03;&#x4E2A;&#x79EF;&#x6781;&#x76EE;&#x6807;&#x529F;&#x80FD;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#x4E94;&#x5927;&#x5927;&#x9632;&#x6B62;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8815;&#x866B;&#x5E74;&#x9F84;&#x548C;&#x5242;&#x91CF;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027; &alpha;-syn &#x81F4;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x4EE5;&#x524D;&#x672A;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x54C1;&#x3002;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC;&#x4E24;&#x79CD;&#x8D29;&#x8FD0;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x8C03;&#x8282; G &#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7684;&#x5B88;&#x6052;&#x7684;&#x8702;&#x7A9D;&#x578B;&#x652F;&#x67B6;&#x86CB;&#x767D;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x51FD;&#x6570;&#x548C;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x4E3A; PD&#xFF0C;&#x5F71;&#x54CD;&#x5927;&#x7EA6; 2%&#x7684;&#x4EBA;&#x53E3;&#x8D85;&#x8FC7; 65 &#x5C81;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x8868;&#x793A;&#x5047;&#x5B9A;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x6613;&#x611F;&#x57FA;&#x56E0;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;

&#x57FA;&#x4E8E;&#x5047;&#x8BBE;&#x7684; RNAi &#x7B5B;&#x9009;&#x6807;&#x8BC6;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;

Genomic multiplication of the locus-encoding human alpha-synuclein (alpha-syn), a polypeptide with a propensity toward intracellular misfolding, results in Parkinson's disease (PD). Here we report the results from systematic screening of nearly 900 candidate genetic targets, prioritized by bioinformatic associations to existing PD genes and pathways, via RNAi knockdown. Depletion of 20 gene products reproducibly enhanced misfolding of alpha-syn over the course of aging in the nematode Caenorhabditis elegans. Subsequent functional analysis of seven positive targets revealed five previously unreported gene products that significantly protect against age- and dose-dependent alpha-syn-induced degeneration in the dopamine neurons of transgenic worms. These include two trafficking proteins, a conserved cellular scaffold-type protein that modulates G protein signaling, a protein of unknown function, and one gene reported to cause neurodegeneration in knockout mice. These data represent putative genetic susceptibility loci and potential therapeutic targets for PD, a movement disorder affecting approximately 2% of the population over 65 years of age.

Hypothesis-based RNAi screening identifies neuroprotective genes in a Parkinson's disease model.

Multiplication g&#xE9;nomique de l&#x26;#39;&#xEA;tre humain locus codant pour l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine (alpha-syn), un polypeptide avec une propension &#xE0; repliement intracellulaire, les r&#xE9;sultats dans la maladie de Parkinson (PD). Nous rapportons ici les r&#xE9;sultats de d&#xE9;pistage syst&#xE9;matique de pr&#xE8;s de 900 candidats cibles g&#xE9;n&#xE9;tiques, jug&#xE9;s prioritaires par les associations existantes bioinformatiques pour les g&#xE8;nes et les voies de perfectionnement professionnel, en passant par knockdown ARNi. L&#x26;#39;&#xE9;puisement des 20 produits de g&#xE8;nes de fa&#xE7;on reproductible am&#xE9;lior&#xE9; mauvais repliement de l&#x26;#39;alpha-syn au cours du vieillissement dans le n&#xE9;matode Caenorhabditis elegans. Apr&#xE8;s l&#x26;#39;analyse fonctionnelle des sept objectifs positifs ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; cinq produits g&#xE9;niques non signal&#xE9;s pr&#xE9;c&#xE9;demment que beaucoup se prot&#xE9;ger contre l&#x26;#39;&#xE2;ge et dose-d&#xE9;pendante l&#x26;#39;alpha-syn-induite la d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence des neurones dopaminergiques de vers transg&#xE9;niques. Il s&#x26;#39;agit notamment de deux prot&#xE9;ines de trafic, un &#xE9;chafaudage cellulaire conserv&#xE9;e type de prot&#xE9;ines qui module la signalisation des prot&#xE9;ines G, une prot&#xE9;ine de fonction inconnue, et un g&#xE8;ne signal&#xE9;s &#xE0; provoquer la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence chez la souris knock-out. Ces donn&#xE9;es repr&#xE9;sentent les loci de susceptibilit&#xE9; g&#xE9;n&#xE9;tiques putatifs et cibles th&#xE9;rapeutiques potentielles pour PD, un trouble du mouvement qui affecte environ 2% de la population de plus de 65 ans.

Hypoth&#xE8;se sur le d&#xE9;pistage RNAi d&#x26;#39;identifier les g&#xE8;nes neuroprotecteurs dans le mod&#xE8;le des maladies de Parkinson

Genomische die Locus-Codierung menschliches Alpha-Synuclein (Alpha-Syn), ein Polypeptid mit einer Neigung in Richtung intrazellul&auml;re misfolding, f&uuml;hren bei Parkinson-Krankheit (PD). Hier berichten wir &uuml;ber die Ergebnisse von systematischen Screening von fast 900 Kandidaten genetische Ziele, Bioinformatic Verb&auml;nde zu vorhandenen PD Gene und Wege, &uuml;ber RNAi Niederschlag priorisiert. Ersch&ouml;pfung der 20 Genprodukte verbessert reproduzierbar misfolding der Alpha-Syn im Laufe des Alterns in der Fadenw&uuml;rmer Caenorhabditis Elegans. Nachfolgende Funktionsanalyse von sieben positive Ziele ergab f&uuml;nf zuvor gemeldete Genprodukte, die deutlich gegen Alter und Dosis-abh&auml;ngige Alpha-Syn-induzierte Degeneration in den Dopamin-Neuronen der transgenen W&uuml;rmer sch&uuml;tzen. Dazu geh&ouml;ren zwei Menschenhandel Proteine, ein konservierte zellul&auml;re Ger&uuml;st-Typ-Protein, das G Protein signaling moduliert, ein Protein der unbekannte Funktion und ein Gen berichtet Neurodegeneration in k.o.-M&auml;use zu verursachen. Diese Daten sind vermeintliche genetische Anf&auml;lligkeit Loci und m&ouml;gliche therapeutische Ziele f&uuml;r PD, eine Bewegungsst&ouml;rung, die Auswirkungen auf etwa 2 % der Bev&ouml;lkerung &uuml;ber 65 Jahre alt.

Auf der Grundlage der Hypothese der RNAi-Screening identifiziert neuroprotektive Gene in einem Modell der Parkinson-Krankheit.

Genomic moltiplicazione della codifica locus umano alfa-sinucleina (alfa-syn), un polipeptide con una propensione verso intracellulare misfolding, risultati nella malattia di Parkinson (MdP). Riportiamo i risultati di uno screening sistematico di quasi 900 obiettivi genetici candidati, in ordine di priorit&agrave; di bioinformatic associazioni esistenti geni PD e percorsi, via RNAi atterramento. Deplezione di 20 prodotti genici enhanced reproducibly misfolding di alfa-syn nel corso dell&#39;invecchiamento nel nematode Caenorhabditis elegans. Successive analisi funzionale dei sette obiettivi positivi ha rivelato cinque prodotti del gene non precedentemente dichiarata che significativamente proteggono contro et&agrave; - e dose-dipendente indotta da Alfa-syn degenerazione nei neuroni della dopamina di vermi transgenici. Questi includono due proteine traffico, una proteina di tipo impalcatura cellulare conservata che modula G proteina di segnalazione, una proteina a funzione sconosciuta e un gene a causa di neurodegenerazione in topi knockout. Questi dati rappresentano loci di suscettibilit&agrave; genetica putativo e potenziali bersagli terapeutici per PD, un disturbo del movimento che colpisce circa il 2% della popolazione oltre i 65 anni di et&agrave;.

Screening di RNAi basata su ipotesi identifica i geni neuroprotettivi in un modello di malattia di Parkinson.

&#x5EA7;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D2;&#x30C8;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x8AA4;&#x3063;&#x305F;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306B;&#x5411;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x50BE;&#x5411;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x30DD;&#x30EA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x4E57;&#x7B97;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;RNAi&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x3092;&#x7D4C;&#x7531;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x65E2;&#x5B58;&#x306E;PD&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D5;&#x30A9;&#x30DE;&#x30C6;&#x30A3;&#x30AF;&#x30B9;&#x95A2;&#x9023;&#x3067;&#x512A;&#x5148;&#x9806;&#x4F4D;&#x3092;&#x7D04;900&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x4F53;&#x7CFB;&#x7684;&#x306A;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x3002; 20&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x67AF;&#x6E07;&#x306F;&#x518D;&#x73FE;&#x6027;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x904E;&#x7A0B;&#x3067;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 7&#x30DD;&#x30B8;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#xB7;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x89E3;&#x6790;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5E74;&#x9F62;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x7528;&#x91CF;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x306E;&#x3B1;-SYN&#x8A98;&#x8D77;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;5&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;2&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8DB3;&#x5834;&#x578B;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x6A5F;&#x80FD;&#x672A;&#x77E5;&#x306E;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3001;&#x4E00;&#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x542B;&#x307E;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x63A8;&#x5B9A;&#x4E0A;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3068;PD&#x3001;65&#x6B73;&#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x4EBA;&#x53E3;&#x306E;&#x7D04;2&#xFF05;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x76EE;&#x6A19;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3082;&#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#x4EEE;&#x8AAC;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x306E;RNAi&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;

&#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; &#xC778;&#xAC04; &#xC54C;&#xD30C;-synuclein (&#xC54C;&#xD30C;-syn) &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; misfolding &#xD5A5;&#xD574; &#xC131;&#xD5A5;&#xC73C;&#xB85C; polypeptide&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; &#xACF1;&#xC148;&#xC774; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD). &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xAE30;&#xC874; PD &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC0F; &#xD1B5;&#xB85C;, RNAi &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xD1B5;&#xD574; bioinformatic &#xC5F0;&#xACB0;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC6B0;&#xC120; &#xC21C;&#xC704;&#xB97C; &#xAC70;&#xC758; 900 &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xCCB4;&#xACC4;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xC0AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. 20 &#xC9C4; &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xC18C;&#xBAA8;&#xB294; &#xC815;&#xC758;&#xC0C1; Caenorhabditis elegans &#xC120; &#xCDA9; &#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB178;&#xD654;&#xC758; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC54C;&#xD30C; syn&#xC758; misfolding &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C;. 7 &#xAC1C;&#xC758; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1;&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBD84;&#xC11D; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC5F0;&#xB839; &#xBCF5;&#xC6A9;&#xB7C9;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xC720;&#xB3C4; &#xBCC0;&#xC131; &#xB3C4;&#xD30C;&#xBBFC; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC6DC; &#xBC29;&#xC9C0; 5 &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488;&#xC744; &#xACF5;&#xAC1C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xB450; &#xBC00;&#xB9E4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xC870; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBE44; &#xACC4; &#xD615; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, &#xC54C; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; neurodegeneration&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3EC;&#xD568; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC5D0;&#xB294; PD, 65 &#xC138; &#xC774;&#xC0C1; &#xC778;&#xAD6C;&#xC758; &#xC57D; 2%&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C1; &#xC720;&#xC804; &#xC790;&#xD654; &#xC728; loci &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB300;&#xC0C1;.

RNAi &#xC2EC;&#xC0AC; &#xAC00;&#xC124;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La multiplicaci&#xF3;n de la gen&#xF3;mica humana locus que codifica alfa-sinucle&#xED;na (alpha-syn), un polip&#xE9;ptido con una propensi&#xF3;n hacia el mal plegamiento intracelular, los resultados en la enfermedad de Parkinson (EP). Aqu&#xED; mostramos los resultados de la detecci&#xF3;n sistem&#xE1;tica de cerca de 900 candidatos gen&#xE9;ticos, los objetivos priorizados por las asociaciones existentes bioinform&#xE1;ticas para los genes y las v&#xED;as de PD, a trav&#xE9;s de RNAi desmontables. El agotamiento de los 20 productos de los genes reproducible mejorado mal plegamiento de la alfa-syn en el curso del envejecimiento en el nematodo Caenorhabditis elegans. Tras el an&#xE1;lisis funcional de los siete objetivos positivos revelaron cinco productos de los genes in&#xE9;ditas, que protegen contra significativamente con la edad y dependiente de la dosis de alfa-syn-inducida por la degeneraci&#xF3;n de las neuronas dopamin&#xE9;rgicas de gusanos transg&#xE9;nicos. Estos incluyen dos prote&#xED;nas de la trata, una conserva celular andamio tipo de prote&#xED;na que modula la se&#xF1;alizaci&#xF3;n de la prote&#xED;na G, una prote&#xED;na de funci&#xF3;n desconocida, y un gen comunicado que producen neurodegeneraci&#xF3;n en ratones knock-out. Estos datos representan putativo loci gen&#xE9;ticos de susceptibilidad y posibles objetivos terap&#xE9;uticos para la enfermedad de Parkinson, un trastorno del movimiento que afecta a aproximadamente el 2% de la poblaci&#xF3;n mayor de 65 a&#xF1;os de edad.

Hip&#xF3;tesis basada en el cribado de RNAi identifica los genes neuroprotectores en el modelo de la enfermedad de Parkinson

&Alpha;-synuclein (&alpha;-syn) &#x662F;&#x6613;&#x6C0F; &#xFF08;&#x78C5;&#xFF09; &#x5728;&#x8BB8;&#x591A;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x78C5; (DLB) &#x4E0E;&#x591A;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x840E;&#x7F29;&#x75F4;&#x5446;&#x4E2D;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EC4;&#x6210;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;&Alpha;-syn &#x7A81;&#x53D8;&#x6216;&#x653E;&#x5927;&#x7684;&#x5B50;&#x96C6;&#x7684;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x663E;&#x6027;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x663E;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF; PD &#x6848;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x8D1F;&#x8D23;&#x548C;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x548C;&#x7535;&#x673A;&#x7684;&#x52A8;&#x4E71;&#x4E2D;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x8C03;&#x67E5; &alpha;-syn &#x79EF;&#x7D2F;&#x548C;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x7684;&#x9176;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; D (CD) &#x4E0D;&#x8DB3;&#x4E4B;&#x5904;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709;&#x8FC7;&#x5269;&#x7684; &alpha;-syn mRNA &#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; &alpha;-syn &#x5927;&#x91CF;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x9664;&#x4E86;&#x53D7;&#x635F; macroautophagy&#xFF0C;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#x865A;&#x51CF;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4E3A;&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53; CD &#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684; &alpha;-syn &#x4EE3;&#x8C22;&#x7684;&#x591A;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x9014;&#x5F84;&#x5FC5;&#x4E0D;&#x53EF;&#x5C11;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#x8FC7;&#x5EA6;&#x8868;&#x8FBE;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; &alpha;-syn &#x805A;&#x5408;&#xFF0C;&#x662F;&#x9488;&#x5BF9; &alpha;-syn &#x8868;&#x8FBE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x7EBF;&#x866B;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#x7F3A;&#x5931;&#x52A0;&#x5267;&#x4E86; &alpha;-syn &#x79EF;&#x7D2F;&#x53CA;&#x5176;&#x9AD8;&#x6548;&#x8868;&#x8FBE;&#x65F6;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5BF9; &alpha;-syn &#x8BF1;&#x5BFC;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x3002;&#x51CF;&#x5C11;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x6216;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x9CA2;&#x9C7C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; B (CB) &#x6216; L (CL) &#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684; CD &#x4E0D;&#x662F;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5728;&#x8815;&#x866B;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#x6307;&#x793A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x8981;&#x6C42;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x786E;&#x5B9A; &alpha;-syn &#x9000;&#x5316;&#x5B88;&#x6052;&#x7684; CD &#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x548C;&#x786E;&#x5B9A;&#x88C1;&#x8C08;&#x4F1A;&#x4F5C;&#x4E3A; LB &#x75BE;&#x75C5;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x65B0;&#x9776;&#x6807;&#x3002;

&#x6EB6;&#x9176;&#x4F53;&#x7684;&#x9176;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; D &#x53EF;&#x9632;&#x6B62; &alpha;-synuclein &#x805A;&#x5408;&#x548C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

Î±-synuclein (Î±-syn) is a main component of Lewy bodies (LB) that occur in many neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease (PD), dementia with LB (DLB) and multi-system atrophy. Î±-syn mutations or amplifications are responsible for a subset of autosomal dominant familial PD cases, and overexpression causes neurodegeneration and motor disturbances in animals. To investigate mechanisms for Î±-syn accumulation and toxicity, we studied a mouse model of lysosomal enzyme cathepsin D (CD) deficiency, and found extensive accumulation of endogenous Î±-syn in neurons without overabundance of Î±-syn mRNA. In addition to impaired macroautophagy, CD deficiency reduced proteasome activity, suggesting an essential role for lysosomal CD function in regulating multiple proteolytic pathways that are important for Î±-syn metabolism. Conversely, CD overexpression reduces Î±-syn aggregation and is neuroprotective against Î±-syn overexpression-induced cell death in vitro. In a C. elegans model, CD deficiency exacerbates Î±-syn accumulation while its overexpression is protective against Î±-syn-induced dopaminergic neurodegeneration. Mutated CD with diminished enzymatic activity or overexpression of cathepsins B (CB) or L (CL) is not protective in the worm model, indicating a unique requirement for enzymatically active CD. Our data identify a conserved CD function in Î±-syn degradation and identify CD as a novel target for LB disease therapeutics.

Lysosomal enzyme cathepsin D protects against alpha-synuclein aggregation and toxicity.

&#x3B1;-synucl&#xE9;ine (&#x3B1;-syn) est un composant principal des corps de Lewy (LB) qui se produisent dans plusieurs maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, y compris la maladie de Parkinson (PD), la d&#xE9;mence &#xE0; LB (DCL) et l&#x26;#39;atrophie syst&#xE8;me multi-. &#x3B1;-syn mutations ou amplifications sont responsables d&#x26;#39;un sous-ensemble de autosomiques dominantes cas PD familiales, et la surexpression entra&#xEE;ne des perturbations neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence et le moteur des animaux. Pour &#xE9;tudier les m&#xE9;canismes de &#x3B1;-syn accumulation et de toxicit&#xE9;, nous avons &#xE9;tudi&#xE9; un mod&#xE8;le de souris de la cathepsine D enzyme lysosomale (CD) carence, et a trouv&#xE9; accumulation extensive d&#x26;#39;un d&#xE9;veloppement endog&#xE8;ne &#x3B1;-syn dans les neurones sans surabondance de &#x3B1;-syn ARNm. En plus de macro-autophagie avec facult&#xE9;s affaiblies, la carence en CD r&#xE9;duit l&#x26;#39;activit&#xE9; du prot&#xE9;asome, sugg&#xE9;rant un r&#xF4;le essentiel pour la fonction CD lysosomale dans la r&#xE9;gulation de plusieurs voies prot&#xE9;olytiques qui sont importants pour &#x3B1;-syn m&#xE9;tabolisme. A l&#x26;#39;inverse, la surexpression de CD r&#xE9;duit &#x3B1;-syn agr&#xE9;gation et est neuroprotecteur contre &#x3B1;-syn mort cellulaire induite par la surexpression-in vitro. Dans un mod&#xE8;le de C. elegans, la carence en CD exacerbe &#x3B1;-syn accumulation tandis que sa surexpression est protecteur contre les &#x3B1;-syn-neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence induite par dopaminergique. CD mut&#xE9;e ayant une activit&#xE9; enzymatique r&#xE9;duite ou la surexpression de cathepsines B (CB) ou L (CL) n&#x26;#39;est pas dans le mod&#xE8;le de protection vis sans fin, indiquant une condition unique pour CD enzymatiquement active. Nos donn&#xE9;es r&#xE9;v&#xE8;lent la fonction CD conserv&#xE9; dans &#x3B1;-syn d&#xE9;gradation et d&#x26;#39;identifier les CD comme une nouvelle cible pour la th&#xE9;rapeutique des maladies LB.

Lysosomale cathepsine Enzyme D prot&#xE8;ge contre Alpha-synucl&#xE9;ine agr&#xE9;gation et de la toxicit&#xE9;

&Alpha;-Synuclein (&alpha;-Syn) ist ein Hauptbestandteil der Lewy-K&ouml;rper (LB), die bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen, einschlie&szlig;lich der Parkinson-Krankheit (PD), Demenz mit LB (DLB) und Multisystem Atrophie auftreten. &Alpha;-Syn-Mutationen oder Verst&auml;rkungen sind verantwortlich f&uuml;r eine Teilmenge der autosomal dominanten PD-famili&auml;res und &Uuml;berexpression Neurodegeneration und Motor St&ouml;rungen in Tiere. Um Mechanismen zur Akkumulation von &alpha;-Syn und Toxizit&auml;t zu untersuchen, wir studierte ein Mausmodell der lysosomal Enzym Cathepsin D (CD)-Mangel und umfangreiche Ansammlung von endogenen &alpha;-Syn in Neuronen ohne &Uuml;berfluss an &alpha;-Syn-mRNA gefunden. Neben gest&ouml;rter Macroautophagy reduziert CD-Mangel Proteasom-Aktivit&auml;t, was auf eine wesentliche Rolle f&uuml;r lysosomale CD-Funktion bei der Regulierung von mehreren proteolytische Bahnen, die f&uuml;r &alpha;-Syn-Stoffwechsel wichtig sind. Umgekehrt CD eine &Uuml;berexpression reduziert &alpha;-Syn-Aggregation und neuroprotektive gegen &alpha;-Syn eine &Uuml;berexpression induziert Zelltod in-vitro ist. In einem Modell C. Elegans versch&auml;rft CD-Mangel &alpha;-Syn-Akkumulation, w&auml;hrend seine &Uuml;berexpression Schutzfunktion gegen &alpha;-Syn-induzierte dopaminergen Neurodegeneration ist. Mutierte CD mit verminderter Enzymaktivit&auml;t oder eine &Uuml;berexpression von Cathepsins B (CB) oder L (CL) ist nicht Schutzma&szlig;nahmen im Wurm-Modell, eine einzigartige Voraussetzung f&uuml;r enzymatisch aktive CD angibt. Unsere Daten Bestimmung eine konservierte CD-Funktion in &alpha;-Syn Abbau- und CD als neues Ziel f&uuml;r LB Krankheit Therapeutika.

Lysosomales Enzym Cathepsin D sch&uuml;tzt vor Alpha-Synuclein-Aggregation und Toxizit&auml;t.

&Alpha;-synuclein (&alpha;-syn) &egrave; un componente principale dei corpi di Lewy (LB) che si verificano in molte malattie neurodegenerative, incluso il morbo di Parkinson (PD), demenza con LB (DLB) e l&#39;atrofia multisistemica. &Alpha;-syn mutazioni o amplificazioni sono responsabili di un sottoinsieme di casi PD dominanti autosomal familiari e iperespressione provoca disturbi della neurodegenerazione e motore negli animali. Per indagare i meccanismi di accumulo di &alpha;-syn e tossicit&agrave;, abbiamo studiato un modello murino di catepsina D (CD) deficit di enzima lisosomiale e ha trovato ampio accumulo di &alpha;-syn endogeno nei neuroni senza sovrabbondanza di &alpha;-syn mRNA. Oltre a disturbi macroautophagy, deficit di CD ridotta attivit&agrave; del proteasoma, suggerendo un ruolo essenziale per la funzione CD lisosomiale nella regolazione di molteplici percorsi proteolitici che sono importanti per il metabolismo di &alpha;-syn. Al contrario, CD sovraespressione &egrave; neuroprotective contro &alpha;-syn morte sovraespressione-indotta delle cellule in vitro e riduce l&#39;aggregazione di &alpha;-syn. In un modello di c. elegans, CD carenza aggrava accumulo di &alpha;-syn mentre sua sovraespressione &egrave; protettivo contro la neurodegenerazione indotta da &alpha;-syn dopaminergico. CD mutato con diminuita attivit&agrave; enzimatica o sovraespressione di catepsine B (CB) o L (CL) non &egrave; protettiva nel modello a vite senza fine, che indica un unico requisito per CD enzimaticamente attivo. I nostri dati identificano una funzione CD conservata in &alpha;-syn degrado e identificano CD come un romanzo bersaglio per terapie di malattie LB.

Catepsina enzima lisosomiale D protegge contro la tossicit&agrave; e l&#39;aggregazione di alfa-sinucleina.

&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x3001;LB&#xFF08;DLB&#xFF09;&#x3068;&#x30DE;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x840E;&#x7E2E;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x8D77;&#x3053;&#x308B;&#x30EC;&#x30D3;&#x30FC;&#x5C0F;&#x4F53;&#xFF08;LB&#xFF09;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059;&#x3002; &#x3B1;-syn&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3084;&#x5897;&#x5E45;&#x306F;&#x5E38;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x512A;&#x6027;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;PD&#x306E;&#x4F8B;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x52D5;&#x7269;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3068;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; &#x3B1;-syn&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3068;&#x6BD2;&#x6027;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x9175;&#x7D20;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;D&#xFF08;CD&#xFF09;&#x6B20;&#x640D;&#x75C7;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x306E;mRNA&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x306A;&#x3057;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30AA;&#x30FC;&#x30C8;&#x30D5;&#x30A1;&#x30B8;&#x30FC;&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;CD&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;CD&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;CD&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-SYN&#x51DD;&#x96C6;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x3001;in vitro&#x3067;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-SYN-&#x8A98;&#x767A;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3067;&#x3059;&#x304C;C. elegans&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;CD&#x306E;&#x6B20;&#x4E4F;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3002;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;B&#xFF08;CB&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;L&#xFF08;CL&#xFF09;&#x306E;&#x9175;&#x7D20;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x7570;CD&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x7D20;&#x7684;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x306A;CD&#x306E;&#x4E00;&#x610F;&#x306E;&#x8981;&#x4EF6;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3001;&#x30EF;&#x30FC;&#x30E0;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3067;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;CD&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;LB&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;CD&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30EA;&#x30BD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x9175;&#x7D20;&#x30AB;&#x30C6;&#x30D7;&#x30B7;&#x30F3;D&#x304C;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x51DD;&#x96C6;&#x3068;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4FDD;&#x8B77;

&Alpha;-synuclein (&alpha;-syn) &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD), &#xD30C;&#xC6B4;&#xB4DC; (DLB) &#xBC0F; &#xB2E4;&#xC911; &#xC704;&#xCD95;&#xACFC; &#xCE58; &#xB9E4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9CE;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; Lewy &#xBAB8; (LB)&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &Alpha;-syn &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB610;&#xB294; &#xD655;&#xB300;&#xB294; &#xC0C1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801;&#xC778; &#xAC00;&#xC871; PD &#xC0AC;&#xB840;&#xB97C; &#xD558;&#xC704; &#xC9D1;&#xD569;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784; &#xBC0F; overexpression &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; neurodegeneration &#xBC0F; &#xBAA8;&#xD130; &#xC7A5;&#xC560; &#xBC1C;&#xC0DD;. &Alpha;-syn &#xCD95;&#xC801; &#xBC0F; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558; &#xC6B0;&#xB9AC; lysosomal &#xD6A8;&#xC18C; cathepsin D (CD) &#xACB0;&#xD54D;&#xC99D;&#xC758; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558; &#xACE0; &alpha;-syn Mrna&#xC758; &#xACFC;&#xC789; &#xC5C6;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC0DD; &alpha;-syn&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC7A5;&#xC560; macroautophagy &#xC774;&#xC678;&#xC5D0; CD &#xACB0;&#xD54D; lysosomal CD &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xACBD;&#xC6B0; &alpha;-syn &#xC2E0;&#xC9C4; &#xB300;&#xC0AC;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACBD;&#xB85C; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xD65C;&#xB3D9; &#xAC10;&#xC18C;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, CD overexpression &alpha; syn &#xC9D1;&#xACC4; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xACE0; &#xCCB4; &#xC678; &alpha; syn overexpression &#xC720;&#xB3C4; &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xC774;&#xB2E4;. C. elegans &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; CD &#xACB0;&#xD54D; &#xC790;&#xC0AC;&#xC758; overexpression &alpha; syn &#xC720;&#xB3C4; dopaminergic neurodegeneration&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;&#xB294; &alpha;-syn &#xCD95;&#xC801;&#xC744; &#xC545;&#xD654;. &#xC800;&#xD558; &#xD6A8;&#xC18C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB610;&#xB294; overexpression cathepsins B (CB) &#xB610;&#xB294; L (CL)&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; CD&#xB294; enzymatically &#xD65C;&#xC131; CD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xC694;&#xAD6C; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC6DC; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xD638;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &alpha; syn &#xC800;&#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; CD &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xD30C;&#xC6B4;&#xB4DC; &#xC9C8;&#xD658; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC18C;&#xC124;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; CD&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Lysosomal &#xD6A8;&#xC18C; cathepsin D &#xC54C;&#xD30C; synuclein &#xC9D1;&#xACC4;&#xC640; &#xB3C5;&#xC131; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#x3B1;-sinucle&#xED;na (&#x3B1;-syn) es un componente principal de los cuerpos de Lewy (LB) que ocurre en muchas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP), demencia con LB (DCL) y la atrofia de m&#xFA;ltiples sistemas. &#x3B1;-syn mutaciones o amplificaciones son responsables de un subconjunto de casos autos&#xF3;micos dominantes de Parkinson familiar, y la sobreexpresi&#xF3;n causa trastornos neurodegenerativos y el motor en los animales. Para investigar los mecanismos para la &#x3B1;-syn acumulaci&#xF3;n y toxicidad, se estudi&#xF3; un modelo de rat&#xF3;n de la enzima lisosomal catepsina D (CD), la deficiencia, y se encontr&#xF3; acumulaci&#xF3;n extensiva de la end&#xF3;gena &#x3B1;-syn en las neuronas, sin exceso de &#x3B1;-syn ARNm. Adem&#xE1;s de macroautofagia deterioro, la deficiencia de CD de reducci&#xF3;n de la actividad del proteasoma, lo que sugiere un papel esencial para la funci&#xF3;n de CD lisosomal en la regulaci&#xF3;n de m&#xFA;ltiples v&#xED;as proteol&#xED;ticas que son importantes para la &#x3B1;-syn metabolismo. Por el contrario, la sobreexpresi&#xF3;n de CD reduce &#x3B1;-syn agregaci&#xF3;n y es neuroprotector contra &#x3B1;-syn muerte inducida por la sobreexpresi&#xF3;n de c&#xE9;lulas in vitro. En un modelo de C. elegans, la deficiencia de &#x3B1;-CD exacerba s&#xED;ndrome de acumulaci&#xF3;n, mientras que su sobreexpresi&#xF3;n es de protecci&#xF3;n contra la &#x3B1;-syn-inducida por la neurodegeneraci&#xF3;n dopamin&#xE9;rgica. CD mutado con actividad enzim&#xE1;tica disminuida o sobreexpresi&#xF3;n de catepsinas B (CB) o L (CL) no es protector en el modelo de gusano, lo que indica un &#xFA;nico requisito para CD enzim&#xE1;ticamente activa. Nuestros datos identifican una funci&#xF3;n CD conservado en &#x3B1;-syn la degradaci&#xF3;n e identificar los CD como una nueva diana terap&#xE9;utica para la enfermedad de LB.

Lisosomales enzima catepsina D protege contra la alfa-sinucle&#xED;na agregaci&#xF3;n y toxicidad

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD)&#x3001; &#x8DEF;&#x6613;&#x4F53;&#x75F4;&#x5446;&#x548C;&#x591A;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x840E;&#x7F29;&#xFF0C;&#x7EDF;&#x79F0;&#x4E3A; synucleinopathies&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0E;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x4E0D;&#x540C;&#x7EC4;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6700;&#x6DF1;&#x5165;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x662F; PD.&alpha;-Synuclein (&alpha;-syn) &#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x4E0E;&#x6563;&#x53D1;&#x6027; PD &#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5C06;&#x5B83;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x8054;&#x7CFB;&#x8D77;&#x6765;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x662F;&#x6709;&#x9650;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A; &alpha;-syn &#x548C; PD &#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0; ATP13A2 &#x7684; &#xFF08;&#x4E5F;&#x79F0;&#x4E3A; PARK9&#xFF09; ortholog &#x9175;&#x6BCD;&#x5F3A;&#x9057;&#x4F20;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4E22;&#x5931;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684; &alpha;-syn &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x653E;&#x7535;&#x6A21;&#x578B;&#x7531; PARK9 &#x7684;&#x5171;&#x8868;&#x8FBE;&#x6551;&#x51FA;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x2477; ATP13A2 ortholog &#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x4E2D;&#x589E;&#x5F3A;&#x4E86; &alpha;-syn &#x6298;&#x53E0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86; &alpha;-syn &#x548C;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A; PD &#x6613;&#x611F;&#x4F4D;&#x70B9;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x529F;&#x80FD;&#x8FDE;&#x63A5;&#x3002;&#x9530;&#x662F;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230; PD &#x548C; PD &#x6837;&#x7EFC;&#x5408;&#x5F81;&#x73AF;&#x5883;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD; PARK9 &#x4EE5;&#x5E2E;&#x52A9;&#x4FDD;&#x62A4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x514D;&#x53D7;&#x9530;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x63ED;&#x793A; PD &#x9057;&#x4F20;&#x5B66; (&alpha;-syn &#x548C; PARK9) &#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x7684;&#x98CE;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20; &#xFF08;PARK9 &#x548C;&#x9530;&#xFF09; &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8FDE;&#x63A5;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD;&#x5C4F;&#x5E55;&#xFF0C;&#x5177;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x662F;&#x70C8;&#x6027;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684; &alpha;-syn &#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E22;&#x5931;&#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#xFF0C;&#x5728;&#x5EFA;&#x7ACB; alpha &#x79BE;&#x67C4;&#x591A;&#x6837;&#x5316;&#x3001; &#x9AD8;&#x5EA6;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x7F51;&#x7EDC;

&Alpha;-synuclein &#x662F;&#x591A;&#x6837;&#x5316;&#x548C;&#x9AD8;&#x4FDD;&#x5B88;&#x7684;&#x4E92;&#x52A8;&#x7F51;&#x7EDC;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5305;&#x62EC; PARK9 &#x548C;&#x9530;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x4E00;&#x90E8;&#x5206;&#x3002;

Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies and multiple system atrophy, collectively referred to as synucleinopathies, are associated with a diverse group of genetic and environmental susceptibilities. The best studied of these is PD. alpha-Synuclein (alpha-syn) has a key role in the pathogenesis of both familial and sporadic PD, but evidence linking it to other predisposition factors is limited. Here we report a strong genetic interaction between alpha-syn and the yeast ortholog of the PD-linked gene ATP13A2 (also known as PARK9). Dopaminergic neuron loss caused by alpha-syn overexpression in animal and neuronal PD models is rescued by coexpression of PARK9. Further, knockdown of the ATP13A2 ortholog in Caenorhabditis elegans enhances alpha-syn misfolding. These data provide a direct functional connection between alpha-syn and another PD susceptibility locus. Manganese exposure is an environmental risk factor linked to PD and PD-like syndromes. We discovered that yeast PARK9 helps to protect cells from manganese toxicity, revealing a connection between PD genetics (alpha-syn and PARK9) and an environmental risk factor (PARK9 and manganese). Finally, we show that additional genes from our yeast screen, with diverse functions, are potent modifiers of alpha-syn-induced neuron loss in animals, establishing a diverse, highly conserved interaction network for alpha-syn.

Alpha-synuclein is part of a diverse and highly conserved interaction network that includes PARK9 and manganese toxicity.

La maladie de Parkinson (PD), la d&#xE9;mence &#xE0; corps de Lewy et l&#x26;#39;atrophie de syst&#xE8;mes multiples, d&#xE9;sign&#xE9;es collectivement sous le nom de synucl&#xE9;inopathies, sont associ&#xE9;s &#xE0; un groupe diversifi&#xE9; de susceptibilit&#xE9;s g&#xE9;n&#xE9;tiques et environnementaux. Le meilleur d&#x26;#39;entre eux est &#xE9;tudi&#xE9; PD. l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine (alpha-syn) a un r&#xF4;le cl&#xE9; dans la pathogen&#xE8;se des deux familiale et sporadique PD, mais les preuves le reliant &#xE0; d&#x26;#39;autres facteurs de pr&#xE9;disposition est limit&#xE9;. Nous rapportons ici une forte interaction g&#xE9;n&#xE9;tique entre l&#x26;#39;alpha-syn et l&#x26;#39;orthologue du g&#xE8;ne de levure PD-li&#xE9;e ATP13A2 (&#xE9;galement connu sous le nom Park9). Neurone dopaminergique perte caus&#xE9;e par l&#x26;#39;alpha-syn surexpression chez l&#x26;#39;animal et neuronales mod&#xE8;les PD est sauv&#xE9; par la coexpression de Park9. En outre, knockdown de l&#x26;#39;orthologue ATP13A2 chez Caenorhabditis elegans am&#xE9;liore l&#x26;#39;alpha-syn mauvais repliement. Ces donn&#xE9;es fournissent une connexion fonctionnelle directe entre l&#x26;#39;alpha-syn et un autre locus de susceptibilit&#xE9; PD. L&#x26;#39;exposition au mangan&#xE8;se est un facteur de risque environnemental li&#xE9; &#xE0; des syndromes parkinsoniens et PD-like. Nous avons d&#xE9;couvert que la levure Park9 aide &#xE0; prot&#xE9;ger les cellules contre la toxicit&#xE9; du mangan&#xE8;se, r&#xE9;v&#xE9;lant un lien entre la g&#xE9;n&#xE9;tique PD (alpha-syn et Park9) et un facteur de risque environnemental (Park9 et le mangan&#xE8;se). Enfin, nous montrons que les g&#xE8;nes suppl&#xE9;mentaires &#xE0; partir de notre &#xE9;cran de levure, avec des fonctions diff&#xE9;rentes, sont des modificateurs puissants de l&#x26;#39;alpha-syn-induite perte de neurones chez les animaux, &#xE9;tablissant une soci&#xE9;t&#xE9; diverse, r&#xE9;seau d&#x26;#39;interaction hautement conserv&#xE9;e pour l&#x26;#39;alpha-syn.

L&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine est partie d&#x26;#39;un r&#xE9;seau d&#x26;#39;interaction diversifi&#xE9;e et hautement conserv&#xE9;e qui incluent la toxicit&#xE9; Park9 et mangan&#xE8;se

Morbus Parkinson (PD), Demenz mit Lewy-K&ouml;rpern und multiple Systematrophie, als Synucleinopathies, bezeichnet sind eine vielf&auml;ltige Gruppe von genetischen und &ouml;kologischen Empfindlichkeiten zugeordnet. Die besten dieser studierte ist PD Alpha-Synuclein (Alpha-Syn) spielt eine Schl&uuml;sselrolle in der Pathogenese von sowohl famili&auml;re als auch sporadische PD, sondern Beweise, die Verbindung zu anderen Faktoren Pr&auml;disposition ist begrenzt. Hier berichten wir eine starke genetische Interaktion zwischen Alpha-Syn und die Hefe Ortholog des PD-chromosomalen Gens ATP13A2 (auch bekannt als PARK9). Dopaminergen Neuronen durch Alpha-Syn-&Uuml;berexpression in Tier verursacht und neuronale PD-Modelle wird durch Coexpression von PARK9 gerettet. Niederschlag von den ATP13A2-Ortholog in Caenorhabditis Elegans erh&ouml;ht weiter, Alpha-Syn misfolding. Diese Daten stellen eine funktionelle Direktverbindung zwischen Alpha-Syn und anderen PD Anf&auml;lligkeit Locus. Mangan-Exposition ist ein &ouml;kologischer Risikofaktor, verbunden mit PD und PD-&auml;hnliche syndrome. Wir entdeckten, dass Hefe PARK9 zum Schutz der Zellen vor Mangan Giftigkeit tr&auml;gt, offenbart eine Verbindung zwischen PD Genetik (Alpha-Syn und PARK9) und einer &ouml;kologischen Risikofaktor (PARK9 und Mangan). Schlie&szlig;lich zeigen wir, dass zus&auml;tzliche Gene aus unserem Hefe-Bildschirm, mit vielf&auml;ltigen Funktionen sind potente Modifizierer des Alpha-Syn-induzierte Neuron Verlust bei Tieren zur Einrichtung eines vielf&auml;ltigen, stark konservierten Interaktion f&uuml;r Alpha-SYN.

Alpha-Synuclein ist Teil eines vielf&auml;ltigen und stark konservierten Interaktion-Netzwerks, das Toxizit&auml;t von PARK9 und Mangan enth&auml;lt.

Malattia di Parkinson (MdP), la demenza con corpi di Lewy e atrofia multisistemica, collettivamente come synucleinopathies, sono associati a un gruppo eterogeneo di predisposizioni genetiche ed ambientali. Ha studiato il migliore di questi &egrave; PD. alfa-sinucleina (alfa-syn) ha un ruolo chiave nella patogenesi del PD sia familiare che sporadica, ma collegandolo ad altri fattori di predisposizione di prove sono limitata. Qui riportiamo una forte interazione genetica tra alfa-syn e il lievito ortholog del PD-linked gene ATP13A2 (noto anche come PARK9). Perdita di Neuroni dopaminergici causata da Alfa-syn sovraespressione in animale e modelli PD neuronale viene salvato da coexpression di PARK9. Atterramento del ortholog ATP13A2 in Caenorhabditis elegans migliora ulteriormente, alfa-syn misfolding. Questi dati forniscono un collegamento diretto e funzionale tra alfa-syn e un altro locus di suscettibilit&agrave; di PD. L&#39;esposizione al manganese &egrave; un fattore di rischio ambientale legato al PD e sindromi simil-PD. Abbiamo scoperto che lievito che park9 aiuta a proteggere le cellule dalla tossicit&agrave; del manganese, rivelando una connessione tra la genetica PD (alfa-syn e PARK9) e un fattore di rischio ambientale (PARK9 e manganese). Infine, ci mostra che i geni supplementari dal nostro schermo di lievito, con diverse funzioni, sono potenti modificatori di perdita del neurone alfa-syn-indotte negli animali, che istituisce una rete di interazione diverse, altamente conservata per alpha-SYN.

Alfa-sinucleina &egrave; parte di una rete di interazione altamente conservata e diversificata che comprende PARK9 e manganese tossicit&agrave;.

&#x7DCF;&#x79F0;synucleinopathies&#x3068;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x3001;&#x30EC;&#x30D3;&#x30FC;&#x5C0F;&#x4F53;&#x3068;&#x591A;&#x7CFB;&#x7D71;&#x840E;&#x7E2E;&#x75C7;&#x3068;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x74B0;&#x5883;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x6700;&#x9AD8;&#x306E;PD&#x3067;&#x3059;&#x3002; &#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6563;&#x767A;&#x6027;PD&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x7D20;&#x56E0;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306B;&#x305D;&#x308C;&#x3092;&#x95A2;&#x9023;&#x3065;&#x3051;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x9650;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x304A;&#x3088;&#x3073;PD-&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;ATP13A2&#xFF08;&#x307E;&#x305F;PARK9&#x3068;&#x3082;&#x547C;&#x3070;&#x308C;&#x308B;&#xFF09;&#x306E;&#x9175;&#x6BCD;&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x9593;&#x306B;&#x5F37;&#x3044;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;PD&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x640D;&#x5931;&#x306F;PARK9&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6551;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;Caenorhabditis elegans&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;ATP13A2&#x30AA;&#x30EB;&#x30BD;&#x30ED;&#x30B0;&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-SYN&#x3068;&#x5225;&#x306E;PD&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30F3;&#x30AC;&#x30F3;&#x66B4;&#x9732;&#x306F;&#x3001;PD&#x304A;&#x3088;&#x3073;PD&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x75C7;&#x5019;&#x7FA4;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x74B0;&#x5883;&#x306E;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;PARK9&#x306F;PD&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#x3068;PARK9&#xFF09;&#x3001;&#x74B0;&#x5883;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;PARK9&#x3068;&#x30DE;&#x30F3;&#x30AC;&#x30F3;&#xFF09;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x30DE;&#x30F3;&#x30AC;&#x30F3;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5099;&#x3048;&#x305F;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x9175;&#x6BCD;&#x753B;&#x9762;&#x304B;&#x3089;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x591A;&#x69D8;&#x3067;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x3092;&#x69CB;&#x7BC9;&#x3057;&#x3001;&#x52D5;&#x7269;&#x306E;&#x3B1;-SYN-&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x640D;&#x5931;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;PARK9&#x30DE;&#x30F3;&#x30AC;&#x30F3;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x69D8;&#x6027;&#x3068;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x30CD;&#x30C3;&#x30C8;&#x30EF;&#x30FC;&#x30AF;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD), Lewy &#xC2DC;&#xCCB4;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCE58; &#xB9E4;&#xC640; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; &#xC704;&#xCD95;, synucleinopathies, &#xD1B5;&#xCE6D; &#xC720;&#xC804;&#xACFC; &#xD658;&#xACBD; &#xAC10;&#xC815;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB4E4;&#xC758; &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; &#xACF5;&#xBD80; PD. &#xC54C;&#xD30C; Synuclein (&#xC54C;&#xD30C;-syn) &#xAC00;&#xC871; &#xBC0F; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; PD&#xC758; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC99D;&#xAC70; &#xB2E4;&#xB978; &#xCCB4;&#xC9C8; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558;&#xB294; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; syn (&#xC77C;&#xCEEC;&#xC5B4; PARK9) PD&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; atp13a2&#xC758; &#xB204; &#xB8E9;&#xC758; ortholog &#xC0AC;&#xC774; &#xAC15;&#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC2E4; &#xC54C;&#xD30C; syn overexpression &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xC2E0;&#xACBD; PD &#xBAA8;&#xB378; park9&#xC758; coexpression&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAD6C;&#xCD9C;. &#xB610;&#xD55C;, ATP13A2 ortholog Caenorhabditis elegans&#xC5D0; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC54C;&#xD30C; syn misfolding &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC54C;&#xD30C; syn&#xC640; &#xB2E4;&#xB978; PD &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4; &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9DD;&#xAC04; &#xB178;&#xCD9C;&#xC740; PD&#xC640; PD &#xAC19;&#xC740; syndromes&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xD658;&#xACBD; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD6A8; &#xBAA8; PARK9 PD &#xC720;&#xC804;&#xD559; (&#xC54C;&#xD30C; syn &#xBC0F; PARK9) &#xBC0F; &#xD658;&#xACBD; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C; (PARK9 &#xBC0F; &#xB9DD;&#xAC04;) &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xB4DC;&#xB7EC;&#xB0B4;&#xB294; &#xB9DD;&#xAC04; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB97C; &#xBCF4;&#xD638;&#xD560; &#xC218; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xAC00;&#xC9C4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xD6A8; &#xBAA8; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD94;&#xAC00; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB294; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4; &#xB3D9;&#xBB3C;, &#xC54C;&#xD30C; syn &#xC720;&#xBC1C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD55C;&#xC815;&#xC790; &#xC54C;&#xD30C; &#xD569;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874; &#xC0C1;&#xD638; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C; &#xAD6C;&#xCD95;

&#xC54C;&#xD30C; synuclein PARK9 &#xBC0F; &#xB9DD;&#xAC04; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xC591; &#xD558; &#xACE0; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xBCF4;&#xC874; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xB124;&#xD2B8;&#xC6CC;&#xD06C;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

La enfermedad de Parkinson (EP), la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia de m&#xFA;ltiples sistemas, denominados colectivamente como sinucleinopat&#xED;as, est&#xE1;n asociados con un grupo diverso de susceptibilidades gen&#xE9;ticas y ambientales. El mejor estudiado de ellos es la EP. la alfa-sinucle&#xED;na (alpha-syn) tiene un papel clave en la patog&#xE9;nesis tanto de familiares y enfermedad de Parkinson espor&#xE1;dica, pero evidencia que vincula a otros factores de predisposici&#xF3;n es limitado. Aqu&#xED; mostramos una fuerte interacci&#xF3;n entre la gen&#xE9;tica de alfa-syn y la levadura ortholog del gen de la PD-vinculada ATP13A2 (tambi&#xE9;n conocido como PARK9). La p&#xE9;rdida de neuronas dopamin&#xE9;rgicas causado por la sobreexpresi&#xF3;n de alfa-syn en animales y modelos neuronales PD es rescatado por la coexpresi&#xF3;n de PARK9. Adem&#xE1;s, la ca&#xED;da de la ortholog ATP13A2 en Caenorhabditis elegans aumenta alpha-syn mal plegamiento. Estos datos proporcionan una conexi&#xF3;n funcional directa entre el alfa-syn y otro locus de susceptibilidad enfermedad de Parkinson. La exposici&#xF3;n al manganeso es un factor de riesgo ambiental relacionado con s&#xED;ndromes como el PD y PD. Hemos descubierto que la levadura PARK9 ayuda a proteger las c&#xE9;lulas de la toxicidad del manganeso, dejando al descubierto una conexi&#xF3;n entre la EP gen&#xE9;tica (alfa-syn y PARK9) y un factor de riesgo ambiental (PARK9 y manganeso). Por &#xFA;ltimo, se muestra que los genes adicionales de nuestra evaluaci&#xF3;n de la levadura, con diversas funciones, son modificadores potentes de la alfa-syn-inducida por la p&#xE9;rdida de neuronas en los animales, el establecimiento de una red diversa, la interacci&#xF3;n altamente conservada para el alfa-syn.

La alfa-sinucle&#xED;na es parte de una red de interacci&#xF3;n diversa y altamente conservadas que incluye toxicidad PARK9 y Manganeso

&#x566C;&#x83CC;&#x4F53;&#x663E;&#x793A;&#x8868;&#x660E;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x822C;&#x86CB;&#x767D;&#x914D;&#x4F53;&#x73AF;&#x80BD;&#x7684;&#x6548;&#x7528;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x80FD;&#x8BBF;&#x95EE;&#x5728;&#x771F;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x3002;&#x6269;&#x5927;&#x5316;&#x5B66;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x65B0;&#x5DE5;&#x5177;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5934;&#x5230;&#x5C3E;&#x73AF;&#x80BD;&#x9175;&#x6BCD; &#xFF08;&#x917F;&#x9152;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF09; &#x4E2D;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x5E93;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BF9; &alpha;-synuclein &#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x5B83;&#x6982;&#x62EC;&#x4E86;&#x5F88;&#x591A;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x9175;&#x6BCD;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x9009;&#x62E9;&#x5E94;&#x7528;&#x5E93;&#x3002;&#x4ECE; 500 &#x4E07;&#x6297;&#x866B;&#x7684;&#x6C60;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5177;&#x4F53;&#x51CF;&#x5C11;&#x4EBA;&#x7C7B; &alpha;-synuclein &#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80BD;&#x6784;&#x9020;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x793A;&#x65E2;&#x5B9A;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x6A21;&#x578B;&#x5FAA;&#x73AF;&#x80BD;&#x6784;&#x9020;&#x8FD8;&#x963B;&#x6B62;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x4E22;&#x5931;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x7A81;&#x51FA;&#x4E86;&#x901F;&#x5EA6;&#x548C;&#x6548;&#x7387;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x8868;&#x793A;&#x73AF;&#x80BD;&#x5E93;&#x4E3A;&#x5411;&#x524D;&#x5316;&#x5B66;&#x9057;&#x4F20;&#x5B66;&#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;

&#x5BF9;&#x51CF;&#x5C11; &alpha;-synuclein &#x6BD2;&#x6027;&#x9175;&#x6BCD;&#x548C;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x73AF;&#x80BD;&#x7684;&#x5FEB;&#x901F;&#x9009;&#x62E9;&#x3002;

Phage display has demonstrated the utility of cyclic peptides as general protein ligands but cannot access proteins inside eukaryotic cells. Expanding a new chemical genetics tool, we describe the first expressed library of head-to-tail cyclic peptides in yeast (Saccharomyces cerevisiae). We applied the library to selections in a yeast model of alpha-synuclein toxicity that recapitulates much of the cellular pathology of Parkinson's disease. From a pool of 5 million transformants, we isolated two related cyclic peptide constructs that specifically reduced the toxicity of human alpha-synuclein. These expressed cyclic peptide constructs also prevented dopaminergic neuron loss in an established Caenorhabditis elegans Parkinson's model. This work highlights the speed and efficiency of using libraries of expressed cyclic peptides for forward chemical genetics in cellular models of human disease.

Rapid selection of cyclic peptides that reduce alpha-synuclein toxicity in yeast and animal models.

Phage Display a d&#xE9;montr&#xE9; l&#x26;#39;utilit&#xE9; de peptides cycliques comme ligands prot&#xE9;iques g&#xE9;n&#xE9;raux, mais ne peut pas acc&#xE9;der prot&#xE9;ines &#xE0; l&#x26;#39;int&#xE9;rieur des cellules eucaryotes. D&#xE9;velopper une nouvelle g&#xE9;n&#xE9;tique chimique outil, nous d&#xE9;crivons la premi&#xE8;re biblioth&#xE8;que exprim&#xE9; des peptides cycliques en t&#xEA;te-&#xE0;-queue dans la levure (Saccharomyces cerevisiae). Nous avons appliqu&#xE9; &#xE0; la biblioth&#xE8;que de s&#xE9;lections dans un mod&#xE8;le levure de l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine toxicit&#xE9; qui r&#xE9;capitule beaucoup de la pathologie cellulaire de la maladie de Parkinson. D&#x26;#39;un bassin de 5 millions de transformants, nous avons isol&#xE9; deux li&#xE9;s &#xE0; des constructions peptidiques cycliques sp&#xE9;cifiquement la r&#xE9;duction de la toxicit&#xE9; de l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine. Ces peptide cyclique exprim&#xE9; construit &#xE9;galement emp&#xEA;ch&#xE9; la perte de neurone dopaminergique dans le mod&#xE8;le mis en place une Caenorhabditis elegans de Parkinson. Ce travail met en &#xE9;vidence la rapidit&#xE9; et l&#x26;#39;efficacit&#xE9; de l&#x26;#39;utilisation de biblioth&#xE8;ques de peptides cycliques exprim&#xE9;es pour la g&#xE9;n&#xE9;tique chimique en avant dans des mod&#xE8;les cellulaires de maladies humaines.

S&#xE9;lection rapide des peptides cycliques qui r&#xE9;duisent L&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine dans les mod&#xE8;les de la toxicit&#xE9; de levure et des animaux

Phagen-Display hat die N&uuml;tzlichkeit der zyklische Peptide als allgemeine Protein Liganden gezeigt aber nicht auf Proteine in eukaryotischen Zellen. Erweitern ein neue chemische Genetik-Tool, beschreiben wir die erste ausdr&uuml;ckliche Bibliothek Kopf-Schwanz-zyklische Peptide in der Hefe (Saccharomyces Cerevisiae). Wir haben die Bibliothek auf Auswahlen in einem Hefe-Modell von Alpha-Synuclein-Toxizit&auml;t, die viel der zellulare Pathologie der Parkinson-Krankheit rekapituliert angewendet. Aus einem Pool von 5 Millionen Transformationen isoliert wir zwei verwandte zyklische Peptid-Konstrukte, die speziell die Toxizit&auml;t des menschlichen Alpha-Synuclein reduziert. Diese ausgedr&uuml;ckt zyklische Peptid Konstrukte auch verhindert dopaminergen Neuron Verlust in einem etablierten Caenorhabditis Elegans Parkinson Modell. Diese Arbeit unterstreicht die Geschwindigkeit und Effizienz der Verwendung von Bibliotheken exprimierten zyklische Peptide f&uuml;r forward Chemische Genetik in zellul&auml;re Modelle menschlicher Erkrankungen.

Schnelle Auswahl der zyklische Peptide, die Alpha-Synuclein Toxizit&auml;t in Hefe und tierischen Modellen zu reduzieren.

Phage display ha dimostrato l&#39;utilit&agrave; dei peptidi ciclici come ligandi proteine generale ma non possono accedere le proteine all&#39;interno delle cellule eucariotiche. Un nuovo strumento di chimica genetica in espansione, descriviamo la prima biblioteca espressa di peptidi ciclici testa-coda nel lievito (Saccharomyces cerevisiae). Abbiamo applicato la biblioteca per le selezioni in un modello di lievito della tossicit&agrave; di alfa-sinucleina che riassume gran parte della patologia cellulare del morbo di Parkinson. Da un pool di 5 milioni transformants, abbiamo isolato due costrutti correlati peptide ciclico che specificamente riduce la tossicit&agrave; della alfa-sinucleina umana. Questi espressi del peptide ciclico costrutti anche impediti dopaminergico neurone perdita nel modello di un consolidato Caenorhabditis elegans di Parkinson. Questo lavoro evidenzia la velocit&agrave; e l&#39;efficienza dell&#39;utilizzo di librerie di peptidi ciclici espresse per avanti chimica genetica in modelli cellulari delle malattie umane.

Selezione rapida dei peptidi ciclici che riducono la alfa-sinucleina tossicit&agrave; in modelli animali e lievito.

&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B9;&#x30D7;&#x30EC;&#x30A4;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x74B0;&#x72B6;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x6709;&#x7528;&#x6027;&#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x771F;&#x6838;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30BB;&#x30B9;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x65B0;&#x898F;&#x5316;&#x5B66;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x306E;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x62E1;&#x5927;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x306E;&#x982D; - &#x5C3E;&#x74B0;&#x72B6;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#xFF08;&#x30B5;&#x30C3;&#x30AB;&#x30ED;&#x30DF;&#x30BB;&#x30B9;&#xB7;&#x30BB;&#x30EC;&#x30D3;&#x30B7;&#x30A8;&#xFF09;&#x306E;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x8868;&#x660E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x306E;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x53CD;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x9175;&#x6BCD;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x306B;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x3092;&#x9069;&#x7528;&#x3057;&#x305F;&#x3002; 500&#x4E07;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x4F53;&#x306E;&#x30D7;&#x30FC;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x3064;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x74B0;&#x72B6;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x5358;&#x96E2;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8868;&#x660E;&#x74B0;&#x72B6;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3055;&#x308C;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x3082;&#x9632;&#x6B62;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x69CB;&#x7BC9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4F5C;&#x54C1;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x524D;&#x65B9;&#x306E;&#x5316;&#x5B66;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3057;&#x3066;&#x74B0;&#x72B6;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x901F;&#x5EA6;&#x3068;&#x52B9;&#x7387;&#x6027;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

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&#xD6A8; &#xBAA8; &#xBC0F; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC54C;&#xD30C; synuclein &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC904;&#xC77C; &#xC8FC;&#xAE30;&#xC801; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xBE60;&#xB978; &#xC120;&#xD0DD;.

Fagos ha demostrado la utilidad de los p&#xE9;ptidos c&#xED;clicos como ligandos de prote&#xED;nas en general, pero no puede acceder a las prote&#xED;nas dentro de las c&#xE9;lulas eucariotas. Ampliaci&#xF3;n de una nueva herramienta de la gen&#xE9;tica qu&#xED;mica, se describe la primera biblioteca expresa de p&#xE9;ptidos c&#xED;clicos de cabeza a la cola en la levadura (Saccharomyces cerevisiae). Hemos aplicado la biblioteca a las selecciones en un modelo de levadura de la toxicidad de la alfa-sinucle&#xED;na que resume gran parte de la patolog&#xED;a celular de la enfermedad de Parkinson. De un grupo de 5 millones de transformantes, se aislaron dos construcciones relacionadas con el p&#xE9;ptido c&#xED;clico que espec&#xED;ficamente la reducci&#xF3;n de la toxicidad de la alfa-sinucle&#xED;na. Estos p&#xE9;ptido c&#xED;clico expresado construye la p&#xE9;rdida de neuronas dopamin&#xE9;rgicas tambi&#xE9;n impidi&#xF3; que en el modelo establecido un Caenorhabditis elegans de Parkinson. Este trabajo pone de manifiesto la rapidez y la eficacia de la utilizaci&#xF3;n de bibliotecas de p&#xE9;ptidos c&#xED;clicos expresadas por la gen&#xE9;tica qu&#xED;micos hacia adelante en modelos celulares de enfermedad en humanos.

Selecci&#xF3;n r&#xE1;pida de los p&#xE9;ptidos c&#xED;clicos que reducen la alfa-sinucle&#xED;na toxicidad en modelos animales y hongos

&alpha;-Synuclein (&alpha;-syn) &#x662F;&#x5C0F;&#x8102;&#x8D28;&#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x53C2;&#x4E0E;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8D29;&#x8FD0;&#x5176;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x5F88;&#x5DEE;&#x7684;&#x3002;&#x5B83;&#x6781;&#x5927;&#x7684;&#x5174;&#x8DA3;&#xFF0C;&#x5411;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x548C;&#x533B;&#x5B66;&#x7684;&#x56E0;&#x4E3A; &alpha;-syn &#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x662F;&#x5173;&#x8054;&#x51E0;&#x4E2A;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; &#xFF08;PD&#xFF09;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x521B;&#x5EFA; &alpha;-syn &#x75C5;&#x539F;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#xFF0C;&#x89C4;&#x5B9A;&#x56CA;&#x6CE1;&#x8D29;&#x8FD0;&#x4EBA;&#x53E3;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x5B83;&#x5BF9; &alpha;-syn &#x8868;&#x8FBE;&#x7279;&#x522B;&#x654F;&#x611F;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6838;&#x5FC3;&#x5C0F;&#x7EC4;&#x4E0E;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4ECE;&#x9175;&#x6BCD;&#x5B88;&#x6052;&#x7684; &alpha;-syn &#x6BD2;&#x6027;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8FD8;&#x8868;&#x793A;&#x6709;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684; &alpha;-syn &#x5C55;&#x54C1;&#x5F3A;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x7F3A;&#x9677;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD;&#x83CC;&#x682A;&#x3002;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E8E;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x5F80;&#x7684;&#x5E94;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09;-&#x5230;-&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x72EC;&#x81EA;&#x8D29;&#x8FD0;&#x9057;&#x4F20;&#x5236;&#x6B62;&#x4E0D;&#x4F1A;&#x53D6;&#x6D88;&#x8FD9;&#x682A;&#x5BF9; &alpha;-syn &#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x4E3A;&#x4E86;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E2A;&#x522B;&#x7684;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x53EF;&#x4EE5;&#x62EF;&#x6551;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x663E;&#x7136;&#x662F;&#x5B8C;&#x5168;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684; &alpha;-syn &#x75C5;&#x7406;&#x6548;&#x5E94;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7504;&#x522B; 115,000 &#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x5E93;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E00;&#x7C7B;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x6784;&#x6210;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11; &alpha;-syn micromolar &#x6D53;&#x5EA6;&#x5728;&#x8FD9;&#x8F83;&#x9AD8;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x83CC;&#x682A;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x51CF;&#x5C11; &alpha;-syn &#x7076;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3001; &#x91CD;&#x65B0;&#x5EFA;&#x7ACB; ER &#x5230;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x8D29;&#x8FD0;&#x548C;&#x6539;&#x5584; &alpha;-syn &#x4ECB;&#x5BFC;&#x635F;&#x4F24;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x3002;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x66F4;&#x6B63;&#x4E86; &alpha;-syn &#x7EBF;&#x866B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x548C;&#x539F;&#x5927;&#x9F20;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x4E2D;&#x8111;&#x6587;&#x5316;&#x4E2D;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x5F15;&#x4EBA;&#x6CE8;&#x76EE;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x4E5F;&#x4FDD;&#x62A4;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x5BF9;&#x9C7C;&#x85E4;&#x916E;&#x81F4;&#x6BD2;&#x6027;&#xFF0C;&#x7528;&#x4E8E;&#x6A21;&#x578B;&#x5173;&#x8054; PD &#x5728;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x7F3A;&#x9677;&#x3002;&#x5355;&#x4E00;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x6709;&#x80FD;&#x529B;&#x62EF;&#x6551;&#x4E0D;&#x540C; &alpha;-syn &#x5728;&#x9175;&#x6BCD;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x8868;&#x660E;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6839;&#x6DF1;&#x8482;&#x56FA;&#xFF0C;&#x8FDE;&#x63A5;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C;&#x88AB;&#x4FDD;&#x7559;&#x7684; 10 &#x4EBF;&#x5E74;&#x771F;&#x6838;&#x8FDB;&#x5316;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x7684;&#x884C;&#x4E3A;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x73B0;&#x5728;&#x770B;&#x6765;&#x53EF;&#x80FD;&#x8981;&#x5F00;&#x53D1;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x9488;&#x5BF9;&#x591A;&#x4E2A;&#x75C5;&#x7406;&#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x3002;

&#x4ECE;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E0D;&#x5E26;&#x504F;&#x89C1;&#x7684;&#x5316;&#x5B66;&#x5C4F;&#x5E55;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x626D;&#x8F6C; ER &#x5230;&#x9AD8;&#x5C14;&#x57FA;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7F3A;&#x9677;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

alpha-Synuclein (alpha-syn) is a small lipid-binding protein involved in vesicle trafficking whose function is poorly characterized. It is of great interest to human biology and medicine because alpha-syn dysfunction is associated with several neurodegenerative disorders, including Parkinson's disease (PD). We previously created a yeast model of alpha-syn pathobiology, which established vesicle trafficking as a process that is particularly sensitive to alpha-syn expression. We also uncovered a core group of proteins with diverse activities related to alpha-syn toxicity that is conserved from yeast to mammalian neurons. Here, we report that a yeast strain expressing a somewhat higher level of alpha-syn also exhibits strong defects in mitochondrial function. Unlike our previous strain, genetic suppression of endoplasmic reticulum (ER)-to-Golgi trafficking alone does not suppress alpha-syn toxicity in this strain. In an effort to identify individual compounds that could simultaneously rescue these apparently disparate pathological effects of alpha-syn, we screened a library of 115,000 compounds. We identified a class of small molecules that reduced alpha-syn toxicity at micromolar concentrations in this higher toxicity strain. These compounds reduced the formation of alpha-syn foci, re-established ER-to-Golgi trafficking and ameliorated alpha-syn-mediated damage to mitochondria. They also corrected the toxicity of alpha-syn in nematode neurons and in primary rat neuronal midbrain cultures. Remarkably, the compounds also protected neurons against rotenone-induced toxicity, which has been used to model the mitochondrial defects associated with PD in humans. That single compounds are capable of rescuing the diverse toxicities of alpha-syn in yeast and neurons suggests that they are acting on deeply rooted biological processes that connect these toxicities and have been conserved for a billion years of eukaryotic evolution. Thus, it seems possible to develop novel therapeutic strategies to simultaneously target the multiple pathological features of PD.

Compounds from an unbiased chemical screen reverse both ER-to-Golgi trafficking defects and mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease models.

l&#x26;#39;alpha-synucl&#xE9;ine (alpha-syn) est une petite prot&#xE9;ine de liaison des lipides impliqu&#xE9;s dans le trafic des v&#xE9;sicules dont la fonction est mal caract&#xE9;ris&#xE9;. Il est d&#x26;#39;un grand int&#xE9;r&#xEA;t pour la biologie humaine et de la m&#xE9;decine parce que l&#x26;#39;alpha-syn dysfonctionnement est associ&#xE9; &#xE0; plusieurs maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, y compris la maladie de Parkinson (PD). Nous avons d&#xE9;j&#xE0; cr&#xE9;&#xE9; un mod&#xE8;le de la levure de l&#x26;#39;alpha-syn pathobiologie, qui a &#xE9;tabli le trafic v&#xE9;siculaire comme un processus qui est particuli&#xE8;rement sensible &#xE0; l&#x26;#39;alpha-syn expression. Nous avons &#xE9;galement d&#xE9;couvert un groupe de base de prot&#xE9;ines avec diverses activit&#xE9;s li&#xE9;es &#xE0; l&#x26;#39;alpha-syn toxicit&#xE9; qui est conserv&#xE9;e de la levure pour les neurones de mammif&#xE8;res. Ici, nous d&#xE9;clarons que d&#x26;#39;une souche de levure exprimant un niveau l&#xE9;g&#xE8;rement plus &#xE9;lev&#xE9; de l&#x26;#39;alpha-syn pr&#xE9;sente &#xE9;galement des d&#xE9;fauts forts dans la fonction mitochondriale. Contrairement &#xE0; notre souche pr&#xE9;c&#xE9;dente, la suppression g&#xE9;n&#xE9;tique de r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) &#xE0; Golgi traite &#xE0; elle seule ne supprime pas l&#x26;#39;alpha-syn toxicit&#xE9; dans cette souche. Dans un effort pour identifier des compos&#xE9;s individuels qui pourraient sauver simultan&#xE9;ment ces effets apparemment disparates pathologiques de l&#x26;#39;alpha-syn, nous avons cribl&#xE9; une banque de compos&#xE9;s 115.000. Nous avons identifi&#xE9; une classe de petites mol&#xE9;cules qui ont r&#xE9;duit l&#x26;#39;alpha-syn toxicit&#xE9; &#xE0; des concentrations micromolaires dans cette souche une toxicit&#xE9; plus &#xE9;lev&#xE9;e. Ces compos&#xE9;s r&#xE9;duit la formation de l&#x26;#39;alpha-syn foyers, r&#xE9;tabli ER-&#xE0;-Golgi le trafic et am&#xE9;lior&#xE9; l&#x26;#39;alpha-syn-m&#xE9;diation des dommages aux mitochondries. Ils ont &#xE9;galement corrig&#xE9; la toxicit&#xE9; de l&#x26;#39;alpha-syn dans les neurones des n&#xE9;matodes dans les cultures et primaires de rat m&#xE9;senc&#xE9;phale neuronales. Remarquablement, les compos&#xE9;s sont &#xE9;galement prot&#xE9;g&#xE9;s contre la rot&#xE9;none neurones induite par la toxicit&#xE9;, qui a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; pour mod&#xE9;liser les d&#xE9;fauts mitochondriaux associ&#xE9;s &#xE0; PD chez les humains. Que les compos&#xE9;s simples sont capables de sauver les diverses toxicit&#xE9;s de l&#x26;#39;alpha-syn dans la levure et les neurones sugg&#xE8;re qu&#x26;#39;ils agissent sur les processus biologiques profond&#xE9;ment enracin&#xE9;es qui relient ces toxicit&#xE9;s et ont &#xE9;t&#xE9; conserv&#xE9;s pour un milliard d&#x26;#39;ann&#xE9;es d&#x26;#39;&#xE9;volution des eucaryotes. Ainsi, il semble possible de d&#xE9;velopper de nouvelles strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques pour cibler simultan&#xE9;ment les multiples caract&#xE9;ristiques pathologiques de la maladie de Parkinson.

Compos&#xE9;s &#xE0; partir d&#x26;#39;un &#xE9;cran chimique impartiale inverse deux ER-&#xE0;-Golgi d&#xE9;fauts de la traite et la dysfonction mitochondriale dans les mod&#xE8;les de la maladie de Parkinson

Alpha-Synuclein (Alpha-Syn) ist eine kleine Lipid-verbindliches Protein beteiligt, Vesikel des Menschenhandels, deren Funktion schlecht gekennzeichnet ist. Es ist von gro&szlig;em Interesse f&uuml;r menschliche Biologie und Medizin da Alpha-Syn-Dysfunktion mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, ist Morbus Parkinson (PD) einschlie&szlig;lich. Zuvor erstellten wir ein Hefe-Modell der Alpha-Syn Pathobiologie, errichteten Vesikel Menschenhandel als Prozess, der besonders empfindlich auf Alpha-Syn-Ausdruck ist. Wir deckten auch eine Kerngruppe von Proteinen mit vielf&auml;ltigen Aktivit&auml;ten in Bezug auf Alpha-Syn-Toxizit&auml;t, die von Hefe zu S&auml;ugetier-Neuronen erhalten bleibt. Hier berichten wir, dass ein Hefestamm Ausdr&uuml;cken ein etwas h&ouml;heres Ma&szlig; an Alpha-Syn auch Exponate starke M&auml;ngel in der mitochondrischen Funktion. Im Gegensatz zu unseren vorherigen Belastung unterdr&uuml;ckt die genetische Unterdr&uuml;ckung der Endoplasmatisches Reticulum (ER) - zu - Golgi Handel allein keine Alpha-Syn Toxizit&auml;t dieser Belastung. In dem Bestreben, die einzelne Verbindungen zu identifizieren, die gleichzeitig diese scheinbar disparaten pathologischen Auswirkungen von Alpha-Syn retten konnte, sehen wir eine Bibliothek von 115.000 Verbindungen. Wir identifiziert eine Klasse von kleinen Molek&uuml;len, die Alpha-Syn-Toxizit&auml;t bei micromolar Konzentrationen dieser h&ouml;heren Toxizit&auml;t-Belastung reduziert. Diese Verbindungen reduziert die Bildung von Alpha-Syn-Foki, neu gegr&uuml;ndet, ER, Golgi Menschenhandel und Alpha-Syn-vermittelten Sch&auml;den an Mitochondrien einged&auml;mmt. Sie korrigiert auch die Toxizit&auml;t von Alpha-Syn im Fadenwurm Neuronen und im prim&auml;ren Ratte neuronalen Mittelhirn Kulturen. Bemerkenswerterweise gesch&uuml;tzt die Verbindungen auch Neuronen gegen Rotenon-induzierter Toxizit&auml;t, das benutzt worden ist, um die mitochondriale defekte PD in Menschen zugeordnet zu modellieren. Dass einzelne Verbindungen geeignet Rettung der vielf&auml;ltigen Toxizit&auml;ten von Alpha-Syn in Hefe und Neuronen sind legt sie auf tief verwurzelte biologischen Prozessen t&auml;tig sind, die verbinden diese Toxizit&auml;ten und haben 1 Milliarde Jahre der eukaryotischen Evolution konserviert worden. Es scheint daher m&ouml;glich, neuartige therapeutische Strategien gleichzeitig die mehreren pathologischen Merkmale der PD deiner entwickeln.

Verbindungen aus einer unvoreingenommenen chemische Bildschirm umkehren ER, Golgi Menschenhandel M&auml;ngel und mitochondriale Dysfunktion bei Morbus Parkinson-Modelle.

alfa-sinucleina (alfa-syn) &egrave; un piccolo lipidi-binding protein coinvolta nella vescicola tratta la cui funzione &egrave; scarsamente caratterizzata. Esso &egrave; di grande interesse per la biologia umana e medicina perch&eacute; Alfa-syn disfunzione &egrave; associata a diverse patologie neurodegenerative, compresa malattia di Parkinson (MdP). Abbiamo creato in precedenza un modello lievito di alfa-syn pathobiology, che stabil&igrave; la vescicola traffico come un processo che &egrave; particolarmente sensibile all&#39;espressione di alfa-syn. Abbiamo anche scoperto un nucleo di proteine con diverse attivit&agrave; legate alla tossicit&agrave; di alfa-syn che &egrave; conservata da lievito ai neuroni dei mammiferi. Qui, segnaliamo che un ceppo di lievito che esprimono un livello un po&#39; superiore di alfa-syn anche esposizioni forti difetti nella funzione mitocondriale. A differenza del nostro ceppo precedente, soppressione genetica del reticolo endoplasmatico (ER) - a - Golgi traffico da solo non sopprimere alfa-syn tossicit&agrave; in questo ceppo. Nel tentativo di identificare i singoli composti che potrebbero salvare contemporaneamente questi apparentemente disparati effetti patologici di alfa-syn, abbiamo proiettato una libreria di 115.000 composti. Abbiamo identificato una classe di piccole molecole che ridotta tossicit&agrave; alfa-syn a concentrazioni micromolari in questo ceppo maggiore tossicit&agrave;. Questi composti riduce la formazione di alfa-syn foci, ristabilirono la ER-Golgi traffico e migliorata alfa-syn-mediata danni ai mitocondri. Hanno corretto anche la tossicit&agrave; della Alfa-syn in neuroni nematodi e nelle culture mesencefalo neuronale primario ratto. Notevolmente, i composti protetti anche i neuroni contro la tossicit&agrave; indotta da rotenone, che &egrave; stato utilizzato per modellare i difetti mitocondriali associati con PD in esseri umani. Che singoli composti sono in grado di salvare la tossicit&agrave; varia di alfa-syn in lievito e neuroni suggerisce che agiscono sui processi biologici profondamente radicati che collegano queste tossicit&agrave; e si sono conservati per 1 miliardo di anni di evoluzione negli eucarioti. Pertanto, sembra possibile sviluppare nuove strategie terapeutiche per target contemporaneamente le pi&ugrave; caratteristiche patologiche del PD.

Composti da un imparziale schermo chimico inversa sia difetti traffici ER-Golgi e disfunzione mitocondriale nei modelli di malattia di Parkinson.

&#x3B1;-&#x30B7;&#x30CC;&#x30AF;&#x30EC;&#x30A4;&#x30F3;&#xFF08;&#x3B1;-SYN&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x304C;&#x5341;&#x5206;&#x306B;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x8102;&#x8CEA;&#x7D50;&#x5408;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; &#x3B1;-SYN&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3068;&#x533B;&#x5B66;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x95A2;&#x5FC3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x7279;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5C0F;&#x80DE;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x3B1;-SYN&#x75C5;&#x7406;&#x306E;&#x9175;&#x6BCD;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x4F5C;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x304B;&#x3089;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30B3;&#x30A2;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x3084;&#x3084;&#x9AD8;&#x3044;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x9175;&#x6BCD;&#x682A;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x5831;&#x544A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x6B6A;&#x307F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#xFF08;ER&#xFF09;&#xB7;&#x30C4;&#x30FC;&#xB7;&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x5358;&#x72EC;&#x200B;&#x200B;&#x3067;&#x306E;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x682A;&#x306E;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x3B1;-SYN&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x500B;&#x3005;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52AA;&#x529B;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;115000&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306E;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x30FC;&#x3092;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x6BD2;&#x6027;&#x682A;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x3B1;-syn&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x5206;&#x5B50;&#x306E;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3B1;-SYN&#x5DE3;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;ER-&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x306B;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3084;&#x6539;&#x5584;&#x3B1;-SYN-&#x5A92;&#x4ECB;&#x6027;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x518D;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3084;&#x521D;&#x4EE3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x795E;&#x7D4C;&#x4E2D;&#x8133;&#x57F9;&#x990A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x4FEE;&#x6B63;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9A5A;&#x304F;&#x3079;&#x304D;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x3067;&#x3082;PD&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30ED;&#x30C6;&#x30CE;&#x30F3;&#x8A98;&#x767A;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x3084;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3B1;-SYN&#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6551;&#x3046;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306F;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x63A5;&#x7D9A;&#x6DF1;&#x304F;&#x6839;&#x3056;&#x3057;&#x305F;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x904E;&#x7A0B;&#x306B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x771F;&#x6838;&#x751F;&#x7269;&#x306E;&#x9032;&#x5316;&#x306E;&#x5341;&#x5104;&#x5E74;&#x306B;&#x308F;&#x305F;&#x3063;&#x3066;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x540C;&#x6642;&#x306B;PD&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x7279;&#x5FB4;&#x3092;&#x5BFE;&#x8C61;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x53EF;&#x80FD;&#x3068;&#x601D;&#x308F;&#x308C;&#x308B;&#x3002;

&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x5316;&#x5B66;&#x753B;&#x9762;&#x304B;&#x3089;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;ER-&#x30B4;&#x30EB;&#x30B8;&#x306B;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x306E;&#x6B20;&#x9665;&#x3068;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x9006;

&#xC54C;&#xD30C; Synuclein (&#xC54C;&#xD30C;-syn) &#xAE30; &#xAC00;&#xC9C4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC9D5; &#xC800;&#xC870;&#xD55C; &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC791;&#xC740; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC778;&#xAC04; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xACFC; &#xC758;&#xD559;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD070; &#xAD00;&#xC2EC;&#xC758; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xBD80;&#xC804; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xBA87; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD). &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC124;&#xB9BD; &#xAE30; &#xBC00;&#xB9E4; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xC2DD;&#xC5D0; &#xD2B9;&#xD788; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC54C;&#xD30C; syn pathobiology&#xC758; &#xD6A8; &#xBAA8; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xB9CC;&#xB4E4;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xB204; &#xB8E9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C;-syn &#xB3C5;&#xC131;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xD575;&#xC2EC; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC744; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB204; &#xB8E9; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778; &#xD45C;&#xD604; &#xC54C;&#xD30C; syn&#xC758; &#xB2E4;&#xC18C; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900; &#xB610;&#xD55C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC804;&#xC2DC; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xACB0;&#xD568; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC778;&#xACFC; &#xB2EC;&#xB9AC; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;)&#xC744; &#xD63C;&#xC790; &#xB9E4;&#xB9E4; Golgi&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAC00;&#xC774; &#xAE34;&#xC7A5;&#xC5D0; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC54C;&#xD30C; syn&#xC758; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBD84;&#xBA85;&#xD788; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xAC1C;&#xBCC4; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC744; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; 115000 &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;&#xB7EC;&#xB9AC; &#xC0C1;&#xC601;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC774; &#xB192;&#xC740; &#xB3C5;&#xC131; &#xAE34;&#xC7A5; micromolar &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC54C;&#xD30C; syn &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xD074;&#xB798;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xC54C;&#xD30C; syn foci&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD558; &#xACE0; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; Golgi &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xB2E4;&#xC2DC; ameliorated &#xC54C;&#xD30C; syn &#xC911;&#xC7AC; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544;&#xB97C; &#xC190;&#xC0C1;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xC54C;&#xD30C;-syn &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xB274;&#xB7F0; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC950; &#xC2E0;&#xACBD; midbrain &#xBB38;&#xD654; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xC218;&#xC815; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C;, &#xD654;&#xD569;&#xBB3C;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xB3C5;&#xC131;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xACB0;&#xD568; &#xC778; &#xAC04;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; PD&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC640; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xC54C;&#xD30C;-syn&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xB3C5;&#xC131;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB3C5;&#xC131;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xD558; &#xACE0; &#xD575; &#xBC1C;&#xC804;&#xC758; 10 &#xC5B5; &#xB144; &#xB3D9;&#xC548; &#xBCF4;&#xC874; &#xD558;&#xB294; &#xAE4A;&#xC740; &#xBFCC;&#xB9AC; &#xC0DD;&#xBB3C; &#xD559;&#xC801; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0; &#xD589;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; PD&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBCD1; &#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC774; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xAC83; &#xAC19;&#xB2E4;.

&#xD3B8;&#xACAC;&#xB41C; &#xD654;&#xD559; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; &#xC5ED; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; Golgi &#xBC00;&#xB9E4; &#xACB0;&#xD568; &#xBC0F; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;.

la alfa-sinucle&#xED;na (alpha-syn) es un peque&#xF1;o l&#xED;pido-prote&#xED;na de uni&#xF3;n involucrada en el tr&#xE1;fico de ves&#xED;culas cuya funci&#xF3;n no est&#xE1; bien caracterizado. Es de gran inter&#xE9;s para la biolog&#xED;a humana y medicina porque alpha-syn disfunci&#xF3;n est&#xE1; asociada con varias enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson (EP). Anteriormente hemos creado un modelo de levadura de la alfa-syn patobiolog&#xED;a, que estableci&#xF3; el tr&#xE1;fico de ves&#xED;culas como un proceso que es especialmente sensible a la alfa-syn expresi&#xF3;n. Tambi&#xE9;n se descubri&#xF3; un grupo de prote&#xED;nas con diversas actividades relacionadas con alfa-syn toxicidad que se conserva desde la levadura hasta las neuronas de mam&#xED;feros. En este caso, nos informan de que una cepa de levadura que expresa un nivel algo m&#xE1;s elevado de alfa-syn tambi&#xE9;n presenta defectos importantes en la funci&#xF3;n mitocondrial. A diferencia de nuestra cepa anterior, la supresi&#xF3;n gen&#xE9;tica de ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE)-a-Golgi tr&#xE1;fico por s&#xED; solo no suprimir la alfa-syn toxicidad en esta cepa. En un esfuerzo para identificar los compuestos individuales que a la vez podr&#xED;a rescatar a estos efectos patol&#xF3;gicos aparentemente dispares de alfa-syn, que exhibi&#xF3; una biblioteca de compuestos 115.000. Hemos identificado una clase de mol&#xE9;culas peque&#xF1;as que redujeron alfa-syn toxicidad en concentraciones micromolares en esta cepa mayor toxicidad. Estos compuestos reducen la formaci&#xF3;n de alfa-syn focos, restableci&#xF3; ER-a-Golgi y mejorado el tr&#xE1;fico de alpha-syn-mediada por el da&#xF1;o a la mitocondria. Tambi&#xE9;n corrige la toxicidad de la alfa-syn en las neuronas de nematodos y en cultivos primarios de ratas mesenc&#xE9;falo neuronales. Sorprendentemente, los compuestos tambi&#xE9;n protegidos neuronas contra la toxicidad inducida por rotenona, que se ha utilizado para modelar los defectos mitocondriales asociadas con EP en los seres humanos. Que los compuestos individuales son capaces de rescatar a los diversos efectos t&#xF3;xicos de la alfa-syn en la levadura y sugiere que las neuronas act&#xFA;an en muy arraigados los procesos biol&#xF3;gicos que conectan estas toxicidades y se han conservado durante mil millones de a&#xF1;os de evoluci&#xF3;n de los eucariotas. Por lo tanto, parece posible desarrollar nuevas estrategias terap&#xE9;uticas para atacar al mismo tiempo las m&#xFA;ltiples caracter&#xED;sticas patol&#xF3;gicas de la enfermedad de Parkinson.

Los compuestos de una pantalla de Qu&#xED;mica imparcial inversa ambos ER-a-Golgi Los defectos de transporte y la disfunci&#xF3;n mitocondrial en modelos de enfermedad de Parkinson

&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; (PD) &#x662F;&#x4E0E;&#x5E74;&#x9F84;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x90E8;&#x5206;&#xFF0C;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x4E22;&#x5931;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684;&#x591A;&#x5DF4;&#x80FA;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x3002;&#x65E0;&#x810A;&#x690E;&#x52A8;&#x7269;&#x53CA;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x673A;&#x578B;&#x5DF2;&#x5F00;&#x53D1;&#x7814;&#x7A76;&#x5728;&#x75BE;&#x75C5;&#x8FDB;&#x5C55; &#xFF1B; &#x8FC7;&#x7A0B;&#x53D1;&#x751F;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x673A;&#x5236;&#x4E0D;&#x8FC7;&#x4E5F;&#x6709;&#x5185;&#x6BCF;&#x4E2A;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5C40;&#x9650;&#x6027;&#x3002;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x4ECD;&#x5728;&#x7814;&#x7A76; PD&#xFF0C;&#x6781;&#x4E3A;&#x5B9D;&#x8D35;&#xFF0C;&#x4F46;&#x90FD;&#x5F88;&#x6602;&#x8D35;&#x4E14;&#x8D39;&#x65F6;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x73AF;&#x5883;&#x56E0;&#x7D20;&#x5173;&#x8054; PD&#xFF0C;&#x5E76;&#x63CF;&#x8FF0;&#x5982;&#x4F55;&#x7EBF;&#x866B;&#x86D4;&#x866B;&#xFF0C;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x5DF2;&#x88AB;&#x7528;&#x4F5C;&#x6A21;&#x5F0F;&#x751F;&#x7269;&#x7814;&#x7A76;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5404;&#x4E2A;&#x65B9;&#x9762;&#x3002;&#x7EBF;&#x866B;&#x6765;&#x6807;&#x8BC6;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x548C;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5F71;&#x54CD;&#x5230; PD &#x75C5;&#x7406;&#x4E2D;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8FDB;&#x884C;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5C4F;&#x5E55;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F3A;&#x8C03;&#x672A;&#x6765;&#x9886;&#x57DF;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#xFF0C;&#x5728;&#x65B0;&#x5174;&#x9886;&#x57DF;&#x5728;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x51E1;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5229;&#x7528;&#x7EBF;&#x866B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x673A;&#x68B0;&#x7684;&#x89C1;&#x89E3;&#x548C;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x52A0;&#x901F;&#x8D70;&#x5411;&#x53EF;&#x80FD;&#x5E72;&#x9884;&#x6CBB;&#x7597;&#x8DEF;&#x5F84;&#x4E3A; PD &#x7684;&#x4E0A;&#x4E0B;&#x6587;&#x4E2D;&#x3002;

&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6A21;&#x5F0F;&#x751F;&#x7269;&#x8FDB;&#x884C;&#x8C03;&#x67E5;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E0E;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x7EBF;&#x866B;&#x3002;

Parkinson's disease (PD) is an age-related movement disorder resulting, in part, from selective loss of dopaminergic neurons. Both invertebrate and mammalian models have been developed to study the cellular mechanisms altered during disease progression; nevertheless there are limitations within each model. Mammalian models remain invaluable in studying PD, but are expensive and time consuming. Here, we review genetic and environmental factors associated with PD, and describe how the nematode roundworm, Caenorhabditis elegans, has been used as a model organism for studying various aspects of this neurodegenerative disease. Both genetic and chemical screens have been conducted in C. elegans to identify molecular pathways, proteins, and small molecules that can impact PD pathology. Lastly, we highlight future areas of investigation, in the context of emerging fields in biology, where the nematode can be exploited to provide mechanistic insights and potential strategies to accelerate the path toward possible therapeutic intervention for PD.

C. elegans as a model organism to investigate molecular pathways involved with Parkinson's disease.

La maladie de Parkinson (PD) est un trouble li&#xE9; &#xE0; l&#x26;#39;&#xE2;ge mouvement r&#xE9;sultant, en partie, de la perte s&#xE9;lective des neurones dopaminergiques. Les deux mod&#xE8;les d&#x26;#39;invert&#xE9;br&#xE9;s et de mammif&#xE8;res ont &#xE9;t&#xE9; d&#xE9;velopp&#xE9;s pour &#xE9;tudier les m&#xE9;canismes cellulaires modifi&#xE9;es au cours progression de la maladie, et pourtant il ya des limites au sein de chaque mod&#xE8;le. Mod&#xE8;les de mammif&#xE8;res restent inestimables dans l&#x26;#39;&#xE9;tude de PD, mais sont co&#xFB;teux et fastidieux. Ici, nous passons en revue les facteurs g&#xE9;n&#xE9;tiques et environnementaux li&#xE9;s &#xE0; PD, et d&#xE9;crire comment le ver n&#xE9;matode, Caenorhabditis elegans, a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; comme organisme mod&#xE8;le pour &#xE9;tudier divers aspects de cette maladie neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative. Les deux &#xE9;crans g&#xE9;n&#xE9;tiques et chimiques ont &#xE9;t&#xE9; effectu&#xE9;es chez C. elegans pour identifier les voies mol&#xE9;culaires, les prot&#xE9;ines, et de petites mol&#xE9;cules qui peuvent influer sur PD pathologie. Enfin, nous mettons en &#xE9;vidence les futurs domaines d&#x26;#39;investigation, dans le contexte des nouveaux domaines de la biologie, o&#xF9; le n&#xE9;matode peuvent &#xEA;tre exploit&#xE9;es pour fournir des indications m&#xE9;canistes et les strat&#xE9;gies possibles pour acc&#xE9;l&#xE9;rer le chemin vers une intervention th&#xE9;rapeutique possible pour PD.

C. elegans comme organisme mod&#xE8;le d&#x26;#39;enqu&#xEA;ter sur les voies mol&#xE9;culaires impliqu&#xE9;es avec la maladie de Parkinson

Morbus Parkinson (PD) ist eine altersbedingte Bewegungsst&ouml;rung infolge teilweise selektiver Verlust der dopaminergen Neuronen. Sowohl die Wirbellosen als auch die S&auml;ugetier-Modelle wurden entwickelt, um die zellul&auml;ren Mechanismen, die bei Fortschreiten der Krankheit ver&auml;ndert zu studieren; Allerdings gibt es Einschr&auml;nkungen innerhalb jedes Modell. S&auml;ugetier-Modelle bleiben wertvolle PD zu studieren, aber sind teuer und zeitaufwendig. Hier &uuml;berpr&uuml;fen wir genetische und Umweltfaktoren mit PD, und beschreiben, wie der Fadenwurm Fadenwurm Caenorhabditis Elegans als Modellorganismus f&uuml;r das Studium der verschiedenen Aspekte dieser neurodegenerativen Krankheit benutzt worden ist. Sowohl genetische als auch chemische Bildschirme wurden durchgef&uuml;hrt, in C. Elegans identifizieren Molekulare Bahnen, Proteine und kleine Molek&uuml;le, die PD Pathologie auswirken kann. Schlie&szlig;lich beleuchten wir zuk&uuml;nftige Bereiche der Untersuchung im Rahmen der entstehenden Felder in der Biologie, wo die Fadenw&uuml;rmer, mechanistischen Einsichten und m&ouml;gliche Strategien zur Beschleunigung des Weg in Richtung m&ouml;gliche therapeutische Intervention f&uuml;r PD ausgenutzt werden kann.

C. Elegans als Modellorganismus, molekulare Wege mit der Parkinson-Krankheit zu untersuchen.

Malattia di Parkinson (MdP) &egrave; un disturbo del movimento legati all&#39;et&agrave;, in parte, risultante dalla perdita selettiva di Neuroni dopaminergici. Invertebrati e mammiferi modelli sono stati sviluppati per studiare i meccanismi cellulari alterati durante la progressione della malattia; Tuttavia non ci sono limitazioni all&#39;interno di ogni modello. Modelli dei mammiferi rimangano preziosi per studiare il PD, ma sono costosi e che richiede tempo. Qui, passiamo in rassegna genetica e fattori ambientali associati con il PD e descrivono come il verme nematode, Caenorhabditis elegans, &egrave; stato utilizzato come organismo modello per studiare i vari aspetti di questa malattia neurodegenerativa. Schermi genetici e chimici sono state condotte in c. elegans per identificare vie molecolari, proteine e piccole molecole che possono avere un impatto patologia PD. Infine, evidenziamo le future aree di indagine, nel contesto dei campi emergenti in biologia, dove il nematode pu&ograve; essere sfruttata per fornire intuizioni meccanicistici e possibili strategie per accelerare il cammino verso l&#39;eventuale intervento terapeutico per PD.

C. elegans come organismo modello per indagare percorsi molecolari coinvolti con la malattia di Parkinson.

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306F;&#x30C9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30DF;&#x30F3;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x640D;&#x5931;&#x304B;&#x3089;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x52A0;&#x9F62;&#x306B;&#x4F34;&#x3046;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x7121;&#x810A;&#x690E;&#x52D5;&#x7269;&#x3068;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x4E2D;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x7D30;&#x80DE;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x958B;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x5404;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5185;&#x3067;&#x306E;&#x5236;&#x9650;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x54FA;&#x4E73;&#x985E;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x3001;PD&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x8CB4;&#x91CD;&#x306A;&#x307E;&#x307E;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x8CBB;&#x7528;&#x3068;&#x6642;&#x9593;&#x304C;&#x304B;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;PD&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x8981;&#x56E0;&#x3068;&#x74B0;&#x5883;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#x56DE;&#x866B;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x5074;&#x9762;&#x3092;&#x7814;&#x7A76;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x751F;&#x7269;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5316;&#x5B66;&#x7269;&#x8CEA;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x753B;&#x9762;&#x306F;PD&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;&#x5C0F;&#x5206;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans&#x3067;&#x5B9F;&#x65BD;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x7DDA;&#x866B;&#x306F;&#x3001;PD&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x3078;&#x306E;&#x9053;&#x3092;&#x52A0;&#x901F;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3068;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x60AA;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5206;&#x91CE;&#x306E;&#x6587;&#x8108;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x8ABF;&#x67FB;&#x306E;&#x5C06;&#x6765;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x8868;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x751F;&#x7269;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x7DDA;&#x866B;C. elegans

&#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD) dopaminergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xACB0;&#xACFC; &#xB098;&#xC774; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560; &#xC774;&#xB2E4;. &#xBB34;&#xCC99; &#xCD94; &#xB3D9;&#xBB3C;, &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xD55C; &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xAC01; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xB294; &#xC81C;&#xD55C;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xBAA8;&#xB378; PD, &#xACF5;&#xBD80;&#xC5D0; &#xADC0;&#xC911; &#xD55C; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBE44;&#xC6A9;&#xACFC; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC774; &#xC18C;&#xC694; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC720;&#xC804; &#xAC80;&#xD1A0; &#xBC0F; &#xD658;&#xACBD; &#xC694;&#xC778;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; PD, &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; Caenorhabditis elegans &#xC120; &#xCDA9; &#xB958; &#xAC70; &#xBAA8;&#xB378; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xC73C;&#xB85C;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xCE21;&#xBA74;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD558;&#xB294; &#xB370; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xAC00; &#xC124;&#xBA85;. &#xC720;&#xC804; &#xBC0F; &#xD654;&#xD559; &#xD654;&#xBA74; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xBD84;&#xC790; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xACFC; PD &#xBCD1; &#xB9AC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC904; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC791;&#xC740; &#xBD84;&#xC790;&#xB97C; C. elegans&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC870;&#xC0AC;, &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;, &#xAE30;&#xACC4; &#xB860; &#xC801;&#xC778; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xACFC; PD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC744; &#xD5A5;&#xD574; &#xACBD;&#xB85C; &#xAC00;&#xC18D; &#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xC120; &#xCDA9; &#xB958;&#xB97C; &#xC545;&#xC6A9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC2E0;&#xD765; &#xBD84;&#xC57C;&#xC758; &#xB9E5;&#xB77D;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xBBF8;&#xB798;&#xC758; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xAC15;&#xC870; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

C. elegans &#xBAA8;&#xB378; &#xC720;&#xAE30; &#xCCB4; &#xBD84;&#xC790; &#xACBD;&#xB85C; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xAD00;&#xB828;&#xB41C; &#xC870;&#xC0AC;&#xB85C;.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno del movimiento relacionado con la edad como resultado, en parte, de la p&#xE9;rdida selectiva de neuronas dopamin&#xE9;rgicas. Ambos modelos de invertebrados y mam&#xED;feros se han desarrollado para estudiar los mecanismos celulares alteran durante la progresi&#xF3;n de la enfermedad, sin embargo, existen limitaciones de cada modelo. Modelos de mam&#xED;feros siguen siendo muy valiosa en el estudio de la EP, pero son costosos y prolongados. En este art&#xED;culo examinamos los factores gen&#xE9;ticos y ambientales asociados con la enfermedad de Parkinson, y describir c&#xF3;mo el gusano nematodo Caenorhabditis elegans, se ha utilizado como organismo modelo para el estudio de diversos aspectos de esta enfermedad neurodegenerativa. Ambas pantallas gen&#xE9;ticas y qu&#xED;micas han llevado a cabo en C. elegans para identificar las v&#xED;as moleculares, prote&#xED;nas y peque&#xF1;as mol&#xE9;culas que pueden afectar PD patolog&#xED;a. Por &#xFA;ltimo, destacamos las futuras &#xE1;reas de investigaci&#xF3;n, en el contexto de los campos emergentes de la biolog&#xED;a, donde se encuentra el nematodo explotados para proporcionar puntos de vista mecanicistas y estrategias posibles para acelerar el camino hacia una posible intervenci&#xF3;n terap&#xE9;utica para el TA.

C. elegans como organismo modelo para investigar las v&#xED;as moleculares implicadas en la enfermedad de Parkinson

&#x5BCC;&#x4EAE;&#x6C28;&#x9178;&#x91CD;&#x590D;&#x6FC0;&#x9176; 2 (LRRK2) &#x7A81;&#x53D8;&#x5DF2;&#x88AB;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5; &#xFF08;PD&#xFF09; &#x9057;&#x4F20;&#x539F;&#x56E0;&#x548C;&#x4E5F;&#x89C1;&#x4E8E; PD &#x96F6;&#x661F;&#x5F62;&#x5F0F;&#x66F4;&#x4E3A;&#x5E38;&#x89C1;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x5B9A;&#x4F4D; LRRK2 &#x4E00;&#x6837;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x81F4;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684; LRRK2 PD.&#x751F;&#x5316;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x4E2D;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x57FA;&#x7840;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x589E;&#x5F3A;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x53EF;&#x80FD;&#x7531;&#x4E8E; LRRK2 &#x57FA;&#x56E0;&#x7A81;&#x53D8; PD &#x7684;&#x53D1;&#x75C5;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x5148;&#x524D;&#xFF0C;&#x5316;&#x5B66;&#x5E93;&#x5C4F;&#x5E55;&#x53D1;&#x73B0; LRRK2 &#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;GW5074 &#x548C; sorafenib&#xFF0C;&#x4E24;&#x4E2A;&#x663E;&#x793A;&#x4EE5;&#x9632; G2019S LRRK2 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x5728;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x548C;&#x679C;&#x8747;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; LRRK2 &#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x548C; LRRK2 &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FEE;&#x6539;&#x75C5;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x6291;&#x5236; LRRK2 &#x5E26;&#x6765;&#x5E0C;&#x671B;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x6CBB;&#x7597;&#xFF0C;&#x5C40;&#x90E8;&#x653E;&#x7535;&#x3002;

LRRK2 &#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x51CF;&#x8F7B;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x548C;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x6837;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x548C;&#x679C;&#x8747;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x3002;

Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) have been identified as a genetic cause of familial Parkinson's disease (PD) and have also been found in the more common sporadic form of PD, thus positioning LRRK2 as important in the pathogenesis of PD. Biochemical studies of the disease-causing mutants of LRRK2 implicates an enhancement of kinase activity as the basis of neuronal toxicity and thus possibly the pathogenesis of PD due to LRRK2 mutations. Previously, a chemical library screen identified inhibitors of LRRK2 kinase activity. Here, two of these inhibitors, GW5074 and sorafenib, are shown to protect against G2019S LRRK2-induced neurodegeneration in vivo in Caenorhabditis elegans and in Drosophila. These findings indicate that increased kinase activity of LRRK2 is neurotoxic and that inhibition of LRRK2 activity can have a disease-modifying effect. This suggests that inhibition of LRRK2 holds promise as a treatment for PD.

Inhibitors of LRRK2 kinase attenuate neurodegeneration and Parkinson-like phenotypes in Caenorhabditis elegans and Drosophila Parkinson's disease models.

Des mutations dans kinase leucine-rich repeat 2 (LRRK2) ont &#xE9;t&#xE9; identifi&#xE9;s comme une cause g&#xE9;n&#xE9;tique de la maladie familiale de Parkinson (PD) et ont &#xE9;galement &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;es dans la forme la plus commune sporadique de PD, positionnant ainsi la LRRK2 aussi important dans la pathogen&#xE8;se de la PD. Des &#xE9;tudes biochimiques des mutants pathog&#xE8;nes de LRRK2 implique une am&#xE9;lioration de l&#x26;#39;activit&#xE9; kinase de la base de la toxicit&#xE9; neuronale et donc &#xE9;ventuellement de la pathogen&#xE8;se de la PD en raison de mutations LRRK2. Auparavant, un &#xE9;cran de la biblioth&#xE8;que chimique identifi&#xE9; des inhibiteurs de la LRRK2 activit&#xE9; de la kinase. Ici, deux de ces inhibiteurs, GW 5074 et le soraf&#xE9;nib, sont pr&#xE9;sent&#xE9;s pour se prot&#xE9;ger contre G2019S LRRK2-neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence induite in vivo dans Caenorhabditis elegans et chez la drosophile. Ces r&#xE9;sultats indiquent que l&#x26;#39;activit&#xE9; kinase augment&#xE9; de LRRK2 est neurotoxique et que l&#x26;#39;inhibition de l&#x26;#39;activit&#xE9; LRRK2 peut avoir un effet modificateur de la maladie. Ceci sugg&#xE8;re que l&#x26;#39;inhibition de LRRK2 est tr&#xE8;s prometteur comme traitement de la maladie de Parkinson.

Les inhibiteurs de la kinase LRRK2 Attenuate neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence et de Parkinson-comme ph&#xE9;notypes chez Caenorhabditis elegans et Drosophila Pathologie de Parkinson

Mutationen im Leucin-reiche wiederholen Kinase 2 (LRRK2) wurden als eine genetische Ursache der famili&auml;re Parkinson-Krankheit (PD) und auch in h&auml;ufigeren sporadischen Form von PD gefunden worden, damit ist die Positionierung LRRK2 ebenso wichtig in der Pathogenese von PD biochemische Studien der krankheitserregenden Mutanten von LRRK2 bringt eine Steigerung der Kinase-Aktivit&auml;t als Grundlage der neuronalen Toxizit&auml;t und damit m&ouml;glicherweise die Pathogenese der PD LRRK2 Mutationen. Vorher, identifiziert eine chemische Bibliotheksbildschirm Inhibitoren der LRRK2-Kinase-Aktivit&auml;t. Hier sind zwei der diese Inhibitoren, GW5074 und Sorafenib, zum Schutz gegen G2019S LRRK2-induzierte Neurodegeneration in-vivo in Caenorhabditis Elegans und Drosophila gezeigt. Diese Befunde zeigen, dass erh&ouml;hte Kinase-Aktivit&auml;t von LRRK2 neurotoxische und Hemmung der LRRK2 Aktivit&auml;t eine krankheitsmodifizierende Wirkung haben kann. Dies deutet darauf hin, dass die Hemmung der LRRK2 h&auml;lt Versprechen als eine Behandlung f&uuml;r PD.

LRRK2-Kinase-Inhibitoren d&auml;mpfen Neurodegeneration und Parkinson-&auml;hnlichen Ph&auml;notypen in Caenorhabditis Elegans und Drosophila Parkinson Krankheitsmodelle.

Mutazioni in ricchi di leucina ripetizione chinasi 2 (LRRK2) sono state identificate come una causa genetica della malattia di Parkinson familiare (PD) e sono state trovate anche nella forma sporadica pi&ugrave; comune del PD, quindi posizionamento LRRK2 importante nella patogenesi di studi biochimici PD dei mutanti-malattia di LRRK2 implica un miglioramento dell&#39;attivit&agrave; della chinasi come base della tossicit&agrave; neuronale e quindi forse la patogenesi del PD dovuta ad una mutazione LRRK2. In precedenza, un biblioteca chimica schermo identificato inibitori dell&#39;attivit&agrave; della chinasi LRRK2. Qui, due di questi inibitori, GW5074 e sorafenib, sono indicati per proteggere contro la neurodegenerazione indotta da LRRK2 G2019S in vivo in Caenorhabditis elegans e Drosophila. Questi risultati indicano che l&#39;attivit&agrave; della chinasi aumento di LRRK2 &egrave; neurotossico e che l&#39;inibizione dell&#39;attivit&agrave; LRRK2 pu&ograve; avere un effetto modificanti la malattia. Questo suggerisce che l&#39;inibizione di LRRK2 promette come un trattamento per PD.

Inibitori delle chinasi LRRK2 attenuano la neurodegenerazione e Parkinson-come fenotipi in Caenorhabditis elegans e malattia modelli Drosophila Parkinson.

&#x30ED;&#x30A4;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x30EA;&#x30D4;&#x30FC;&#x30C8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;2&#xFF08;LRRK2&#xFF09;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#xFF08;PD&#xFF09;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x304A;&#x308A;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;PD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3082;&#x306E;LRRK2&#x3092;&#x914D;&#x7F6E;&#x3057;&#x3001;PD&#x306E;&#x3088;&#x308A;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x6563;&#x767A;&#x7684;&#x306A;&#x5F62;&#x3067;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002; LRRK2&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x5897;&#x5F37;&#x3068;LRRK2&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x308B;PD&#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x304C;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306F;&#x3001;&#x5316;&#x5B66;&#x7269;&#x8CEA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x30E9;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x753B;&#x9762;&#x306B;&#x306F;&#x3001;LRRK2&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;2&#x3064;&#x3001;GW5074&#x3068;&#x30BD;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30D6;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;&#x3084;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;in vivo&#x3067;G2019S LRRK2&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;LRRK2&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;LRRK2&#x6D3B;&#x6027;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x304C;&#x75BE;&#x60A3;&#x4FEE;&#x98FE;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;LRRK2&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;PD&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x85AC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x79D8;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

LRRK2&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6E1B;&#x8870;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3068;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;&#x3068;&#x30B7;&#x30E7;&#x30A6;&#x30B8;&#x30E7;&#x30A6;&#x30D0;&#x30A8;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;

&#xC2E0;&#xC774; &#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xBC18;&#xBCF5; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; 2 (LRRK2)&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC00;&#xC871;&#xC131; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; (PD)&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xC6D0;&#xC778;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB610;&#xD55C; PD&#xC758; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xC0B0;&#xBC1C;&#xC801; &#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xB85C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; LRRK2 &#xD3EC;&#xC9C0;&#xC154;&#xB2DD; lrrk2&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; PD. &#xC0DD;&#xD654;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC758; pathogenesis&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB3C5;&#xC131; &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC99D;&#xC9C4; &#xBC0F; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; LRRK2 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; PD&#xC758; pathogenesis &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0;, &#xD654;&#xD559; &#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;&#xB7EC;&#xB9AC; &#xD654;&#xBA74; &#xC2DD;&#xBCC4; LRRK2 &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, GW5074 &#xBC0F; sorafenib, &#xC774;&#xB4E4;&#xC774; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xB450; G2019S LRRK2 &#xC720;&#xB3C4; neurodegeneration in vivo Caenorhabditis elegans&#xC640; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xB85C;&#xBD80;&#xD130; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740; lrrk2&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; LRRK2 &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC800;&#xD574; &#xC9C8;&#xBCD1; &#xC218;&#xC815; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC00;&#xC9C8; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; LRRK2 &#xC5B5;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB85C; &#xC57D;&#xC18D;&#xC744; PD&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC720;&#xB294; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

LRRK2 kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xAC10;&#xC1E0; neurodegeneration &#xBC0F; Caenorhabditis elegans&#xC640; &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1; &#xAC19;&#xC740; &#xACE0;&#xAE30;.

Las mutaciones en la cinasa de repetici&#xF3;n rica en leucina 2 (LRRK2) han sido identificados como una de las causas gen&#xE9;ticas de la enfermedad familiar de Parkinson (EP) y tambi&#xE9;n se han encontrado en la forma espor&#xE1;dica m&#xE1;s com&#xFA;n de enfermedad de Parkinson, por lo tanto el posicionamiento LRRK2 tan importante en la patog&#xE9;nesis de la EP. Los estudios bioqu&#xED;micos de los mutantes causantes de enfermedades de LRRK2 implica un aumento de la actividad quinasa como la base de la toxicidad neuronal y por lo tanto, posiblemente, la patog&#xE9;nesis de la EP debido a mutaciones LRRK2. Anteriormente, una pantalla de la biblioteca qu&#xED;mica identificado los inhibidores de la actividad quinasa LRRK2. Aqu&#xED;, dos de estos inhibidores, GW5074 y sorafenib, se demuestra que los protegen contra LRRK2 G2019S la neurodegeneraci&#xF3;n inducida in vivo en Caenorhabditis elegans y Drosophila. Estos resultados indican que la mayor actividad quinasa de LRRK2 es neurot&#xF3;xico y que la inhibici&#xF3;n de la actividad LRRK2 puede tener un efecto modificador de la enfermedad. Esto sugiere que la inhibici&#xF3;n de LRRK2 es muy prometedora como tratamiento para la enfermedad de Parkinson.

Los inhibidores de la quinasa LRRK2 aten&#xFA;an la neurodegeneraci&#xF3;n y el Parkinson-como son los fenotipos en Caenorhabditis elegans y los modelos de Drosophila Enfermedad de Parkinson

A&beta; (&beta;-&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x80BD;&#xFF09; &#x662F;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x7684;&#x91CD;&#x8981;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7531;&#x6307;&#x6325;&#x5206;&#x6CCC;&#x9014;&#x5F84;&#x80BD;&#x5EFA;&#x6A21; A&beta; &#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x9175;&#x6BCD;&#x3002;&#x6BD2;&#x6027;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7B5B;&#x67E5;&#x53D1;&#x73B0;&#x9175;&#x6BCD;&#x540C;&#x6E90;&#x7684;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7F51;&#x683C;&#x86CB;&#x767D;&#x5927;&#x4F1A;&#x86CB;&#x767D; (PICALM) &#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x8FDE;&#x63A5;&#x5230; AD A&beta; &#x5411;&#x5176;&#x5173;&#x7CFB;&#x662F;&#x4EE5;&#x524D;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x541E;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x5728;&#x9175;&#x6BCD;&#x4E2D;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x4FEE;&#x6539; A&beta; &#x4E2D;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x80FD;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x79C0;&#x4E3D;&#x9690;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x548C;&#x4E3B;&#x5927;&#x9F20;&#x8111;&#x76AE;&#x8D28;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;&#x5728;&#x9175;&#x6BCD;&#xFF0C;A&beta; &#x53D7;&#x635F;&#x541E;&#x8D29;&#x8FD0;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x819C;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x7531;&#x541E;&#x901A;&#x8DEF;&#x56E0;&#x7D20;&#x786E;&#x5B9A;&#x5728;&#x9175;&#x6BCD;&#x5C4F;&#x5E55;&#x4E2D;&#x5DF2;&#x5F97;&#x5230;&#x6539;&#x5584;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;A&beta;&#x3001; &#x5185;&#x541E;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684; AD &#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4E0E;&#x9175;&#x6BCD;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6A21;&#x578B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x786E;&#x5B9A;&#x3002;

A&beta; &#x6BD2;&#x6027;&#x3001; &#x541E;&#x8D29;&#x8FD0;&#x548C;&#x9175;&#x6BCD;&#x4E2D;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;

AÎ² (beta-amyloid peptide) is an important contributor to Alzheimer's disease (AD). We modeled AÎ² toxicity in yeast by directing the peptide to the secretory pathway. A genome-wide screen for toxicity modifiers identified the yeast homolog of phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein (PICALM) and other endocytic factors connected to AD whose relationship to AÎ² was previously unknown. The factors identified in yeast modified AÎ² toxicity in glutamatergic neurons of Caenorhabditis elegans and in primary rat cortical neurons. In yeast, AÎ² impaired the endocytic trafficking of a plasma membrane receptor, which was ameliorated by endocytic pathway factors identified in the yeast screen. Thus, links between AÎ², endocytosis, and human AD risk factors can be ascertained with yeast as a model system.

Functional links between AÎ² toxicity, endocytic trafficking, and Alzheimer's disease risk factors in yeast.

A&#xDF; (peptide b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de) est un contributeur important &#xE0; la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD). Nous avons mod&#xE9;lis&#xE9; la toxicit&#xE9; A&#xDF; dans la levure par la direction du peptide &#xE0; la voie de s&#xE9;cr&#xE9;tion. Un &#xE9;cran l&#x26;#39;&#xE9;chelle du g&#xE9;nome pour les modificateurs de toxicit&#xE9; identifi&#xE9; l&#x26;#39;homologue de levure de phosphatidylinositol prot&#xE9;ine de liaison d&#x26;#39;assembly clathrine (PICALM) et d&#x26;#39;autres facteurs d&#x26;#39;endocytose li&#xE9;s &#xE0; AD dont la relation avec A&#xDF; &#xE9;tait auparavant inconnu. Les facteurs identifi&#xE9;s dans la levure modifi&#xE9;e toxicit&#xE9; A&#xDF; dans les neurones glutamatergiques de Caenorhabditis elegans et dans les neurones corticaux primaires de rat. Chez la levure, le trafic ayant une d&#xE9;ficience A&#xDF; endocytose d&#x26;#39;un r&#xE9;cepteur de la membrane plasmique, qui a &#xE9;t&#xE9; am&#xE9;lior&#xE9; par des facteurs identifi&#xE9;s voie d&#x26;#39;endocytose dans l&#x26;#39;&#xE9;cran de la levure. Ainsi, les liens entre A&#xDF;, endocytose, et l&#x26;#39;homme des facteurs de risque AD peut &#xEA;tre &#xE9;tabli avec de la levure comme syst&#xE8;me mod&#xE8;le.

Liens fonctionnels entre la toxicit&#xE9; A&#xDF;, le trafic endocytique, et les facteurs de la maladie d&#x26;#39;Alzheimer risque de maladie chez la levure

A&beta; (Beta-Amyloid-Peptid) ist ein wichtiger Beitrag zur Alzheimer-Krankheit (AD). Wir modelliert A&beta; Toxizit&auml;t in der Hefe mit der Regie des Peptids in der sekretorischen Weg. Genomweiten Leinwand f&uuml;r Toxizit&auml;t Modifizierer identifiziert die Hefe-Homolog von Phosphatidylinositol verbindliches Clathrin Versammlung Protein (PICALM) und anderen endocytic Faktoren, verbunden mit AD, dessen Beziehung zu A&beta; zuvor unbekannt war. Faktoren in der Hefe ver&auml;ndert A&beta; Toxizit&auml;t in Glutamat Neuronen Caenorhabditis elegans und prim&auml;re Ratte kortikale Neuronen. In Hefe beeintr&auml;chtigt die A&beta; des endocytic Handels mit einer Plasmamembran-Rezeptor durch endocytic Weg Faktoren identifiziert, die in der Hefe-Bildschirm einged&auml;mmt wurde. So k&ouml;nnen Zusammenh&auml;nge zwischen A&beta;, Endozytose und menschlichen AD-Risikofaktoren mit Hefe als Modellsystem feststellbar ist.

Funktionelle Verbindungen zwischen A&beta; Toxizit&auml;t, endocytic Handel und Risikofaktoren der Alzheimer-Krankheit in der Hefe.

A&beta; (peptide beta-amiloide) &egrave; un importante contributo alla malattia di Alzheimer (AD). Abbiamo modellato tossicit&agrave; A&beta; in lievito dirigendo il peptide del percorso secretorio. Un genome-wide screen per modificatori di tossicit&agrave; identificato l&#39;omologo di lievito della fosfatidilinositolo proteina di legame Clatrina assembly (PICALM) e altri fattori endocitico collegati all&#39;annuncio cui rapporto di A&beta; era precedentemente sconosciuto. I fattori identificati nel lievito modificato tossicit&agrave; A&beta; in neuroni glutamatergico di Caenorhabditis elegans e in neuroni corticali del ratto primario. In lievito, A&beta; alterata del traffico endocitico di un recettore di membrana plasmatica, che &egrave; stato migliorato da pathway endocitico fattori individuati nella schermata di lievito. Cos&igrave;, collegamenti tra A&beta;, endocitosi e fattori di rischio AD umani possono essere accertati con lievito come sistema di modello.

Collegamenti funzionali tra A&beta; tossicit&agrave; traffico endocitico e fattori di rischio di malattia di Alzheimer in lievito.

A&#x3B2;&#xFF08;&#x3B2;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x8CA2;&#x732E;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x5206;&#x6CCC;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306B;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3092;&#x5411;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x3067;A&#x3B2;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x4FEE;&#x98FE;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x306A;&#x753B;&#x9762;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB;&#x7D50;&#x5408;&#x30AF;&#x30E9;&#x30B9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;PICALM&#xFF09;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;A&#x3B2;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;AD&#x306B;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x4ED6;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x9175;&#x6BCD;&#x30DB;&#x30E2;&#x30ED;&#x30B0;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9175;&#x6BCD;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x304C;Caenorhabditis elegans&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x4F5C;&#x52D5;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x521D;&#x4EE3;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x76AE;&#x8CEA;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;A&#x3B2;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x9175;&#x6BCD;&#x3067;&#x306F;&#x3001;A&#x3B2;&#x306F;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x306E;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30FC;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6539;&#x5584;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x819C;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8F38;&#x9001;&#x3092;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;A&#x3B2;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C8;AD&#x306E;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x306F;&#x3001;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x7CFB;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x9175;&#x6BCD;&#x3068;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x9175;&#x6BCD;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;A&#x3B2;&#x6BD2;&#x6027;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x306E;&#x4EBA;&#x8EAB;&#x58F2;&#x8CB7;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x9593;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;

A&beta; (&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;) &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD)&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xC5EC;&#xC790; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBD84; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC5D0; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xB97C; &#xAC10;&#xB3C5; &#xD558; &#xC5EC; &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC5D0; A&beta; &#xB3C5;&#xC131; &#xBAA8;&#xB378;. &#xB3C5;&#xC131; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC8C;&#xB188; &#xC804;&#xCCB4; &#xD654;&#xBA74; phosphatidylinositol &#xBC14;&#xC778;&#xB529; clathrin &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PICALM)&#xC758; &#xD6A8; &#xBAA8; &#xCCB4; &#xBC0F; A&beta; &#xAC00;&#xC9C4; &#xAD00;&#xACC4;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; &#xB2E4;&#xB978; endocytic &#xC694;&#xC778; &#xD655;&#xC778;. &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC5D0; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB41C; &#xC694;&#xC18C; &#xC218;&#xC815; A&beta; &#xB3C5;&#xC131; Caenorhabditis elegans&#xC758; glutamatergic &#xC2E0;&#xACBD; &#xBC0F; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC950; &#xB300;&#xB1CC; &#xD53C; &#xC9C8;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;. &#xD6A8; &#xBAA8;, &#xD6A8; &#xBAA8; &#xD654;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB41C; endocytic &#xD1B5;&#xB85C; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; ameliorated&#xB294; &#xC6D0;&#xD615;&#xC9C8; &#xB9C9; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; endocytic &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; A&beta;&#xC5D0; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, A&beta;, endocytosis, &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAD11;&#xACE0; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C; &#xAC04;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C; &#xBAA8;&#xB378; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC73C;&#xB85C; &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC640; ascertained &#xC218; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

A&beta; &#xB3C5;&#xC131;, endocytic &#xC778;&#xC2E0; &#xB9E4;&#xB9E4; &#xBC0F; &#xD6A8; &#xBAA8;&#xC5D0; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1;&#xC758; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xB9C1;&#xD06C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131;.

Ap (beta-amiloide) es un importante contribuyente a la enfermedad de Alzheimer (EA). Se model&#xF3; toxicidad Ap en la levadura, dirigiendo el p&#xE9;ptido a la v&#xED;a secretora. Una pantalla de todo el genoma de los modificadores de la toxicidad identific&#xF3; la levadura hom&#xF3;logo de fosfatidilinositol prote&#xED;na de uni&#xF3;n a la Asamblea clatrina (PICALM) y otros factores vinculados a AD endoc&#xED;tica cuya relaci&#xF3;n con Ap era desconocida hasta entonces. Los factores identificados en la levadura modificada por la toxicidad Ap en neuronas glutamat&#xE9;rgicas de Caenorhabditis elegans y en las neuronas corticales de rata primaria. En la levadura, Ap perjudicado el tr&#xE1;fico endoc&#xED;tica de un receptor de membrana plasm&#xE1;tica, que fue mejorado por v&#xED;a endoc&#xED;tica factores identificados en la evaluaci&#xF3;n de la levadura. Por lo tanto, los v&#xED;nculos entre Ap, endocitosis y humanos factores de riesgo de AD se puede determinar con la levadura como un sistema modelo.

Article	Year
Involvement of hepatic glucocorticoid receptor-mediated functions in steroid-induced cataract formation. Experimental eye research\| PubMed ID: 14550399	2003
The Parkinson's disease protein alpha-synuclein disrupts cellular Rab homeostasis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 18162536	2008
Hypothesis-based RNAi screening identifies neuroprotective genes in a Parkinson's disease model. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America\| PubMed ID: 18182484	2008
Lysosomal enzyme cathepsin D protects against alpha-synuclein aggregation and toxicity. Molecular brain\| PubMed ID: 19021916	2008
Alpha-synuclein is part of a diverse and highly conserved interaction network that includes PARK9 and manganese toxicity. Nature genetics\| PubMed ID: 19182805	2009
Rapid selection of cyclic peptides that reduce alpha-synuclein toxicity in yeast and animal models. Nature chemical biology\| PubMed ID: 19597508	2009
Compounds from an unbiased chemical screen reverse both ER-to-Golgi trafficking defects and mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease models. Disease models & mechanisms\| PubMed ID: 20038714	2010
C. elegans as a model organism to investigate molecular pathways involved with Parkinson's disease. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists\| PubMed ID: 20108318	2010
Inhibitors of LRRK2 kinase attenuate neurodegeneration and Parkinson-like phenotypes in Caenorhabditis elegans and Drosophila Parkinson's disease models. Human molecular genetics\| PubMed ID: 21768216	2011
Functional links between AÎ² toxicity, endocytic trafficking, and Alzheimer's disease risk factors in yeast. Science (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 22033521	2011

Shusei Hamamichi

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