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Cerebrovascular Casting of the Adult Mouse for 3D Imaging and Morphological Analysis

Vascular imaging is crucial in the clinical diagnosis and management of cerebrovascular diseases, such as brain arteriovenous malformations (BAVMs). ...

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Adult Mouse Venous Hypertension Model: Common Carotid Artery to External Jugular Vein Anastomosis.

The understanding of the pathophysiology of brain arteriovenous malformations and arteriovenous fistulas has improved thanks to animal models. A rat model ...

University of California, San Francisco

&#x53CC;&#x8FB9;&#x5171;&#x540C;&#x9888;&#x52A8;&#x8109;&#x95ED;&#x585E; (BCAO) &#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x8111;&#x767D;&#x8D28; (WM) &#x635F;&#x4F24;&#x662F;&#x4E0E;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C; (BBB) &#x7684;&#x4E2D;&#x65AD;&#x7531;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#xFF09; &#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x8FD9; WM &#x635F;&#x4F24;&#x770B;&#x51FA;&#x5BF9;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF; &#xFF08;MRI&#xFF09; &#x5C06;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x589E;&#x52A0;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x533A;&#x57DF;&#x3002;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86;&#x5927;&#x9F20; BCAO &#x624B;&#x672F;&#x540E; 3 &#x5929;&#x3002;&#x8BA1;&#x7B97;&#x8868;&#x89C2;&#x5F25;&#x6563;&#x7CFB;&#x6570; (ADC) &#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x7531;&#x591A;&#x4E2A;&#x65F6;&#x95F4;&#x56FE;&#x5F62;&#x5206;&#x6790; (MTGA) &#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x9486;-&#x4E8C;&#x4E59;&#x70EF;&#x4E09;&#x80FA; pentaacid (GD-DTPA) &#x91CF;&#x5316;&#x3002;&#x540E;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF;&#xFF0C;&#x52A8;&#x7269;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7EC4;&#x4E86;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C;&#x901A;&#x900F;&#x6027;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4E2D;&#x4E0E; (14) C-&#x8517;&#x7CD6;&#xFF0C;WM&#xFF0C;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x57C3;&#x6587;&#x65AF;&#x84DD; (EB) &#x4E3A;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2&#x3001; &#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9&#x3001; &#x7D27;&#x5BC6;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D; (TJPs) &#x548C;&#x539F;&#x4F4D;&#x9176;&#x6CE8;&#x5165;&#x7684;&#x8367;&#x5149;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728; WM &#x5DF2;&#x589E;&#x52A0; ADC &#x503C;&#x4E0E;&#x63A7;&#x4EF6;&#x76F8;&#x6BD4; BCAO &#x5927;&#x9F20; (P &lt; 0.05&#xFF09;&#x3002;&#x4E0E;&#x589E;&#x52A0; ADC WM &#x4E86; EB &#x7684;&#x6CC4;&#x6F0F;&#x3002;&#x4E0A;&#x539F;&#x4F4D;&#x9648;&#x5316;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9 &#x6D3B;&#x52A8;&#x7B26;&#x5408; EB &#x7684;&#x6CC4;&#x6F0F;&#x3002;&#x867D;&#x7136;&#x53EF;&#x4EE5;&#x53EF;&#x89C6;&#x5316;&#x5230; EB &#x901A;&#x900F;&#x589E;&#x52A0;&#xFF0C;&#x6E17;&#x900F;&#x7387; (14) C &#x8517;&#x7CD6;&#x548C;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x5B9A;&#x91CF;&#x672A;&#x80FD;&#x663E;&#x793A;&#x589E;&#x52A0;&#x548C; TJPs &#x90FD;&#x4FDD;&#x6301;&#x4E0D;&#x53D8;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; ADC&#xFF0C;&#x5373;&#x8840;&#x7BA1;&#x6E90;&#x6027;&#x6C34;&#x80BF;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6807;&#x5FD7;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-9 &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x78C1;&#x5171;&#x632F;&#x6210;&#x50CF;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x552F;&#x4E00;&#x4FE1;&#x606F;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7528;&#x6765;&#x6307;&#x5BFC;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7814;&#x7A76;&#x7684; WM &#x635F;&#x4F24;&#x3002;

&#x589E;&#x52A0;&#x94FE;&#x63A5;&#x4E0E;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x548C;&#x767D;&#x8D28;&#x6C34;&#x80BF;&#x540E;&#x5927;&#x9F20;&#x53CC;&#x4FA7;&#x9888;&#x52A8;&#x8109;&#x95ED;&#x585E;&#x7684; MRI &#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x89C2;&#x6269;&#x6563;&#x7CFB;&#x6570;&#x3002;

White matter (WM) injury after bilateral common carotid artery occlusion (BCAO) in rat is associated with disruption of the blood-brain barrier (BBB) by matrix metalloproteinases (MMPs). We hypothesized that WM injury as seen on magnetic resonance imaging (MRI) would correlate with regions of increased MMP activity. MRI was performed 3 days after BCAO surgery in rats. Apparent diffusion coefficients (ADC) were calculated and vascular permeability was quantified by the multiple-time graphical analysis (MTGA) method, using gadolinium-diethylenetriamine pentaacid (Gd-DTPA). After MRI, one group of animals had BBB permeability measured in the WM with (14)C-sucrose, and another had Evans blue (EB) injected for fluorescent microscopy for MMP-2, MMP-9, tight junction proteins (TJPs), and in situ zymography. We found that ADC values were increased in WM in BCAO rats compared with controls (P<0.05). WM with increased ADC had leakage of EB. MMP-2 and MMP-9 activity on in situ zymograms corresponded with leakage of EB. Although increased permeability to EB could be visualized, permeability quantification with (14)C-sucrose and Gd-DTPA failed to show increases and TJPs were intact. We propose that increased ADC, which is a marker of vasogenic edema, is related to activity of MMP-2 and MMP-9. MRI provides unique information that can be used to guide tissue studies of WM injury.

Increased apparent diffusion coefficients on MRI linked with matrix metalloproteinases and edema in white matter after bilateral carotid artery occlusion in rats.

La substance blanche (WM) blessure apr&egrave;s l&#39;occlusion de l&#39;art&egrave;re carotide commune bilat&eacute;rale (BCAO) chez le rat est associ&eacute;e &agrave; la rupture de la barri&egrave;re sang - enc&eacute;phalique (BHE) de m&eacute;talloprot&eacute;inases matricielles (MMP). Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que le pr&eacute;judice WM comme on le voit sur la r&eacute;sonance magn&eacute;tique imagerie (IRM) serait correspondent aux r&eacute;gions d&#39;activit&eacute; accrue de MMP. MRI a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e 3 jours apr&egrave;s la chirurgie BCAO chez le rat. Les coefficients de diffusion apparente (ADC) ont &eacute;t&eacute; calcul&eacute;s et perm&eacute;abilit&eacute; vasculaire a &eacute;t&eacute; quantifi&eacute;e par la m&eacute;thode de multiple-temps d&#39;analyse graphique (MTGA), &agrave; l&#39;aide de gadolinium-di&eacute;thyl&egrave;netriamine pentaacid (Gd-DTPA). Apr&egrave;s IRM, un groupe d&#39;animaux avait perm&eacute;abilit&eacute; BBB mesur&eacute;e dans le WM avec C-saccharose (14), et un autre avait bleu Evans (EB) inject&eacute; pour la microscopie de fluorescence de la MMP-2, MMP-9 et des prot&eacute;ines de jonction serr&eacute;es (TJPs) zymographie in situ. Nous avons constat&eacute; que les valeurs d&#39;ADC sont augment&eacute;es dans WM BCAO rats par rapport aux t&eacute;moins (P &lt; 0,05). WM avec ADC accrue eu fuite d&#39;EB. Activit&eacute; MMP-9 et de MMP-2 sur des zymogrammes in situs a correspondu avec la fuite de l&#39;EB. Bien qu&#39;il pourrait &ecirc;tre visualis&eacute;e &agrave; l&#39;augmentation de la perm&eacute;abilit&eacute; &agrave; EB, quantification de perm&eacute;abilit&eacute; (14) C-saccharose et Gd-DTPA n&#39;ont montr&eacute; des augmentations et TJPs &eacute;taient intacts. Nous proposons que les ADC accrue, ce qui est un marqueur de l&#39;oed&egrave;me vasog&eacute;nique, est li&eacute;e &agrave; l&#39;activit&eacute; des MMP-2, MMP-9. MRI fournit des informations uniques qui peuvent servir &agrave; orienter les &eacute;tudes sur les tissus de la blessure WM.

Augmentation des coefficients de diffusion apparente sur l&#39;IRM li&eacute;e avec les m&eacute;talloprot&eacute;inases matricielles et &oelig;d&egrave;me dans la substance blanche apr&egrave;s l&#39;occlusion de l&#39;art&egrave;re carotide bilat&eacute;rale chez le rat.

Sch&auml;digung der wei&szlig;en Substanz (WM) nach bilateralen gemeinsame Halsschlagader Okklusion (BCAO) in Ratte von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) St&ouml;rung der Blut - Hirn-Schranke (BBB) zugeordnet ist. Wir die Hypothese, dass WM-Verletzung gesehen auf Magnetic Resonance imaging (MRI) w&uuml;rde korrelieren mit erh&ouml;hten MMP-Aktivit&auml;ten. MRI wurde 3 Tage nach der Operation der BCAO bei Ratten durchgef&uuml;hrt. Scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) wurden berechnet und vaskul&auml;re Permeabilit&auml;t wurde nach mehreren grafischen-Zeitanalyse (MTGA) Methode mit Gadolinium-Diethylentriamin Pentaacid (Gd-DTPA) quantifiziert. Nach MRI einer Gruppe von Tieren hatte BBB Permeabilit&auml;t in der WM mit (14) C-Saccharose gemessen und anderen Evans Blau (EB) f&uuml;r Fluoreszenz-Mikroskopie f&uuml;r MMP-2, MMP-9, tight Junction-Proteine (TJPs) und in-situ Zymography injiziert. Wir fanden, dass die ADC-Werte im WM in BCAO Ratten verglichen mit Kontrollen verl&auml;ngert wurde (P &lt; 0,05). WM mit erh&ouml;hter ADC hatte Durchsickern von EB. MMP-2 und MMP-9 Aktivit&auml;t auf in-situ Zymograms korrespondierte mit Leckage von EB. Obwohl erh&ouml;hte Durchl&auml;ssigkeit f&uuml;r EB visualisiert werden k&ouml;nnte, nicht Durchl&auml;ssigkeit Quantifizierung mit (14) C-Saccharose und Gd-DTPA zeigen, dass Erh&ouml;hungen und TJPs intakt waren. Wir schlagen vor, dass erh&ouml;hte ADC, die Marker des Vasogenic &Ouml;dem, mit Aktivit&auml;t der MMP-2 und MMP-9. MRI bietet eindeutige Informationen, die verwendet werden kann, um Gewebe-Studien der WM-Verletzung zu f&uuml;hren.

Erh&ouml;hte scheinbaren Diffusionskoeffizienten im MRT nach bilateralen Arteria carotis Okklusion bei Ratten mit Matrix-Metalloproteinasen und &Ouml;dem in der wei&szlig;en Substanz verbunden.

Lesioni della materia bianca (WM) dopo l&#39;occlusione dell&#39;arteria carotide comune bilaterale (BCAO) nel ratto sono associato con rottura della barriera emato - encefalica (BBB) di metalloproteinasi della matrice (MMP). Abbiamo ipotizzato che lesioni WM come visto sulla risonanza magnetica (RM) vuoi correlare con le regioni di maggiore attivit&agrave; MMP. MRI &egrave; stata eseguita 3 giorni dopo l&#39;intervento chirurgico BCAO in ratti. Sono stati calcolati coefficienti di diffusione apparente (ADC) e permeabilit&agrave; vascolare &egrave; stato quantificato mediante il metodo di analisi grafica multipli-tempo (MTGA), utilizzando pentaacid dietilentriammina gadolinio (Gd-DTPA). Dopo la risonanza magnetica, un gruppo di animali aveva permeabilit&agrave; BBB misurata in WM con C-saccarosio (14), e un altro aveva blu Evans (EB) iniettato per microscopia di fluorescenza per MMP-2, MMP-9, proteine tight junction (TJPs) e zimogramma in situ. Abbiamo trovato che i valori di ADC sono stati aumentati in WM in ratti BCAO rispetto ai controlli (P &lt; 0,05). WM con maggiore ADC ha avuto perdite di EB. Attivit&agrave; di MMP-2 e MMP-9 su zymograms in situ ha corrisposto con fuoriuscita di EB. Anche se l&#39;aumento della permeabilit&agrave; a EB poteva essere visualizzato, quantificazione di permeabilit&agrave; con C-saccarosio (14) e Gd-DTPA non &egrave; riuscito a mostrare aumenti e TJPs erano intatti. Proponiamo che ADC aumentata, che &egrave; un marcatore di edema vasogenico, &egrave; correlata all&#39;attivit&agrave; di MMP-2 e MMP-9. MRI fornisce informazioni uniche che possono essere utilizzati per guidare gli studi di tessuto della ferita WM.

Aumentati i coefficienti di diffusione apparente su MRI collegato con matrix metalloproteinases ed edema in materia bianca dopo l&#39;occlusione dell&#39;arteria carotidea bilaterale nei ratti.

&#x767D;&#x8CEA; (WM) &#x50B7;&#x5BB3;&#x4E8C;&#x56FD;&#x9593;&#x5171;&#x901A;&#x5185;&#x981A;&#x52D5;&#x8108;&#x9589;&#x585E; (BCAO) &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x8840;&#x6DB2;&#x8133;&#x95A2;&#x9580; (BBB) &#x306E;&#x4E2D;&#x65AD;&#x3067;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;Mmp&#xFF09; &#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; WM &#x3051;&#x304C;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x78C1;&#x6C17;&#x5171;&#x9CF4;&#x753B;&#x50CF; &#xFF08;MRI&#xFF09; &#x306E; MMP &#x6D3B;&#x6027;&#x9818;&#x57DF;&#x3068;&#x76F8;&#x95A2;&#x3059;&#x308B;&#x3067; &#x3002;MRI &#x306F;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; BCAO &#x8853;&#x5F8C;&#x5F8C; 3 &#x65E5;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x898B;&#x304B;&#x3051;&#x306E;&#x62E1;&#x6563;&#x4FC2;&#x6570; (ADC) &#x3092;&#x7B97;&#x51FA;&#x3057;&#x3001;&#x30AC;&#x30C9;&#x30EA;&#x30CB;&#x30A6;&#x30E0; diethylenetriamine pentaacid (GD-DTPA) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x30B0;&#x30E9;&#x30D5;&#x30A3;&#x30AB;&#x30EB;&#x89E3;&#x6790; (MTGA) &#x6CD5;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x5316;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;MRI &#x5F8C; 1 &#x3064;&#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x306E; WM (14) C &#x30B9;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30B9;&#x3068;&#x6E2C;&#x5B9A; BBB &#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x3068;&#x5225;&#x306E;&#x30A8;&#x30D0;&#x30F3;&#x30B9; &#x30D6;&#x30EB;&#x30FC; (EB) &#x86CD;&#x5149;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x7528; MMP 2&#x3001;mmp-9, &#x30BF;&#x30A4;&#x30C8;&#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (TJPs) &#x3068; in situ zymography &#x3092;&#x6CE8;&#x5165;&#x306A;&#x3089;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; ADC &#x5024;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066; BCAO &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E; WM &#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x767A;&#x898B; &#xFF08;P &lt; 0.05)&#x3002;WM &#x5897;&#x52A0; ADC &#x3068; EB &#x306E;&#x6F0F;&#x308C;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;MMP 2 &#x304A;&#x3088;&#x3073; mmp-9 &#x6D3B;&#x52D5; in situ &#x9175;&#x7D20;&#x306E; EB &#x306E;&#x6F0F;&#x308C;&#x306B;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x900F;&#x904E;&#x6027;&#x4EA2;&#x9032;&#x306B; EB &#x3092;&#x8996;&#x899A;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x900F;&#x78C1;&#x7387;&#x306E;&#x5B9A;&#x91CF;&#x5316; (14) C &#x8517;&#x7CD6;&#x304A;&#x3088;&#x3073; GD-DTPA &#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;TJPs &#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3092;&#x8868;&#x793A;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x640D;&#x50B7;&#x6D6E;&#x816B;&#x306E;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x306E; ADC MMP 2 &#x304A;&#x3088;&#x3073; mmp-9 &#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MRI &#x306F;&#x3001;WM &#x50B7;&#x5BB3;&#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x4E00;&#x610F;&#x306E;&#x60C5;&#x5831;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4E21;&#x5074;&#x5185;&#x981A;&#x52D5;&#x8108;&#x9589;&#x585E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x6D6E;&#x816B;&#x3068;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF; MRI &#x4E0A;&#x306E;&#x898B;&#x304B;&#x3051;&#x306E;&#x62E1;&#x6563;&#x4FC2;&#x6570;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#xC591;&#xC790; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xACBD; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD3D0;&#xC0C9; (BCAO) &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD6C4; &#xBC31; &#xC9C8; (WM) &#xBD80;&#xC0C1; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinases (MMPs)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD608;&#xC561;-&#xB1CC; &#xC7A5;&#xBCBD; (BBB)&#xC758; &#xBD95;&#xAD34;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xAC19;&#xC774; &#xADF8; WM &#xBD80;&#xC0C1; hypothesized &#xC790;&#xAE30; &#xACF5;&#xBA85;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; MMP &#xD65C;&#xB3D9; &#xC601;&#xC5ED; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAC83; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9D5; (MRI&#xB97C;). MRI&#xB294; &#xC950;&#xC5D0; BCAO &#xC218;&#xC220; &#xD6C4; 3 &#xC77C;&#xC744; &#xC218;&#xD589; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xD655;&#xC0B0; &#xACC4;&#xC218; (ADC) &#xACC4;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xD608;&#xAD00; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xAC00;&#xB3CC;&#xB9AC;&#xB284;-diethylenetriamine pentaacid (Gd-DTPA)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E4;&#xC911; &#xC2DC;&#xAC04; &#xADF8;&#xB798;&#xD53D; &#xBD84;&#xC11D; (MTGA) &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACC4;&#xB7C9; &#xD588;&#xB2E4;. MRI, &#xD6C4; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC758; &#xD55C; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC740; BBB &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; (14) C &#xC790;&#xB2F9;&#xC73C;&#xB85C; WM&#xC5D0;&#xC11C; &#xCE21;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558; &#xACE0; &#xB2E4;&#xB978; &#xC5D0;&#xBC18;&#xC2A4; &#xBE14;&#xB8E8; (EB) &#xD615;&#xAD11; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; MMP 2, MMP 9, &#xAE34;&#xBC00; &#xC811;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (TJPs), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC6D0;&#xB798;&#xC758; &#xC7A5;&#xC18C;&#xC5D0; zymography&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC785; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; BCAO &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; ADC &#xAC12; WM&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC; (P &lt; 0.05). WM &#xC99D;&#xAC00; ADC&#xC640; EB&#xC758; &#xB204;&#xC124;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. MMP-2 &#xBC0F; MMP 9 &#xC791;&#xC5C5; &#xD604;&#xC7A5;&#xC5D0;&#xC11C; zymograms&#xC5D0; &#xB300;&#xC751; EB&#xC758; &#xB204;&#xC124;. EB&#xC5D0; &#xCE68;&#xD22C;&#xC131;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xAC01;&#xD654;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; (14) C &#xC790;&#xB2F9; &#xBC0F; Gd DTPA &#xCE68;&#xD22C;&#xC131; &#xBD80; &#xB7C9; &#xC99D;&#xAC00; &#xBC0F; TJPs &#xADF8;&#xB300;&#xB85C; &#xC788;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; vasogenic &#xBD80; &#xC885;&#xC758; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB294; &#xC99D;&#xAC00; ADC MMP 2 &#xBC0F; MMP 9&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. MRI WM &#xBD80;&#xC0C1;&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xAC00;&#xC774;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; &#xC815;&#xBCF4;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC591;&#xCE21; &#xACBD; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD3D0;&#xC0C9; &#xD6C4; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinases &#xBC0F; &#xBC31;&#xC0C9; &#xC9C8;&#xC5D0; &#xBD80; &#xC885;&#xC73C;&#xB85C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB41C; MRI&#xC5D0; &#xBA85;&#xBC31;&#xD55C; &#xD655;&#xC0B0; &#xACC4;&#xC218;&#xB97C; &#xC99D;&#xAC00;.

Lesiones de la materia blanca (WM) despu&eacute;s de la oclusi&oacute;n de la arteria car&oacute;tida com&uacute;n bilateral (BCAO) en rata est&aacute; asociada con la interrupci&oacute;n de la barrera blood - brain (BBB) por metaloproteinasas de matriz (MMPs). Presumimos que lesiones WM como se ve en la resonancia magn&eacute;tica (MRI) de la proyecci&oacute;n de imagen correlacionar&iacute;an con las regiones de mayor actividad MMP. MRI se realiz&oacute; 3 d&iacute;as despu&eacute;s de la cirug&iacute;a BCAO en ratas. Se calcularon los coeficientes de difusi&oacute;n aparente (ADC) y permeabilidad vascular fue cuantificada por el m&eacute;todo de an&aacute;lisis gr&aacute;fico de tiempo m&uacute;ltiple (MTGA), usando pentaacid de gadolinio-diethylenetriamine (Gd-DTPA). Despu&eacute;s de MRI, un grupo de animales ten&iacute;a permeabilidad BBB medida en el WM con C-sacarosa (14), y otro ten&iacute;a Evans azul (EB) inyectado para microscop&iacute;a fluorescente para MMP-2, MMP-9, prote&iacute;nas de Uni&oacute;n estrecha (TJPs) y Zimograf&iacute;a in situ. Encontramos que los valores de la ADC aumentaron en WM en ratas BCAO en comparaci&oacute;n con los controles (P &lt; 0.05). WM con mayor ADC ten&iacute;a fugas de EB. Actividad de MMP-2 y MMP-9 en in situ isoenzim&aacute;ticos correspondi&oacute; con salida de EB. Aunque el aumento de la permeabilidad a EB podr&iacute;a visualizarse, cuantificaci&oacute;n de permeabilidad con C-sacarosa (14) y Gd-DTPA no mostraron aumentos y TJPs estaban intactos. Proponemos que mayor ADC, que es un marcador del edema vasog&eacute;nico, est&aacute; relacionada con la actividad de MMP-2 y MMP-9. MRI proporciona informaci&oacute;n &uacute;nica que puede utilizarse para dirigir estudios de tejido de la lesi&oacute;n WM.

Aumentado los coeficientes de difusi&oacute;n evidente en MRI vinculada con metaloproteinasas de la matriz y edema en materia blanca despu&eacute;s de la obstrucci&oacute;n bilateral de la arteria car&oacute;tida en ratas.

&#x540E;&#x77ED;&#x6682;&#x8111;&#x7F3A;&#x8840;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x65F6;&#x95F4;&#x5929;&#x53D1;&#x751F;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x6CBB;&#x7597;&#x5E72;&#x9884;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E00;&#x4E2A;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x8868;&#x3002;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3&#xFF09; &#x589E;&#x5F3A;&#x4E86;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6291;&#x5236;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#xFF08;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3&#xFF09; &#x4FC3;&#x8FDB;&#x7F3A;&#x8840;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x6B63;&#x5728;&#x4ECE;&#x4E8B;&#x4E2D;&#x5B66;&#x5230;&#x77ED;&#x6682;&#x8111;&#x7F3A;&#x8840;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x6316;&#x7A7A; &#xFF08;T3KO&#xFF09; &#x548C; (T3WT) &#x7684;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x672F;&#x540E; 30 &#x5206;&#x949F;&#x53CC;&#x8FB9;&#x9888;&#x5185;&#x52A8;&#x8109;&#x95ED;&#x585E; (BCAO)&#xFF0C;&#x8FD9;&#x5C06;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1; 7 &#x5929;&#x540E;&#x518D;&#x704C;&#x6CE8;&#x3002;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; 3 &#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x5C11;&#x4E8E; astrocytosis&#x3001; &#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x3001; &#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x6D3B;&#x6027;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;T3KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E86;&#x51CF;&#x5C11;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF) &#x53D7;&#x4F53;-1 &#xFF08;TNFR1) &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x589E;&#x52A0;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x8F6C;&#x6362;&#x9176; (TACE) &#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 KO &#x7C7B;&#x4F3C; BCAO &#x5C0F;&#x9F20;&#x663E;&#x793A;&#x663E;&#x8457;&#x8F83;&#x5C11;&#x7684;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x8F83;&#x5C11;&#x6BD4;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 WT &#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x67E5;&#x770B;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x9014;&#x5F84;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x5982;&#x679C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4E0E;&#x5E7F;&#x8C31;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x963B;&#x6B62;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; BB-94&#xFF0C;T3WT &#x548C; T3KO &#x7684;&#x5C0F;&#x9F20;&#x901A;&#x8FC7;&#x518D;&#x704C;&#x6CE8; 6 3 &#x5929;&#x3002;BB-94 &#x6551;&#x8D77; 7 &#x5929;&#x5728; T3WT &#x548C; T3KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1; T3KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x6CBB;&#x7597; BB-94&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x65B0;&#x578B;&#x6DFB;&#x52A0;&#x5242;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x4E2D;&#x8FDF;&#x53D1;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x548C;&#x663E;&#x793A;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x4E0E;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x53EF;&#x7528;&#x4E8E;&#x51CF;&#x5C11;&#x6D77;&#x9A6C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x708E;&#x75C7;&#x548C;&#x8D21;&#x732E;&#x5168;&#x7403;&#x7F3A;&#x8840;&#x7684;&#x6D77;&#x9A6C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

Hippocampal neuronal death following transient global ischemia in the mouse takes days to occur, providing a potential timeframe for therapeutic intervention. Since matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) enhances inflammation and tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) promotes apoptosis in ischemia, we hypothesized that they are involved in neuronal death secondary to transient global ischemia. Timp-3 knockout (T3KO) and wild type (T3WT) mice underwent 30 min bilateral carotid artery occlusion (BCAO), which causes hippocampal neuronal death 7 days after reperfusion. Mice lacking the Timp-3 gene have significantly less astrocytosis, microglial reactivity, MMP-3 activity and neuronal cell death. In addition, T3KO mice had decreased tumor necrosis factor (TNF) receptor-1 (TNFR1) expression and increased TNF-alpha converting enzyme (TACE) activity. Mmp-3 KO mice with a similar BCAO showed significantly fewer microglial cells, reduced TNF-alpha expression, and less neuronal death than the Mmp-3 WT. To see if TIMP-3 and MMP-3 cell death pathways were independent, we blocked MMPs with the broad-spectrum MMP inhibitor, BB-94, on days 3 through 6 of reperfusion in T3WT and T3KO mice. BB-94 rescued hippocampal neurons at 7 days in both T3WT and T3KO mice, but significantly fewer neurons died in T3KO mice treated with BB-94. Our results indicate a novel additive role for TIMP-3 and MMP-3 in delayed neuronal death, and show that delayed treatment with MMP inhibitors can be used to reduce hippocampal death.

TIMP-3 and MMP-3 contribute to delayed inflammation and hippocampal neuronal death following global ischemia.

La mort neuronale hippocampique suite &agrave; une isch&eacute;mie globale transitoire dans la souris prend des jours se produise, fournissant un &eacute;ventuel d&eacute;lai d&#39;intervention th&eacute;rapeutique. &Eacute;tant donn&eacute; que la matrice m&eacute;talloprot&eacute;inase-3 (MMP-3) accro&icirc;t l&#39;inflammation et inhibiteur tissulaire de m&eacute;talloprot&eacute;inase-3 (TIMP-3) favorise l&#39;apoptose dans l&#39;isch&eacute;mie, nous avons suppos&eacute; qu&#39;ils sont impliqu&eacute;s dans la mort neuronale secondaire &agrave; une isch&eacute;mie globale transitoire. Knockout TIMP-3 (T3KO) et les souris de type sauvage (T3WT) a subi une occlusion carotidienne bilat&eacute;rale 30 min (BCAO), ce qui provoque la mort neuronale hippocampique 7 jours apr&egrave;s la reperfusion. Souris d&eacute;pourvues du g&egrave;ne Timp-3 ont significativement moins astrocytose, microgliales r&eacute;activit&eacute;, activit&eacute; MMP-3 et la mort neuronale. En outre, T3KO souris avaient diminu&eacute; de facteur de n&eacute;crose tumorale (TNF) r&eacute;cepteur 1 (TNFR1) expression et augmente l&#39;activit&eacute; enzymatique (TACE) conversion de TNF-alpha. MMP-3 KO souris avec un BCAO similaire ont pr&eacute;sent&eacute; significativement moins cellules microgliales, r&eacute;duit expression de TNF-alpha et moins la mort neuronale &agrave; la Mmp-3 en poids. Pour voir si les voies de mort cellulaire TIMP-3 et MMP-3 &eacute;taient ind&eacute;pendants, nous avons bloqu&eacute; MMP avec l&#39;inhibiteur MMP &agrave; large spectre, BB-94, les jours 3 &agrave; 6 de reperfusion chez les souris T3WT et T3KO. BB-94 a sauv&eacute; des neurones de l&#39;hippocampe &agrave; 7 jours chez les souris T3KO que T3WT, mais nettement moins de neurones mourut en T3KO souris traitement avec BB-94. Nos r&eacute;sultats indiquent un nouveau r&ocirc;le d&#39;additif pour TIMP-3 et MMP-3 dans la mort neuronale retard&eacute;e et montrent que retard de traitement avec des inhibiteurs de MMP peut &ecirc;tre utilis&eacute; pour r&eacute;duire la mortalit&eacute; hippocampe.

TIMP-3 et MMP-3 contribuent &agrave; l&#39;inflammation retard&eacute;e et la mort neuronale hippocampique suite &agrave; une isch&eacute;mie globale.

Hippocampal neuronalen Tod nach transiente globale Isch&auml;mie in der Maus dauert Tage auftreten, die einen m&ouml;glichen Zeitrahmen f&uuml;r therapeutische Intervention. Da Matrix Metalloprotease-3 (MMP-3) verbessert die Entz&uuml;ndung und Gewebe-Inhibitor der Metalloproteinasen-3 (TIMP-3) Apoptosis im Ischemia f&ouml;rdert, wir die Hypothese, dass sie sekund&auml;r zu transiente globale Isch&auml;mie neuronalen Tod beteiligt sind. Timp-3 Ko (T3KO) und Wildtyp (T3WT) M&auml;use unterzog sich 30 min bilaterale Halsschlagader Okklusion (BCAO), das hippocampal neuronalen Tod 7 Tage nach Reperfusion herbeif&uuml;hrt. M&auml;usen fehlt das Timp-3 Gen haben deutlich weniger Astrocytosis, Microglial Reaktivit&auml;t, MMP-3 Aktivit&auml;t und neuronalen Zelltod. Dar&uuml;ber hinaus hatte T3KO M&auml;use sank von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Rezeptor-1 (TNFR1) Ausdruck und erh&ouml;hte TNF-Alpha konvertieren (TACE) Enzymaktivit&auml;t. MMP-3 KO M&auml;use mit einer &auml;hnlichen BCAO zeigte deutlich weniger Microglial Zellen reduziert, TNF-Alpha-Expression und weniger neuronale Tod als Mmp-3 WT. Um zu sehen, wenn TIMP-3 und MMP-3 Zelle Todesbahnen unabh&auml;ngig waren, wir MMPs mit der Breitspektrum MMP-Inhibitor blockiert BB-94, mit 3 bis 6 des Reperfusion Tage in T3WT und T3KO M&auml;use. BB-94 gerettet Neuronen an 7 Tagen in T3WT und T3KO M&auml;use, aber deutlich weniger Neuronen starb T3KO M&auml;use mit BB-94 behandelt. Unsere Ergebnisse zeigen eine neuartige additive Rolle TIMP-3 und MMP-3 verz&ouml;gerte neuronale Tod und zeigen, dass die verz&ouml;gerte Behandlung mit MMP-Inhibitoren verwendet werden kann, hippocampal Tod zu reduzieren.

TIMP-3 und MMP-3 tragen zur verz&ouml;gerten Entz&uuml;ndung und hippocampal neuronalen Tod nach globalen Isch&auml;mie.

Morte neuronale ippocampale dopo ischemia globale transitoria nel topo prende giorni a verificarsi, prevedendo un lasso di tempo potenziale intervento terapeutico. Poich&eacute; matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) aumenta l&#39;infiammazione e inibitore di tessuto delle metalloproteinasi-3 (TIMP-3) promuove apoptosis nell&#39;ischemia, abbiamo ipotizzato che sono coinvolti nella morte neuronale secondaria ad ischemia transitoria globale. Timp-3 ko (T3KO) e topi wild type (T3WT) subirono occlusione bilaterale dell&#39;arteria carotica di 30 min (BCAO), che provoca la morte neuronale ippocampale 7 giorni dopo riperfusione. Topi privi del gene Timp-3 hanno significativamente meno linfomatosis, microgliali reattivit&agrave;, attivit&agrave; di MMP-3 e morte delle cellule neuronali. Inoltre, topi T3KO erano diminuita espressione di fattore di necrosi tumorale (TNF) receptor-1 (TNFR1) e aumentata attivit&agrave; dell&#39;enzima (TACE) conversione TNF-alfa. MMP-3 KO topi con una BCAO simile ha dimostrato significativamente meno cellule della microglia, ridotta espressione di TNF-alfa e meno morte neuronale rispetto al WT Mmp-3. Per vedere se TIMP-3 e MMP-3 vie di morte cellulare sono stati indipendenti, abbiamo bloccato MMP con l&#39;inibitore MMP ad ampio spettro, BB-94, nei giorni 3 attraverso 6 di riperfusione nei topi T3WT e T3KO. BB-94 soccorse i neuroni ippocampali in 7 giorni nei topi sia T3WT e T3KO, ma significativamente meno neuroni morti nel T3KO topi trattati con BB-94. I nostri risultati indicano un ruolo additivo romanzo per TIMP-3 e MMP-3 nella morte neuronale ritardata e mostrano che ritardato trattamento con inibitori della MMP pu&ograve; essere utilizzato per ridurre la morte dell&#39;ippocampo.

TIMP-3 e MMP-3 contribuiscono alla ritardata infiammazione e morte neuronale ippocampale dopo ischemia globale.

&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x865A;&#x8840;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6D77;&#x99AC;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6B7B;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x65E5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x7684;&#x4ECB;&#x5165;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x6642;&#x9593;&#x67A0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x708E;&#x75C7;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 3 (MMP-3&#xFF09; &#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 3 (TIMP-3) &#x865A;&#x8840;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x304C;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x865A;&#x4E8C;&#x6B21;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7; 3 &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; (T3KO) (T3WT) &#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x518D;&#x704C;&#x6D41;&#x5F8C; 7 &#x65E5;&#x6D77;&#x99AC;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059; 30 &#x5206;&#x4E21;&#x5074;&#x5185;&#x981A;&#x52D5;&#x8108;&#x9589;&#x585E; (BCAO) &#x3092;&#x65BD;&#x884C;&#x3057;&#x305F;.&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7; 3 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;, &#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;, MMP 3 &#x6D3B;&#x52D5;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;T3KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3044;&#x305F;&#x816B;&#x760D;&#x58CA;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50; (TNF) &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; 1 (TNFR1) &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;TNF-&alpha; &#x5909;&#x63DB;&#x9175;&#x7D20; &#xFF08;TACE&#xFF09; &#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Mmp 3 KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306E;&#x4EBA;&#x3068;&#x306A;&#x308A;&#x3092;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x793A;&#x3057;&#x305F; TNF &alpha; &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B; Mmp 3 WT &#x3088;&#x308A;&#x524A;&#x6E1B;&#x3002;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7; 3 &#x3068; MMP 3 &#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x304C;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x5E83;&#x57DF;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E; MMP &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E; MMPs &#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3092;&#x53C2;&#x7167;&#x3057;&#x3066;&#x304F;&#x3060;&#x3055;&#x3044;&#x306B; BB-94 &#x65E5; 3 &#xFF5E; 6 &#x518D;&#x704C;&#x6D41;&#x306E; T3WT &#x3068; T3KO &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;7 &#x65E5; T3WT &#x3068; T3KO &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x6D77;&#x99AC;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3; BB 94 &#x3092;&#x6551;&#x51FA;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5C11;&#x306A;&#x3044;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE; T3KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3057;&#x305F; BB-94 &#x3068;&#x6271;&#x308F;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x65B0;&#x898F;&#x6DFB;&#x52A0;&#x7269;&#x5F79;&#x5272;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7; 3 &#x3068; MMP 3 &#x306E;&#x9045;&#x767A;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3057;&#x3001;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x6B7B;&#x3092;&#x6E1B;&#x3089;&#x3059;&#x305F;&#x3081;&#x306B; MMP &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6CBB;&#x7642;&#x306E;&#x9045;&#x308C;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7; 3 &#x3068; MMP 3 &#x9045;&#x5EF6;&#x708E;&#x75C7;&#x3068;&#x865A;&#x8840;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB;&#x6D77;&#x99AC;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x8CC7;&#x3059;&#x308B;&#x3002;

Hippocampal &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xACFC;&#xB3C4; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xD5C8; &#xD608; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC801; &#xAC1C;&#xC785;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xAC04; &#xC81C;&#xACF5; &#xB418;&#xB824;&#xBA74; &#xC77C; &#xAC78;&#xB9BD;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-3 (MMP-3) &#xB192;&#xC778;&#xB2E4; &#xC5FC;&#xC99D;&#xC744; metalloproteinases-3 (TIMP-3)&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; apoptosis &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0;, &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xBCF4;&#xC870; &#xACFC;&#xB3C4; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xD5C8; &#xD608; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. Timp 3 &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; (T3KO) &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; (T3WT) &#xC0DD;&#xC950; hippocampal &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C; reperfusion &#xD6C4; 7 &#xC77C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xBA74; 30 &#xBD84; &#xC591;&#xC790; &#xACBD; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD3D0;&#xC0C9;&#xC744; (BCAO)&#xB97C; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. Timp 3 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xACB0;&#xC5EC; &#xC0DD;&#xC950;&#xB294; &#xD6E8;&#xC52C; &#xC801;&#xC740; astrocytosis, microglial &#xBC18;&#xC751;&#xC131;, MMP 3 &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;. &#xB610;&#xD55C;, T3KO &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC885;&#xC591; &#xAD34; &#xC0AC; &#xC778;&#xC790; (TNF) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; 1 (TNFR1) &#xC2DD; &#xAC10;&#xC18C; &#xC84C;&#xACE0; TNF-&#xC54C;&#xD30C; &#xBCC0;&#xD658; &#xD6A8;&#xC18C; (TACE)&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. Mmp-3 &#xCF54; TNF-&#xC54C;&#xD30C; &#xD45C;&#xD604;&#xACFC; Mmp 3 WT &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB35C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; BCAO &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD788; &#xC801;&#xC740; microglial &#xC140;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB113; &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; MMP &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; MMPs TIMP 3 &#xBC0F; MMP 3 &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xD55C;&#xB2E4;&#xBA74; &#xCC28;&#xB2E8; BB-94, T3WT &#xBC0F; T3KO &#xC950; 3-reperfusion&#xC758; 6 &#xC77C;. BB-94 T3WT &#xBC0F; T3KO &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;, 7 &#xC77C;&#xC5D0; hippocampal &#xB274;&#xB7F0;&#xC744; &#xAD6C;&#xCD9C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; BB-94&#xB85C; T3KO &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC8FD;&#xC740; &#xC801;&#xC740; &#xC2E0;&#xACBD; &#xCE58;&#xB8CC; &#xD558;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC18C;&#xC124; &#xCCA8;&#xAC00;&#xC81C; &#xC5ED;&#xD560; TIMP 3 &#xBC0F; MMP 3 &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xACE0; MMP &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; &#xCE58;&#xB8CC; hippocampal &#xC8FD;&#xC74C;&#xC744; &#xC904;&#xC774;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

TIMP 3 &#xBC0F; MMP 3 &#xC9C0;&#xC5F0; &#xC5FC;&#xC99D;&#xACFC; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608; &#xB2E4;&#xC74C; hippocampal &#xC2E0;&#xACBD; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;.

Hippocampal muerte neuronal tras isquemia global transitoria en el rat&oacute;n lleva d&iacute;as ocurra, proporcionando un marco de tiempo potencial para la intervenci&oacute;n terap&eacute;utica. Puesto que la matriz metaloproteinasa-3 (MMP-3) mejora la inflamaci&oacute;n e inhibidor de tejido de metaloproteinasas-3 (TIMP-3) promueve la apoptosis en isquemia, presumimos que est&aacute;n implicados en la muerte neuronal secundaria a isquemia global transitoria. Timp-3 octavos de final (T3KO) y ratones de tipo salvaje (T3WT) experimentaron la obstrucci&oacute;n de la arteria car&oacute;tida bilateral del de 30 min (BCAO), que causa la muerte neuronal hipoc&aacute;mpica 7 d&iacute;as tras la reperfusi&oacute;n. Ratones carentes del gen Timp-3 tienen significativamente menos astrocytosis, reactividad microglial, actividad de MMP-3 y muerte celular neuronal. Adem&aacute;s, T3KO ratones hab&iacute;an disminuido receptor 1 de factor de necrosis tumoral (TNF) (TNFR1) expresi&oacute;n y aument&oacute; la actividad de enzima (TACE) conversi&oacute;n de TNF-alfa. MMP-3 KO ratones con una BCAO similar mostraron significativamente menos c&eacute;lulas de la microgl&iacute;a, reduce la expresi&oacute;n de TNF-alfa y menos la muerte neuronal que la WT de Mmp-3. A ver si TIMP-3 y MMP-3 v&iacute;as de muerte celular eran independientes, nos bloquearon MMPs con el inhibidor del amplio-espectro de MMP, BB-94, en los d&iacute;as 3 al 6 de reperfusi&oacute;n en ratones T3WT y T3KO. BB-94 rescat&oacute; las neuronas de hipocampales en 7 d&iacute;as en ratones tanto T3WT y T3KO, pero significativamente menos neuronas muri&oacute; en T3KO ratones trataron con BB-94. Nuestros resultados indican un papel aditivo novela TIMP-3 y MMP-3 en la muerte neuronal retardada y mostrar que se puede utilizar tratamiento retrasado con inhibidores de MMP para reducir muerte hipocampal.

TIMP-3 y MMP-3 contribuyen a la inflamaci&oacute;n retrasada y la muerte neuronal hipocampo tras isquemia global.

&#x77ED;&#x6682;&#x8111;&#x7F3A;&#x8840;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x767D;&#x8D28;&#x635F;&#x4F24;&#x5230;&#x5927;&#x8111;&#x4E0E;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; (&#x65E5;&#x5185;&#x74E6;) &#x6B7B;&#x4EA1;&#x548C;&#x9AD3;&#x9798;&#x7684;&#x5206;&#x9879;&#x6570;&#x5B57;&#x3002;&#x6709;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x6C27;&#x53EF;&#x80FD;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x51E0;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x767D;&#x8272;&#x7269;&#x8D28;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001; &#x8840;&#x7BA1;&#x6027;&#x75F4;&#x5446;&#x53CA;&#x7F3A;&#x8840;&#x3002;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;) &#x589E;&#x52A0;&#x7F3A;&#x6C27;&#x4F4E;&#x704C;&#x6CE8;&#x7684;&#x5927;&#x9F20;&#x548C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5DF2;&#x4E0E;&#x65E5;&#x5185;&#x74E6;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x662F;&#x5426;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x884C;&#x4E8B;&#x9AD3;&#x9798;&#x6216; OLGs &#x4E0A;&#x4ECD;&#x672A;&#x5F97;&#x5230;&#x89E3;&#x51B3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5F15;&#x8D77;&#x65E5;&#x5185;&#x74E6;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x548C;&#x9AD3;&#x9798;&#x7684;&#x5206;&#x9879;&#x6570;&#x5B57;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x5047;&#x8BBE;&#xFF0C;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x672F;&#x4E0E;&#x77AC;&#x6001;&#x53CC;&#x8FB9;&#x9888;&#x52A8;&#x8109;&#x95ED;&#x585E;&#x7F3A;&#x6C27;&#x4F4E;&#x704C;&#x6CE8;&#x3002;3 &#x5929;&#x540E;&#x518D;&#x704C;&#x6CE8;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x767D;&#x8D28;&#x5DF2;&#x4E0A;&#x5347;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x5C0F;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3001; &#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x672C;&#x5730;&#x5316;&#x53CA;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x53CA;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x7684;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x6709;&#x9AD3;&#x9798;&#x78B1;&#x6027;&#x86CB;&#x767D; (MBP) &#x906D;&#x53D7;&#x91CD;&#x5927;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5370;&#x8FF9;&#x548C;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x65E5;&#x5185;&#x74E6;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x4E0E;&#x5E7F;&#x8C31;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3001; BB-94&#x3001; &#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x548C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;&#x66F4;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5B83;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; MBP &#x51FB;&#x7A7F;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x4E86;&#x65E5;&#x5185;&#x74E6;&#x635F;&#x5931;&#x6CA1;&#x6709;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x7275;&#x8FDE;&#x800C;&#x65E5;&#x5185;&#x74E6;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D1;&#x751F;&#x7684;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-&#x72EC;&#x7ACB;&#x673A;&#x5236;&#x53D1;&#x8868;&#x5EF6;&#x8FDF;&#x7684;&#x9AD3;&#x9798;&#x9000;&#x5316;&#x3001; &#x53CD;&#x5E94;&#x6027;&#x661F;&#x5F62;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x9AD3;&#x9798;&#x635F;&#x5931;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x767D;&#x8272;&#x7269;&#x8D28;&#x7F3A;&#x6C27;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x5728;&#x9AD3;&#x9798;&#x51FB;&#x7A7F;&#x548C;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x540E;&#x77ED;&#x6682;&#x8111;&#x7F3A;&#x8840;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;

Transient global ischemia causes delayed white matter injury to the brain with oligodendrocyte (OLG) death and myelin breakdown. There is increasing evidence that hypoxia may be involved in several diseases of the white matter, including multiple sclerosis, vascular dementia, and ischemia. Matrix metalloproteinases (MMPs) are increased in rat and mouse models of hypoxic hypoperfusion and have been associated with OLG death. However, whether the MMPs act on myelin or OLGs remains unresolved. We hypothesized that delayed expression of MMPs caused OLG death and myelin breakdown. To test the hypothesis, adult mice underwent hypoxic hypoperfusion with transient bilateral occlusion of the carotid arteries. After 3 days of reperfusion, ischemic white matter had increased reactivity of astrocytes and microglia, MMP-2 localization in astrocytes, and increased protein expression and activity of MMP-2. In addition, there was a significant loss of myelin basic protein (MBP) by Western blot and caspase-3- mediated OLG death. Treatment with the broad-spectrum MMP inhibitor, BB-94, significantly decreased astrocyte reactivity and MMP-2 activity. More importantly, it reduced MBP breakdown. However, MMP inhibition had no effect on OLG loss. Our results implicate MMPs released by reactive astrocytes in delayed myelin degradation, while OLG death occurs by an MMP-independent mechanism. We propose that MMP-mediated myelin loss is important in hypoxic injury to the white matter.

Divergent role for MMP-2 in myelin breakdown and oligodendrocyte death following transient global ischemia.

Isch&eacute;mie globale transitoire provoque des l&eacute;sions de retard de substance blanche au cerveau avec ventilation de la mort et la my&eacute;line oligodendrocyte (OLG). Il n&#39;y a plus en plus &eacute;vident que l&#39;hypoxie peut-&ecirc;tre &ecirc;tre impliqu&eacute; dans plusieurs maladies de la substance blanche, y compris la scl&eacute;rose en plaques, la d&eacute;mence vasculaire et une isch&eacute;mie. M&eacute;talloprot&eacute;inases matricielles (MMP) sont augment&eacute;s chez le rat et la souris mod&egrave;les de hypoperfusion hypoxique et ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;s &agrave; la mort de l&#39;OLG. Toutefois, si les MMPs agissent sur la my&eacute;line ou imbriqu&eacute;es n&#39;est pas r&eacute;solue. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se qu&#39;expression retard&eacute;e des MPM caus&eacute; rupture de mort et de la my&eacute;line OLG. Pour v&eacute;rifier l&#39;hypoth&egrave;se, souris adultes a subi une hypoperfusion hypoxique avec transitoire occlusion bilat&eacute;rale des art&egrave;res carotides. Apr&egrave;s 3 jours de reperfusion, isch&eacute;mique mati&egrave;re blanche avait augment&eacute; la r&eacute;activit&eacute; des astrocytes et localisation de la MMP-2 dans les astrocytes, la microglie et a augment&eacute; l&#39;expression de la prot&eacute;ine et l&#39;activit&eacute; des MMP-2. En outre, il y avait une perte importante de la prot&eacute;ine basique de la my&eacute;line (MBP) par Western blot et caspase-3 m&eacute;di&eacute;e par la mort OLG. Traitement aux inhibiteurs MMP &agrave; large spectre, BB-94, astrocyte diminution importante r&eacute;activit&eacute; et activit&eacute; des MMP-2. Plus important encore, il r&eacute;duit la ventilation MBP. Cependant, l&#39;inhibition de MMP n&#39;a aucun effet sur la perte de l&#39;OLG. Nos r&eacute;sultats impliquent des MMPs sortis des astrocytes r&eacute;actifs dans la d&eacute;gradation de la my&eacute;line retard&eacute;e, tandis que la mort OLG se produit par un m&eacute;canisme ind&eacute;pendant de MMP. Nous proposons que la perte de my&eacute;line m&eacute;di&eacute;e par MMP est important en hypox&eacute;mique &agrave; la substance blanche.

R&ocirc;le divergent de la MMP-2 mort suite &agrave; une isch&eacute;mie globale transitoire de la ventilation et oligodendrocyte la my&eacute;line.

Transiente globale Isch&auml;mie f&uuml;hrt verz&ouml;gerte wei&szlig;en Substanz Sch&auml;digung des Gehirns Oligodendrozyt (OLG) Tod und Myelin aufgeschl&uuml;sselt. Es gibt zunehmend Hinweise, dass Hypoxie kann verschiedene Erkrankungen der wei&szlig;en Substanz, Multiple Sklerose, vaskul&auml;re Demenz und Isch&auml;mie beteiligt sein. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind an Ratte und Maus Modelle der Hypoxie Hypoperfusion und wurden OLG Tod zugeordnet. Jedoch, ob der MMPs auf Myelin oder OLGs handeln bleibt ungel&ouml;st. Wir die Hypothese, dass verz&ouml;gerte Ausdruck der MMPs OLG Tod und Myelin Zusammenbruch verursacht. Um die Hypothese zu testen, wurden Erwachsene M&auml;use Hypoxie Hypoperfusion mit transienten bilateralen Verschluss der den Halsarterien. Nach 3 Tagen der Reperfusion hatte isch&auml;mischen wei&szlig;en Substanz erh&ouml;hte Reaktivit&auml;t von Astrozyten und Mikroglia, MMP-2 Lokalisierung in Astrozyten, und erh&ouml;hte Proteinexpression und Aktivit&auml;t der MMP-2. Dar&uuml;ber hinaus gab es ein erheblicher Verlust an Myelin-basisches Protein (MBP) durch Westernblot und Caspase-3 - vermittelte OLG Tod. Behandlung mit Breitspektrum MMP-Inhibitoren, BB-94, deutlich verminderte Gliazelle Reaktivit&auml;t und MMP-2-Aktivit&auml;t. Noch wichtiger ist, reduziert es MBP Aufschl&uuml;sselung. MMP-Hemmung hatte jedoch keinen Einfluss auf die OLG-Verlust. Unsere Ergebnisse implizieren MMPs losgelassen von reaktiven Astrozyten verz&ouml;gerte Myelin Zerst&ouml;rung, w&auml;hrend OLG Tod durch einen MMP-unabh&auml;ngigen Mechanismus tritt. Wir schlagen MMP-vermittelte Myelin Verlust in hypoxic Sch&auml;digung der wei&szlig;en Substanz wichtig ist.

Abweichende Rolle f&uuml;r MMP-2 im Myelin Aufschl&uuml;sselung und Oligodendrozyt Tod nach transiente globale Isch&auml;mie.

Ischemia transitoria globale provoca ritardo materia bianca lesioni al cervello con ripartizione morte e guaina mielinica Oligodendrocita (OLG). C&#39;&egrave; crescente evidenza che l&#39;ipossia pu&ograve; essere coinvolto in diverse malattie della sostanza bianca, tra cui la sclerosi multipla, demenza vascolare e ischemia. Metalloproteinasi della matrice (MMP) sono aumentati nei modelli del mouse e del ratto del hypoperfusion ipossica e sono stati associati con la morte OLG. Tuttavia, se la MMP agiscono sulla mielina o OLGs rimane irrisolta. Abbiamo ipotizzato che espressione ritardata del MMP causato ripartizione morte e mielina OLG. Per testare l&#39;ipotesi, topi adulti sub&igrave; hypoperfusion ipossica con transitoria occlusione bilaterale delle arterie carotidee. Dopo 3 giorni di riperfusione, ischemico materia bianca era aumentata reattivit&agrave; di astrociti e microglia, MMP-2 localizzazione negli astrociti ed aumentata espressione della proteina e l&#39;attivit&agrave; di MMP-2. Inoltre, ci fu una significativa perdita di proteina base della mielina (MBP) di Western blot e caspase-3 - mediata morte OLG. Trattamento con l&#39;inibitore della MMP ad ampio spettro, BB-94, astrociti significativamente diminuita reattivit&agrave; e attivit&agrave; di MMP-2. Ancora pi&ugrave; importante, ha ridotto la ripartizione MBP. Tuttavia, l&#39;inibizione di MMP ha avuto alcun effetto sulla perdita di OLG. I nostri risultati coinvolgono MMP rilasciato da astrociti reattivi nella degradazione della mielina ritardata, mentre OLG morte avviene tramite un meccanismo di MMP-indipendente. Proponiamo che la perdita di mielina MMP-mediata &egrave; importante ipossica lesioni alla materia bianca.

Ruolo divergente per MMP-2 nella mielina ripartizione e Oligodendrocita morte dopo ischemia globale transitoria.

&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x865A;&#x8840;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8133;&#x306E;&#x9045;&#x5EF6;&#x306E;&#x767D;&#x8CEA;&#x640D;&#x50B7;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; &#xFF08;OLG&#xFF09; &#x306E;&#x6B7B;&#x3068;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x5185;&#x8A33;&#x3067;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x72B6;&#x614B;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x8840;&#x7BA1;&#x6027;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x3001;&#x865A;&#x8840;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;Mmp&#xFF09; &#x306F;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x306E;&#x4F4E;&#x704C;&#x6D41;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;OLG &#x6B7B;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;Mmp &#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3084;&#x30AA;&#x30FC;&#x30EB;&#x30B0;&#x884C;&#x52D5;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x672A;&#x89E3;&#x6C7A;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x3002;&#x9045;&#x5EF6;&#x5F0F; mmps OLG &#x6B7B;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x9AC4;&#x9798;&#x5D29;&#x58CA;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x4EBA;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x8840;&#x6D41;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x5185;&#x981A;&#x52D5;&#x8108;&#x306E;&#x904E;&#x6E21;&#x4E21;&#x5074;&#x54AC;&#x5408;&#x3092;&#x65BD;&#x884C;&#x3057;&#x305F;.&#x518D;&#x704C;&#x6D41;&#x306E; 3 &#x65E5;&#x5F8C;&#x3001;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x767D;&#x8CEA;&#x3044;&#x305F;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3068;&#x30DF;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x3001;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3001;MMP 2 &#x30ED;&#x30FC;&#x30AB;&#x30EA;&#x30BC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x304A;&#x3088;&#x3073; 2 MMP &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x5869;&#x57FA;&#x6027;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; &#xFF08;MBP&#xFF09; &#x306E;&#x5927;&#x5E45;&#x306A;&#x640D;&#x5931;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x897F;&#x90E8;&#x306E;&#x3057;&#x307F;&#x3068;&#x30AB;&#x30B9;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BC;-3 OLG &#x6B7B;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x5E83;&#x57DF;&#x30B9;&#x30DA;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x306E; MMP &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3001;BB 94, &#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x3068; MMP 2 &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;MBP &#x5185;&#x8A33;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;MMP &#x963B;&#x5BB3;&#x306B;&#x306F;&#x3001;OLG &#x640D;&#x5931;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x5F71;&#x97FF;&#x304C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C; OLG &#x6B7B;&#x3001;MMP &#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x767A;&#x751F;&#x4E2D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9045;&#x5EF6;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x5206;&#x89E3;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x30A2;&#x30B9;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9; Mmp &#x3092;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MMP &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x9798;&#x6D88;&#x5931;&#x304C;&#x4F4E;&#x9178;&#x7D20;&#x50B7;&#x5BB3;&#x767D;&#x8CEA;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

MMP 2 &#x306E;&#x767A;&#x6563;&#x306E;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x865A;&#x8840;&#x904E;&#x6E21;&#x30B0;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D0;&#x30EB; &#x30DF;&#x30A8;&#x30EA;&#x30F3;&#x5185;&#x8A33;&#x3068;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x6B7B;&#x3067;&#x306F;&#x3002;

&#xACFC;&#xB3C4; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xD5C8; &#xD608; &#xB1CC; &#xBD80;&#xC0C1; &#xC9C0;&#xC5F0; &#xB41C; &#xBC31;&#xC0C9; &#xC9C8; oligodendrocyte (OLG) &#xC8FD;&#xC74C;&#xACFC; myelin &#xACE0;&#xC7A5; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC99D;&#xAC00; &#xC99D;&#xAC70;&#xB294; hypoxia &#xBC31;&#xC0C9; &#xC9C8;, &#xB2E4; &#xBC1C;&#xC131; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D;, &#xD5C8; &#xD608;, &#xD608;&#xAD00; &#xCE58; &#xB9E4; &#xB4F1;&#xC758; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinases (MMPs) hypoxic hypoperfusion&#xC758; &#xC950;&#xC640; &#xC950; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; OLG &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xAD00; &#xB41C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC5EC; MMPs myelin &#xB610;&#xB294; Olgs&#xC5D0;&#xC11C; &#xC791;&#xB3D9; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Mmps&#xC758; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; &#xC2DD; OLG &#xC8FD;&#xC74C;&#xACFC; myelin &#xACE0;&#xC7A5; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC131;&#xC778; &#xC0DD;&#xC950; hypoxic hypoperfusion&#xC744; &#xACBD; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xB3D9;&#xB9E5;&#xC758; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; &#xC591;&#xC790; &#xD3D0;&#xC0C9;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. Reperfusion&#xC758; 3 &#xC77C; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xBC31;&#xC0C9; &#xC9C8; &#xC774;&#xB2E4; microglia, &#xC774;&#xB2E4;, MMP 2 &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654;&#xC758; &#xBC18;&#xC751;&#xC131;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588; &#xACE0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD; &#xBC0F; MMP 2&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC11C;&#xCABD; &#xC624; &#xC810; &#xBC0F; caspase myelin &#xAE30;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (MBP)&#xC758; &#xC911;&#xB300; &#xD55C; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;-3-&#xC911;&#xC7AC; OLG &#xC8FD;&#xC74C;. MMP-2 &#xD65C;&#xB3D9;, &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0; &#xBC18;&#xC751;&#xC131;, BB-94, &#xC2A4;&#xD399;&#xD2B8;&#xB7FC; MMP &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xCE58;&#xB8CC;. &#xB354; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, MBP &#xACE0;&#xC7A5; &#xAC10;&#xC18C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, MMP &#xC800;&#xD574;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; OLG &#xC190;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xC8FC;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC5F0;&#xB8E8; MMPs OLG &#xC8FD;&#xC74C; MMP &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xC9C0;&#xC5F0;&#xB41C; myelin &#xC800;&#xD558;, &#xBC18;&#xC751;&#xC131; &#xC774;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xD45C;. MMP-&#xC911;&#xC7AC; myelin &#xC190;&#xC2E4; &#xBC31;&#xC0C9; &#xC9C8;&#xC5D0; hypoxic &#xBD80;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD55C;&#xB2E4;.

Myelin &#xACE0;&#xC7A5; &#xBC0F; oligodendrocyte &#xC8FD;&#xC74C; &#xACFC;&#xB3C4; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608; &#xB2E4;&#xC74C;&#xC5D0; MMP 2 &#xBD84;&#xAE30; &#xC5ED;&#xD560;.

Isquemia transitoria global causa lesi&oacute;n retrasada de la materia blanca cerebral con desglose de muerte y mielina Oligodendrocito (OLG). Hay evidencia creciente de que la hipoxia puede implicar en varias enfermedades de la sustancia blanca, incluyendo esclerosis m&uacute;ltiple, demencia vascular e isquemia. Metaloproteinasas de la matriz (MMP) se incrementan en modelos de rata y rat&oacute;n de hipoperfusi&oacute;n hip&oacute;xico y se han asociado con la muerte OLG. Sin embargo, si las MMPs act&uacute;an en mielina o OLGs sigue sin resolverse. Presumimos que retrasada expresi&oacute;n de MMP causado descomposici&oacute;n OLG muerte y mielina. Para probar la hip&oacute;tesis, ratones adultos experimentaron hip&oacute;xico hipoperfusi&oacute;n transitoria oclusi&oacute;n bilateral de las arterias car&oacute;tidas. Despu&eacute;s de 3 d&iacute;as de reperfusi&oacute;n, isqu&eacute;mica de la materia blanca hab&iacute;a aumentado reactividad de astrocitos y microglia, MMP-2 localizaci&oacute;n en los astrocitos y aument&oacute; la expresi&oacute;n de la prote&iacute;na y la actividad de MMP-2. Adem&aacute;s, hubo una p&eacute;rdida significativa de prote&iacute;na b&aacute;sica de mielina (MBP) por Western blot y caspasa-3 - mediada por muerte OLG. Tratamiento con el inhibidor de amplio espectro MMP, BB-94, Astrocito perceptiblemente disminuida Reactividad y actividad de MMP-2. M&aacute;s importante a&uacute;n, redujo desglose MBP. Sin embargo, inhibici&oacute;n de MMP no tuvo efecto sobre la p&eacute;rdida de OLG. Nuestros resultados implican MMPs lanzados por astrocitos reactivos en la degradaci&oacute;n de la mielina retrasada, mientras que la muerte OLG ocurre por un mecanismo independiente de la MMP. Proponemos que la p&eacute;rdida de mielina MMP-mediada es importante en lesi&oacute;n hip&oacute;xica a la materia blanca.

Funci&oacute;n divergente de MMP-2 en muerte de aver&iacute;a y Oligodendrocito de mielina tras isquemia global transitoria.

Arterioven&ouml;se Hirnfehlbildungen (bAVMs) sind eine wichtige Ursache f&uuml;r H&auml;morrhagischer Schlaganfall. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht klar. Kein Tiermodell f&uuml;r Erwachsene bAVM steht f&uuml;r mechanistische Erforschung zur Verf&uuml;gung. Patienten mit heredit&auml;re h&auml;morrhagische Teleangiektasie Typ 2 (HHT2) mit Activin Rezeptor-wie Kinase 1 (ALK1; ACVRL1) Mutationen haben eine h&ouml;here Inzidenz von bAVM als die allgemeine Bev&ouml;lkerung. Wir testeten die Hypothese, dass vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Stimulation mit regionalen homozygote Streichung des Alk1 schweren Dysplasie im adulten Maus Gehirn, &auml;hnlich wie menschliche bAVM induziert.

Arterioven&ouml;se Malformation im adulten Maus Gehirn &auml;hnelt der menschlichen Krankheit.

Malformazioni artero-venose cerebrali (bAVMs) sono una causa importante di ictus emorragico. I meccanismi sottostanti non sono chiari. Nessun modello animale per adulti bAVM &egrave; disponibile per l&#39;esplorazione meccanicistico. I pazienti con teleangiectasia emorragica ereditaria, tipo 2 (HHT2) con activin receptor-like chinasi 1 (ALK1; Le mutazioni ACVRL1) hanno una maggiore incidenza di bAVM rispetto alla popolazione generale. Abbiamo testato l&#39;ipotesi che induce la stimolazione di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) con delezione omozigote regionale di Alk1 displasia grave nel cervello di topo adulto, simile al bAVM umano.

Malformazione artero-venosa del cervello di topo adulto che ricorda la malattia umana.

&#x8111;&#x52A8;&#x9759;&#x8109;&#x7578;&#x5F62; (bAVMs) &#x662F;&#x51FA;&#x8840;&#x6027;&#x8111;&#x5352;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x539F;&#x56E0;&#x3002;&#x5176;&#x80CC;&#x540E;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x8FD8;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA; bAVM &#x6CA1;&#x6709;&#x52A8;&#x7269;&#x6A21;&#x578B;&#x662F;&#x53EF;&#x4F9B;&#x673A;&#x68B0;&#x63A2;&#x7D22;&#x3002;&#x9057;&#x4F20;&#x6027;&#x51FA;&#x8840;&#x6027;&#x6BDB;&#x7EC6;&#x8840;&#x7BA1;&#x6269;&#x5F20;&#x75C7;&#x60A3;&#x8005;&#x4E0E;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x6837;&#x6FC0;&#x9176; 1 (ALK1 &#xFF1B; &#x952E;&#x5165; 2 (HHT2)ACVRL1) &#x7A81;&#x53D8;&#x6709; bAVM &#x6BD4;&#x4E00;&#x822C;&#x4EBA;&#x53E3;&#x9AD8;&#x53D1;&#x75C5;&#x7387;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x7684; Alk1 &#x533A;&#x57DF;&#x7F3A;&#x5931;&#x4E0E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF) &#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5927;&#x8111;&#xFF0C;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B; bAVM &#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x5EA6;&#x4E0D;&#x5178;&#x578B;&#x589E;&#x751F;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;

&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x8111;&#x52A8;&#x9759;&#x8109;&#x7578;&#x5F62;&#x3002;

Brain arteriovenous malformations (bAVMs) are an important cause of hemorrhagic stroke. The underlying mechanisms are not clear. No animal model for adult bAVM is available for mechanistic exploration. Patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia type 2 (HHT2) with activin receptor-like kinase 1 (ALK1; ACVRL1) mutations have a higher incidence of bAVM than the general population. We tested the hypothesis that vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulation with regional homozygous deletion of Alk1 induces severe dysplasia in the adult mouse brain, akin to human bAVM.

Arteriovenous malformation in the adult mouse brain resembling the human disease.

Malformations art&#xE9;rio-veineuses c&#xE9;r&#xE9;brales (bAVMs) sont une cause importante d&#x26;#39;accident vasculaire c&#xE9;r&#xE9;bral h&#xE9;morragique. Les m&#xE9;canismes sous-jacents ne sont pas claires. Aucun mod&#xE8;le animal pour bAVM adulte est disponible pour l&#x26;#39;exploration m&#xE9;canique. Les patients atteints de t&#xE9;langiectasie h&#xE9;morragique h&#xE9;r&#xE9;ditaire de type 2 (HHT2) avec l&#x26;#39;activine receptor-like kinase 1 (ALK1; ACVRL1) mutations ont une incidence plus &#xE9;lev&#xE9;e de bAVM que la population g&#xE9;n&#xE9;rale. Nous avons test&#xE9; l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se selon laquelle vasculaire facteur de croissance endoth&#xE9;lial vasculaire (VEGF) stimulation avec d&#xE9;l&#xE9;tion homozygote r&#xE9;gional de Alk1 induit une dysplasie s&#xE9;v&#xE8;re dans le cerveau de souris adulte, semblable &#xE0; bAVM humaine.

Malformation art&#xE9;rioveineuse dans le cerveau de souris adulte Ressemblant &#xE0; la maladie humaine

&#x8133;&#x52D5;&#x9759;&#x8108;&#x5947;&#x5F62;&#xFF08;bAVMs&#xFF09;&#x304C;&#x51FA;&#x8840;&#x6027;&#x8133;&#x5352;&#x4E2D;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x5927;&#x4EBA;bAVM&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x52D5;&#x7269;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x63A2;&#x67FB;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x4F7F;&#x7528;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D3;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x69D8;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;1&#xFF08;ALK1&#x3002;ACVRL1&#xFF09;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x51FA;&#x8840;&#x6027;&#x6BDB;&#x7D30;&#x8840;&#x7BA1;&#x62E1;&#x5F35;&#x75C7;2&#x578B;&#xFF08;HHT2&#xFF09;&#x60A3;&#x8005;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306F;&#x4E00;&#x822C;&#x96C6;&#x56E3;&#x3088;&#x308A;bAVM&#x306E;&#x767A;&#x751F;&#x7387;&#x304C;&#x9AD8;&#x3044;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;Alk1&#x306E;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x30DB;&#x30E2;&#x63A5;&#x5408;&#x4F53;&#x6B20;&#x5931;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;VEGF&#xFF09;&#x523A;&#x6FC0;&#x306F;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;bAVM&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x306B;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x7570;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x691C;&#x8A3C;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30D2;&#x30C8;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x5448;&#x3057;&#x305F;&#x6210;&#x4F53;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x8133;&#x5185;&#x52D5;&#x9759;&#x8108;&#x5947;&#x5F62;

&#xB1CC; arteriovenous &#xAE30;&#xD615; (bAVMs)&#xB294; &#xCD9C;&#xD608; &#xC131; &#xB1CC;&#xC878;&#xC911;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xAE30;&#xACC4; &#xD0D0;&#xD5D8; &#xC131;&#xC778; Bavm&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC544;&#xB2C8; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD558;&#xC2E4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xC804; &#xC131; &#xCD9C;&#xD608; &#xC131; telangiectasia &#xD658;&#xC790; activin &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xAC19;&#xC740; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (ALK1; 1&#xC640; 2 (HHT2) &#xC785;&#xB825; ACVRL1) &#xBCC0;&#xC774; &#xC77C;&#xBC18; &#xC778;&#xAD6C; &#xBCF4;&#xB2E4; Bavm&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xBC1C;&#xBCD1; &#xB960;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0;. Alk1&#xC758; &#xC9C0;&#xC5ED; homozygous &#xC0AD;&#xC81C;&#xC640; &#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (VEGF) &#xC790;&#xADF9; &#xC778;&#xAC04; bAVM &#xC720;&#xC0AC; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC758; &#xB1CC;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xBC1C;&#xC721;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xB2EE;&#xC740; &#xC131;&#xC778; &#xC950;&#xC758; &#xB1CC;&#xC5D0;&#xC11C; arteriovenous &#xAE30;&#xD615;.

Malformaciones arteriovenosas cerebrales (bAVMs) son una causa importante de accidente cerebrovascular hemorr&#xE1;gico. Los mecanismos subyacentes no est&#xE1;n claras. No existe un modelo animal para bAVM adultos est&#xE1; disponible para la exploraci&#xF3;n mec&#xE1;nica. Los pacientes con telangiectasia hemorr&#xE1;gica hereditaria tipo 2 (HHT2) con receptor de activina tipo quinasa 1 (ALK1; ACVRL1) mutaciones tienen una mayor incidencia de bAVM que la poblaci&#xF3;n general. Pusimos a prueba la hip&#xF3;tesis de que el factor de crecimiento endotelial (VEGF), la estimulaci&#xF3;n con la eliminaci&#xF3;n regional de homocigotos de ALK1 induce displasia severa en el cerebro del rat&#xF3;n adulto, similar a bAVM humana.

Malformaci&#xF3;n arteriovenosa en el cerebro del rat&#xF3;n adulto Parecido a la enfermedad humana

Facteur de croissance vasculaire endoth&#xE9;liale (VEGF) induite par n&#xE9;ovascularisation est immature et qui fuit. Nous avons test&#xE9; si la coexpression de l&#x26;#39;angiopo&#xEF;&#xE9;tine-1 (ANG1) avec le VEGF am&#xE9;liore barri&#xE8;re h&#xE9;mato-enc&#xE9;phalique (BHE) l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; et les effets neuroprotecteurs et VEGF neurorestorative l&#x26;#39;aide d&#x26;#39;une permanente distale de l&#x26;#39;art&#xE8;re c&#xE9;r&#xE9;brale occlusion (pMCAO) mod&#xE8;le. Adultes souris CD-1 ont &#xE9;t&#xE9; inject&#xE9;s avec 2 &#xD7; 10 (9) de g&#xE9;nomes de virus ad&#xE9;no-associ&#xE9;s vecteurs viraux exprimant VEGF (AAV-VEGF) ou ANG1 (AAV-ANG1) individuellement ou ensemble dans un rapport de 1:1 dans la p&#xE9;nombre isch&#xE9;mique 1 heures apr&#xE8;s pMCAO. AAV-LacZ a &#xE9;t&#xE9; utilis&#xE9; comme la lutte antivectorielle. Les &#xE9;chantillons ont &#xE9;t&#xE9; pr&#xE9;lev&#xE9;s 3 semaines plus tard. En comparaison avec l&#x26;#39;AAV-LacZ, co-injection de l&#x26;#39;AAV-VEGF et AAV-ANG1 volume de l&#x26;#39;atrophie r&#xE9;duite (46%, P = 0,004), l&#x26;#39;injection de l&#x26;#39;AAV-VEGF ou AAV-ANG1 individuellement une r&#xE9;duction du volume atrophie l&#xE9;g&#xE8;rement (36%, P = 0,08 et 33 %, P = 0,09, respectivement). La surexpression du VEGF r&#xE9;duit serr&#xE9; expression de la prot&#xE9;ine de jonction et l&#x26;#39;augmentation du bleu Evans extravasation. En comparaison avec l&#x26;#39;expression de VEGF seul, la coexpression de ANG1 avec le VEGF conduit &#xE0; une r&#xE9;gulation positive de l&#x26;#39;expression des prot&#xE9;ines de jonction &#xE9;tanche et la r&#xE9;duction des fuites de bleu Evans (AAV-ANG1/AAV-VEGF: 1,4 &#xB1; 0,3 par rapport &#xE0; l&#x26;#39;AAV-VEGF: 2,8 &#xB1; 0,7, P = 0,001) . Co-injection de l&#x26;#39;AAV-VEGF et AAV-ANG1 induit un degr&#xE9; similaire de l&#x26;#39;angiogen&#xE8;se comme l&#x26;#39;injection de l&#x26;#39;AAV-VEGF seul (P = 0,85). Ainsi, la coexpression de ANG1 avec le VEGF am&#xE9;lior&#xE9;e int&#xE9;grit&#xE9; de la BHE et a abouti &#xE0; une meilleure neuroprotection contre l&#x26;#39;expression de VEGF seul.

La coexpression de l&#x26;#39;angiopo&#xEF;&#xE9;tine-1 avec le VEGF augmente l&#x26;#39;int&#xE9;grit&#xE9; structurelle de la barri&#xE8;re h&#xE9;mato-enc&#xE9;phalique et r&#xE9;duit le volume de l&#x26;#39;atrophie

&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50; (VEGF)-&#x8BF1;&#x5BFC;&#x65B0;&#x751F;&#x8840;&#x7BA1;&#x662F;&#x4E0D;&#x6210;&#x719F;&#x548C;&#x6F0F;&#x6C34;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x4E86;&#x5982;&#x679C;&#x5171;&#x4FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;-1 &#xFF08;ANG1&#xFF09; &#x4E0E; VEGF &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C; (BBB) &#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x548C;&#x4F7F;&#x7528;&#x6C38;&#x4E45;&#x8FDC;&#x7AEF;&#x5927;&#x8111;&#x4E2D;&#x52A8;&#x8109;&#x95ED;&#x585E; (pMCAO) &#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6210;&#x4EBA;&#x5149;&#x76D8; 1 &#x5C0F;&#x9F20;&#x88AB;&#x6CE8;&#x5C04;&#x7684;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F7D;&#x4F53;&#x8868;&#x8FBE; VEGF &#xFF08;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; VEGF&#xFF09; &#x6216; ANG1 &times; 2 10(9) &#x75C5;&#x6BD2;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4; (&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;-ANG1&#xFF09; &#x5355;&#x72EC;&#x6216;&#x5171;&#x540C;&#x5728;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x534A;&#x6697;&#x5E26; pMCAO &#x540E; 1 &#x5C0F;&#x65F6;&#x5230; 1&#xFF1A; 1 &#x7684;&#x6BD4;&#x4F8B;&#x3002;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; LacZ &#x88AB;&#x7528;&#x4F5C;&#x77E2;&#x91CF;&#x63A7;&#x5236;&#x3002;3 &#x5468;&#x540E;&#x6536;&#x96C6;&#x6837;&#x672C;&#x3002;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; VEGF &#x548C;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; ANG1 &#x5171;&#x6CE8;&#x5C04;&#x4E0E;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; LacZ &#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x840E;&#x7F29;&#x5377; (46%&#xFF0C;P = 0.004) &#xFF1B;&#x6CE8;&#x5165;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; VEGF &#x6216;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; ANG1 &#x5206;&#x522B;&#x7565;&#x964D;&#x840E;&#x7F29;&#x5377; &#xFF08;36%&#xFF0C;P = 0.08 &#x548C; 33%&#xFF0C;P = 0.09&#xFF0C;&#x5206;&#x522B;)&#x3002;VEGF &#x7684;&#x9AD8;&#x8868;&#x8FBE;&#x51CF;&#x5C11;&#x7D27;&#x5BC6;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5E76;&#x589E;&#x52A0;&#x57C3;&#x6587;&#x65AF;&#x84DD;&#x8272;&#x5916;&#x6E17;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5355;&#x72EC;&#x7684; VEGF &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5171; ANG1 &#x4E0E; VEGF &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7D27;&#x5BC6;&#x8FDE;&#x63A5;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E0A;&#x8C03;&#x548C;&#x57C3;&#x6587;&#x65AF;&#x84DD;&#x6CC4;&#x6F0F;&#x51CF;&#x5C11; &#xFF08;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; ANG1 &#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF1A; 1.4 &plusmn; 0.3 &#x4E0E;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; VEGF&#xFF1A; 2.8 &plusmn; 0.7&#xFF0C;P = 0.001)&#x3002;&#x5171;&#x6CE8;&#x5C04; VEGF &#x57FA;&#x56E0;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2; ANG1 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x6CE8;&#x5C04;&#x817A;&#x76F8;&#x5173;&#x75C5;&#x6BD2;-VEGF &#x72EC;&#x81EA;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7684;&#x76F8;&#x4F3C;&#x7A0B;&#x5EA6; (P = 0.85)&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5171; ANG1 &#x4E0E; VEGF &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x6539;&#x8FDB;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C;&#x7684;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5BFC;&#x81F4;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x4E0E; VEGF &#x8868;&#x8FBE;&#x72EC;&#x81EA;&#x76F8;&#x6BD4;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5171;&#x4FC3;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x7D20;-1 &#x4E0E; VEGF &#x8868;&#x8FBE;&#x63D0;&#x9AD8;&#x8840;&#x8111;&#x5C4F;&#x969C;&#x7684;&#x7ED3;&#x6784;&#x5B8C;&#x6574;&#x6027;&#xFF0C;&#x5E76;&#x964D;&#x4F4E;&#x4E86;&#x840E;&#x7F29;&#x5377;&#x3002;

Vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced neovasculature is immature and leaky. We tested if coexpression of angiopoietin-1 (ANG1) with VEGF improves blood-brain barrier (BBB) integrity and VEGF neuroprotective and neurorestorative effects using a permanent distal middle cerebral artery occlusion (pMCAO) model. Adult CD-1 mice were injected with 2 Ã— 10(9) virus genomes of adeno-associated viral vectors expressing VEGF (AAV-VEGF) or ANG1 (AAV-ANG1) individually or together in a 1:1 ratio into the ischemic penumbra 1 hour after pMCAO. AAV-LacZ was used as vector control. Samples were collected 3 weeks later. Compared with AAV-LacZ, coinjection of AAV-VEGF and AAV-ANG1 reduced atrophy volume (46%, P=0.004); injection of AAV-VEGF or AAV-ANG1 individually reduced atrophy volume slightly (36%, P=0.08 and 33%, P=0.09, respectively). Overexpression of VEGF reduced tight junction protein expression and increased Evans blue extravasation. Compared with VEGF expression alone, coexpression of ANG1 with VEGF resulted in upregulation of tight junction protein expression and reduction of Evans blue leakage (AAV-ANG1/AAV-VEGF: 1.4 Â± 0.3 versus AAV-VEGF: 2.8 Â± 0.7, P=0.001). Coinjection of AAV-VEGF and AAV-ANG1 induced a similar degree of angiogenesis as injection of AAV-VEGF alone (P=0.85). Thus, coexpression of ANG1 with VEGF improved BBB integrity and resulted in better neuroprotection compared with VEGF expression alone.

Coexpression of angiopoietin-1 with VEGF increases the structural integrity of the blood-brain barrier and reduces atrophy volume.

Vaskul&auml;ren endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)-induzierte Neovasculature ist unreif und undicht. Wir haben getestet, wenn Coexpression von ANGPTL1-1 (ANG1) mit VEGF verbessert die Integrit&auml;t der Blut - Hirn-Schranke (BBB) und VEGF neuroprotektive und Neurorestorative-Effekte, die mit einem permanenten distale mittleren Hirnarterie Okklusion (pMCAO)-Modell. Erwachsene-CD1 M&auml;use erhielten Injektionen mit 2 &times; Neubewerber Virus Genome Adeno-assoziierter viraler Vektoren Ausdr&uuml;cken VEGF (AAV-VEGF) oder ANG1 (AAV-ANG1) einzeln oder zusammen im Verh&auml;ltnis 1:1 in der isch&auml;mischen Penumbra 1 Stunde nach pMCAO. AAV-LacZ diente als Vektorregelung. Proben wurden 3 Wochen sp&auml;ter gesammelt. Im Vergleich mit AAV-LacZ, 2K AAV-VEGF und AAV-ANG1 reduziert Atrophie Volume (46 %, P = 0,004); Injektion von AAV-VEGF oder AAV-ANG1 Atrophie Volumen individuell geringf&uuml;gig verringert (36 %, P = 0,08 und 33 %, P = 0,09, beziehungsweise). Eine &Uuml;berexpression von VEGF reduziert tight Junction-Proteinexpression und erh&ouml;ht Evans Blau Paravasation. Vergleich mit VEGF Ausdruck allein Coexpression von ANG1 mit VEGF Vorveranstaltungen Hochregulation der tight Junction-Proteinexpression und Reduzierung von Evans Blau Leckage (AAV-ANG1/AAV-VEGF: 1,4 &plusmn; 0,3 gegen&uuml;ber AAV-VEGF: 2,8 &plusmn; 0,7, P = 0,001). 2K AAV-VEGF und AAV-ANG1 induziert ein vergleichbares Ma&szlig; an Angiogenese als Injektion von AAV-VEGF allein (P = 0,85). So Coexpression von ANG1 mit VEGF verbessert BBB Integrit&auml;t und bessere Nervenschutz verglichen mit VEGF Ausdruck allein f&uuml;hrte.

Coexpression von ANGPTL1-1 mit VEGF erh&ouml;ht die strukturelle Integrit&auml;t der Blut - Hirn-Schranke und Atrophie reduziert.

Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)-neovasculature indotta &egrave; immaturo e incapace di ritenere. Abbiamo testato se coexpression di angiopoietin-1 (ANG1) con VEGF migliora l&#39;integrit&agrave; della barriera emato - encefalica (BBB) e neuroprotective VEGF e neurorestorative effetti utilizzando un modello di occlusione (pMCAO) dell&#39;arteria cerebrale centrale distale permanente. Topi adulti CD-1 sono stati iniettati con 2 &times; arrecavano genomi di virus di vettori virali adeno-associati esprimendo VEGF (AAV-VEGF) o ANG1 (AAV-ANG1) singolarmente o insieme in un rapporto 1:1 nella penombra ischemica 1 ora dopo pMCAO. AAV-LacZ era utilizzato come controllo vettoriale. Campioni sono stati prelevati 3 settimane dopo. Confrontato con AAV-LacZ, co-iniezione di AAV-VEGF e AAV-ANG1 ridotto volume atrofia (46%, P = 0,004); iniezione di AAV-VEGF o AAV-ANG1 individualmente ridotto volume atrofia leggermente (36%, P = 0.08 e 33%, P = 0,09, rispettivamente). Sovraespressione di VEGF ridotta espressione della proteina tight junction e stravaso di blu di Evans &egrave; aumentato. Confrontato con l&#39;espressione di VEGF da solo, coexpression di ANG1 con VEGF provocato upregulation dell&#39;espressione della proteina tight junction e riduzione delle perdite di blu di Evans (AAV-ANG1/AAV-VEGF: 1,4 &plusmn; 0,3 versus AAV-VEGF: 2,8 &plusmn; 0,7, P = 0,001). Co-iniezione di AAV-VEGF e AAV-ANG1 indotta da un grado simile di angiogenesi come iniezione di AAV-VEGF da solo (P = 0,85). Cos&igrave;, coexpression di ANG1 con VEGF migliorata l&#39;integrit&agrave; BBB e portato nella neuroprotezione meglio confrontato con l&#39;espressione di VEGF da solo.

Coexpression di angiopoietin-1 con VEGF aumenta l&#39;integrit&agrave; strutturale della barriera sangue - cervello e riduce il volume di atrofia.

&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x5897;&#x6B96;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;VEGF&#xFF09;&#x8A98;&#x5C0E;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306F;&#x3001;&#x672A;&#x719F;&#x3068;&#x6F0F;&#x6D29;&#x3067;&#x3059;&#x3002; VEGF&#x3068;&#x30A2;&#x30F3;&#x30B8;&#x30AA;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;-1&#xFF08;ANG1&#xFF09;&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x6DB2;&#x8133;&#x95A2;&#x9580;&#xFF08;BBB&#xFF09;&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3068;&#x6052;&#x4E45;&#x7684;&#x306A;&#x9060;&#x4F4D;&#x4E2D;&#x5927;&#x8133;&#x52D5;&#x8108;&#x9589;&#x585E;&#xFF08;pMCAO&#xFF09;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;VEGF&#x795E;&#x7D4C;&#x4FDD;&#x8B77;&#x304A;&#x3088;&#x3073;neurorestorative&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x306A;&#x3089;&#x3070;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30C0;&#x30EB;&#x30C8;CD-1&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x30DA;&#x30CA;&#x30F3;&#x30D6;&#x30E9;1&#x306B;1:1&#x306E;&#x6BD4;&#x7387;&#x3067;&#x500B;&#x5225;&#x306B;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;VEGF&#xFF08;AAV-VEGF&#xFF09;&#x307E;&#x305F;&#x306F;ANG1&#xFF08;AAV-ANG1&#xFF09;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x968F;&#x4F34;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30D9;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;2&#xD7;10&#xFF08;9&#xFF09;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x3092;&#x6CE8;&#x5165;&#x3057;&#x305F;pMCAO&#x5F8C;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3002; AAV-LacZ&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x30D9;&#x30AF;&#x30C8;&#x30EB;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x30B5;&#x30F3;&#x30D7;&#x30EB;&#x306F;&#x3001;3&#x9031;&#x9593;&#x5F8C;&#x306B;&#x63A1;&#x53D6;&#x3057;&#x305F;&#x3002; AAV-LacZ&#x3092;&#x3001;AAV-VEGF&#x3068;AAV-ANG1&#x7E2E;&#x5C0F;&#x840E;&#x7E2E;&#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x6CE8;&#x5165;&#xFF08;46&#xFF05;&#x3001;P = 0.004&#xFF09;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;AAV-VEGF&#x307E;&#x305F;&#x306F;AAV-ANG1&#x306E;&#x6CE8;&#x5165;&#x500B;&#x5225;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x840E;&#x7E2E;&#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0;&#x82E5;&#x5E72;&#xFF08;36&#xFF05;&#x3001;P = 0.08&#x3001;33 &#xFF05;&#x3001;P = 0.09&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#xFF09;&#x3002; VEGF&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30E3;&#x30F3;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x30A8;&#x30D0;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D6;&#x30EB;&#x30FC;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5916;&#x6F0F;&#x51FA;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;VEGF&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x3001;VEGF&#x3068;ANG1&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#xFF08;1.4&#xB1;0.3&#x5BFE;AAV-VEGF&#xFF1A;2.8&#xB1;0.7&#x3001;P = 0.001 AAV-ANG1/AAV-VEGF&#xFF09;&#x30BF;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B8;&#x30E3;&#x30F3;&#x30AF;&#x30B7;&#x30E7;&#x200B;&#x200B;&#x30F3;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x30A8;&#x30D0;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D6;&#x30EB;&#x30FC;&#x6F0F;&#x51FA;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x306E;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002; AAV-VEGF&#x3068;AAV-ANG1&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x6CE8;&#x5165;&#x306F;&#x3001;AAV-VEGF&#x5358;&#x72EC;&#xFF08;P = 0.85&#xFF09;&#x306E;&#x6CE8;&#x5C04;&#x5264;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x5EA6;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;VEGF&#x3068;ANG1&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;BBB&#x306E;&#x6574;&#x5408;&#x6027;&#x3092;&#x6539;&#x5584;&#x3057;&#x3001;&#x5358;&#x72EC;&#x3067;VEGF&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x512A;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

VEGF&#x3068;&#x30A2;&#x30F3;&#x30B8;&#x30AA;&#x30DD;&#x30A8;&#x30C1;&#x30F3;-1&#x306E;&#x5171;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x8840;&#x6DB2;&#x8133;&#x95A2;&#x9580;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x5065;&#x5168;&#x6027;&#x3092;&#x5411;&#x4E0A;&#x3057;&#x3001;&#x840E;&#x7E2E;&#x91CF;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;

&#xD608;&#xAD00; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC778;&#xC790; (VEGF)-&#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; neovasculature&#xC740; &#xBBF8; &#xC219; &#xD558; &#xACE0; &#xC0C8;&#xB294;. Angiopoietin-1 (ANG1)&#xC640; VEGF&#xC758; coexpression &#xD5A5;&#xC0C1; &#xD608;&#xC561;-&#xB1CC; &#xC7A5;&#xBCBD; (BBB) &#xBB34;&#xACB0;&#xC131; &#xBC0F; VEGF &#xC2E0;&#xACBD; &#xBCF4;&#xD638; &#xBC0F; neurorestorative &#xD6A8;&#xACFC; &#xC601;&#xAD6C; &#xC6D0;&#xC2EC; &#xC911;&#xAC04; &#xB300;&#xB1CC; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD3D0;&#xC0C9; (pMCAO) &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8;. &#xC131;&#xC778; CD 1 &#xC950; adeno &#xC81C;&#xD734;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCA1;&#xD130; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; VEGF (AAV VEGF) &#xB610;&#xB294; ang1&#xC758; 2 &times; 10(9) &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xB85C; &#xC8FC;&#xC785; &#xD588;&#xB2E4; (AAV-ANG1) &#xAC1C;&#xBCC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB610;&#xB294; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; penumbra pMCAO &#xD6C4; 1 &#xC2DC;&#xAC04;&#xC5D0; 1:1 &#xBE44;&#xC728;&#xB85C; &#xD568;&#xAED8;. AAV LacZ &#xBCA1;&#xD130; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. 3 &#xC8FC; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xC0D8;&#xD50C;&#xC744; &#xC218;&#xC9D1; &#xD588;&#xB2E4;. AAV Lacz&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574;, AAV VEGF&#xC640; AAV ANG1 coinjection &#xAC10;&#xC18C; &#xC704;&#xCD95; &#xBCFC;&#xB968; (46%, P = 0.004); AAV VEGF &#xB610;&#xB294; AAV-ang1&#xC758; &#xC8FC;&#xC0AC;&#xB294; &#xAC1C;&#xBCC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC57D;&#xAC04; &#xC704;&#xCD95; &#xBCFC;&#xB968; &#xAC10;&#xC18C; (36%, P = 0.08, 33%, P = 0.09, &#xAC01;&#xAC01;). VEGF&#xC758; overexpression &#xAF49; &#xC811;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD45C;&#xC815; &#xC904;&#xC5B4;&#xB4E4;&#xACE0; &#xC5D0;&#xBC18;&#xC2A4; &#xBE14;&#xB8E8; &#xB118;&#xCCD0; &#xD750;&#xB984;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;. VEGF &#xC2DD; &#xD63C;&#xC790;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; VEGF&#xC640; ANG1 coexpression &#xAF49; &#xC811;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2DD;&#xC758; upregulation &#xC5D0;&#xBC18;&#xC2A4; &#xBE14;&#xB8E8; &#xB204;&#xC124;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; (AAV ANG1/AAV VEGF: 1.4 &plusmn; 0.3 AAV VEGF &#xB300;: 2.8 &plusmn; 0.7, P = 0.001). AAV VEGF&#xC640; AAV ANG1 coinjection &#xD63C;&#xC790; AAV VEGF&#xC758; &#xC8FC;&#xC785;&#xC73C;&#xB85C; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC2E0;&#xC0DD; &#xC720;&#xB3C4; (P = 0.85). &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, VEGF&#xC640; ang1&#xC758; coexpression BBB &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC744; &#xAC1C;&#xC120; &#xD558; &#xACE0; VEGF &#xC2DD; &#xD63C;&#xC790;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xB354; &#xB098;&#xC740; neuroprotection &#xADC0;&#xCC29;&#xB418; &#xC5C8; &#xB2E4;.

VEGF&#xC640; angiopoietin-1 coexpression &#xD608;&#xC561;-&#xB1CC; &#xC7A5;&#xBCBD;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870;&#xC801; &#xBB34;&#xACB0;&#xC131;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xC704;&#xCD95; &#xBCFC;&#xB968; &#xAC10;&#xC18C;.

Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) inducida por neovasculatura es inmadura y con fugas. Hemos probado si la coexpresi&#xF3;n de angiopoyetina-1 (ANG1) con VEGF mejora la barrera hematoencef&#xE1;lica (BBB), la integridad y los efectos neuroprotectores de VEGF y neurorestauradoras utilizando un permanente distal oclusi&#xF3;n de la arteria cerebral media (pMCAO) modelo. Adultos CD-1 ratones fueron inyectados con 2 &#xD7; 10 (9) genomas del virus adeno-asociados de vectores virales que expresan VEGF (AAV-VEGF) o ANG1 (AAV-ANG1), solos o juntos en una proporci&#xF3;n de 1:1 en la zona de penumbra isqu&#xE9;mica 1 horas despu&#xE9;s pMCAO. AAV-LacZ se utiliza como control de vectores. Las muestras se recogieron 3 semanas m&#xE1;s tarde. En comparaci&#xF3;n con AAV-LacZ, coinyecci&#xF3;n de AAV-VEGF y AAV-ANG1 volumen de atrofia de la reducci&#xF3;n (46%, p = 0,004), la inyecci&#xF3;n de AAV-VEGF o AAV-ANG1 individual reducido el volumen de la atrofia levemente (36%, P = 0,08 y 33 %, P = 0,09, respectivamente). La sobreexpresi&#xF3;n de VEGF reduce la expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na de uni&#xF3;n fuerte y el aumento de Evans extravasado azul. En comparaci&#xF3;n con la expresi&#xF3;n del VEGF solo, co-expresi&#xF3;n de VEGF con ANG1 dio lugar a la regulaci&#xF3;n positiva de la expresi&#xF3;n de la prote&#xED;na de uni&#xF3;n estrecha y la reducci&#xF3;n de las fugas Evans azul (AAV-ANG1/AAV-VEGF: 1,4 &#xB1; 0,3 frente a AAV-VEGF: 2,8 &#xB1; 0,7, P = 0,001) . La coinyecci&#xF3;n de AAV-VEGF y AAV ANG1 inducida por un grado similar de la angiog&#xE9;nesis como la inyecci&#xF3;n de AAV-VEGF por s&#xED; solo (p = 0,85). Por lo tanto, co-expresi&#xF3;n de VEGF con ANG1 mejorado la integridad de BBB y result&#xF3; en una mejor neuroprotecci&#xF3;n en comparaci&#xF3;n con la expresi&#xF3;n del VEGF en paz.

Coexpresi&#xF3;n de angiopoyetina-1 con el VEGF aumenta la integridad estructural de la barrera sangre-cerebro y reduce el volumen Atrofia

&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE; (OL) &#x6B7B;&#x4EA1;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x5C40;&#x90E8;&#x8111;&#x7F3A;&#x8840;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x4FC3;&#x8FDB;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6291;&#x5236;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha; &#x5BB6;&#x65CF;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x964D;&#x89E3;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x82CF;&#x4E39;&#x751F;&#x547D;&#x7EBF;&#x884C;&#x52A8;&#x5728;&#x7F3A;&#x8840;&#x671F;&#x95F4;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x6709;&#x52A9;&#x4E8E; OL &#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

&#x6291;&#x5236;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-3 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x80BF;&#x7624;&#x574F;&#x6B7B;&#x56E0;&#x5B50;-&alpha;/&#x809D;&#x52A8;&#x8109;&#x5316;&#x7597;&#x6813;&#x585E;&#x901A;&#x8FC7;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5C40;&#x7076;&#x6027;&#x8111;&#x7F3A;&#x8840;&#x7684;&#x672A;&#x6210;&#x719F;&#x5C11;&#x7A81;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

Oligodendrocyte (OL) death is important in focal cerebral ischemia. TIMP-3 promotes apoptosis in ischemic neurons by inhibiting proteolysis of TNF-Î± superfamily of death receptors. Since OLs undergo apoptosis during ischemia, we hypothesized that TIMP-3 contributes to OL death.

Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 mediates the death of immature oligodendrocytes via TNF-Î±/TACE in focal cerebral ischemia in mice.

Mort d&#39;oligodendrocytes (OL) est importante dans l&#39;isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale focale. TIMP-3 favorise l&#39;apoptose des neurones isch&eacute;miques en inhibant la prot&eacute;olyse de la superfamille des TNF-&alpha; des r&eacute;cepteurs de mort. &Eacute;tant donn&eacute; que les langues officielles l&#39;apoptose au cours de l&#39;isch&eacute;mie, nous avons suppos&eacute; que TIMP-3 contribue &agrave; la mort de l&#39;OL.

Inhibiteur tissulaire de m&eacute;talloprot&eacute;inase-3 intervient dans la mort d&#39;oligodendrocytes immatures par l&#39;interm&eacute;diaire de TNF-&alpha;/TACE dans l&#39;isch&eacute;mie c&eacute;r&eacute;brale chez la souris.

Oligodendrozyt (OL) Tod ist wichtig bei fokalen zerebralen Isch&auml;mie. TIMP-3 f&ouml;rdert Apoptosis in isch&auml;mischen Neuronen durch die Hemmung der Proteolyse TNF-&alpha;-Superfamilie der Tod-Rezeptoren. Da OLs Apoptose w&auml;hrend Isch&auml;mie zu unterziehen, die Hypothese wir TIMP-3 zum OL Tod beitr&auml;gt.

Gewebe-Inhibitor der Metalloproteinasen-3 vermittelt den Tod von unreifen Oligodendrozyten &uuml;ber TNF-&alpha;/TACE in fokalen zerebralen Isch&auml;mie bei M&auml;usen.

Morte Oligodendrocita (OL) &egrave; importante nell&#39;ischemia cerebrale focale. TIMP-3 promuove apoptosis in neuroni ischemici inibendo la proteolisi della superfamiglia di TNF-&alpha; dei recettori di morte. Poich&eacute; OLs apoptosi durante l&#39;ischemia, abbiamo ipotizzato che il TIMP-3 contribuisce alla morte OL.

Inibitore di tessuto delle metalloproteinasi-3 media la morte di oligodendrociti immaturi via TNF-&alpha;/TACE nell&#39;ischemia cerebrale focale nei topi.

&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; &#xFF08;OL&#xFF09; &#x6B7B;&#x306E;&#x5C40;&#x6240;&#x8133;&#x865A;&#x8840;&#x304C;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7; 3 TNF &alpha; &#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x30FC;&#x306E;&#x6B7B;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;OLs &#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x865A;&#x8840;&#x6642;&#x4EE5;&#x6765;&#x3001;&#x30C1;&#x30F3;&#x30D7; 3 OL &#x6B7B;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x4EEE;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 3 &#x306E;&#x7D44;&#x7E54;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x672A;&#x719F;&#x306A;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30C7;&#x30F3;&#x30C9;&#x30ED; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8; TNF-&alpha;/TACE &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5C40;&#x6240;&#x8133;&#x865A;&#x8840;&#x306E;&#x6B7B;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Oligodendrocyte (OL) &#xC8FD;&#xC74C;&#xC740; &#xCD08;&#xC810; &#xB300;&#xB1CC; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. TIMP 3 &#xC8FD;&#xC74C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; TNF-&alpha; superfamily&#xC758; &#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; apoptosis&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Ols&#xB294; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608; &#xB3D9;&#xC548; apoptosis&#xB97C; &#xBC1B; &#xB2E4;, &#xC774;&#xD6C4; TIMP 3 OL &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;.

Metalloproteinases-3&#xC758; &#xC870;&#xC9C1; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC911;&#xC7AC; &#xCD08;&#xC810; &#xB300;&#xB1CC; &#xD5C8; &#xD608; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; TNF-&alpha;/TACE&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xBBF8; &#xC219; oligodendrocytes&#xC758; &#xC8FD;&#xC74C;.

Muerte del Oligodendrocito (OL) es importante en la isquemia cerebral focal. TIMP-3 promueve apoptosis en neuronas isqu&eacute;micas mediante la inhibici&oacute;n de la proteolisis de la superfamilia de receptores de muerte de TNF-&alpha;. Pues OLs apoptosis durante la isquemia, presumimos que TIMP-3 contribuye a la muerte OL.

Inhibidor de tejido de metaloproteinasas-3 media la muerte de los oligodendrocitos inmaduros por TNF-&alpha;/TACE en isquemia cerebral focal en ratones.

Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is elevated in human brain arteriovenous malformations (bAVM). We have developed a bAVM model in the adult mouse by focal Alk1 gene deletion and human VEGF stimulation. We hypothesized that once the abnormal vasculature has been established, tonic VEGF stimulation is necessary to maintain the abnormal phenotype, and VEGF antagonism by bevacizumab (Avastin) would reduce vessel density and attenuate the dysplastic vascular phenotype.

Bevacizumab attenuates VEGF-induced angiogenesis and vascular malformations in the adult mouse brain.

Brain arteriovenous malformations (bAVMs) represent a high risk for hemorrhagic stroke, leading to significant neurological morbidity and mortality in young adults. The etiopathogenesis of bAVM remains unclear. Research progress has been hampered by the lack of animal models. Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) patients with haploinsufficiency of endoglin (ENG, HHT1) or activin receptor-like kinase 1 (ALK1, HHT2) have a higher incidence of bAVM than the general population. We previously induced cerebrovascular dysplasia in the adult mouse that resembles human bAVM through Alk1 deletion plus vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulation. We hypothesized that Eng deletion plus VEGF stimulation would induce a similar degree of cerebrovascular dysplasia as the Alk1-deleted brain.

Minimal homozygous endothelial deletion of Eng with VEGF stimulation is sufficient to cause cerebrovascular dysplasia in the adult mouse.

Malformations art&eacute;rioveineuses du cerveau (bAVMs) repr&eacute;sentent un risque &eacute;lev&eacute; d&#39;AVC h&eacute;morragique, entra&icirc;nant une morbidit&eacute; neurologique et mortalit&eacute; chez les jeunes adultes. L&#39;&eacute;tiopathog&eacute;nie de bAVM reste floue. Progr&egrave;s de la recherche ont &eacute;t&eacute; entrav&eacute;s par le manque de mod&egrave;les animaux. H&eacute;r&eacute;ditaire t&eacute;langiectasie h&eacute;morragique (VRD) patients atteints de Sim1 de l&#39;endogline (ENG, HHT1) ou l&#39;activine r&eacute;cepteur-like kinase 1 (ALK1, HHT2) ont une incidence plus &eacute;lev&eacute;e de bAVM que la population g&eacute;n&eacute;rale. Nous avons pr&eacute;c&eacute;demment induit dysplasie vasculaire c&eacute;r&eacute;brale chez la souris adulte qui ressemble &agrave; bAVM humaine gr&acirc;ce &agrave; la suppression de l&#39;Alk1 et stimulation du facteur de croissance endoth&eacute;lial vasculaire (VEGF). Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que suppression Eng et stimulation de VEGF induirait un &eacute;gal degr&eacute; de dysplasie c&eacute;r&eacute;bro-vasculaire comme le cerveau de Alk1-supprim&eacute;.

Minime d&eacute;l&eacute;tion endoth&eacute;liale homozygote de Eng avec stimulation de VEGF suffit &agrave; provoquer la dysplasie c&eacute;r&eacute;bro-vasculaire chez la souris adulte.

Malformazioni artero-venose cerebrali (bAVMs) rappresentano un alto rischio di ictus emorragico, portando a significative morbilit&agrave; neurologica e mortalit&agrave; nei giovani adulti. L&#39;eziopatogenesi della bAVM rimane poco chiaro. Progressi della ricerca sono stato ostacolato dalla mancanza di modelli animali. Ereditaria pazienti Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) responsabile della endoglin (ITA, HHT1) o activin receptor-like chinasi 1 (ALK1, HHT2) hanno una maggiore incidenza di bAVM rispetto alla popolazione generale. Abbiamo precedentemente indotta da displasia cerebrovascolare nel topo adulto che assomiglia a bAVM umana attraverso Alk1 soppressione pi&ugrave; stimolazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Abbiamo ipotizzato che eliminazione ita plus stimolazione VEGF indurrebbe un simile grado di displasia cerebrovascolare come il cervello Alk1-cancellato.

Minimal eliminazione endoteliali omozigoti di ITA con stimolazione di VEGF &egrave; sufficiente a provocare la displasia cerebrovascolare nel topo adulto.

Vessels in brain arteriovenous malformations are prone to rupture. The underlying pathogenesis is not clear. Hereditary hemorrhagic telangiectasia type 2 patients with activin receptor-like kinase 1 (Alk1) mutation have a higher incidence of brain arteriovenous malformation than the general population. We tested the hypothesis that vascular endothelial growth factor impairs vascular integrity in the Alk1-deficient brain through reduction of mural cell coverage.

Reduced mural cell coverage and impaired vessel integrity after angiogenic stimulation in the Alk1-deficient brain.

Bone marrow-derived cells (BMDCs) home to vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced brain angiogenic foci, and VEGF induces cerebrovascular dysplasia in adult endoglin heterozygous (Eng(+/-)) mice. We hypothesized that Eng(+/-) BMDCs cause cerebrovascular dysplasia in the adult mouse after VEGF stimulation.

Endoglin deficiency in bone marrow is sufficient to cause cerebrovascular dysplasia in the adult mouse after vascular endothelial growth factor stimulation.

ArticleTotal : 2	Year
Publication title Cited by 29	2011
Publication title Cited by 12	2015

Article	Year
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Coexpression of angiopoietin-1 with VEGF increases the structural integrity of the blood-brain barrier and reduces atrophy volume. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism\| PubMed ID: 21772310	2011
Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 mediates the death of immature oligodendrocytes via TNF-Î±/TACE in focal cerebral ischemia in mice. Journal of neuroinflammation\| PubMed ID: 21871134	2011
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Espen J. Walker

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